JPH0578551B2

JPH0578551B2 -

Info

Publication number: JPH0578551B2
Application number: JP10885585A
Authority: JP
Inventors: Katsuji Ejiri; Koichi Kanehira; Manzo Shiono; Yoshiji Fujita; Joji Yamahara
Original assignee: Kuraray Co Ltd
Current assignee: Kuraray Co Ltd
Priority date: 1985-05-20
Filing date: 1985-05-20
Publication date: 1993-10-29
Also published as: JPS61267570A

Description

【発明の詳細な説明】

〔産業上の利用分野〕本発明はクロマン骨格を有する新規な化合物及
びこれを有効成分とする利胆剤に関する。〔従来の技術〕従来、クロマン骨格を有する化合物の中にはい
くつかの薬理作用を有する化合物があることが見
出されている。例えば、２，２，５，７，８−ペ
ンタメチル−６−（２−グアニジノエトキシ）ク
ロマンは血圧降下作用を有しており〔Cesk.
Farm.、29巻５号125頁（1980年）参照〕、また２
−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル２−（２，
２，５，７，８−ペンタメチル−６−クロマニル
オキシ）イソブチレート、２−（２，２，５，７，
８−ペンタメチル−６−クロマニルオキシ）イソ
ブチルニコチネートなどはコレステロール低下作
用を有している（特開昭55−94382号公報参照）。
さらにクロマン骨格を有するビタミンＥは生体内
における種々の生理作用に関与していることが知
られている。利胆剤としてデヒドロコール酸、ウルソデオキ
シコール酸、シクロブチロールなど数多くのもの
が臨床に供せられているが、これら利胆剤として
使用されている化合物のなかにはクロマン骨格を
有するものはない。〔発明が解決しようとする問題点〕上記のとおり利胆剤として数多くのものが臨床
に供せられているが、臨床に供せられている利胆
剤よりも効力の強い、持続性のある、しかも安全
性の高い利胆剤の開発が望まれているのが現状で
ある。しかして、本発明の目的の１つは、優れた利胆
作用を有し、かつ安全性の高い、しかも従来肝臓
からの胆汁分泌を促す作用又は十二指腸内への胆
汁排出を促進する作用があると報告されている化
合物とは構造が著しく異なるクロマン骨格を有す
る新規な化合物を提供するにある。また本発明の
他の目的は該新規な化合物の利胆剤としての用途
を提供するにある。〔問題点を解決するための手段〕本発明によれば、上記の目的は、一般式

【化】（式中R¹は水素原子、ハロゲン原子又は低級ア
ルキル基を表わし、R²、R³及びR⁴はそれぞれ水
素原子又はヒドロキシル基を表わし、ｎは０、１
又は２の整数を表わす）で示される３，４−ジヒドロ−2H−ベンゾピラ
ン誘導体（以下、これを３，４−ジヒドロ−2H
−ベンゾピラン誘導体（）と称することがあ
る）を提供することによつて達成され、また該
３，４−ジヒドロ−2H−ベンゾピラン誘導体
（）を有効成分とする利胆剤を提供することに
よつて達成される。上記一般式（）中、R¹が表わすハロゲン原
子としては塩素原子、臭素原子、フツ素原子、ヨ
ウ素原子などが挙げられ、また低級アルキル基と
してはメチル基、エチル基、プロピル基、ブチル
基などが挙げられる。一般式（）で示される３，４−ジヒドロ−
2H−ベンゾピラン誘導体の代表例として次の化
合物を挙げることができる。３，４−ジヒドロ−２−（２−ヒドロキシエチ
ル）−２−メチル−2H−ベンゾピラン−５−オー
ル〔化合物(1)〕

【式】３，４−ジヒドロ−２−（２−ヒドロキシエチ
ル）−２−メチル−2H−ベンゾピラン−７−オー
ル〔化合物(2)〕

【式】３，４−ジヒドロ−２−（２−ヒドロキシエチ
ル）−２−メチル−2H−ベンゾピラン−８−オー
ル〔化合物(3)〕

【式】６−クロル−３，４−ジヒドロ−２−（２−ヒ
ドロキシエチル）−２−メチル−2H−ベンゾピラ
ン〔化合物(4)〕

【式】３，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−２−
（２−ヒドロキシエチル）−2H−ベンゾピラン
〔化合物(5)〕

【式】３，４−ジヒドロ−２−ヒドロキシメチル−２
−メチル−2H−ベンゾピラン−７−オール〔化
合物(6)〕

【式】３，４−ジヒドロ−２−（３−ヒドロキシプロ
ピル）−２−メチル−2H−ベンゾピラン−７−オ
ール〔化合物(7)〕

【式】６−クロル−３，４−ジヒドロ−２−（２−ヒ
ドロキシエチル）−２−メチル−2H−ベンゾピラ
ン−７−オール〔化合物(8)〕

【式】３，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−２−
（２−ヒドロキシエチル）−2H−ベンゾピラン−
７−オール〔化合物(9)〕

【式】３，４−ジヒドロ−２−（２−ヒドロキシエチ
ル）−２−メチル−2H−ベンゾピラン〔化合物
(10)〕

【式】一般式（）で示される３，４−ジヒドロ−
2H−ベンゾピラン誘導体のうち、該一般式（）
においてR²がヒドロキシル基である３，４−ジ
ヒドロ−2H−ベンゾピラン誘導体は例えば次の
方法により製造することができる。

【化】

【式】（上記式中、Buはｎ−ブチル基を表わし、Ｘは
ハロゲン原子を表わし、R¹、R³、R⁴及びｎは前
記定義のとおりである）すなわち、レゾルシンジメチルエーテル又はそ
の誘導体に0.9〜1.1モル当量のｎ−ブチルリチウ
ムをヘキサン、ジエチルエーテルなどの不活性溶
媒中、0.9〜1.2モル当量のＮ，Ｎ，N′，N′−テト
ラメチルエチレンジアミンの存在下に−40℃〜室
温で作用させたのち、一般式（）で示されるア
リルハライドを反応させることにより一般式
（）で示される置換レゾルシンジメチルエーテ
ルを得ることができる。次いで、該置換レゾルシ
ンジメチルエーテルに2.0〜2.4モル当量の三臭化
ホウ素を塩化メチレン、１，２−ジクロルエタン
などの不活性溶媒中、−70℃〜室温で作用させ、
必要に応じ得られた粗生成物をＮ，Ｎ−ジメチル
ホルムアミド中、１〜５モル当量の酢酸カリウム
又は酢酸ナトリウムの存在下に加熱したのち、エ
タノール中水酸化ナトリウムで加水分解し、次い
で中和することにより一般式（ａ）で示される
５−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−2H−ベン
ゾピラン誘導体を製造することができる。また一般式（）においてR²が水素原子であ
る３，４−ジヒドロ−2H−ベンゾピラン誘導体
は、該式中のｎの値によりそれぞれ次に示す方法
により製造することができる。ｎが０の場合

【化】

【化】（上記式中、R¹、R³及びR⁴は前記定義のとおり
である）一般式（）で示されるフエノール又はその誘
導体から公知の方法に従つて一般式（）で示さ
れるカルボン酸を得る（特開昭49−88877号公報
参照）。次に、一般式（）で示されるカルボン
酸を該カルボン酸に対して1.0〜2.0モル当量の水
素化リチウムアルミニウムのテトラヒドロフラン
懸濁液に、テトラヒドロフラン加熱還流下に滴下
し、次いで冷却しつつ水及び希塩酸を加えたの
ち、塩化メチレンで抽出することにより対応する
一般式（ｂ）で示される３，４−ジヒドロ−
2H−ベンゾピラン誘導体を製造することができ
る。ｎが１の場合

【化】（上記式中、R¹、R³及びR⁴は前記定義のとおり
である）一般式（）で示されるフエノール又はその誘
導体と該フエノール又はその誘導体に対して0.01
〜1.2モル当量の塩化アルミニウム、三フツ化ホ
ウ素などのルイス酸とをジクロルメタン、１，２
−ジクロルエタン、ジオキサンなどの不活性溶媒
に懸濁させ、この懸濁液に該フエノール又はその
誘導体に対し1.0〜1.2モル当量の３−メチル−２
−ペンテル−１，５−ジオール、５，６−ジヒド
ロ−４−メチル−2H−ピラン又は酢酸５−クロ
ル−３−メチル−３−ペンテニルを室温〜100℃
の温度で、好ましくは40〜80℃に加熱下に反応さ
せることにより対応する一般式（ｃ）で示され
る３，４−ジヒドロ−2H−ベンゾピラン誘導体
を製造することができる（特開昭56−145282号公
報、特開昭58−201775号公報及び特開昭58−
219178号公報参照）。ｎが２の場合

【化】

【式】（上記式中、R¹、R³及びR⁴は前記定義のとおり
である）一般式（）で示されるフエノール又はその誘
導体と該フエノール又はその誘導体に対して0.7
〜1.2モル当量のγ−メチル−γ−ビニル−γ−
ブチロラクトンとを１，２−ジクロルエタン、ジ
オキサンなどの不活性溶媒中、塩化亜鉛、三フツ
化ホウ素、ｐ−トルエンスルホン酸、塩化亜鉛を
担持させた強酸性イオン交換樹脂などのルイス酸
の存在下に室温〜加熱還流下の温度で反応させる
ことにより一般式（）で示されるカルボン酸を
得る。次いで、一般式（）で示されるカルボン
酸を該カルボン酸に対して1.0〜2.0モル当量の水
素化リチウムアルミニウムを用いてテトラヒドロ
フラン還流下に還元することにより対応する一般
式（ｄ）で示された３，４−ジヒドロ−2H−
ベンゾピラン誘導体を製造することができる（特
公昭47−14568号公報参照）。以下、３，４−ジヒドロ−2H−ベンゾピラン
誘導体（）及びデヒドロコール酸ナトリウム、
シクロブチロールカルシウムなどについての利胆
作用の試験及びその結果を示す。利胆作用試験（i.d.）体重約300ｇのWistar系雄性ラツトを一群８〜
10匹とし、手術前６時間絶食後、軽くエーテル麻
酔下、ウレタン麻酔（700mg／Kg、i.p.）を行い、
正中線に沿つて開腹後、総胆官にポリエチレン製
カニユーレ（Hibiki ３号）を肝臓側に向けて挿
入し、カニユールを胆管とともに縫合糸で結紮し
て固定し、胆汁を体外へ流出させた。１時間の安
定期間をおき、安定後30分目に被検化合物を５％
アラビアゴム末と懸濁させて、十二指腸内に投与
し、投与後、0.5、1.0、2.0、3.0、4.0及び5.0時間
目までの流出胆汁を採取し、メスピペツトで胆汁
量を測定し、被検化合物投与前30分間の胆汁量を
100％として、各時間ごとの百分率を求め、胆汁
量の変化とした。また、コントロール群には、ア
ラビアゴム末を蒸留水で懸濁して、十二指腸内に
投与した。なお、被検化合物の投与量は100mg／
Kgとした。試験結果被検化合物を投与したラツトの肝臓からの胆汁
流出量の変化をコントロール群のラツトの肝臓か
らの胆汁流出量の変化と比較して第１〜４表に示
す。

【表】

〔実施例〕

以下に、本発明を実施例により具体的に説明す
る。なお、本発明はこれらの実施例により限定さ
れるものではない。実施例１

【化】

【化】窒素雰囲気下、レゾルシンジメチルエーテル
22.08ｇ、Ｎ，Ｎ，N′，N′−テトラメチルエチレ
ンジアミン18.56ｇ及びヘキサン50mlから成る溶
液に５〜10℃の温度でｎ−ブチルリチウム
（1.6Mヘキサン溶液）100mlを滴下し、滴下後、
室温で0.5時間撹拌して２，６−ジメトキシフエ
ニルリチウムの白色懸濁液を得た。酢酸５−クロ
ル−３−メチル−３−ペンテニル28.24ｇ、ヨウ
化第一銅0.1ｇ及びテトラヒドロフラン70mlから
成る懸濁液に上記の２，６−ジメトキシフエニル
リチウムの白色懸濁液を氷冷下に滴下し、滴下
後、室温で一夜撹拌した。得られた反応後を塩化
アンモニウム水溶液にあけ、ジエチルエーテルで
抽出した。抽出液を食塩水で洗滌し、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥した。これにより低沸点物を留
去し、その残渣を減圧下に蒸留することにより酢
酸５−（２，６−ジメトキシフエニル）−３−メチ
ル−３−ペンテニルを9.2ｇ得た。酢酸５−（２，６−ジメトキシフエニル）−３−
メチル−３−ペンテニル4.85ｇにエタノール20ml
及び水酸化ナトリウムの20％水溶液５mlを加えて
撹拌し、減圧下に濃縮した。濃縮物を水にあけ、
ジエチルエーテルで抽出した。抽出液を食塩水で
洗滌し、乾燥したのち、低沸点物を留去すること
により５−（２，６−ジメトキシフエニル）−３−
メチル−３−ペンテノールを4.0ｇ得た。５−
（２，６−ジメトキシフエニル）−３−メチル−３
−ペンテノール3.88ｇ、ピリジン1.30ｇ及び１，
２−ジクロルエタン10mlの混合液に−40℃で三臭
化リンの塩化メチレン溶液（1M）49.3mlを滴下
したのち、室温で２日間撹拌した。得られた反応
液を水にあけ、ジエチルエーテルで抽出した。抽
出液を水、重曹水で順次洗滌したのち乾燥し、低
沸点物を留去した。得られた残渣をＮ，Ｎ−ジメ
チルホルムアミド20mlに溶解し、この溶液に酢酸
ナトリウム５ｇを加え、１時間加熱還流した。反
応液を希塩酸にあけ、ジエチルエーテルで抽出し
た。この抽出液より低沸点物を留去し、得られた
残渣をエタノールに溶解し、次いでこの溶液に20
％水酸化ナトリウム水溶液５mlを加えて撹拌した
のち、減圧下に濃縮した。濃縮物に希塩酸を加
え、ジエチルエーテルで抽出した。抽出液を乾燥
後、低沸点物を留去し、得られた残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフイーで精製することによ
り、下記の物性を有する３，４−ジヒドロ−２−
（２−ヒドロキシエチル）−２−メチル−2H−ベ
ンゾピラン−５−オール〔化合物(1)〕を0.25ｇ得
た。 NMRスペクトル（90MHz）δHMS CDCl₃：1.27（ｓ、
3H）；1.5〜2.17（ｍ、4H）；2.5（br.s、1H）；
2.63（ｔ、Ｊ＝７Hz、2H）；3.65〜4.1（ｍ、
2H）；6.03（br.s、1H）；6.3（ｄ、Ｊ＝８Hz、
1H）；6.33（ｄ、Ｊ＝８Hz、1H）；6.9（dd、Ｊ＝
８Hz、８Hz、1H） FD質量スペクトル：〔Ｍ〕⁺208 実施例２

【化】窒素雰囲気下、レゾルシン187ｇ、塩化アルミ
ニウム227ｇ及び１，２−ジクロルエタン1500ml
から成る懸濁液に５，６−ジヒドロ−４−メチル
−2H−ピラン200ｇを50℃以下の温度で滴下し
た。滴下後、30分間撹拌したのち、反応液を２
の氷水にあけ、分液して有機層を重曹水、食塩水
で順次洗滌し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し
た。これより低沸点物を減圧下に留去したのち、
その残渣を減圧下蒸留した。得られた沸点が180
〜190℃／0.5mmHgの留分104.6ｇをシリカゲルカ
ラムクロマトグラフイーで精製したのち、ベンゼ
ンで再結晶することにより、下記の物性を有する
３，４−ジヒドロ−２−（２−ヒドロキシエチル）
−２−メチル−2H−ベンゾピラン−７−オール
〔化合物(2)〕を35.2ｇ得た。 NMRスペクトル（90MHz）δHMS CDCl₃：1.28（ｓ、
3H）；1.50〜2.1（ｍ、4H）；2.65（ｔ、Ｊ＝７
Hz、2H）；2.93（br.s、1H）；3.90（br.s、2H）；
6.17（ｄ、Ｊ＝３Hz、1H）；6.35（dd、Ｊ＝３
Hz、８Hz、1H）；6.81（ｄ、Ｊ＝８Hz、1H） FD質量スペクトル：〔Ｍ〕⁺208 実施例３

【化】窒素雰囲気下、カテコール14.85ｇ、酢酸５−
クロル−３−メチル−３−ペンテニル23.83ｇ及
びベンゼン150mlから成る溶液に塩化亜鉛8.72ｇ
を担持させた強酸性イオン交換樹脂アンバーリス
ト15を30ｇ加え、３時間加熱還流した。反応液を
水にあけ、ジエチルエーテルで抽出した。抽出液
を重曹水、食塩水で順次洗滌し、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥したのち、これより低沸点物を留去
した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフイーで精製したのち、減圧下に蒸留し、次
いでアルコール性水酸化ナトリウムで加水分解す
ることにより、下記の物性を有する３，４−ジヒ
ドロ−２−（２−ヒドロキシエチル）−２−メチル
−2H−ベンゾピラン−８−オール〔化合物(3)〕
を1.36ｇ得た。 NMRスペクトル（90MHz）δHMS CDCl₃：1.28（ｓ、
3H）；1.5〜2.1（ｍ、4H）；2.65（ｔ、Ｊ＝７Hz、
2H）；2.93（br.s、1H）；3.9（br.s、2H）；6.17
（ｄ、Ｊ＝３Hz、1H）；6.35（dd、Ｊ＝３Hz、８
Hz、1H）；6.57（br.s、1H）；6.81（ｄ、Ｊ＝８
Hz、1H） FD質量スペクトル：〔Ｍ〕⁺208 実施例４

【化】窒素雰囲気下、レゾルシン9.0ｇ、ジオキサン
205ml、三フツ化ホウ素・エーテル錯体12.9ml及
びγ−ビニル−γ−バレロラクトン13.09ｇから
成る混合物を２時間加熱還流したのち、得られた
反応液にｐ−トルエンスルホン酸0.4ｇを加え、
さらに４時間加熱還流した。得られた反応液を水
にあけ、ジエチルエーテルで抽出した。エーテル
抽出液を水洗後、重曹水で抽出し、次いで重曹水
抽出液をジエチルエーテルで洗滌したのち、6N
−塩酸で中和し、塩化メチレンで抽出した。塩化
メチンレン抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥
したのち、これより低沸点物を留去し、その残渣
をジエチルエーテルで再結晶することにより３−
（３，４−ジヒドロ−７−ヒドロキシ−２−メチ
ル−2N−ベンゾピラン−２−イル）プロピオン
酸6.8ｇを得た。３−（３，４−ジヒドロ−７−ヒドロキシ−２
−メチル−2H−ベンゾピラン−２−イル）プロ
ピオン酸6.79ｇのテトラヒドロフラン100mlの溶
液を水素化リチウムアルミニウム2.0ｇとテトラ
ヒドロフラン75mlの混合液に加熱還流下に滴下し
たのち、1.5時間加熱還流した。得られた反応液
を氷水にあけ、希塩酸で酸性にしたのちジクロル
メタンで抽出し、次いで抽出液より低沸点物を留
去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
イーで精製することにより、下記のFD質量スペ
クトルを有する３，４−ジヒドロ−２−（３−ヒ
ドロキシプロピル）−２−メチル−2H−ベンゾピ
ラン−７−オール〔化合物(7)〕を3.1ｇ得た。 FD質量スペクトル：〔Ｍ〕⁺222 実施例５及び６

【化】ｐ−置換フエノール（0.85mol）、塩化アルミ
ニウム113.5ｇ（0.85mol）及び1.2−ジクロメタ
ン１から成る懸濁液に５，６−ジヒドロ−４−
メチル−2H−ピラン100.0ｇ（1.02mol）を１時
間かけて滴下したのち、30分間加熱還流した。得
られた反応液を１の氷水中に注ぎ込み分液し
た。有機層を重曹水、食塩水で順次洗滌し、無水
硫酸マグネシウムで乾燥したのち、これより低沸
点物を減圧下に留去した。残渣を減圧下に蒸留す
ることにより対応する３，４−ジヒドロ−2H−
ベンゾピラン誘導体を得た。生成物の収率及び物
性値を第５表に示す。

【表】実施例７及び８

【化】実施例５又は６においてｐ−置換フエノール
0.85molの代りに４−置換レゾルシン0.85mol用
いた以外は同様にして反応及び分離精製を行なう
ことにより反応する３，４−ジヒドロ−2H−ベ
ンゾピラン誘導体を得た。生成物の収率及び物性
値を第６表に示す。

【表】実施例９

〔発明の効果〕

本発明により提供される３，４−ジヒドロ−
2H−ベンゾピラン誘導体（）は、上記の薬理
試験の結果から明らかなとおり、優れた利胆作用
を有し、しかも安全性が高い。また３，４−ジヒ
ドロ−2H−ベンゾピラン誘導体（）を有効成
分とする利胆剤は該３，４−ジヒドロ−2H−ベ
ンゾピラン誘導体（）の有する優れた利胆作用
を効果的に発現させる。

Claims

【特許請求の範囲】１一般式【式】（式中R¹は水素原子、ハロゲン原子又は低級ア
ルキル基を表わし、R²、R³及びR⁴はそれぞれ水
素原子又はヒドロキシル基を表わし、ｎは０、１
又は２の整数を表わす）で示される３，４−ジヒドロ−2H−ベンゾピラ
ン誘導体。２一般式【式】（式中R¹は水素原子、ハロゲン原子又は低級ア
ルキル基を表わし、R²、R³及びR⁴はそれぞれ水
素原子又はヒドロキシル基を表わし、ｎは０、１
又は２の整数を表わす）で示される３，４−ジヒドロ−2H−ベンゾピラ
ン誘導体を有効成分とする利胆剤。