JPH0578552B2 - - Google Patents
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- JPH0578552B2 JPH0578552B2 JP10885685A JP10885685A JPH0578552B2 JP H0578552 B2 JPH0578552 B2 JP H0578552B2 JP 10885685 A JP10885685 A JP 10885685A JP 10885685 A JP10885685 A JP 10885685A JP H0578552 B2 JPH0578552 B2 JP H0578552B2
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Landscapes
- Pyrane Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
〔産業上の利用分野〕
本発明はクロマン骨格を有する新規なエステル
及びこれを有効成分とする血中脂質低下剤に関す
る。 〔従来の技術〕 従来、ニコチン酸を人体に投与すれば血中のコ
レステロール濃度が一時的に低下することが知ら
れているが、その作用効果には持続性がない。持
続性のある血中コレステロール低下作用を有する
化合物を創製すべく研究がなされ、2,2,6,
6−テトラキス(ニコチノイルオキシメチル)シ
クロヘキサノール(これはニコモールと称され
る)、ペンタエリスリトールテトラニコチネート
などのニコチン酸エステルが血中脂質低下剤とし
て開発され、臨床的に使用されるに至つている。
また血中脂質低下剤として2−(4−クロルフエ
ノキシ)−2−メチルプロピオン酸エチルエステ
ル、1,3−プロパシジオールの−2(4−クロ
ルフエノキシ)−2−メチルプロピオン酸ジエス
テルなどの2−(4−クロルフエノキシ)−2−メ
チルプロピオン酸エステルが臨床的に使用されて
いる。 〔発明が解決しようとする問題点〕 上記のニコチン酸エステルの血中脂質低下作用
は必ずしも充分ではなく、また2−(4−クロル
フエノキシ)−2−メチルプロピオン酸エステル
は胆石形成の副作用を有している〔ドラツグズ・
オブ・トウデイ(Drugs of Today)、20(6)、257
−294(1984)参照〕。このような実状から毒性や
副作用が少なくて長期の連用に付することのでき
るより優れた血中脂質低下剤の開発が望まれてい
るのが現状である。 しかして、本発明の目的の一つは、優れた血中
脂質低下作用を持続的に発揮し、かつ安全な新規
な化合物を提供するにある。また本発明の他の目
的は該新規な化合物の血中脂質低下剤としての用
途を提供するにある。 〔問題点を解決するための手段〕 本発明によれば、上記の目的は、一般式
及びこれを有効成分とする血中脂質低下剤に関す
る。 〔従来の技術〕 従来、ニコチン酸を人体に投与すれば血中のコ
レステロール濃度が一時的に低下することが知ら
れているが、その作用効果には持続性がない。持
続性のある血中コレステロール低下作用を有する
化合物を創製すべく研究がなされ、2,2,6,
6−テトラキス(ニコチノイルオキシメチル)シ
クロヘキサノール(これはニコモールと称され
る)、ペンタエリスリトールテトラニコチネート
などのニコチン酸エステルが血中脂質低下剤とし
て開発され、臨床的に使用されるに至つている。
また血中脂質低下剤として2−(4−クロルフエ
ノキシ)−2−メチルプロピオン酸エチルエステ
ル、1,3−プロパシジオールの−2(4−クロ
ルフエノキシ)−2−メチルプロピオン酸ジエス
テルなどの2−(4−クロルフエノキシ)−2−メ
チルプロピオン酸エステルが臨床的に使用されて
いる。 〔発明が解決しようとする問題点〕 上記のニコチン酸エステルの血中脂質低下作用
は必ずしも充分ではなく、また2−(4−クロル
フエノキシ)−2−メチルプロピオン酸エステル
は胆石形成の副作用を有している〔ドラツグズ・
オブ・トウデイ(Drugs of Today)、20(6)、257
−294(1984)参照〕。このような実状から毒性や
副作用が少なくて長期の連用に付することのでき
るより優れた血中脂質低下剤の開発が望まれてい
るのが現状である。 しかして、本発明の目的の一つは、優れた血中
脂質低下作用を持続的に発揮し、かつ安全な新規
な化合物を提供するにある。また本発明の他の目
的は該新規な化合物の血中脂質低下剤としての用
途を提供するにある。 〔問題点を解決するための手段〕 本発明によれば、上記の目的は、一般式
【化】
(式中R1及びR4はそれぞれ水素原子又は低級ア
ルキル基を表わし、R2は水素原子、ハロゲン原
子、ヒドロキシル基、低級アルキル基又は低級ア
ルコキシ基を表わし、R3は水素原子、ヒドロキ
シル基、低級アルキル基又は2−(4−クロルフ
エノキシ)−2−メチルプロピオニルオキシ基を
表わし、nは0、1又は2の整数を表わす) で示される2−(4−クロルフエノキシ)−2−メ
チルプロピオン酸エステルを提供することによつ
て達成され、また該2−(4−クロルフエノキシ)
−2−メチルプロピオン酸エステルを有効成分と
する血中脂質低下剤を提供することによつて達成
される。 上記一般式()において、R1、R2、R3及び
R4が表わす低級アルキルとしてはメチル基、エ
チル基、プロピル基、ブチル基などが挙げられる
が、特にメチル基が好ましい。R2が表わすハロ
ゲン原子としては塩素原子、臭素原子、フツ素原
子、ヨウ素原子などが挙げられ、また低級アルコ
キシ基としてはメトキシ基、エトキシ基、プロポ
キシ基、プトキシ基などが例示される。 一般式()で示される2−(4−クロルフエ
ノキシ)−2−メチルプロピオン酸エステルの代
表例として次のものを挙げることができる。 2−(4−クロルフエノキシ)−2−メチルプロ
ピオン酸2−(3,4−ジヒドロ−6−ヒドロキ
シ−25,7,8−テトラメチル−2H−ベンゾピ
ラン−2−イル)エチルエステル〔化合物(1)〕
ルキル基を表わし、R2は水素原子、ハロゲン原
子、ヒドロキシル基、低級アルキル基又は低級ア
ルコキシ基を表わし、R3は水素原子、ヒドロキ
シル基、低級アルキル基又は2−(4−クロルフ
エノキシ)−2−メチルプロピオニルオキシ基を
表わし、nは0、1又は2の整数を表わす) で示される2−(4−クロルフエノキシ)−2−メ
チルプロピオン酸エステルを提供することによつ
て達成され、また該2−(4−クロルフエノキシ)
−2−メチルプロピオン酸エステルを有効成分と
する血中脂質低下剤を提供することによつて達成
される。 上記一般式()において、R1、R2、R3及び
R4が表わす低級アルキルとしてはメチル基、エ
チル基、プロピル基、ブチル基などが挙げられる
が、特にメチル基が好ましい。R2が表わすハロ
ゲン原子としては塩素原子、臭素原子、フツ素原
子、ヨウ素原子などが挙げられ、また低級アルコ
キシ基としてはメトキシ基、エトキシ基、プロポ
キシ基、プトキシ基などが例示される。 一般式()で示される2−(4−クロルフエ
ノキシ)−2−メチルプロピオン酸エステルの代
表例として次のものを挙げることができる。 2−(4−クロルフエノキシ)−2−メチルプロ
ピオン酸2−(3,4−ジヒドロ−6−ヒドロキ
シ−25,7,8−テトラメチル−2H−ベンゾピ
ラン−2−イル)エチルエステル〔化合物(1)〕
【化】
2−(4−クロルフエノキシ)−2−メチルプロ
ピオン酸(3,4−ジヒドロ−6−ヒドロキシ−
2,5,7,8−テトラメチル−2H−ベンゾピ
ラン−2−イル)メチルエステル〔化合物(2)〕
ピオン酸(3,4−ジヒドロ−6−ヒドロキシ−
2,5,7,8−テトラメチル−2H−ベンゾピ
ラン−2−イル)メチルエステル〔化合物(2)〕
【化】
2−(4−クロルフエノキシ)−2−メチルプロ
ピオン酸3−(3,4−ジヒドロ−6−ヒドロキ
シ−2,5,7,8−テトラメチル−2H−ベン
ゾピラン−2−イル)プロピルエステル〔化合物
(3)〕
ピオン酸3−(3,4−ジヒドロ−6−ヒドロキ
シ−2,5,7,8−テトラメチル−2H−ベン
ゾピラン−2−イル)プロピルエステル〔化合物
(3)〕
【化】
2−(4−クロルフエノキシ)−2−メチルプロ
ピオン酸2−(3,4−ジヒドロ−6−メトキシ
−2,5,7,8−テトラメチル−2H−ベンゾ
ピラン−2−イル)エチルエステル〔化合物(4)〕
ピオン酸2−(3,4−ジヒドロ−6−メトキシ
−2,5,7,8−テトラメチル−2H−ベンゾ
ピラン−2−イル)エチルエステル〔化合物(4)〕
【化】
2−(4−クロルフエノキシ)−2−メチルプロ
ピオン酸2−(3,4−ジヒドロ−2,6−ジメ
チル−2H−ベンゾピラン−2−イル)エチルエ
ステル〔化合物(5)〕
ピオン酸2−(3,4−ジヒドロ−2,6−ジメ
チル−2H−ベンゾピラン−2−イル)エチルエ
ステル〔化合物(5)〕
【化】
2−(4−クロルフエノキシ)−2−メチルプロ
ピオン酸2−(3,4−ジヒドロ−6−クロル−
2−メチル−2H−ベンゾピラン−2−イル)エ
チルエステル〔化合物(6)〕
ピオン酸2−(3,4−ジヒドロ−6−クロル−
2−メチル−2H−ベンゾピラン−2−イル)エ
チルエステル〔化合物(6)〕
【化】
2−(4−クロルフエノキシ)−2−メチルプロ
ピオン酸2−(3,4−ジヒドロ−7−ヒドロキ
シ−2−メチル−2H−ベンゾピラン−2−イル)
エチルエステル〔化合物(7)〕
ピオン酸2−(3,4−ジヒドロ−7−ヒドロキ
シ−2−メチル−2H−ベンゾピラン−2−イル)
エチルエステル〔化合物(7)〕
【化】
2−(4−クロルフエノキシ)−2−メチルプロ
ピオン酸2−(3,4−ジヒドロ−7−{2−(4
−クロルフエノキシ)−2−メチルプロピオニル
オキシ}−2−メチル−2H−ベンゾピラン−2−
イル〕エチルエステル〔化合物(8)〕
ピオン酸2−(3,4−ジヒドロ−7−{2−(4
−クロルフエノキシ)−2−メチルプロピオニル
オキシ}−2−メチル−2H−ベンゾピラン−2−
イル〕エチルエステル〔化合物(8)〕
【化】
一般式()で示される2−(4−クロルフエ
ノキシ)−2−メチルプロピオン酸エステルは一
般式
ノキシ)−2−メチルプロピオン酸エステルは一
般式
【化】
(式中R1、R2、R3、R4及びnは前記定義のとお
りである。)で示される3,4−ジヒドロ−2H−
ベンゾピラン誘導体又はその反応性誘導体と2−
(4−クロルフエノキシ)−2−メチルプロピオン
酸又はその反応性誘導体とを常法によりエステル
化反応させることにより容易に製造することがで
きる。例えば、一般式()で示される3,4−
ジヒドロ−2H−ベンゾピラン誘導体にこれに対
して0.9〜1.3当量、好ましくは1.0〜1.2当量の2
−(4−クロルフエノキシ)−2−メチルプロピオ
ン酸クロライドを例えばトルエン、ベンゼン、ヘ
キサン等の炭化水素系溶媒;四塩化炭素、ジクロ
ルメタン、クロルホルム、ジクロルエタン、トリ
クレン等のハロゲン化炭化水素系溶媒;ジエチル
エーテル、t−ブチルメチルエーテル、ジイソプ
ロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメトキ
シエタン等のエーテル系溶媒;アセトン、メチル
エチルケトン等のケトン系溶媒;ジメチルスルホ
キシド、ジメチルホルムアミド等の非プロトン性
極性溶媒などの不活性溶媒中又は溶媒の不存在下
に、2−(4−クロルフエノキシ)−2−メチルプ
ロピオン酸クロライドに対して1.0当量ないしは
溶媒量のピリジン、トリエチルアミン等の有機第
三級塩基の存在下、室温ないし加熱還流下に反応
させることにより、一般式()で示される2−
(4−クロルフエノキシ)−2−メチルプロピオン
酸エステルを得ることができる。また、3,4−
ジヒドロ−2H−ベンゾビラン誘導体の反応性誘
導体としてそのアルカリ金属塩を用いた場合には
これに対して0.9〜1.2当量、好ましくは1.0〜1.1
当量の2−(4−クロルフエノキシ)−2−メチル
プロピオン酸ハライド、2−(4−クロルフエノ
キシ)−2−メチルプロピオン酸無水物、2−(4
−クロルフエノキシ)−2−メチルプロピオン酸
p−トルエンスルホン酸混合酸無水物等の2−
(4−クロルフエノキシ)−2−メチルプロピオン
酸の反応性誘導体を上記の3,4−ジヒドロ−
2H−ベンゾピラン誘導体と2−(4−クロルフエ
ノキシ)−2−メチルプロピオン酸クロライドと
の反応で用いられる不活性溶媒中で、約−20℃な
いしは加熱還流下に反応させることにより、一般
式()で示される2−(4−クロルフエノキシ)
−2−メチルプロピオン酸エステルを得ることが
できる。このようにして得られた一般式()で
示される2−(4−クロルフエノキシ)−2−メチ
ルプロピオン酸エステルの分離・精製は一般的な
方法により行なうことができる。例えば、反応混
合物を水に注ぎ、ジエチルエーテル、トルエン等
で抽出し、その抽出液を重曹水、水で洗滌したの
ち、これより低沸点物を留去し、得られる粗生成
物を再結晶、シリカゲルカラムクロマトグラフイ
ー等に付することにより行なう。 以下、本発明化合物及びニコモールなどについ
ての血中コレステロール低下作用の試験及びその
結果を示す。 試験方法 体重約25gのdd系雄性マウスを1群10匹とし、
12時間絶食させたのち、これらのマウスに脂肪乳
濁液(オリーブ油32.7%、コレステロール2.5%、
コール酸ナトリウム1.8%、シヨ糖41.9%及び水
21.1%)を25.5ml/Kg経口投与した。この投与直
後及び該投与後7時間経過時にそれぞれ被検化合
物をアラビアゴム末と懸濁させた液をマウスに経
口投与した。2回目の被検化合物の投与後17時間
経過時にエーテル麻酔下で、マウスの腹部下行大
動脈より採血し、血清中の総コレステロール値を
COD−p−クロルフエノール発色法で測定した。 試験成績 被検化合物の投与量と2回目の投与後17時間経
過した時点の各々の血清中のコレステロール値を
正常マウス及び過コレステロール血症マウスにお
ける血清中のコレステロール値と比較して第1表
及び第2表に示す。
りである。)で示される3,4−ジヒドロ−2H−
ベンゾピラン誘導体又はその反応性誘導体と2−
(4−クロルフエノキシ)−2−メチルプロピオン
酸又はその反応性誘導体とを常法によりエステル
化反応させることにより容易に製造することがで
きる。例えば、一般式()で示される3,4−
ジヒドロ−2H−ベンゾピラン誘導体にこれに対
して0.9〜1.3当量、好ましくは1.0〜1.2当量の2
−(4−クロルフエノキシ)−2−メチルプロピオ
ン酸クロライドを例えばトルエン、ベンゼン、ヘ
キサン等の炭化水素系溶媒;四塩化炭素、ジクロ
ルメタン、クロルホルム、ジクロルエタン、トリ
クレン等のハロゲン化炭化水素系溶媒;ジエチル
エーテル、t−ブチルメチルエーテル、ジイソプ
ロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメトキ
シエタン等のエーテル系溶媒;アセトン、メチル
エチルケトン等のケトン系溶媒;ジメチルスルホ
キシド、ジメチルホルムアミド等の非プロトン性
極性溶媒などの不活性溶媒中又は溶媒の不存在下
に、2−(4−クロルフエノキシ)−2−メチルプ
ロピオン酸クロライドに対して1.0当量ないしは
溶媒量のピリジン、トリエチルアミン等の有機第
三級塩基の存在下、室温ないし加熱還流下に反応
させることにより、一般式()で示される2−
(4−クロルフエノキシ)−2−メチルプロピオン
酸エステルを得ることができる。また、3,4−
ジヒドロ−2H−ベンゾビラン誘導体の反応性誘
導体としてそのアルカリ金属塩を用いた場合には
これに対して0.9〜1.2当量、好ましくは1.0〜1.1
当量の2−(4−クロルフエノキシ)−2−メチル
プロピオン酸ハライド、2−(4−クロルフエノ
キシ)−2−メチルプロピオン酸無水物、2−(4
−クロルフエノキシ)−2−メチルプロピオン酸
p−トルエンスルホン酸混合酸無水物等の2−
(4−クロルフエノキシ)−2−メチルプロピオン
酸の反応性誘導体を上記の3,4−ジヒドロ−
2H−ベンゾピラン誘導体と2−(4−クロルフエ
ノキシ)−2−メチルプロピオン酸クロライドと
の反応で用いられる不活性溶媒中で、約−20℃な
いしは加熱還流下に反応させることにより、一般
式()で示される2−(4−クロルフエノキシ)
−2−メチルプロピオン酸エステルを得ることが
できる。このようにして得られた一般式()で
示される2−(4−クロルフエノキシ)−2−メチ
ルプロピオン酸エステルの分離・精製は一般的な
方法により行なうことができる。例えば、反応混
合物を水に注ぎ、ジエチルエーテル、トルエン等
で抽出し、その抽出液を重曹水、水で洗滌したの
ち、これより低沸点物を留去し、得られる粗生成
物を再結晶、シリカゲルカラムクロマトグラフイ
ー等に付することにより行なう。 以下、本発明化合物及びニコモールなどについ
ての血中コレステロール低下作用の試験及びその
結果を示す。 試験方法 体重約25gのdd系雄性マウスを1群10匹とし、
12時間絶食させたのち、これらのマウスに脂肪乳
濁液(オリーブ油32.7%、コレステロール2.5%、
コール酸ナトリウム1.8%、シヨ糖41.9%及び水
21.1%)を25.5ml/Kg経口投与した。この投与直
後及び該投与後7時間経過時にそれぞれ被検化合
物をアラビアゴム末と懸濁させた液をマウスに経
口投与した。2回目の被検化合物の投与後17時間
経過時にエーテル麻酔下で、マウスの腹部下行大
動脈より採血し、血清中の総コレステロール値を
COD−p−クロルフエノール発色法で測定した。 試験成績 被検化合物の投与量と2回目の投与後17時間経
過した時点の各々の血清中のコレステロール値を
正常マウス及び過コレステロール血症マウスにお
ける血清中のコレステロール値と比較して第1表
及び第2表に示す。
【表】
以下に、本発明を実施例により具体的に説明す
る。なお、本発明はこれらの実施例により限定さ
れるものではない。 実施例 1
る。なお、本発明はこれらの実施例により限定さ
れるものではない。 実施例 1
【化】
窒素雰囲気下、3,4−ジヒドロ−2−(2−
ヒドロキシエチル)−2,5,7,8−テトラメ
チル−2H−ベンゾピラン−6−オール5g、ピ
リジン3.95g及び塩化メチレン100mlの混合液に
2−(4−クロルフエノキシ)−2−メチルプロピ
オン酸クロライド5.6gを加えて加熱還流した。
得られた反応液を冷却後、氷水中にあけ、重曹水
で洗滌し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。こ
れより低沸点物を留去し、得られた残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフイーで分離精製するこ
とにより、下記の物性を有する2−(4−クロル
フエノキシ)−2−メチルプロピオン酸2−(3,
4−ジヒドロ−6−ヒドロキシ−2,5,7,8
−テトラメチル−2H−ベンゾピラン−2−イル)
エチルエステル〔化合物(1)〕を6.7g得た(収率
75%)。1 H−NMRスペクトル(90MHz)δHMS CDCl3:1.17(s、
3H);1.53(s、6H);1.68(t、J=7Hz、
2H);1.84(t、J=7Hz、2H);2.05、2.09
(each s、9H);2.51(t、J=7Hz、2H);
4.08〜4.50(m、2H);6.73(d、J=9Hz、
2H);7.14(d、J=9Hz、2H) FD−Massスペクトル:〔M〕+446 実施例 2
ヒドロキシエチル)−2,5,7,8−テトラメ
チル−2H−ベンゾピラン−6−オール5g、ピ
リジン3.95g及び塩化メチレン100mlの混合液に
2−(4−クロルフエノキシ)−2−メチルプロピ
オン酸クロライド5.6gを加えて加熱還流した。
得られた反応液を冷却後、氷水中にあけ、重曹水
で洗滌し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。こ
れより低沸点物を留去し、得られた残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフイーで分離精製するこ
とにより、下記の物性を有する2−(4−クロル
フエノキシ)−2−メチルプロピオン酸2−(3,
4−ジヒドロ−6−ヒドロキシ−2,5,7,8
−テトラメチル−2H−ベンゾピラン−2−イル)
エチルエステル〔化合物(1)〕を6.7g得た(収率
75%)。1 H−NMRスペクトル(90MHz)δHMS CDCl3:1.17(s、
3H);1.53(s、6H);1.68(t、J=7Hz、
2H);1.84(t、J=7Hz、2H);2.05、2.09
(each s、9H);2.51(t、J=7Hz、2H);
4.08〜4.50(m、2H);6.73(d、J=9Hz、
2H);7.14(d、J=9Hz、2H) FD−Massスペクトル:〔M〕+446 実施例 2
【化】
窒素雰囲気下、3,4−ジヒドロ−2−ヒドロ
キシメチル−2,5,7,8−テトラメチル−
2H−ベンゾピラン−6−オール1.0g、ピリジン
0.40g及び1,2−ジクロルエタン20mlから成る
混合液に2−(4−クロルフエノキシ)−2−メチ
ルプロピオン酸クロライド1.18gを加え、室温で
撹拌した。反応終了後、反応液を氷水中にあけ、
重曹水で洗滌し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し
た。これより低沸点物を減圧下に留去したのち、
得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
イーで分離精製することにより、下記の物性を有
する2−(4−クロルフエノキシ)−2−メチルプ
ロピオン酸(3,4−ジヒドロ−6−ヒドロキシ
−2,5,7,8−テトラメチル−2H−ベンゾ
ピラン−2−イル)メチルエステル〔化合物(2)〕
を1.2g得た(収率66%)。1 H−NMRスペクトル(90MHz)δHMS CDCl3:1.17(s、
3H);1.56(s、6H);1.58〜1.82(m、2H);
1.99、2.03、2.09(each s、9H);2.50(t、J
=6Hz、2H);4.00(d、J=11Hz、1H);4.42
(d、J=11Hz、1H);4.22(s、1H);6.73
(d、J=9Hz、2H);7.08(d、J=9Hz、
2H) FD−Massスペクトル:〔M〕+432 実施例 3
キシメチル−2,5,7,8−テトラメチル−
2H−ベンゾピラン−6−オール1.0g、ピリジン
0.40g及び1,2−ジクロルエタン20mlから成る
混合液に2−(4−クロルフエノキシ)−2−メチ
ルプロピオン酸クロライド1.18gを加え、室温で
撹拌した。反応終了後、反応液を氷水中にあけ、
重曹水で洗滌し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し
た。これより低沸点物を減圧下に留去したのち、
得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
イーで分離精製することにより、下記の物性を有
する2−(4−クロルフエノキシ)−2−メチルプ
ロピオン酸(3,4−ジヒドロ−6−ヒドロキシ
−2,5,7,8−テトラメチル−2H−ベンゾ
ピラン−2−イル)メチルエステル〔化合物(2)〕
を1.2g得た(収率66%)。1 H−NMRスペクトル(90MHz)δHMS CDCl3:1.17(s、
3H);1.56(s、6H);1.58〜1.82(m、2H);
1.99、2.03、2.09(each s、9H);2.50(t、J
=6Hz、2H);4.00(d、J=11Hz、1H);4.42
(d、J=11Hz、1H);4.22(s、1H);6.73
(d、J=9Hz、2H);7.08(d、J=9Hz、
2H) FD−Massスペクトル:〔M〕+432 実施例 3
【化】
実施例2において3,4−ジヒドロ−2−ヒド
ロキシメチル−2,5,7,8−テトラメチル−
2H−ベンゾピラン−6−オール1.0gの代りに
3,4−ジヒドロ−2−(3−ヒドロキシプロピ
ル)2,5,7,8−テトラメチル−2H−ベン
ゾピラン−6−オール1.1gを用いる以外は同様
にして反応及び分離精製を行なうことにより、下
記の物性を有する2−(4−クロルフエノキシ)−
2−メチルプロピオン酸3−(3,4−ジヒドロ
−6−ヒドロキシ−2,5,7,8−テトラメチ
ル−2H−ベンゾピラン−2−イル)プロピルエ
ステル〔化合物(3)〕を1.8g得た(収率94%)。1 H−NMRスペクトル(90MHz)δHMS CDCl3:1.13(s、
3H);1.25〜1.90(m、6H);1.51(s、6H);
2.03、2.09(each s、9H);2.53(t、J=6
Hz、2H);4.12(t,J=6Hz、2H);4.20(s,
1H);6.73(d、J=9Hz、2H);7.14(d、J
=9Hz、2H) FD−Massスペクトル:〔M〕+460 実施例 4
ロキシメチル−2,5,7,8−テトラメチル−
2H−ベンゾピラン−6−オール1.0gの代りに
3,4−ジヒドロ−2−(3−ヒドロキシプロピ
ル)2,5,7,8−テトラメチル−2H−ベン
ゾピラン−6−オール1.1gを用いる以外は同様
にして反応及び分離精製を行なうことにより、下
記の物性を有する2−(4−クロルフエノキシ)−
2−メチルプロピオン酸3−(3,4−ジヒドロ
−6−ヒドロキシ−2,5,7,8−テトラメチ
ル−2H−ベンゾピラン−2−イル)プロピルエ
ステル〔化合物(3)〕を1.8g得た(収率94%)。1 H−NMRスペクトル(90MHz)δHMS CDCl3:1.13(s、
3H);1.25〜1.90(m、6H);1.51(s、6H);
2.03、2.09(each s、9H);2.53(t、J=6
Hz、2H);4.12(t,J=6Hz、2H);4.20(s,
1H);6.73(d、J=9Hz、2H);7.14(d、J
=9Hz、2H) FD−Massスペクトル:〔M〕+460 実施例 4
【化】
実施例2において3,4−ジヒドロ−2−ヒド
ロキシメチル−2,5,7,8−テトラメチル−
2H−ベンゾピラン−6−オール1.0gの代りに
3,4−ジヒドロ−2−(2−ヒドロキシプロピ
ル)−6−メトキシ−2,5,7,8−テトラメ
チル−2H−ベンゾピラン1.1gを用いる以外は同
様にして反応及び分離精製を行なうことにより、
下記の物性を有する2−(4−クロルフエノキシ)
−2−メチルプロピオン酸2−(3,4−ジヒド
ロ−6−メトキシ−2,5,7,8−テトラメチ
ル−2H−ベンゾピラン−2−イル)エチルエス
テル〔化合物(4)〕を1.8g得た(収率94%)。1 H−NMRスペクトル(90MHz)δHMS CDCl3:1.20(s、
3H);1.54(s、6H);1.60〜2.00(m、4H);
2.03、2.09、2.14(each s、9H);2.52(t、J
=6Hz、2H);3.59(s、3H);4.10〜4.57(m、
2H);6.75(d、J=9Hz、2H);7.15(d、J
=9Hz、2H) FD−Massスペクトル:〔M〕+460 実施例 5及び6
ロキシメチル−2,5,7,8−テトラメチル−
2H−ベンゾピラン−6−オール1.0gの代りに
3,4−ジヒドロ−2−(2−ヒドロキシプロピ
ル)−6−メトキシ−2,5,7,8−テトラメ
チル−2H−ベンゾピラン1.1gを用いる以外は同
様にして反応及び分離精製を行なうことにより、
下記の物性を有する2−(4−クロルフエノキシ)
−2−メチルプロピオン酸2−(3,4−ジヒド
ロ−6−メトキシ−2,5,7,8−テトラメチ
ル−2H−ベンゾピラン−2−イル)エチルエス
テル〔化合物(4)〕を1.8g得た(収率94%)。1 H−NMRスペクトル(90MHz)δHMS CDCl3:1.20(s、
3H);1.54(s、6H);1.60〜2.00(m、4H);
2.03、2.09、2.14(each s、9H);2.52(t、J
=6Hz、2H);3.59(s、3H);4.10〜4.57(m、
2H);6.75(d、J=9Hz、2H);7.15(d、J
=9Hz、2H) FD−Massスペクトル:〔M〕+460 実施例 5及び6
【化】
実施例2において3,4−ジヒドロ−2−ヒド
ロキシメチル−2,5,7,8−テトラメチル−
2H−ベンゾピラン−6−オール1.0gの代わりに
3,4−ジヒドロ−2−(2−ヒドロキシエチル)
−2,6−ジメチル−2H−ベンゾピラン0.87g
又は6−クロル−3,4−ジヒドロ−2−(2−
ヒドロキシエチル)−2−メチル−2H−ベンゾピ
ラン1.03gをそれぞれ用いる以外は同様にして反
応及び分離回収を行なうことにより、それぞれ対
応する2−(4−クロルフエノキシ)−2−メチル
プロピオン酸2−(3,4−ジヒドロ−2,6−
ジメチル−2H−ベンゾピラン−2−イル)エチ
ルエステル〔化合物(5)〕及び2−(4−クロルフ
エノキシ)−2−メチルプロピオン酸2−(3,4
−ジヒドロ−6−クロル−2−メチル−2H−ベ
ンゾピラン−2−イル)エチルエステル〔化合物
(6)〕を得た。これら生成物の収率及び物性値を第
3表に示す。
ロキシメチル−2,5,7,8−テトラメチル−
2H−ベンゾピラン−6−オール1.0gの代わりに
3,4−ジヒドロ−2−(2−ヒドロキシエチル)
−2,6−ジメチル−2H−ベンゾピラン0.87g
又は6−クロル−3,4−ジヒドロ−2−(2−
ヒドロキシエチル)−2−メチル−2H−ベンゾピ
ラン1.03gをそれぞれ用いる以外は同様にして反
応及び分離回収を行なうことにより、それぞれ対
応する2−(4−クロルフエノキシ)−2−メチル
プロピオン酸2−(3,4−ジヒドロ−2,6−
ジメチル−2H−ベンゾピラン−2−イル)エチ
ルエステル〔化合物(5)〕及び2−(4−クロルフ
エノキシ)−2−メチルプロピオン酸2−(3,4
−ジヒドロ−6−クロル−2−メチル−2H−ベ
ンゾピラン−2−イル)エチルエステル〔化合物
(6)〕を得た。これら生成物の収率及び物性値を第
3表に示す。
【表】
【表】
実施例 7
【化】
窒素雰囲気下、3,4−ジヒドロ−2−(2−
ヒドロキシエチル)−2−メチル−2H−ベンゾピ
ラン−7−オール2.4g、ピリジン1.09g及び1,
2−ジクロルエタン50mlの混合液に2−(4−ク
ロルフエノキシ)−2−メチルプロピオン酸クロ
ライド2.7gを加えて室温で撹拌した。反応終了
後、反応液を氷水中にあけ、重曹水で洗滌し、無
水硫酸マグネシウムで乾燥した。これより低沸点
物を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフイーで分離精製することにより、2
−(4クロルフエノキシ)−2−メチルプロピオン
酸2−(3,4−ジヒドロ−7−ヒドロキシ−2
−メチル−2H−ベンゾピラン−2−イル)エチ
ルエステル〔化合物(7)〕及び2−(4−クロルフ
エノキシ)−2−メチルプロピオン酸2−〔3,4
−ジヒドロ−7−{2−(4−クロルフエノキシ)
−2−メチルプロピオニルオキシ}−2−メチル
−2H−ベンゾピラン−2−イル〕エチルエステ
ル〔化合物(8)〕を得た。これら生成物の収率及び
物性値を第4表に示す。
ヒドロキシエチル)−2−メチル−2H−ベンゾピ
ラン−7−オール2.4g、ピリジン1.09g及び1,
2−ジクロルエタン50mlの混合液に2−(4−ク
ロルフエノキシ)−2−メチルプロピオン酸クロ
ライド2.7gを加えて室温で撹拌した。反応終了
後、反応液を氷水中にあけ、重曹水で洗滌し、無
水硫酸マグネシウムで乾燥した。これより低沸点
物を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフイーで分離精製することにより、2
−(4クロルフエノキシ)−2−メチルプロピオン
酸2−(3,4−ジヒドロ−7−ヒドロキシ−2
−メチル−2H−ベンゾピラン−2−イル)エチ
ルエステル〔化合物(7)〕及び2−(4−クロルフ
エノキシ)−2−メチルプロピオン酸2−〔3,4
−ジヒドロ−7−{2−(4−クロルフエノキシ)
−2−メチルプロピオニルオキシ}−2−メチル
−2H−ベンゾピラン−2−イル〕エチルエステ
ル〔化合物(8)〕を得た。これら生成物の収率及び
物性値を第4表に示す。
【表】
【表】
実施例 8
本発明により提供される一般式()で示され
る2−(4−クロルフエノキシ)−2−メチルプロ
ピオン酸エステルは、上記の薬理試験の結果から
明らかなとおり、ニコモールに比較して優れた血
中脂質低下作用を有しており、また一般式()
で示される2−(4−クロルフエノキシ)−2−メ
チルプロピオン酸エステルを有効成分とする血中
脂質低下剤は該2−(4−クロルフエノキシ)−2
−メチルプロピオン酸エステルの有する優れた血
中脂質低下作用を効果的に発現させる。
る2−(4−クロルフエノキシ)−2−メチルプロ
ピオン酸エステルは、上記の薬理試験の結果から
明らかなとおり、ニコモールに比較して優れた血
中脂質低下作用を有しており、また一般式()
で示される2−(4−クロルフエノキシ)−2−メ
チルプロピオン酸エステルを有効成分とする血中
脂質低下剤は該2−(4−クロルフエノキシ)−2
−メチルプロピオン酸エステルの有する優れた血
中脂質低下作用を効果的に発現させる。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1 一般式 【化】 (式中R1及びR4はそれぞれ水素原子又は低級ア
ルキル基を表わし、R2は水素原子、ハロゲン原
子、ヒドロキシル基、低級アルキル基又は低級ア
ルコキシ基を表わし、R3は水素原子、ヒドロキ
シル基、低級アルキル基又は2−(4−クロルフ
エノキシ)−2−メチルプロピオニルオキシ基を
表わし、nは0、1又は2の整数を表わす) で示される2−(4−クロルフエノキシ)−2−メ
チルプロピオン酸エステル。 2 一般式 【化】 (式中R1及びR4はそれぞれ水素原子又は低級ア
ルキル基を表わし、R2は水素原子、ハロゲン原
子、ヒドロキシル基、低級アルキル基又は低級ア
ルコキシ基を表わし、R3は水素原子、ヒドロキ
シル基、低級アルキル基又は2−(4−クロルフ
エノキシ)−2−メチルプロピオニルオキシ基を
表わし、nは0、1又は2の整数を表わす) で示される2−(4−クロルフエノキシ)−2−メ
チルプロピオン酸エステルを有効成分とする血中
脂質低下剤。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP10885685A JPS61267571A (ja) | 1985-05-20 | 1985-05-20 | 2−(4−クロルフエノキシ)−2−メチルプロピオン酸エステル及びこれを有効成分とする血中脂質低下剤 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP10885685A JPS61267571A (ja) | 1985-05-20 | 1985-05-20 | 2−(4−クロルフエノキシ)−2−メチルプロピオン酸エステル及びこれを有効成分とする血中脂質低下剤 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS61267571A JPS61267571A (ja) | 1986-11-27 |
JPH0578552B2 true JPH0578552B2 (ja) | 1993-10-29 |
Family
ID=14495331
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP10885685A Granted JPS61267571A (ja) | 1985-05-20 | 1985-05-20 | 2−(4−クロルフエノキシ)−2−メチルプロピオン酸エステル及びこれを有効成分とする血中脂質低下剤 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPS61267571A (ja) |
Families Citing this family (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5132310A (en) * | 1988-08-09 | 1992-07-21 | Hoffmann-La Roche Inc. | Pharmacologically active chromanes |
US5015661A (en) * | 1988-08-09 | 1991-05-14 | Hoffmann-La Roche Inc. | Chromanes and their pharmaceutical compositions and methods |
US5260294A (en) * | 1988-08-09 | 1993-11-09 | Hoffman-La Roche Inc. | Chromanes and their pharmaceutical compositions and methods |
-
1985
- 1985-05-20 JP JP10885685A patent/JPS61267571A/ja active Granted
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JPS61267571A (ja) | 1986-11-27 |
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