JPH0588229B2

JPH0588229B2 -

Info

Publication number: JPH0588229B2
Application number: JP27479185A
Authority: JP
Inventors: Katsuji Ejiri; Koichi Kanehira; Manzo Shiono; Yoshiji Fujita; Joji Yamahara
Original assignee: Kuraray Co Ltd
Current assignee: Kuraray Co Ltd
Priority date: 1985-12-05
Filing date: 1985-12-05
Publication date: 1993-12-21
Also published as: JPS62132879A

Description

【発明の詳細な説明】

〔産業上の利用分野〕本発明はクロマン骨格を有する新規な化合物及
びこれを有効成分とする抗アレルギー剤に関す
る。〔従来の技術〕生体は細菌又はウイルスによる感染、異種タン
パク質又は薬物の侵入に対する生体防御反応とし
て免疫反応を起こし、この免疫反応によつて生体
を維持されている。しかし、免疫反応は生体に都
合のよいことばかりではなく、場合によつて障害
を与えるアレルギー反応にもなる。アレルギー反
応は組織障害を起こす機序により型、型、
型及び型の４種類に分類されている。このう
ち、型は即時型又はアナフイラキシー型と称さ
れ、代表的な疾患としては気管支喘息、アレルギ
ー性鼻炎、急性蕁麻疹などが知られており、その
治療薬としてクロモグリク酸ナトリウム、トラニ
ラスト、ケトチフエンなどが臨床に供せられてい
る。しかしながら、型、型及び型の機序に
分類されるアレルギー疾患に対しては従来、ハイ
ドロコーチゾン、ベタメタゾン、メチルプレドニ
ゾロン、デキサメタゾンなどのステロイド剤以外
は有効な治療薬は知られていない。〔発明が解決しようとする問題点〕上記のクロモグリク酸ナトリウムは最も便利な
投与方法である経口投与では抗アレルギー効果が
発現しないこと、トラニラストは血尿、膿尿、排
尿困難などん膀胱炎様副作用を呈すること、また
ケトチフエンは投与後、約４〜６週間経過しては
じめて抗アレルギー効果が発現するという遅効性
であり、しかも眠けなどの副作用を有することな
ど、それぞれ薬剤として望ましくない性質を有し
ていることが知られている。また、ステロイド剤
は著明な抗炎症作用とともに免疫抑制作用を併せ
有し、アレルギー疾患に対して有効性の高い薬剤
であるが、その反面、副作用も大きく、その使用
に当つては細心の注意が要求される。このような
実状から毒性や副作用が少ない、しかも経口投与
可能な抗アレルギー剤の開発が望まれているのが
現状である。しかして、本発明の目的の１つは、優れた抗ア
レルギー作用を有し、かつ安全性の高い新規な化
合物を提供するにある。また本発明の他の１つの
目的は該新規な化合物の抗アレルギー剤としての
用途を提供するにある。本発明のさらに他の目的
は経口投与が可能な抗アレルギー剤を提供するに
ある。〔問題点を解決するための手段〕本発明によれば、上記の目的は、一般式

【化】（式中R¹及びR⁴はそれぞれ水素原子又は低級
アルキル基を表わし、R²は水素原子又は低級ア
ルコキシル基を表わし、R³は水素原子、低級ア
ルキル基又は低級アルコキシル基を表わし、ｎは
０，１又は２の整数を表わす）で示される３，４−ジヒドロ−2H−ベンゾピラ
ン誘導体又はその薬理学的に許容されるエステル
若しくは塩（以下、これらの化合物を３，４−ジ
ヒドロ−2H−ベンゾピラン誘導体類と総称する）
を提供することによつて達成され、また該３，４
−ジヒドロ−2H−ベンゾピラン誘導体類を有効
成分とする抗アレルギー剤を提供することによつ
て達成される。上記一般式（）において、R¹，R³及びR⁴が
表わす低級アルキル基としては、例えばメチル
基、エチル基、プロピル基、ブチル基などが挙げ
られ、またR³及びR⁴が表わす低級アルコキシ基
としてはメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ
基、ブトキシ基などが例示される。一般式（）で示される３，４−ジヒドロ−
2H−ベンゾピラン誘導体の代表例として次の化
合物を挙げることができる。Ｎ−〔４−（３，４−ジヒドロ−６−メトキシ−
２，５，７，８−テトラメチル−2H−ベンゾ
ピラン−２−イル）−２−ブテノイル〕アント
ラニル酸〔化合物(1)〕

【化】Ｎ−〔５−（３，４−ジヒドロ−６−メトキシ−
２，５，７，８−テトラメチル−2H−ベンゾ
ピラン−２−イル）−２−ペンテノイル〕アン
トラニル酸〔化合物(2)〕

【化】Ｎ−〔４−（３，４−ジヒドロ−６−メトキシ−
２−メチル−2H−ベンゾピラン−２−イル）−
２−ブテノイル〕アントラニル酸〔化合物(3)〕

【化】Ｎ−〔４−（３，４−ジヒドロ−７−メトキシ−
２−メチル−2H−ベンゾピラン−２−イル）−
２−ブテノイル〕アントラニル酸〔化合物(4)〕

【化】Ｎ−〔３−（３，４−ジヒドロ−６−メトキシ−
２，５，７，８−テトラメチル−2H−ベンゾ
ピラン−２−イル）アクリロイル〕アントラニ
ル酸〔化合物(5)〕

【式】一般式（）で示される３，４−ジヒドロ−
2H−ベンゾピラン誘導体の薬理学的に許容され
るエステルとしてはメチルエステル、エチルエス
テル、プロピルエステル、ブチルエステル、オク
チルエステル、テトラデシルエステル、ステアリ
ルエステルなどのアルキルエステルなどが例示さ
れる。また一般式（）で示される３，４−ジヒ
ドロ−2H−ベンゾピラン誘導体の薬理学的に許
容される塩としては、例えばリチウム、ナトリウ
ム、カリウムなどがアルカリ金属の塩；カルシウ
ム、マグネシウムなどのアルカリ土類金属の塩；
アルミニウム塩；アンモニウム塩；ジエチルアミ
ン、ピペリジンなどの有機アミンの塩などが挙げ
られる。一般式（）で示される３，４−ジヒドロ−
2H−ベンゾピラン誘導体は、例えば次の方法に
より製造することができる。

【化】（上記式中、R¹，R²，R³，R⁴及びｎは前記定
義のとおりである）すなわち、一般式（）で示されるアルデヒド
に該アルデヒド１モルに対して約1.0〜1.2モルの
トリエチルホスホノアセテートと水素化ナトリウ
ムとから調製したホーナー（Horner）試薬をテ
トラヒドロフラン、ジエチルエーテルなどのエー
テル系溶媒、ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭
化水素などの溶媒中で約０〜40℃の温度範囲内で
反応させることにより一般式（）で示される置
換アクリル酸エステルを得る。この置換アクリル
酸エステルを常法により加水分解して対応する置
換アクリル酸として、次いで該置換アクリル酸に
これに対して約1.2〜10倍モル量の塩化チオニル
をジクロルメタン、ベンゼンなどの不活性溶媒の
存在下又は非存在下に約０〜80℃の温度範囲内で
約１〜８時間反応させることにより対応する置換
アクリル酸クロリドを得る。次いで、この置換ア
クリル酸クロリドとこれに対して約1.0〜1.2倍モ
ル量のアントラニル酸とを塩化メチレン、ベンゼ
ン、ジクロルエタンなどの不活性溶媒中で、ピリ
ジン、トリエチルアミンなどの第３級アミンの存
在下に約０〜50℃の温度範囲内で反応させること
により一般式（）で示される３，４−ジヒドロ
−2H−ベンゾピラン誘導体を製造することがで
きる。一般式（）で示される３，４−ジヒドロ−
2H−ベンゾピラン誘導体の薬理学的に許容され
るエステル及び塩は該一般式（）で示される
３，４−ジヒドロ−2H−ベンゾピラン誘導体を
従来知られている一般的なエステル化反応又は塩
生成反応に付することにより製造される。以下に、本発明の化合物(1)〜(5)及び対照薬とし
て用いたハイドロコーチゾンについての型（遅
延型）アレルギーに対する作用の試験及びその結
果を示す。試験方法 Wistar系雌性ラツト（体重約200g）を用い、
ラツトの後肢足蹠部皮下にモルモツトの脳、脊索
及び0.5％フエノール水溶液からなる40％（ｗ／
ｖ）ホモネートとフロインドの完全アジユバント
との容量比１対１のエルマジヨンを注入し、直ち
に百日咳ワクチン0.05mlを足背部に筋肉注射し
た。次いで、被検化合物の所定量を５％アラビア
ゴム末と懸濁させて経口投与し、その後１日１回
の割合で10日間連日投与した。投与開始後、10日
目より15日目までの脳脊髄炎によつて死亡したラ
ツトの匹数を求め、被検化合物の抗アレルギー作
用を調べた。また、コントロール群には、アラビ
アゴム末を蒸留水で懸濁して経口投与した。試験成績被検化合物の投与量と試験に供したラツトの匹
数と死亡したラツトの匹数とから死亡率を求め、
その結果を第１表に示す。

【表】

〔実施例〕

以下、実施例により本発明を説明するが、本発
明はこれらの実施例により限定されるものではな
い。実施例１

【化】窒素雰囲気下、乾燥したテトラヒドロフラン
130mlと水素化ナトリウム1.21ｇ（50mmol）とか
ら成る懸濁液にトリエチルホスホノアセテート
10.8ｇ（48mmol）を氷冷下に滴下し、滴下終了
後、室温で１時間攪拌した。次いで、この反応液
に（３，４−ジヒドロ−６−メトキシ−２，５，
７，８−テトラメチル−2H−ベンゾピラン−２
−イル）カルボアルデヒドの11.4ｇ（46mmol）
を滴下し、室温で２時間攪拌した。得られた反応
液を水にあけ、ジエチルエーテルで抽出した。エ
ーテル層を５％水酸化ナトリウム水溶液で洗滌
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥したのち、これ
より低沸点物を減圧下に留去した。その残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフイーで精製するこ
とにより、下記の物性値を有する３−（３，４−
ジヒドロ−６−メトキシ−２，５，７，８−テト
ラメチル−2H−ベンゾピラン−２−イル）アク
リル酸エチルを7.5ｇ得た。収率59％。 ¹H−NMRスペクトル（90MHz）δ^HMS _CDCl3： 1.20（ｓ，3H），1.25（ｔ，Ｊ＝８Hz，3H）， 1.70〜2.60（ｍ，2H），2.07（ｓ，3H）， 2.11（ｓ，3H），2.16（ｓ，3H）， 2.40〜2.70（ｍ，2H），3.60（ｓ，3H）， 4.14（ｑ，Ｊ＝８Hz，2H），5.85（ｄ，Ｊ＝16Hz，
1H）， 6.99（ｄ，Ｊ＝16Hz，1H）

【化】上記(a)で得た３−（３，４−ジヒドロ−６−メ
トキシ−２，５，７，８−テトラメチル−2H−
ベンゾピラン−２−イル）アクリル酸エチルを
7.5ｇ（24.5mmol）とエタノール100mlとから成
る溶液に50％水酸化カリウム水溶液6.2ｇを加え、
室温で30分間攪拌した。反応液から減圧下にエタ
ノールを留去し、その残渣に水100mlを加え、ジ
エチルエーテルで洗滌した。水層に塩酸を加え、
該水層を酸性にしたのち、ジエチルエーテルで抽
出した。抽出液を水洗したのち、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥し、これより減圧下に低沸点物を留
去した。その残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフイーで精製することにより、下記の物性値を
有する３−（３，４−ジヒドロ−６−メトキシ−
２，５，７，８−テトラメチル−2H−ベンゾピ
ラン−２−イル）アクリル酸を4.8ｇを得た。収
率70.4％。 ¹H−NMRスペクトル（90MHz）δ^HMS _CDCl3： 1.20（ｓ，3H），1.70〜2.00（ｍ，2H）， 2.07（ｓ，3H），2.11（ｓ，3H）， 2.16（ｓ，3H），2.40〜2.70（ｍ，2H）， 3.60（ｓ，3H），5.85（ｄ，Ｊ＝16Hz，1H）， 7.00（ｄ，Ｊ＝16Hz，1H），11.4（ｓ，1H）

【化】上記(b)で得た３−（３，４−ジヒドロ−６−メ
トキシ−２，５，７，８−テトラメチル−2H−
ベンゾピラン−２−イル）アクリル酸3.3ｇ
（12mmol）、ジメチルホルムアミド２滴、塩化チ
オニル２ml及びベンゼン100mlから成る溶液を２
時間加熱還流した。反応混合物から減圧下に低沸
点物を留去し、３−（３，４−ジヒドロ−６−メ
トキシ−２，５，７，８−テトラメチル−2H−
ベンゾピラン−２−イル）アクリル酸クロリドを
得た。次に、アントラニル酸1.64ｇ、ピリジン1.9ｇ
及びベンゼン100mlから成る溶液に上記の３−
（３，４−ジヒドロ−６−メトキシ−２，５，７，
８−テトラメチル−2H−ベンゾピラン−２−イ
ル）アクリル酸クロリドを室温で滴下し、滴下終
了後、さらに室温で２時間攪拌した。反応混合物
を水にあけ、ジエチルエーテルで抽出した。抽出
液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、これより減
圧下に低沸点物を留去した。その残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフイーで精製することによ
り、下記の物性値を有するＮ−〔３−（３，４−ジ
ヒドロ−６−メトキシ−２，５，７，８−テトラ
メチル−2H−ベンゾピラン−２−イル）アクリ
ロイル〕アントラニル酸〔化合物(5)〕を2.8g得
た。収率57.0％。 FD質量スペクトル：〔Ｍ〕⁺409 NMRスペクトル（90MHz）δ^HMS _CDCl3： 1.40（ｓ，3H），1.75〜2.00（ｍ，2H）， 2.0〜2.15（ｍ，9H），2.35〜2.65 （ｍ，2H）， 3.55（ｓ，3H），5.85〜6.05
（ｄ，Ｊ＝15Hz，2H）， 6.80〜7.80（ｍ，4H），11.0（ｓ，1H）実施例２〜５

【化】実施例１−(a)において（３，４−ジヒドロ−６
−メトキシ−２，５，７，８−テトラメチル−
2H−ベンゾピラン−２−イル）カルボアルデヒ
ドの11.4g（46mmol）の代わりに（３，４−ジヒ
ドロ−６−メトキシ−２，５，７，８−テトラメ
チル−2H−ベンゾピラン−２−イル）アセトア
ルデヒド、β−（３，４−ジヒドロ−６−メトキ
シ−２，５，７，８−テトラメチル−2H−ベン
ゾピラン−２−イル）プロピオンアルデヒド、
（３，４−ジヒドロ−６−メトキシ−2H−ベンゾ
ピラン−２−イル）アセトアルデヒド又は（３，
４−ジヒドロ−７−メトキシ−2H−ベンゾピラ
ン−２−イル）アセトアルデヒドのそれぞれ
46mmolを用いた以外は同様にして反応及び分離
操作を行なうことにより、それぞれ対応する置換
アクリル酸エチル（′）を得た。生成物の収率
と物性値を第１表に示す。

【表】

【化】実施例１−(b)において３−（３，４−ジヒドロ
−６−メトキシ−２，５，７，８−テトラメチル
−2H−ベンゾピラン−２−イル）アクリル酸エ
チル7.5g（24.5mmol）の代りに上記(a)で得たそれ
ぞれの置換アクリル酸エチル（′）の24.5mmol
を用いる以外は同様にして反応及び分離操作を行
なつた。このようにして得た対応する置換アクリ
ル酸を実施例１−(c)において３−（３，４−ジヒ
ドロ−６−メトキシ−２，５，７，８−テトラメ
チル−2H−ベンゾピラン−２−イル）アクリル
酸の代りに用いる以外は同様にして反応及び分離
操作を行なうことにより、目的とする３，４−ジ
ヒドロ−2H−ベンゾピラン誘導体（）を得た。
生成物の収率及び物性値を第２表に示す。なお、
収率は置換アクリル酸エチル（′）からの合計
収率を意味する。

〔発明の効果〕

本発明により提供される３，４−ジヒドロ−
2H−ベンゾピラン誘導体類は、上記の薬理試験
の結果から明らかなとおり、優れた抗アレルギー
作用を有しており、また３，４−ジヒドロ−2H
−ベンゾピラン誘導体類を有効成分とする抗アレ
ルギー剤は該３，４−ジヒドロ−2H−ベンゾピ
ラン誘導体類の有する優れた抗アレルギー作用を
効果的に発現させる。

Claims

【特許請求の範囲】１一般式【化】（式中R¹及びR⁴はそれぞれ水素原子又は低級
アルキル基を表わし、R²は水素原子又は低級ア
ルコキシル基を表わし、R³は水素原子、低級ア
ルキル基又は低級アルコキシル基を表わし、ｎは
０，１又は２の整数を表わす）で示される３，４−ジヒドロ−2H−ベンゾピラ
ン誘導体又はその薬理学的に許容されるエステル
若しくは塩。２一般式【化】（式中R¹及びR⁴はそれぞれ水素原子又は低級
アルキル基を表わし、R²は水素原子又は低級ア
ルコキシル基を表わし、R³は水素原子、低級ア
ルキル基又は低級アルコキシル基を表わし、ｎは
０，１又は２の整数を表わす）で示される３，４−ジヒドロ−2H−ベンゾピラ
ン誘導体又はその薬理学的に許容されるエステル
若しくは塩を有効成分とする抗アレルギー剤。