JPH0449551B2

JPH0449551B2 -

Info

Publication number: JPH0449551B2
Application number: JP22936784A
Authority: JP
Inventors: Koichi Kanehira; Manzo Shiono; Yoshiji Fujita; Takuji Nishida; Joji Yamahara
Original assignee: Kuraray Co Ltd
Current assignee: Kuraray Co Ltd
Priority date: 1984-10-30
Filing date: 1984-10-30
Publication date: 1992-08-11
Also published as: JPS61106571A

Description

【発明の詳細な説明】

〔産業上の利用分野〕本発明は一般式（式中、R¹、R²及びR³はそれぞれ水素原子又
はニコチノイル基を表わし、かつ少なくとも１つ
はニコチノイル基であり、ｍは０、１又は２の整
数を表わし、ｎは０又は１の整数を表わす）で示される３，４−ジヒドロベンゾピラン誘導体
及びこれを有効成分とする血中脂質低下剤に関す
る。〔従来の技術〕従来、ニコチン酸を人体に投与すれば血中のコ
レステロール濃度が一時的に低下することが知ら
れているが、その作用効果には持続性がない。持
続性のある血中コレステロール低下作用を有する
化合物を創製すべく研究がなされ、２，２，６，
６−テトラキス（ニコチノイルオキシメチル）シ
クロヘキシルニコチネート（これはニコモールと
称される）、ペンタエリスリトールテトラニコチ
ネートなどのニコチン酸エステルが血中脂質低下
剤として開発され、臨床的に使用されるに至つて
いる。〔発明が解決しようとする問題点〕上記のニコチン酸エステルの血中脂質低下作用
は必ずしも充分ではなく、より優れた血中脂質低
下剤の開発が望まれているのが現状である。しかして、本発明の目的の１つは、優れた血中
脂質低下作用を持続的に発揮する新規なニコチン
酸エステルを提供するにある。また本発明の他の
目的は該新規なニコチン酸エステルの血中脂質低
下剤としての用途を提供するにある。〔問題点を解決するための手段〕本発明によれば、上記の目的は、前記一般式
（）で示される３，４−ジヒドロベンゾピラン
誘導体を提供することによつて達成され、また該
３，４−ジヒドロベンゾピラン誘導体を有効成分
とする血中脂質低下剤を提供することによつて達
成される。一般式（）で示される３，４−ジヒドロベン
ゾピラン誘導体の具体例として下記のものを挙げ
ることができる。３，４−ジヒドロ−２−（２−ニコチノイルオ
キシエチル）−２，５，７，８−テトラメチル−
2H−ベンゾピラン−６−オール〔化合物(1)〕３，４−ジヒドロ−２−（２−ニコチノイルオ
キシエチル）−２，５，７，８−テトラメチル−
2H−ベンゾピラン−６−イルニコチネート
〔化合物(2)〕３，４−ジヒドロ−２−（２−ヒドロキシエチ
ル）−２，５，７，８−テトラメチル−2H−ベン
ゾピラン−６−イルニコチネート〔化合物(3)〕３，４−ジヒドロ−２−ニコチノイルオキシメ
チル−２，５，７，８−テトラメチル−2H−ベ
ンゾピラン−６−オール〔化合物(4)〕３，４−ジヒドロ−２−ニコチノイルオキシメ
チル−２，５，７，８−テトラメチル−2H−ベ
ンゾピラン−６−イル−ニコチネート〔化合物
(5)〕３，４−ジヒドロ−２−（３−ニコチノイルオ
キシプロピル）−２，５，７，８−テトラメチル
−2H−ベンゾピラン−６−イルニコチネート
〔化合物(6)〕３，４−ジヒドロ−２−〔２，３−ジ（ニコチ
ノイルオキシ）プロピル〕−２，５，７，８−テ
トラメチル−2H−ベンゾピラン−６−イルニ
コチネート〔化合物(7)〕一般式（）で示される３，４−ジヒドロベン
ゾピラン誘導体は一般式（式中、ｍ及びｎは前記定義のとおりである）で示される３，４−ジヒドロベンゾピラン−６−
オール又はその反応性誘導体とニコチン酸又はそ
の反応性誘導体とを常法によりエステル化反応さ
せることにより容易に製造することができる。例
えば、一般式（）で示される３，４−ジヒドロ
ベンゾピラン−６−オールにこれに対して0.9〜
1.2当量、好ましくは1.0〜1.1当量の塩酸ニコチン
酸クロライドを例えばトルエン、ベンゼン、ヘキ
サン等の炭化水素系媒；四塩化炭素、ジクロルメ
タン、クロロホルム、ジクロルエタン、トリクレ
ン等のハロゲン化炭化水素系溶媒；ジエチルエー
テル、ｔ−ブチルメチルエーテル、ジイソプロピ
ルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメトキシエ
タン等のエーテル系溶媒；アセトン、メチルエチ
ルケトン等のケトン系溶媒；ジメチルスルホキシ
ド、ジメチルホルムアミド等の非プロトン性極性
溶媒などの不活性溶媒中又は溶媒の不存在下に、
塩酸ニコチン酸クロライドに対して2.0当量ない
しは溶媒量のピリジン、トリエチルアミン等の有
機第三級塩基の存在下、室温ないしは加熱還流下
に反応させることにより、一般式（）で示され
る３，４−ジヒドロベンゾピラン誘導体を得るこ
とがでできる。また、３，４−ジヒドロベンゾピ
ラン−６−オールの反応性誘導体としてもそのア
ルカリ金属塩を用いた場合にはこれに対して0.9
〜1.2当量、好ましくは1.0〜1.1当量のニコチン酸
ハライド、ニコチン酸無水物、ニコチン酸ｐ−ト
ルエンスルホン酸混合酸無水物等のニコチン酸の
反応性誘導体を上記の３，４−ジヒドロベンゾピ
ラン−６−オールと塩酸ニコチン酸クロライドと
の反応で用いられる不活性溶媒中で、約−20℃な
いしは加熱還流下に反応させることにより、一般
式（）で示される３，４−ジヒドロベンゾピラ
ン誘導体を得ることができる。このようにして得
られた一般式（）で示される３，４−ジヒドロ
ベンゾピラン誘導体の分離・精製は一般的な方法
により行なうことができる。例えば、反応混合物
を水に注ぎ、ジエチルエーテル、トルエン等で抽
出し、その抽出液を重曹水、水で洗滌したのち、
これより低沸点物を留去し、得られる粗生成物を
再結晶、シリカゲルカラムクロマトグラフイー等
に付することにより行なう。原料として用いる一般式（）で示される３，
４−ジヒドロベンゾピラン−６−オールのうち、
式中ｎが０である化合物は公知化合物であり、ま
たｎが１である化合物は新規化合物である。一般
式（）においてｎが１である３，４−ジヒドロ
ベンゾピラン−６−オールは例えば下記の方法に
より容易に得ることができる。またこの３，４−
ジヒドロベンゾピラン−６−オールの反応性誘導
体は常法により該３，４−ジヒドロベンゾピラン
−６−オールから得られる。（式中、R⁴は水酸基の保護基を表わし、R⁵は
水素原子又は低級アルキル基を表わす）以下、本発明化合物及びニコモールなどについ
ての血中コレステロール低下作用の試験及びその
結果を示す。試験方法体重約25ｇのdd系雄性マウスを１群10匹とし、
12時間絶食させたのち、これらのマウスに脂肪乳
濁液（オリーブ油32.7％、コレステロール2.5％、
コール酸ナトリウム1.8％、シヨ糖41.9％及び水
21.1％）を25.5ml／Kg経口投与した。この投与直
後及び該投与後７時間経過時にそれぞれ被検化合
物をアラビアゴム末と懸濁させた液をマウスに経
口投与した。２回目の被検化合物の投与後17時間
経過後にエーテル麻酔下で、マウスの腹部下行大
動脈より採血し、血清中の総コレステロール値を
COD−ｐ−クロルフエノール発色法で測定した。試験成績被検化合物の投与量と２回目の投与後17時間経
過した時点の各々の血清中のコレステロール値を
正常マウス及び過コレステロール血症マウスにお
ける血清中のコレステロール値と比較して第１〜
４表に示す。

【表】

〔実施例〕

以下に、本発明を実施例により具体的に説明す
る。なお、本発明はこれらの実施例により限定さ
れるものではない。実施例１窒素雰囲気下、３，４−ジヒドロ−２−（２−
ヒドロキシエチル）−２，５，７，８−テトラメ
チル−2H−ベンゾピラン−６−オール８ｇ、ピ
リジン5.06ｇ及び１，２−ジクロルエタン64mlの
混合液に塩酸ニコチノイルクロライド5.7ｇを加
え、加熱還流した。反応を完結させるため塩酸ニ
コチノイルクロライド1.14ｇとピリジン1.01ｇを
追加し、原料が消失するまで加熱還流を続けた。
得られた反応液を冷却後、氷水にあけ、重曹水で
洗滌し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。低沸
点物を留去して得られる残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフイーで分離、精製することにより
下記の物性値を有する３，４−ジヒドロ−２−
（２−ニコチノイルオキシエチル）−２，５，７，
８−テトラメチル−2H−ベンゾピラン−６−オ
ール〔化合物(1)〕9.0ｇを得た（収率79.2％）。 ¹H−NMRスペクトル（90MHz）δCDCl₃ HMS： 1.33（ｓ，3H），1.7〜2.25（ｍ，13H），2.61
（ｔ，Ｊ＝７Hz，2H），4.53（dt，Ｊ＝２Hz及
び７Hz，2H），4.98（broad ｓ，1H），7.33
（dd，Ｊ＝５Hz及び８Hz，1H），8.26（ddd，
Ｊ＝２Hz，２Hz及び８Hz，1H），7.73（dd，
JJ＝２Hz及び５Hz，1H），9.17（ｄ，Ｊ＝２
Hz，1H） FD−Massスペクトル｛〔M⁺〕355 実施例２窒素雰囲気下、３，４−ジヒドロ−２−ヒドロ
キシメチル−２，５，７，８−テトラメチル−
2H−ベンゾピラン−６−オール４ｇ
（（16.9mmol）、ピペリジン5.9ｇ及び１，２−ジ
クロルエタン70mlから成る混合液に塩酸ニコチノ
イルクロライド6.64ｇを加え、加熱還流した。反
応完結後、反応液を冷却し、氷水にあけて重曹水
で洗滌した。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、低
沸点物を減圧下に留去したのち、得られた残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフイーで分離、精
製することにより下記の物性値を有する３，４−
ジヒドロ−２−ニコチノイルオキシメチル−２，
５，７，８−テトラメチル−2H−ベンゾピラン
−６−イルニコチネート〔化合物(5)〕6.9ｇを
得た（収率91.5％）。 ¹H−NMRスペクトル（90MHz）δCDCl₃ HMS： 1.37（ｓ，3H），1.98（ｓ，3H），2.01（ｓ，
3H），2.07（ｓ，3H），1.8〜2.2（ｍ，2H），
2.66（ｔ，Ｊ＝７Hz，2H），4.25〜4.6（ｍ，
2H），7.25〜7.55（ｍ，2H），8.27（ddd，Ｊ＝
２Hz，２Hz及び８Hz，1H），8.47（ddd，Ｊ＝
２Hz，２Hz及び８Hz，1H），8.77（dd，Ｊ＝
２Hz及び５Hz，1H），8.81（dd，Ｊ＝２Hz及
び５Hz，1H），9.25（ｄ，Ｊ＝２Hz，1H），
9.44（ｄ，Ｊ＝２Hz，1H） FD−Massスペクトル：〔M⁺〕446 実施例３〜４実施例２において３，４−ジヒドロ−２−ヒド
ロキシメチル−２，５，７，８−テトラメチル−
2H−ベンゾピラン−６−オール16.9mmolの代り
に３，４−ジヒドロ−２−（２−ヒドロキシエチ
ル）−２，５，７，８−テトラメチル−2H−ベン
ゾピラン−６−オール、３，４−ジヒドロ−２−
（３−ヒドロキシプロピル）−２，５，７，８−テ
トラメチル−2H−ベンゾピラン−６−オールを
それぞれ16.9mmol用いた以外は実施例２と同様
に反応及び分離回収を行なうことにより、それぞ
れ対応する３，４−ジヒドロ−２−（２−ニコチ
ノイルオキシエチル）−２，５，７，８−テトラ
メチル−2H−ベンゾピラン−６−イルニコチ
ネート化合物(2)〕及び３，４−ジヒドロ−２−
（３−ニコチノイルオキシプロピル）−２，５，
７，８−テトラメチル−2H−ベンゾピラン−６
−イルニコチネート〔化合物(6)〕を得た。これ
ら生成物の収率及び物性値を第５表に示す。

【表】実施例５〜７窒素雰囲気下、水素化リチウムアルミニウム
1.77ｇとテトラヒドロフラン200mlの混合液中に
加熱還流しながらエステル（）32mmolとテト
ラヒドロフラン90mlの混合液を滴下した。滴下
後、１時間加熱還流してから反応液を冷却し、氷
水にあけた。希塩酸を加えてジエチルエーテルで
抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗滌したのち、無
水硫酸ナトリウムで乾燥した。低沸点物を減圧下
に留去したのち、得られた残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフイーで分離、精製することによ
り、それぞれ対応する３，４−ジヒドロベンゾピ
ラン−６−オール（′）を得た。それぞれの収
率及びFD−Massスペクトルを第６表に示す。

【表】上記の方法により得られた３，４−ジヒドロベ
ンゾピラン−６−オール（′）10.8mmol、ピリ
ジン6.19ｇ及び１，２−ジクロルエタン100mlの
混合液に塩酸ニコチノイルクロライド6.94ｇを加
え、反応が完結するまで加熱還流した。得られた
反応液を冷却し、氷水にあけ、重曹水で洗滌した
のち、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。低沸点
物を減圧下に留去したのち、得られた残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフイーで分離、精製す
ることにより、それぞれ対応するニコチン酸エス
テル（′）を得た。その結果を第７表に示す。

【表】実施例８〜10 ３，４−ジヒドロベンゾピラン−６−オール
（′）10mmolとＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
100mmolの混合液に水素化ナトリウム10mmolを
加え、対応するナトリウムフエノキサイドの溶液
を調製した。ニコチン酸無水物10mmolのＮ，Ｎ
−ジメチルホルムアミド50ml溶液に上記のナトリ
ウムフエノキシサイドの溶液を滴下し、反応させ
た。得られた反応液を希塩酸にあけ、ジエチルエ
ーテルで抽出した。抽出液を水、重曹水及び飽和
食塩水で順次洗滌し、無水硫酸ナトリウムで乾燥
したのち、低沸点物を減圧下に留去した。得られ
た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフイーで
分離、精製することにより、それぞれ対応するニ
コチン酸エステル（′）を得た。その結果を第
８表に示す。

〔発明の効果〕

本発明により提供される一般式（）で示され
る３，４−ジヒドロベンゾピラン誘導体に含まれ
る多くの化合物は、上記の薬理試験の結果から明
らかなとおり、ニコモールに比較して優れた血中
脂質低下作用を有しており、また一般式（）で
示される３，４−ジヒドロベンゾピラン誘導体を
有効成分とする血中脂質低下剤は該３，４−ジヒ
ドロベンゾピラン誘導体の有する優れた血中脂質
低下作用を効果的に発現させる。

Claims

【特許請求の範囲】１一般式（式中R¹、R²及びR³はそれぞれ水素原子又は
ニコチノイル基を表わし、かつ少なくとも１つは
ニコチノイル基であり、ｍは０、１又は２の整数
を表わし、ｎは０又は１の整数を表わす）で示さ
れる３，４−ジヒドロベンゾピラン誘導体。２一般式（式中、R¹、R²及びR³はそれぞれ水素原子又
はニコチノイル基を表わし、かつ少なくとも１つ
はニコチノイル基であり、ｍは０、１又は２の整
数を表わし、ｎは０又は１の整数を表わす）で示
される３，４−ジヒドロベンゾピラン誘導体を有
効成分とする血中脂質低下剤。