JPH06329665A - 新規な置換ベンゾジオキシン類、その製造法及びそのベンゾジオキシン類を含有する製剤組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【構成】 一般式（Ｉ）で表される化合物ならびにそれ
らの酸又は塩基との製剤上許容し得る付加塩等、それら
の製造方法及び当該化合物、それらの製剤上許容し得る
酸又は塩基との付加塩等とから選ばれる活性成分を含む
製剤組成物。 〔式中、Ｒ^１，Ｒ^２は水素原子、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル
基、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ基、ベンゾイルオキシ基等；
−ＮＲ_３Ｒ_４はモルホリニル、４−ベンズヒドリルピペ
リジニル等；Ｒ，Ｒ′は共に水素原子又は両者が一緒に
なって結合；ＸはＯ，ＳまたはＨ_２；を示す〕 【効果】 式（Ｉ）の化合物は、酸化性プロセスを伴う
障害、特に虚血性障害、代謝障害、脳血管及び心臓血管
の障害等、を治療・予防なるための製剤組成物に用いら
れる。

Description

【発明の詳細な説明】

【産業上の利用分野】

【０００１】本発明は新規な置換ベンゾジオキシン類、
それらの製造法及びそれら置換ベンゾジオキシンを含有
する製剤組成物に関する。

【０００２】

【従来の技術】欧州特許ＥＰ−Ａ−５１５９４１号明細
書には農薬として使用される６−（ピロール−２−イ
ル）ベンゾジオキシン類が記載されている。欧州特許Ｅ
Ｐ−Ａ−５２０６４７号明細書にはドパミン作用薬であ
るＮ−アミノ−フェノキシ−アルキル−２，３−ジヒド
ロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−メタナミン化合物
が記載されている。

【０００３】それらの研究［Ｆａｒｍａｔｓｉｙａ（Ｓ
ｏｆｉａ）、２７（５）、１−５（１９７７）］におい
て、Ｖｅｌｉｃｈｋｏｆ等はＮ−置換−１，４−ベンゾ
ジオキサン−２，３−ジカルボキサミド類の合成法を明
らかにしている。

【０００４】

【発明が解決しようとする課題】本発明は酸化性プロセ
スを伴う障害の治療又は予防に有用な新規な置換ベンゾ
ジオキシン類を提供することを目的とする。

【０００５】

【課題を解決するための手段】本出願人はカルボキサミ
ド基、チオカルボキサミド基又はメチレンアミン基で２
−位が置換されているある種特定のベンゾジオキシン類
が薬理学的に特に価値のある酸化防止性を有することを
発見した。

【０００６】本発明者は新規な置換ベンゾジオキシン
類、及び脂質、特にリポタンパクの酸化を抑制する能力
に基づくそれら置換ベンゾジオキシン類の非常に価値の
ある薬理学的性質を発見した。

【０００７】本発明は、更に詳しくは、一般式（Ｉ）

【化２７】

【０００８】で表される新規な置換ベンゾジオキシン
類、それらの可能な立体異性体、Ｎ−オキシド、及び酸
又は塩基との製剤上許容し得る付加塩に関する。ただ
し、上記一般式（Ｉ）において

【０００９】−Ｒ及びＲ’は、化合物が２，３−ジヒド
ロベンゾジオキシン類である場合は各々水素原子を表
し、また化合物がベンゾジオキシン類である場合は一緒
になって結合を形成しており；

【００１０】−Ｒ_１及びＲ_２は同一又は異なる原子又は
基であって、各々他方とは無関係に水素原子、炭素原子
数１〜６個の直鎖又は分枝鎖のアルキル基、ヒドロキシ
基、炭素原子数１〜５個の直鎖又は分枝鎖のアルコキシ
基、

【化２８】

【００１１】（式中、Ｒ_５は炭素原子数１〜５個の直鎖
又は分枝鎖のアルキル基；所望によって置換されてい
る、フェニル基及びナフチル基から選択されるアリール
基；所望によって置換されている、炭素原子数１〜４個
のアルキル鎖に結合されたフェニル基及びナフチル基か
ら選択されるアラルキル基；所望によって置換されてい
る、ピリジル、ピロリル、ピラジニル、ピリダジニル、
ピリミジニル、キノリル、キナゾリニル及びインドリル
の各基から選択されるヘテロアリール基；並びに所望に
よって置換されている、炭素原子数１〜４個のアルキル
鎖に結合された上記定義のヘテロアリール類から選択さ
れるヘテロアリールアルキル基から選択される。）

【００１２】から選択され；

【００１３】−Ｒ_３及びＲ_４は同一又は異なる原子又は
基であって、各々他方とは無関係に水素原子；所望によ
って置換されている、炭素原子数１〜５個の直鎖又は分
枝鎖のアルキル基；並びに所望によってＲ_１又はＲ_２に
関して定義された基から選択される１個又は２個以上の
化学的基で置換されていてもよいアリール基、アラルキ
ル基、ヘテロアリール基及びヘテロアリールアルキル基
から選択されるか、又は

【００１４】Ｒ_３及びＲ_４は共に窒素原子に結合されて
式（Ｉ’）

【化２９】

【００１５】［式中、 −ｎは０、１、２又は３から選択され、 −Ｔは酸素、

【００１６】｛ただし、式中

【００１７】ｍ及びｐは同一又は異なる値であって、各
々独立に０、１、２，３、４又は５の値を表し、

【００１８】Ｒ_６及びＲ_７は同一又は異なる原子又は基
であって、各々他方とは無関係にハロゲン原子、ヒドロ
キシ基、炭素原子数１〜５個の直鎖又は分枝鎖のアルキ
ル基、アルコキシ基、ハロアルキル基及びポリハロアル
キル基から選択され、

【００１９】−ｑは０及び１から選択され、

【００２０】−Ｅは水素原子；炭素原子数１〜５個の直
鎖又は分枝鎖のアルキル基；所望によって１個又は２個
以上の前記定義の基Ｒ_６で置換されている、各々前記に
おいて定義されたアリール基、アラルキル基、ヘテロア
リール基及びヘテロアリールアルキル基；並びに基：

【化３１】

【００２１】（ただし、Ｒ_６、Ｒ_７、ｍ及びｐは前記定
義の通りである。）

【００２２】から選択される。｝

【００２３】から選択され、

【００２４】ただし、Ｘ（後記定義）＝Ｏであり、かつ
Ｒ_１＝Ｒ_２＝Ｈであるとき、ＴはＣＨ_２基又はキナゾリ
ニル−２−イルアミノ基を表すことはできない。］の複
素環を形成し、そして

【００２５】ＸはＯ、Ｓ及びＨ_２から選択され、

【００２６】ここで、「所望によって置換されている」
なる表現は、特に明記されなければ、必要によって、ヒ
ドロキシ基、ニトロ基、シアノ基、アルキル基、アルコ
キシ基、アシル基、ハロアルキル基、ポリハロアルキル
基、アミノ基、アルキルアミノ基及びジアルキルアミノ
基にして、それらのアルキル基、アルコキシ基、アシル
基、ハロアルキル基、ポリハロアルキル基、アルキルア
ミノ基及びジアルキルアミノ基のアルキル鎖が１〜５個
の炭素原子を含有する直鎖状又は分枝鎖状のものである
そのような基から選択される１個又は２個以上の基で置
換されていることを示すと理解されるべきものであり、

【００２７】ただし、 −Ｒ及びＲ’が各々水素を表すとき、ＸはＨ_２を表すこ
とはできず、また

【００２８】−Ｒ及びＲ’が各々水素を表し、かつＸが
酸素を表すとき、

【００２９】−Ｒ_１及びＲ_２の両基が各々水素とは異な
る基であるか、又は

【００３０】−Ｒ_１が水素とは異なる基であり、かつＲ
_３及びＲ_４が共に窒素原子に結合 されて前記定
義の複素環を形成している。

【００３１】本発明の化合物との付加塩の形成に使用す
ることができる製剤上許容し得る酸の内では、非限定例
としてではあるが、塩酸、燐酸、硫酸、酒石酸、クエン
酸、マレイン酸、フマル酸、アルキルスルホン酸、アリ
ールスルホン酸及び樟脳酸を挙げることができる。

【００３２】本発明の化合物との付加塩の形成に使用す
ることができる製剤上許容し得る塩基の内では、非限定
例としてではあるが、水酸化ナトリウム又は同カリウ
ム、ジエチルアミン、トリエチルアミン、エタノールア
ミン、ジエタノールアミン、アルギニン及びリシンを挙
げることができる。

【００３３】本発明はまた式（Ｉ）の化合物の製造法に
関する。この方法は次の点を特徴とするものである。即
ち、環化反応をカテコール及び２，３−ジブロモプロピ
オン酸アルキルを出発原料として用いて非プロトン系溶
媒、例えばアセトン中で炭酸アルカリ金属、例えば炭酸
カリウムの存在下、還流下において実施して式（ＩＩ
ａ）：

【化３２】

【００３４】（式中、Ｒ_８は炭素原子数１〜５個の直鎖
又は分枝鎖のアルキル基を表す。）で表される化合物を
得、この化合物を、所望によって、式（ＩＩＩ）：

【化３３】

【００３５】（式中、Ｒ_５は前記定義の通りである。）

【００３６】で表されるアシル化剤、及びルイス酸、例
えば０℃の二硫化炭素中の塩化アンモニウムとのアシル
化反応に付して式（ＩＩｂ）：

【化３４】

【００３７】（式中、Ｒ_５及びＲ_８は前記定義の通りで
ある。）

【００３８】で表される化合物を生成させ、この生成化
合物は、所望によって、酸化剤、例えば塩化メチレン中
のメタクロロペル安息香酸により式（ＩＩｃ）：

【化３５】

【００３９】（式中、Ｒ_５及びＲ_８は前記定義の通りで
ある。）

【００４０】で表される対応するジエステルに酸化し、
次いで、所望によって、アルカリ金属アルコラート、例
えばメタノール中のナトリウムエタノレートの作用で式
（ＩＩｄ）：

【化３６】

【００４１】（式中、Ｒ_８は前記定義の通りである。）

【００４２】で表されるフェノールに転化してもよく、

【００４３】ここで、式（ＩＩｂ）のケトエステルは、
他方、水素とパラジウムの作用で式（ＩＩｅ）：

【化３７】

【００４４】（式中、Ｒ_５及びＲ_８は前記定義の通りで
ある。）

【００４５】で表される化合物に水素化することが可能
であり、また式（ＩＩｄ）のフェノールは式（ＩＶ）：

【化３８】

【００４６】（式中、Ｈａｌはハロゲン原子である。）

【００４７】で表されるハロゲン化化合物との反応でエ
ーテル化して式（ＩＩｆ）：

【化３９】

【００４８】（式中、Ｒ_５及びＲ_８は前記定義の通りで
ある。）

【００４９】で表される化合物を生成させるか、又は前
記定義の式（ＩＩＩ）のアシルクロリドによりアシル化
して前記定義の式（ＩＩｃ）のジエステルを生成させる
ことが可能であり、

【００５０】ここで、上記の式（ＩＩａ）〜（ＩＩｆ）
の化合物は式（ＩＩ）：

【化４０】

【００５１】（式中、Ｒ_１及びＲ_８は前記定義の通りで
ある。）

【００５２】で表される化合物の全体を構成するもので
あって、これら化合物は再び式（ＩＩａ）〜（ＩＩｆ）
の化合物と同様に、又は酸性媒体中で式（Ｘ）：

【化４１】

【００５３】（式中、Ｒ_ａ、Ｒ_ｂ及びＲ_ｃは各々独立に
炭素原子数１〜３個の直鎖又は分枝鎖のアルキル基を表
す。）

【００５４】で表される第三アルコールにより処理して
式（Ｖａ）：

【化４２】

【００５５】（式中、Ｒ_１、Ｒ_２及びＲ_８は前記定義の
通りである。）

【００５６】で表される化合物を生成させてもよく、

【００５７】ここで、式（Ｖａ）のベンゾジオキサン
は、所望によって、ラジカル開始剤、例えばアゾービス
ーイソブチロニトリルの存在下で臭素化剤、例えば四塩
化炭素中のＮ−ブロモ琥珀酸イミドにより処理して式
（ＶＩ）：

【化４３】

【００５８】（式中、Ｒ_１、Ｒ_２及びＲ_８は前記定義の
通りである。）

【００５９】で表される中間体を生成させ、これを次い
でハロゲン化アルカリ金属、例えばアセトン中の沃化メ
チルに暴露して式（Ｖｂ）：

【化４４】

【００６０】（式中、Ｒ_１、Ｒ_２及びＲ_８は前記定義の
通りである。）

【００６１】で表される対応するベンゾジオキシンを生
成させることが可能であり、

【００６２】ここで、上記の式（Ｖａ）及び（Ｖｂ）は
式（Ｖ）：

【化４５】

【００６３】（式中、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_８、Ｒ及びＲ’は
前記定義の通りである。）

【００６４】で表される化合物の全体を構成するもので
あって、これら化合物を最後に加水分解して式（ＶＩ
Ｉ）：

【化４６】

【００６５】（式中、Ｒ、Ｒ’、Ｒ_１及びＲ_２は前記定
義の通りである。）

【００６６】で表される酸を生成させ、これら酸を０℃
において、ジメチルホルムアミド中、１−（３−ジメチ
ルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（ＥＤ
ＣＩ）及びヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）
の存在下で式（ＶＩＩＩ）：

【化４７】

【００６７】（式中、Ｒ_３及びＲ_４前記定義の通りであ
る。）

【００６８】で表されるアミンとのペプチドカップリン
グ反応に付して、式（Ｉ）の化合物の内でＸが酸素を表
す特定の例である式（ＩＸａ）：

【化４８】

【００６９】（式中、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ及び
Ｒ’は前記定義の通りである。）で表される化合物を生
成させ、そしてこれら化合物を

【００７０】−その対応するアミドをローエッソン試薬
（Ｌａｗｅｓｓｏｎ’ｓ ｒｅａｇｅｎｔ）で処理する
ことによって、式（Ｉ）の化合物の内でＸが硫黄を表す
特定の例である式（ＩＸｂ）：

【化４９】

【００７１】（式中、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ及び
Ｒ’は前記定義の通りである。）

【００７２】で表されるチオアミドに転化させるか、又
は

【００７３】−その対応するアミドを無水の非プロトン
系溶媒、例えばジエチルエーテル中で還元剤、例えば水
素化リチウムアルミニウムにより還元することによっ
て、式（Ｉ）の化合物の内でＸがＨ_２を表す特定の例で
ある式（ＩＸｃ）：

【化５０】

【００７４】（式中、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ及び
Ｒ’は前記定義の通りである。）で表される化合物に転
化させ、

【００７５】ここで、式（ＩＸａ）、（ＩＸｂ）及び
（ＩＸｃ）は式（Ｉ）の化合物の全体を構成するもので
あり、これら化合物を精製し、次いで、所望によって
は、慣用の分離法でそれらの立体異性体に分離し、そし
て、望まれるならば、それらの酸又は塩基との製剤上許
容し得る付加塩に転化する。

【００７６】Ｒ_３及びＲ_４が各々水素を表す式（Ｉ）の
化合物はまた式（Ｖ）の化合物に対する水酸化アンモニ
ウムのエタノール中溶液の作用により直接製造すること
ができる。

【００７７】本発明の化合物は非常に著しい酸化防止性
を有する。薬理学的研究によれば、特に、本発明の化合
物は脂質、特にリポタンパクの過酸化プロセスの枠内で
顕著な保護活性を示すことが証明された。本発明の化合
物の諸活性は、特に、酸化防止性が知られ、治療に使用
されている市販の化合物であるプロブコールの活性より
はるかに優れている。

【００７８】薬理学的研究は、また、酸化性条件の下に
置かれた細胞に対する強力な保護活性を証明するのを可
能にした。最後に、本発明の化合物はインビボでのマウ
スにおいて、参照製品として使用されるビンカミン（Ｖ
ｉｎｃａｍｉｎｅ）より極めて明白に少ない用量で顕著
な抗低酸素活性を示した。酸化防止性、ＬＤＬ保護性、
脂質の過酸化抑制特性及び細胞一体性の顕著な保護性を
有する本発明の化合物には、従って、酸化性プロセスを
伴う障害、特に虚血障害、代謝障害、アテローム、動脈
硬化症の治療又は予防において、脳血管及び心臓血管の
保護に、並びに外科的外傷及び諸器官の再潅流の結果生
ずる損傷の治療又は予防において特に有利な効果がある
と予想される。

【００７９】本発明の化合物は抗石灰活性を持つことも
証明されており、従って血小板の抗凝固活性を示す。

【００８０】式（Ｉ）の化合物は、従って、過酸化現象
による又は過酸化現象と関連した障害の治療又は予防に
おいて、虚血障害、代謝障害、アテローム及び動脈硬化
症の治療において、脳血管及び心臓血管の保護に、並び
に外科的外傷及び諸器官の再潅流の結果生ずる損傷の予
防及び治療において有用な薬剤を得るのに使用すること
ができる。

【００８１】本発明は、また、式（Ｉ）の化合物又はそ
の酸若しくは塩基との製剤上許容し得る付加塩を単独
で、或いは１種又は２種以上の不活性な無毒性の賦形剤
と組み合わせて含む製剤組成物にも関する。更に詳しく
は、本発明による製剤組成物の内でも、経口、非経口、
経鼻、経直腸、舌下、経眼又は経肺の各投与に適したも
の、特に注射製剤、エーロゾル、点眼薬、点鼻薬、錠
剤、薄膜塗被錠剤、糖剤、軟質ゼラチンカプセル、硬質
ゼラチンカプセル、クリーム、軟膏剤、皮膚用ゲル、等
々を特に挙げることができる。

【００８２】使用用量は患者の年令及び体重、投与ルー
ト、障害の性質及び関連治療に従って変わるが、２４時
間当たり０．５ｍｇ〜２ｇの範囲である。次の例は本発
明を例証するものである。ただし、それら実施例は本発
明をいかなる点でも限定するものではない。出発原料物
質は容易に入手できるか、又は公知の操作法で製造され
る。

【００８３】製造例１：２，３−ジヒドロ−１，４−ベ
ンゾジオキシン−２−カルボン酸エチル 窒素雰囲気下
で乾燥炭酸カリウム１８．２ｇ（１３１ミリモル）及び
２，３−ジブロモプロピオン酸エチル１３ｇ（５０ミリ
モル）を無水のアセトン１２０ｃｍ^３に溶解したカテコ
ール２０ｇ（１８１ミリモル）の溶液に連続添加する。
この操作を１５分間隔で連続４回繰り返す。この反応混
合物を１８時間加熱、還流させ、次いで冷却し、そして
セライト（Ｃｅｌｉｔｅ）を通して濾過する。濾液を濃
縮して残留容量６０ｃｍ^３とし、次いで水８０ｃｍ^３で
加水分解し、そしてジエチルエーテルで抽出する。硫酸
マグネシウム上で乾燥した後、そのエーテル相を減圧下
で濃縮し、その粗生成物を減圧下での蒸留により精製す
る（１５ｍｍＨｇでのｂ．ｐ．＝１５５℃）。これによ
って２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２
−カルボン酸エチルが収率８０％で得られる。ｎ_Ｄ ^２５
＝１．５２１４。

【化５１】

【００８４】 ^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）．δ（ｐｐ
ｍ）：１．２７（ｔ，３Ｈ，ＣＨ_２ＣＨ_３），Ｊ＝６．
９５Ｈｚ）；４．２５（ｑ，２Ｈ，ＣＨ_２ＣＨ_３，Ｊ＝
６．９５Ｈｚ）；４．３５（ｄ，２Ｈ，Ｈ_３ａ，
Ｈ_３ｂ，Ｊ_３，_２＝３．７９Ｈｚ）；４．７９（ｔ，１
Ｈ，Ｈ_２，Ｊ_２，_３＝３．７９Ｈｚ）；６．８６−７．
０（ｍ，４Ｈ芳香族プロトン）。

【００８５】製造例２：６−アセチル−１，４−ベンゾ
ジオキシン−２−カルボン酸エチル

【００８６】工程１：２，３−ジブロモ−１，４−ベン
ゾジオキシン−２−カルボン酸エチル ２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキン−２−カル
ボン酸エチル８ｇ（３８．５ミリモル）、Ｎ−ブロモ琥
珀酸イミド１５ｇ（８４．５ミリモル）及びスパチュラ
先端部に乗った量の２，２’−アゾビス−（２−メチル
プロピオニトリル）の四塩化炭素１２０ｃｍ^３中の混合
物を窒素雰囲気下で６時間加熱、還流させる。この反応
混合物を冷却し、形成された琥珀酸イミドを除去した
後、乾固するまで濃縮することによって予想生成物が単
離される。これによって２，３−ジブロモ−１，４−ベ
ンゾジオキシン−２−カルボン酸エチルが定量的収率で
得られる。融点：１０２℃。

【化５２】

【００８７】 ^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）．δ（ｐｐ
ｍ）：１．４３（ｔ，３Ｈ，ＣＨ_２ＣＨ_３，Ｊ＝６．７
１Ｈｚ）；４．４１−４．５６（ｍ，２Ｈ，ＣＨ_２ＣＨ
_３）；６．９４（ｓ，１Ｈ，Ｈ_３）；７．１−７．３
（ｍ，４Ｈ芳香族プロトン）。

【００８８】工程２：１，４−ベンゾジオキシン−２−
カルボン酸エチル ２，３−ジブロモ−１，４−ベンゾジオキシン−２−カ
ルボン酸エチル１６ｇ（４３．７ミリモル）及び沃化ナ
トリウム２４ｇ（１６０ミリモル）の無水アセトン８０
ｃｍ^３中の混合物を室温において窒素雰囲気下で３時間
撹拌する。この反応混合物を次に減圧下で濃縮し、水８
０ｃｍ^３で加水分解し、続いジエチルエーテルで抽出す
る。チオ硫酸ナトリウム水溶液で処理し、続いて硫酸マ
グネシウム上で乾燥した後、そのエーテル相を減圧下で
乾固するまで濃縮し、そして粗生成物をシリカカラムに
よるクロマトグラフィー（溶離剤：石油エーテル／ジエ
チルエーテル、４０：６０）で精製する。これによって
１，４−ベンゾジオキシン−２−カルボン酸エチルが収
率８５％で得られる。融点：４２℃。

【化５３】

【００８９】 ^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）．δ（ｐｐ
ｍ）：１．３３（ｔ，３Ｈ，ＣＨ_２ＣＨ_３），Ｊ＝７．
２Ｈｚ）；４．２６（ｑ，２Ｈ，ＣＨ_２ＣＨ_３，Ｊ＝
７．２Ｈｚ）；６．６７−６．９３（ｍ，４Ｈ芳香族プ
ロトン）；６．９４（ｓ，１Ｈ，Ｈ_３）。

【００９０】工程３：６−アセチル−１，４−ベンゾジ
オキシン−２−カルボン酸エチル 塩化アルミニウム８．１ｇ（６０．７ミリモル）をアセ
チルクロリド２．８５ｇ（３６．３ミリモル）及び１，
４−ベンゾジオキシン−２−カルボン酸エチル５ｇ（２
４．７ミリモル）の二硫化炭素１２０ｃｍ^３中の溶液に
０℃においてゆっくり加える。室温で４時間撹拌し、次
いで２Ｎ塩酸２０ｃｍ^３による酸加水分解後にその反応
混合物を塩化メチレンで抽出する。その塩化メチレン相
を硫酸マグネシウム上で乾燥した後、乾固するまで濃縮
し、そしてエタノールで洗浄すると、６−アセチル−
１，４−ベンゾジオキシン−２−カルボン酸エチルが収
率９５％で得られる。融点：１２２℃。

【化５４】

【００９１】 ^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）．δ（ｐｐ
ｍ）：１．３４（ｔ，３Ｈ，ＣＨ_２ＣＨ_３，Ｊ＝７．１
Ｈｚ）；２．５１（ｓ，３Ｈ，ＣＨ_３ＣＯ）；４．２９
（ｑ，２Ｈ，ＣＨ_２ＣＨ_３，Ｊ＝７．１Ｈｚ）；６．８
７（ｄ，１Ｈ，Ｈ_８，Ｊ_８，_７＝８．６９Ｈｚ）；７．
３１（ｄ，１Ｈ，Ｈ_５，Ｊ_５，_７＝２．３７Ｈｚ）；
７．５３（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ_７，Ｊ_７，_８＝８．６９Ｈ
ｚ，Ｊ_７，_５＝２．３７Ｈｚ）．

【００９２】製造例３：６−エチル−２，３−ジヒドロ
−１，４−ベンゾジオキシン−２−カル ボン
酸エチル ６−アセチル−１，４−ベンゾジオキシン−２−カルボ
ン酸エチル３ｇの酢酸１５ｃｍ^３中溶液を水素圧（５０
ｐｓｉ）下、炭素担持５％パラジウム０．７５０ｇの存
在下で水素化する。乾固するまで濃縮することにより得
られた粗生成物をシリカカラムによるクロマトグラフィ
ー（溶離剤：石油エーテル／ジエチルエーテル、７０：
３０）で精製する。これによって６−エチル−２，３−
ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−カルボン酸
エチルが収率７０％で得られる。

【化５５】

【００９３】 ^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）．δ（ｐｐ
ｍ）：６．９２（ｄ，１Ｈ，Ｈ_８，Ｊ_８，_７＝８．６９
Ｈｚ）；６．７４−６．７０（ｍ，２Ｈ，Ｈ_７，Ｈ_５，
Ｊ_７，_８＝８．６９Ｈｚ，Ｊ_５，_７＝１．５８Ｈｚ）；
４．７９（ｔ，１Ｈ，Ｈ_２，Ｊ_２，_３＝３．９５Ｈ
ｚ）；４．３８−４．３６（ｍ，２Ｈ，Ｈ_３ａ，
Ｈ_３ｂ）；４．２８（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．１１Ｈｚ，Ｏ
ＣＨ_２ＣＨ_３）；２．５６（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．５０Ｈ
ｚ，ＣＨ_３−ＣＨ_２−Ａｒ）；１．３（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝
７．１１Ｈｚ，ＯＣＨ_２ＣＨ_３）；１．２（ｔ，３Ｈ，
Ｊ＝７．５０Ｈｚ，ＣＨ_３ＣＨ_２Ａｒ）．

【００９４】製造例４：６−アセチル−２，３−ジヒド
ロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−カルボン酸エチル方法Ａ 無水の塩化メチレン５ｃｍ^３に溶解したに６−エチル−
２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−カ
ルボン酸エチル２ｇ（８．５ミリモル））を三酸化クロ
ム０．０４２ｇ（０．４２ミリモル）及び７０％ｔｅｒ
ｔ−ブチルヒドロペルオキシド５．３５ｇ（５９．３ミ
リモル）の塩化メチレン３０ｃｍ^３中の０℃の混合物に
加える。０℃で２時間、次いで室温で７２時間撹拌す
る。乾固するまで濃縮することにより得られた粗生成物
をシリカカラムによるクロマトグラフィー（溶離剤：塩
化メチレン）で精製する。これによって６−アセチル−
２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−カ
ルボン酸エチルが収率６２％で得られる。融点：６０
℃。

【００９５】方法Ｂ 錯体Ａｇ（Ｐｙ）_４Ｓ_２Ｏ_８の製造 硝酸銀１．６ｇ、水３２ｃｍ^３及びピリジン１４ｃｍ^３
より成る溶液とＫ_２Ｓ_２Ｏ_８２０ｇ中の水１３５０ｃｍ
^３中水溶液とを一緒に加える。沈澱する錯体を濾過によ
り単離し、そして使用前に乾燥する。

【００９６】６−エチル−２，３−ジヒドロ−１，４−
ベンゾジオキシン−２−カルボン酸エチル１ｇとＡｇ
（Ｐｙ）_４Ｓ_２Ｏ_８錯体７．８５ｇとの無水アセトニト
リル２０ｃｍ^３中混合物を３時間加熱、還流させる。そ
の混合物を冷却し、次いで不溶性物質を濾過により除去
し、その濾液を減圧下で濃縮した後、得られた粗生成物
をシリカカラムによるクロマトグラフィー（溶離剤：石
油エーテル／酢酸エチル、８０：２０）で精製する。こ
れによって６−アセチル−２，３−ジヒドロ−１，４−
ベンゾジオキシン−２−カルボン酸エチルが収率７８％
で得られる。

【化５６】

【００９７】 ^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）．δ（ｐｐ
ｍ）：７．５６（ｄ，１Ｈ，，Ｈ_５，Ｊ_５，_７＝１．８
９Ｈｚ）；７．５２（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ_７，Ｊ_７，_８＝
８．０５Ｈｚ，Ｊ_７，_５＝１．８９Ｈｚ）；７．０５
（ｄ，１Ｈ，Ｈ_８，Ｊ_８，_７＝８．０５Ｈｚ）；４．８
８（ｔ，１Ｈ，Ｈ_２，Ｊ_２，_３＝３．５５Ｈｚ）；４．
４１（ｑスプリット，２Ｈ，Ｈ_３ａ，Ｈ_３ｂ，Ｊ_３，_２
＝３．５５Ｈｚ，Ｊ_３ａ，_３ｂ＝１１．８５Ｈｚ）；
４．２７（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．３５Ｈｚ，ＣＨ_２Ｃ
Ｈ_３）；２．５３（ｓ，３Ｈ，ＣＨ_３ＣＯ）；１．２７
（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．３５Ｈｚ，ＣＨ_２ＣＨ_３）．

【００９８】製造例５：７−アセチル−２，３−ジヒド
ロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−カルボキサミド

【００９９】工程１：（６及び７）−アセチル−２，３
−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−カルボン
酸エチル 窒素雰囲気下でアセチルクロリド４．５ｇ（５７．７ミ
リモル）を２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシ
ン−２−カルボン酸エチル８ｇ（３８．５ミリモル）の
二硫化炭素６０ｃｍ^３中溶液に加える。この混合物を０
℃まで冷却し、次いで塩化アルミニウム１２．８５ｇ
（９６．４ミリモル）をゆっくり導入する。室温で４時
間撹拌し、次いで氷冷２Ｎ塩酸溶液２０ｃｍ^３で加水分
解し、そして塩化メチレンで抽出する。乾固するまで濃
縮することによって得られた粗生成物をシリカカラムに
よるクロマトグラフィー（溶離剤：石油エーテル／ジエ
チルエーテル、４０：６０）で精製する。これによって
６−アセチル−及び７−アセチル−２，３−ジヒドロ−
１，４−ベンゾジオキシン−２−カルボン酸エチルの混
合物が収率８０％で得られる。

【化５７】

【０１００】 ^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）．δ（ｐｐ
ｍ）：７．６４−７．５（ｍ，４Ｈ，Ｈ_７異性体
_{（２−６）}，Ｈ_５異性体_{（２−６）}，Ｈ_６異性体
_{（２−７）}，Ｈ_８異性体_{（２−７）}）；７．０６（ｄ，
１Ｈ，Ｈ_８，Ｊ_８，_７＝８．２９Ｈｚ）；６．９２
（ｄ，１Ｈ，Ｈ_５，Ｊ_５，_６＝８．２９Ｈｚ）；４．９
２−４．８２（ｍ，２Ｈ，Ｈ_２異性体_{（２−６）}及び
_{（２−７）}）；４．５２−４．３８（ｍ，４Ｈ，２ｘＨ
_３ａ，Ｈ_３ｂ）；４．２８（ｑ，４Ｈ，２ｘＣＨ_２ＣＨ
_３，Ｊ＝７．１Ｈｚ）；２．５４（ｓ，３Ｈ，ＣＨ_３Ｃ
Ｏ異性体_{（２−７）}）；２．５３（ｓ，３Ｈ，ＣＨ_３Ｃ
Ｏ異性体_{（２−６）}）；１．２９（ｔ，６Ｈ，２ｘＣＨ
_２ＣＨ_３，Ｊ＝７．１Ｈｚ）．

【０１０１】工程２：７−アセチル−２，３−ジヒドロ
−１，４−ベンゾジオキシン−２−カルボキサミド （６−及び７）−アセチル−２，３−ジヒドロ−１，４
−ベンゾジオキシン−２−カルボン酸エチルの混合物８
ｇのエタノールとアンモニアとの混合物（３：１）中の
溶液を室温において８時間撹拌する。この反応混合物か
らは７−アセチル−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾ
ジオキシン−２−カルボキサミドが沈澱するが、６−ア
セチル−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン
−２−カルボキサミドは溶解したままである。濾過及び
７０％エタノールからの再結晶化により単離した後、７
−アセチル−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキ
シン−２−カルボキサミドが収率５０％で単離される。
融点：２１２℃。

【化５８】

【０１０２】 ^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）．δ（ｐｐ
ｍ）：２．５（ｓ，３Ｈ，ＣＨ_３ＣＯ）；４．３６
（ｄ，２Ｈ，Ｈ_３ａ，Ｈ_３ｂ，Ｊ＝３．９５Ｈｚ）；
４．８２（ｔ，１Ｈ，Ｈ_２，Ｊ_２，_３＝３．９５Ｈ
ｚ）；６．９７（ｄ，１Ｈ，Ｈ_５，Ｊ_５，_６＝８．２９
Ｈｚ）；７．４７−７．５５（ｍ，２Ｈ，Ｈ_８，
Ｈ_６）；７．６１（ｓブロード，２Ｈ，ＣＯＮＨ２）．

【０１０３】製造例６：７−アセチル−２，３−ジヒド
ロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−カルボン酸エチル ７−アセチル−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオ
キシン−２−カルボキサミド３ｇ（１３．５ミリモル）
の、塩酸で飽和されたエタノール１００ｃｍ^３に溶解さ
れた溶液を窒素雰囲気下で１８時間加熱、還流する。冷
却後、その反応混合物を濾過し、濃縮し、そして炭酸水
素ナトリウムで中和後塩化メチレンで抽出する。その有
機相を乾固するまで濃縮することによって得られた粗生
成物をシリカカラムによるクロマトグラフィー（溶離
剤：石油エーテル／ジエチルエーテル、５０：５０）で
精製する。これによって７−アセチル−２，３−ジヒド
ロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−カルボン酸エチル
が収率７５％で得られる。融点：５７℃。

【化５９】

【０１０４】 ^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）．δ（ｐｐ
ｍ）：１．２８（ｔ，３Ｈ，ＣＨ_２ＣＨ_３，Ｊ＝６．９
Ｈｚ）；２．５３（ｓ，３Ｈ，ＣＨ_３ＣＯ）；４．２８
（ｑスプリット，２Ｈ，ＣＨ_２ＣＨ_３，Ｊ＝６．９Ｈ
ｚ）；４．４−４．５（ｍ，２Ｈ，Ｈ_３ａ，Ｈ_３ｂ）；
４．８６（ｔ，１Ｈ，Ｈ_２，Ｊ_２，_３＝３．５５Ｈ
ｚ）；６．９２（ｄ，１Ｈ，Ｈ_５，Ｊ_５，_６＝８．６９
Ｈｚ）；７．５２（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ_６，Ｊ_６，_８＝１．
９７Ｈｚ，Ｊ_６，_５＝８．６９Ｈｚ）；７．６３（ｄ，
１Ｈ，Ｈ_８，Ｊ_８，_６＝１．９７Ｈｚ）．

【０１０５】製造例７：７−アセトキシ−２，３−ジヒ
ドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−カルボン酸エチ
ル ７−アセチル−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオ
キシン−２−カルボン酸エチル２ｇ（８ミリモル）及び
メタ−クロロ−ペル安息香酸３．０５ｇ（１７．７ミリ
モル）の塩化メチレン３０ｃｍ^３中溶液を５０℃におい
て窒素雰囲気下で１８時間加熱する。冷却し、生成した
安息香酸を濾過により除去し、そして炭酸水素ナトリウ
ム水溶液で、次いで塩化ナトリウム水溶液で洗浄した
後、その反応混合物を減圧下で乾固するまで濃縮し、得
られた粗生成物をシリカカラムによるクロマトグラフィ
ー（溶離剤：石油エーテル／ジエチルエーテル、７０：
３０）で精製する。これによって７−アセトキシ−２，
３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−カルボ
ン酸エチルが収率７５％で得られる。

【化６０】

【０１０６】 ^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）．δ（ｐｐ
ｍ）：１．２（ｔ，３Ｈ，ＣＨ_２ＣＨ_３）；２．２６
（ｓ，３Ｈ，ＣＨ_３ＣＯ）；４．２７（ｑ，２Ｈ，ＣＨ
_２ＣＨ_３，Ｊ＝７．１Ｈｚ）；４．３７（ｄ，２Ｈ，Ｈ
_３ａ，Ｈ_３ｂ，Ｊ_２，_３＝３．５Ｈｚ）；４．８３
（ｔ，１Ｈ，Ｈ_２，Ｊ＝１．５Ｈｚ）；６．６（ｄｄ，
１Ｈ，Ｈ_６，Ｊ_６，_５＝８．２Ｈｚ，Ｊ_６，_８＝３．１
６Ｈｚ）；６．７８（ｄ，１Ｈ，Ｈ_８，Ｊ_８，_６＝３．
１６Ｈｚ）；６．８４（ｄ，１Ｈ，Ｈ_５，Ｊ_５，_６＝
８．２Ｈｚ）。

【０１０７】製造例８：６−アセトキシ−２，３−ジヒ
ドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−カルボン酸エチ
ル ６−アセチル−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオ
キシン−２−カルボン酸エチルを出発原料として用い、
製造例７における通り進めると、６−アセトキシ−２，
３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−カルボ
ン酸エチルが収率７７％で得られる。融点：６６℃。

【化６１】

【０１０８】 ^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）．δ（ｐｐ
ｍ）：６．９７（ｄ，１Ｈ，Ｈ_８，Ｊ_８，_７＝８．５３
Ｈｚ）；６．６７−６．５８（ｍ，２Ｈ，Ｈ_７，Ｈ_５，
Ｊ_５，_７＝２．３７Ｈｚ）；４．７５（ｔ，１Ｈ，
Ｈ_２，Ｊ_２，_３：３．５５Ｈｚ）；４．３７（ｄ，２
Ｈ，Ｈ_３ａ，Ｈ_３ｂ，Ｊ_３，_２＝３．５５Ｈｚ）；４，
２７（ｑスプリット，２Ｈ，Ｊ＝７．１１Ｈｚ，ＣＨ_２
ＣＨ_３）；２．２２（ｓ，３Ｈ，ＣＨ_３ＣＯ）；１．２
６（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．１１Ｈｚ，ＣＨ_３ＣＨ_２）。

【０１０９】製造例９：７−アセトキシ−１，４−ベン
ゾジオキシン−２−カルボン酸エチル

【０１１０】工程１：７−アセトキシ−２，３−ジブロ
モ−１，４−ベンゾジオキシン−２−カルボン酸エチル 製造例２の工程１における通り進めるが、７−アセトキ
シ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２
−カルボン酸エチルを出発原料として用いることによっ
て、７−アセトキシ−２，３−ジブロモ−１，４−ベン
ゾジオキシン−２−カルボン酸エチルがほとんど定量的
収率で得られる。融点：１３１℃。

【化６２】

【０１１１】工程２：７−アセトキシ−１，４−ベンゾ
ジオキシン−２−カルボン酸エチル 製造例２の工程２における通り進めるが、７−アセトキ
シ−２，３−ジブロモ−１，４−ベンゾジオキシン−２
−カルボン酸エチルを出発原料として用いることによっ
て、７−アセトキシ−１，４−ベンゾジオキシン−２−
カルボン酸エチルが収率８５％で得られる。融点：６６
℃。

【化６３】

【０１１２】 ^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）．δ（ｐｐ
ｍ）：１．３３（ｔ，３Ｈ，ＣＨ_２ＣＨ_３）；２．２６
（ｓ，３Ｈ，ＣＨ_３ＣＯＯ）；４．２７（ｑ，２Ｈ，Ｃ
Ｈ_２ＣＨ_３，Ｊ＝７．１１Ｈｚ）；６．７１−６．５８
（ｍ，３Ｈ，Ｈ_８，Ｈ_６，Ｈ_５）；６．９４（ｓ，１
Ｈ，Ｈ_３）。

【０１１３】製造例１０：６−アセトキシ−１，４−ベ
ンゾジオキシン−２−カルボン酸エチル

【０１１４】工程１：６−アセチル−２，３−ジブロモ
−１，４−ベンゾジオキシン−２−カルボン酸エチル 臭素０．５４３ｃｍ^３（１０．６ミリモル）の四塩化炭
素３ｃｍ^３中溶液を０℃において、四塩化炭素３５ｃｍ
^３に一部溶解された６−アセチル−１，４−ベンゾジオ
キシン−２−カルボン酸エチル２．５ｇ（１０．１ミリ
モル）に滴下する。０℃で２時間撹拌を続け、次いで減
圧下で濃縮し、そして得られた粗生成物をシリカカラム
によるクロマトグラフィー（溶離剤：石油エーテル／ジ
エチルエーテル、６０：４０）で精製する。これによっ
て６−アセチル−２，３−ジブロモ−１，４−ベンゾジ
オキシン−２−カルボン酸エチルが収率９２％で得られ
る。

【化６４】

【０１１５】 ^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）．δ（ｐｐ
ｍ）：７．７７（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ_７，Ｊ_７，_８＝８．２
９Ｈｚ，Ｊ_７，_５＝１．９７Ｈｚ）；７．７０（ｄ，１
Ｈ，Ｈ_５，Ｊ_５，_７＝１．９７Ｈｚ）；７．２７（ｄ，
１Ｈ，Ｈ_８，Ｊ_８，_７＝８．２９Ｈｚ）；６．９４
（ｓ，１Ｈ，Ｈ_３）；４．５４−４．４１（ｍ，２Ｈ，
ＣＨ_２ＣＨ_３）；２．５９（ｓ，３Ｈ，ＣＨ_３ＣＯ）；
１．４４（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．３４Ｈｚ，ＣＨ_３Ｃ
Ｈ_２）。

【０１１６】工程２：６−アセトキシ−２，３−ジブロ
モ−１，４−ベンゾジオキシン−２−カルボン酸エチル 製造例７についてと同様に進めるが、６−アセチル−
２，３−ジブロモ−１，４−ベンゾジオキシン−２−カ
ルボン酸エチルを出発原料として用いることによって、
６−アセトキシ−２，３−ジブロモ−１，４−ベンゾジ
オキシン−２−カルボン酸エチルが収率７７％で得られ
る。融点：５８℃。

【化６５】

【０１１７】工程３：６−アセトキシ−１，４−ベンゾ
ジオキシン−２−カルボン酸エチル 製造例９の工程２についてと同様に進めるが、６−アセ
トキシ−２，３−ジブロモ−１，４−ベンゾジオキシン
−２−カルボン酸エチルを出発原料として用いることに
よって、６−アセトキシ−１，４−ベンゾジオキシン−
２−カルボン酸エチルが収率８０％で得られる。融点：
８８℃。

【化６６】

【０１１８】 ^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）．δ（ｐｐ
ｍ）：６．９３（ｓ，１Ｈ，Ｈ_３）；６．８２（ｄ，１
Ｈ，Ｈ_８，Ｊ_８，_７＝７．７Ｈｚ）；６．６２（ｄｄ，
１Ｈ，Ｈ_７，Ｊ_７，_８＝７．７Ｈｚ，Ｊ_７，_５＝２．５
６Ｈｚ）；６．５１（ｄ，１Ｈ，Ｈ_５，Ｊ_５，_７＝２．
５６Ｈｚ）；４．２９（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，Ｃ
Ｈ_２ＣＨ_３）；２．２６（ｓ，３Ｈ，ＣＨ_３ＣＯＯ）；
１．３４（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，ＣＨ_３Ｃ
Ｈ_２）。

【０１１９】製造例１１：７−ヒドロキシ−６−ｔｅｒ
ｔ−ブチル−１，４−ベンゾジオキシン−２−カルボン
酸エチル

【０１２０】工程１：７−ヒドロキシ−１，４−ベンゾ
ジオキシン−２−カルボン酸エチル ナトリウムエタノレートのモル濃度エタノール溶液０．
５ｃｍ^３を７−アセトキシ−１，４−ベンゾジオキシン
−２−カルボン酸エチル１ｇ（３．７８ミリモル）の無
水エタノール１５ｃｍ^３中溶液に窒素雰囲気下で加え
る。室温で１８時間撹拌し、次いで前以てエタノールで
洗浄された酸形のダウエックス（Ｄｏｗｅｘ）Ｘ−８樹
脂を用いて中和する。濾過し、そして分圧下で乾固する
まで濃縮した後、得られた粗生成物をシリカカラムによ
るクロマトグラフィー（溶離剤：石油エーテル／ジエチ
ルエーテル、８０：２０）で精製する。それによって７
−ヒドロキシ−１，４−ベンゾジオキシン−２−カルボ
ン酸エチルが収率９６％で得られる。融点：１６０℃。

【化６７】

【０１２１】 ^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）．δ（ｐｐ
ｍ）：９．５４（ｓ，１Ｈ，ＯＨ）；７．２２（ｓ，１
Ｈ，Ｈ_３）；６．６６（ｄ．１Ｈ，Ｈ_５，Ｊ_５，_６＝
８．６９Ｈｚ）；６．２９（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ_６，Ｊ_５，
_６＝８．６９Ｈｚ，Ｊ_６，_８＝２．７６Ｈｚ）；６．２
３（ｄ，１Ｈ，Ｈ_８，Ｊ_８，_６＝２．７６Ｈｚ）；４．
１７（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．１１Ｈｚ，ＣＨ_２ＣＨ_３）；
１．２２（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．１１Ｈｚ，ＣＨ_３Ｃ
Ｈ_２）。

【０１２２】工程２：７−ヒドロキシ−６−ｔｅｒｔ−
ブチル−１，４−ベンゾジオキシン−２−カルボン酸エ
チル ｔｅｒｔ−ブタノール０．４２５ｃｍ^３（４．５ミリモ
ル）を７−ヒドロキシ−１，４−ベンゾジオキシン−２
−カルボン酸エチル０．５ｇ（２．２５ミリモル）のト
リフレオロ酢酸３ｃｍ^３中溶液に加える。全体を室温で
２４時間撹拌し、そして減圧下で乾固するまで濃縮した
後その粗生成物を次いでシリカカラムによるクロマトグ
ラフィー（溶離剤：石油エーテル／ジエチルエーテル、
８０：２０）で精製する。７−ヒドロキシ−６−ｔｅｒ
ｔ−ブチル−１，４−ベンゾジオキシン−２−カルボン
酸エチルが収率７８％で得られる。融点：２２２℃。

【化６８】

【０１２３】 ^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）．δ（ｐｐ
ｍ）：６．９６（ｓ，１Ｈ，Ｈ３）；６．６３（ｓ，１
Ｈ，Ｈ５）；６．３１（Ｓ，１Ｈ，Ｈ_８）；５．１４
（ｓ，１Ｈ，ＯＨ）；４．２７（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．３
Ｈｚ，ＣＨ_２ＣＨ_３）；１．３３（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．
３Ｈｚ，ＣＨ_３ＣＨ_２）。

【０１２４】製造例１２：６−ヒドロキシ−７−ｔｅｒ
ｔ−ブチル−１，４−ベンゾジオキシン−２−カルボン
酸エチル 製造例１１についてと同様に進めることによって、６−
アセチル−１，４−ベンゾジオキシン−２−カルボン酸
エチルから６−ヒドロキシ−７−ｔｅｒｔ−ブチル−
１，４−ベンゾジオキシン−２−カルボン酸エチルが総
収率６３％で得られる。融点：１２５℃。

【化６９】

【０１２５】 ^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）．δ（ｐｐ
ｍ）：９．４４（ｓ，１Ｈ，ＯＨ）；７．１６（ｓ，１
Ｈ，Ｈ_３）；６．５５（ｓ，１Ｈ，Ｈ_８）；６．２６
（ｓ，１Ｈ，Ｈ_５）；４．１８（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．３
５Ｈｚ，ＣＨ_２ＣＨ_３）；１．２６（ｓ，９Ｈ，（ＣＨ
_３）_３Ｃ）；１．２２（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．３５Ｈｚ，
ＣＨ_３ＣＨ_２）。

【０１２６】製造例１３：７−ヒドロキシ−６−ｔｅｒ
ｔ−ブチル−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキ
シン−２−カルボン酸エチル 製造例１１についてと同様に進めることによって、７−
アセトキシ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキ
シン−２−カルボン酸エチルから７−ヒドロキシ−６−
ｔｅｒｔ−ブチル−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾ
ジオキシン−２−カルボン酸エチルが総収率７３％で得
られる。融点：１２８℃。

【化７０】

【０１２７】 ^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）．δ（ｐｐ
ｍ）：６．７８（ｓ，１Ｈ，Ｈ_５）；６．４（ｓ，１
Ｈ，Ｈ_８）；４．７８（ｔ，１Ｈ，Ｈ_２，Ｊ＝３．６８
Ｈｚ）；４．６６（ｓ，１Ｈ，ＯＨ）；４．３３（ｄ，
２Ｈ，Ｈ_３ａ，Ｈ_３ｂ，Ｊ＝３．６８Ｈｚ）；４．２８
（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．３５Ｈｚ，ＣＨ_２ＣＨ_３）；１．
３６（ｓ，９Ｈ，（ＣＨ_３）_３Ｃ）；１．３１（ｔ，３
Ｈ，Ｊ＝７．３５Ｈｚ，ＣＨ_３ＣＨ_２）。

【０１２８】製造例１４：６−ヒドロキシ−７−ｔｅｒ
ｔ−ブチル−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキ
シン−２−カルボン酸エチル 製造例１１についてと同様に進めることによって、６−
アセトキシ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキ
シン−２−カルボン酸エチルから６−ヒドロキシ−７−
ｔｅｒｔ−ブチル−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾ
ジオキシン−２−カルボン酸エチルが総収率７１％で得
られる。融点：１７２℃。

【化７１】

【０１２９】 ^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）．δ（ｐｐ
ｍ）：６．９４（ｓ，１Ｈ，Ｈ_５）；６．２６（ｓ，１
Ｈ，Ｈ_８）；４．７３−４．７１（ｍ，１Ｈ Ｈ_２）；
４．５２（ｓ，１Ｈ，ＯＨ）；４．４−４．２３（ｍ，
４Ｈ，Ｈ_３ａ，Ｈ_３ｂ，ＣＨ_{２ＣＨ ３}）；１．３６
（ｓ，９Ｈ，（ＣＨ_３）_３Ｃ）；１．３１（ｔ，３Ｈ，
Ｊ＝７．３Ｈｚ，ＣＨ_３ＣＨ_２）。

【０１３０】製造例１５：７−ヒドロキシ−２，３−ジ
ヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−カルボン酸 窒素雰囲気下で１０％水酸化ナトリウム水溶液７５ミリ
モルを７−アセトキシ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベ
ンゾジオキシン−２−カルボン酸エチル２ｇ（７．５ミ
リモル）のメタノール２０ｃｍ^３中溶液にゆっくり加え
る。室温で６時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した後そ
の混合物を２Ｎ塩酸溶液で酸性にする。沈澱した酸をジ
エチルエーテルで抽出し、次いで乾燥し、そして乾固す
るまで濃縮した後得られた酸を塩化メチレンで洗浄す
る。これによって７−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−
１，４−ベンゾジオキシン−２−カルボン酸が収率８５
％で得られる。融点：２０４℃。

【化７２】

【０１３１】 ^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）．δ（ｐｐ
ｍ）：４．１３（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ_３ｂ，Ｊ_３，_２＝３．
５５Ｈｚ，Ｊ_３ｂ，_３ａ＝１１．４５Ｈｚ）；４．３０
（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ_３ａ，Ｊ_３，_２＝３．５５Ｈｚ，Ｊ
_３ａ，_３ｂ＝１１．４５Ｈｚ）；４．９４（ｔ，１Ｈ，
Ｈ_２，Ｊ_２，_３＝３．５５Ｈｚ）；６．２１（ｄｄ，１
Ｈ，Ｈ_６，Ｊ_６，_５＝８．２９Ｈｚ，Ｊ_６，_８＝２．７
６Ｈｚ）；６．３（ｄ，１Ｈ，Ｈ_８，Ｊ_８，_６＝２．７
６Ｈｚ）；６．６１（ｄ，１Ｈ，Ｈ_５，Ｊ_５，_６＝８．
２９Ｈｚ）；９（ｓ，１Ｈ，ＯＨ）；１３．２２（ｓブ
ロード，１Ｈ，ＣＯＯＨ）。

【０１３２】製造例１６〜２３：製造例１５についての
手順を進めるが、７−アセトキシ−２，３−ジヒドロ−
１，４−ベンゾジオキシン−２−カルボン酸エチルを次
のものに代える。

【０１３３】＊６−アセトキシ−２，３−ジヒドロ−
１，４−ベンゾジオキシン−２−カルボン酸エチル。こ
れによって６−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１，４
−ベンゾジオキシン−２−カルボン酸が収率９０％で得
られる。融点：１６５℃。

【化７３】

【０１３４】 ^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）．δ（ｐｐ
ｍ）：１３（ｓブロード，１Ｈ，ＣＯＯＨ）；９（ｓ，
１Ｈ，ＯＨ）；６．６９（ｄ，１Ｈ，Ｈ_８，Ｊ_８，_７＝
７．５８Ｈｚ）；６．３１−６．１９（ｍ，２Ｈ，
Ｈ_５，Ｈ_７）；４．８８（ｔ，１Ｈ，Ｈ_２，Ｊ_２，_３＝
３．７９Ｈｚ）；４．３６−４．１８（ｍ，２Ｈ，Ｈ
_３ａ，Ｈ_３ｂ）。

【０１３５】＊７−アセトキシ−１，４−ベンゾジオキ
シン−２−カルボン酸エチル。これによって７−ヒドロ
キシ−１，４−ベンゾジオキシン−２−カルボン酸が収
率８８％で得られる。融点：２８０℃。

【化７４】

【０１３６】 ^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）．δ（ｐｐ
ｍ）：６．２１（ｄ，１Ｈ，Ｈ_８， Ｊ_８，_６＝２．８
４Ｈｚ）；６．２８（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ_６，Ｊ_６，_５＝
８．５３Ｈｚ，Ｊ_６，_８＝２．８４Ｈｚ）；６．６５
（ｄ，１Ｈ，Ｈ_５，Ｊ_５，_６＝８．５３Ｈｚ）；７．１
４（ｓ，１Ｈ，Ｈ_３）；９．５（ｓ，１Ｈ，ＯＨ）；１
３（ｓブロード，１Ｈ，ＣＯＯＨ）。

【０１３７】＊６−アセトキシ−１，４−ベンゾジオキ
シン−２−カルボン酸エチル。これによって６−ヒドロ
キシ−１，４−ベンゾジオキシン−２−カルボン酸が収
率８７％で得られる。融点：２６０℃。

【化７５】

【０１３８】 ^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）．δ（ｐｐ
ｍ）：１３（ｓブロード，１Ｈ，ＣＯＯＨ）；９．４４
（ｓ，１Ｈ，ＯＨ）；７．１１（ｓ，１Ｈ，Ｈ_３）；
６．６６（ｄ，１Ｈ，Ｈ_８，Ｊ_８，_７＝８．２９Ｈ
ｚ）；６．３３（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ_７，Ｊ_７，_８＝８．２
９Ｈｚ，Ｊ_７，_５＝１．９７Ｈｚ）；６．２４（ｄ，１
Ｈ，Ｈ_５，Ｊ_５，_７＝１．９７Ｈｚ）。

【０１３９】＊７−アセトキシ−６−ｔｅｒｔ−ブチル
−１，４−ベンゾジオキシン−２−カルボン酸エチル。
これによって７−ヒドロキシ−６−ｔｅｒｔ−ブチル−
１，４−ベンゾジオキシン−２−カルボン酸が得られ
る。融点：１４４℃。

【化７６】

【０１４０】 ^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）．δ（ｐｐ
ｍ）：１２．９６（ｓブロード，１Ｈ，ＣＯＯＨ）；
９．４４（ｓ，１Ｈ，ＯＨ）；７．１３（ｓ，１Ｈ，Ｈ
_３）；６．５３（ｓ，１Ｈ，Ｈ_５）；６．２５（ｓ，１
Ｈ，Ｈ_８）；１．２７（ｓ，９Ｈ，（ＣＨ_３）_３Ｃ）。

【０１４１】＊７−アセトキシ−６−ｔｅｒｔ一ブチル
−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−
カルボン酸エチル。これによって７−ヒドロキシ−６−
ｔｅｒｔ−ブチル−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾ
ジオキシン−２−カルボン酸が得られる。融点：２６４
℃。

【化７７】

【０１４２】 ^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）．δ（ｐｐ
ｍ）：１３（ｓ，１Ｈ，ＣＯＯＨ）；８．８８（ｓ，１
Ｈ，ＯＨ）；６．５１（ｓ，１Ｈ，Ｈ_８）；６．３４
（ｓ，１Ｈ，Ｈ_５）；４．６−４．４（ｍ，１Ｈ，
Ｈ_２）；４．２−４．０（ｍ，２Ｈ，Ｈ_３ａ，
Ｈ_３ｂ）；１．２１（ｓ，９Ｈ，（ＣＨ_３）_３Ｃ）。

【０１４３】＊６−アセトキシ−７−ｔｅｒｔ−ブチル
−１，４−ベンゾジオキシン−２−カルボン酸エチル。
これによって６−ヒドロキシ−７−ｔｅｒｔ−ブチル−
１，４−ベンゾジオキシン−２−カルボン酸が得られ
る。融点：１３０℃。

【化７８】

【０１４４】 ^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）．δ（ｐｐ
ｍ）：１３（ｓブロード，１Ｈ，ＣＯＯＨ）；９．４
（ｓ，１Ｈ，ＯＨ）；７．０９（ｓ，１Ｈ，Ｈ_３）；
６．５５（ｓ，１Ｈ，Ｈ_８）；６．２６（ｓ，１Ｈ，Ｈ
_５）；１．２８（ｓ，９Ｈ，（ＣＨ_３）_３Ｃ）。

【０１４５】＊６−アセトキシ−７−ｔｅｒｔ−ブチル
−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−
カルボン酸エチル。これによって６−ヒドロキシ−７−
ｔｅｒｔ−ブチル−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾ
ジオキシン−２−カルボン酸が得られる。融点：１６２
℃。

【化７９】

【０１４６】 ^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）．δ（ｐｐ
ｍ）：１３．２（ｓブロード，１Ｈ，ＣＯＯＨ）；８．
９１（ｓ，１Ｈ，ＯＨ）；６．６５（ｓ，１Ｈ，
Ｈ_８）；６．３１（ｓ，１Ｈ，Ｈ_５）；４．８８（ｔ，
１Ｈ，Ｈ_２，Ｊ_２，_３＝２．９４Ｈｚ）；４．３３−
４．１７（ｍ，２Ｈ，Ｈ_３ａ，Ｈ_３ｂ）；１．２７
（ｓ，９Ｈ，（ＣＨ_３）_３Ｃ）。

【０１４７】＊１，４−ベンゾジオキシン−２−カルボ
ン酸エチル。これによって１，４−ベンゾジオキシン−
２−カルボン酸が収率９５％で得られる。融点：１８０
℃。

【化８０】

【０１４８】製造例２４：６−メトキシ−１，４−ベン
ゾジオキシン−２−カルボン酸

【０１４９】工程１：６−ヒドロキシ−１，４−ベンゾ
ジオキシン−２−カルボン酸メチル ナトリウムメタノレートの２Ｍ溶液３．８ミリモルを６
−アセトキシ−１，４−ベンゾジオキシン−２−カルボ
ン酸エチル０．３８ミリモルの無水メタノール５ｃｍ^３
中溶液に加える。室温で４時間撹拌し、そして酸形ダウ
エックス樹脂を用いて中和した後、その反応混合物を減
圧下で濃縮し、得られた粗生成物をシリカカラムによる
クロマトグラフィー（溶離剤：石油エーテル／ジエチル
エーテル、８０：２０）で精製する。これによって６−
ヒドロキシ−１，４＝ベンゾジオキシン−２−カルボン
酸メチルが収率８７％で得られる。

【０１５０】工程２：６−メトキシ−１，４−ベンゾジ
オキシン−２−カルボン酸メチル ６−ヒドロキシ−１，４−ベンゾジオキシン−２−カル
ボン酸メチル０．４８ミリモルのＮ，Ｎ−ジメチルホル
ムアミド５ｃｍ^３中溶液を油中に懸濁させた６０％水素
化ナトリウム０．５７ミリモルの存在下において室温、
アルゴン下で１５分間撹拌し、次いで沃化メチル０．７
２ミリモルを加える。室温で４時間撹拌した後、その反
応混合物を減圧下で濃縮し、次いで塩化メチレンで抽出
する。塩化メチレン相を乾固するまで濃縮した後、粗生
成物をシリカカラムによるクロマトグラフィー（溶離
剤：石油エーテル／酢酸エチル、８０：２０）で精製す
る。これによって６−メトキシ−１，４−ベンゾジオキ
シン−２−カルボン酸メチルが収率７８％で得られる。

【０１５１】工程３：６−メトキシ−１，４−ベンゾジ
オキシン−２−カルボン酸 製造例１５に従って６−メトキシ−１，４−ベンゾジオ
キシン−２−カルボン酸メチルを出発原料として用いる
と、標題化合物が収率９５％で得られる。

【化８１】

【０１５２】 ^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）．δ（ｐｐ
ｍ）：１３．２（ｓブロード，１Ｈ，ＣＯＯＨ）；７．
１６（ｓ，１Ｈ，Ｈ_３）；６．７８（ｄ，１Ｈ，Ｈ_８，
Ｊ_８，_７＝８．９Ｈｚ）；６．５５−６．４５（ｍ，２
Ｈ，Ｈ_７， Ｈ_５）；３．６８（ｓ，３Ｈ，（ＣＨ_３）
_３Ｃ）。

【０１５３】実施例１：６−ヒドロキシ−２−｛４−
［ビス（４−フルオロフェニル）メチル］ピペラジン−
１−イルカルボニル｝−１，４−ベンゾジオキシン 窒素雰囲気下で１−［ビス（４−フルオロフェニル）メ
チル］ピペラジン５．５ミリモル、ＥＤＣＩ（１−（３
−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミ
ド）５．５ミリモル及びＨＯＢｔ（ヒドロキシベンゾト
リアゾール）５．５ミリモルを連続的に６−ヒドロキシ
−１，４−ベンゾジオキシン−２−カルボン酸５ミリモ
ルのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２５ｃｍ^３中の０℃
の溶液に加える。０℃で２時間、次いで室温で１２時間
撹拌し、その反応混合物を減圧下で濃縮する。得られた
アミドをジエチルエーテルで抽出し、次いで乾固するま
で濃縮した後粗生成物をシリカカラムによるクロマトグ
ラフィー（溶離剤：石油エーテル、次いで石油エーテル
中の濃度勾配が次第に増加している酢酸エチル）で精製
する。これによって６−ヒドロキシ−２−｛４−［ビス
（４−フルオロフェニル）メチル］ピペラジン−１−イ
ルカルボニル｝−１，４−ベンゾジオキシンが収率８５
％で得られる。得られた生成物をペンタン１０ｍＬから
沈澱させ、次いで濾過し、そしてシクロヘキサンから再
結晶化する。融点：１６３℃。

【化８２】

【０１５４】 ^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）．δ（ｐｐ
ｍ）：７．３４（ｄｄ，４Ｈ，２ｘＨ_２′，Ｈ_６′，Ｊ
_{２′，３′}＝８．６９Ｈｚ，Ｊ_３′，Ｆ＝５．５３Ｈ
ｚ）；６．９８（ｔ，４Ｈ，２ｘＨ_３′，Ｈ_５′，Ｊ
_{３′，２′}＝Ｊ_３′，Ｆ＝８．６９Ｈｚ）；６．５７
（ｓ，１Ｈ，Ｈ_３）；６．４８（ｄ，１Ｈ，Ｈ_８，Ｊ
_８，７＝８．６９Ｈｚ）；６．２９（ｄｄ，１Ｈ，
Ｈ_７，Ｊ_７，８＝８．６９Ｈｚ，Ｊ_７，５＝３．１６Ｈ
ｚ）；６．２３（ｄ，１Ｈ，Ｈ_５，Ｊ_５，７＝３．１６
Ｈｚ）；５．６（ｓ，１Ｈ，ＯＨ）；４．２５（ｓ，１
Ｈ，ＮＣＨＡｒ）；３．６５−３．４（ｍ，４Ｈ
_{ピペラジン}；２．３９−２．２９（ｍ，４
Ｈ_{ピペラジン}）。

【０１５５】ＩＲ（ＫＢｒ）ν（ｃｍ^−１）：３６１０
−２９８０（ＯＨ），１６６５（Ｃ＝Ｏ），１２１０
（Ｃ−Ｏ−Ｃ）。

【０１５６】標題化合物はまたＨＯＢｔをＤＭＡＰ（４
−ジメチルアミノピリジン）で置き換えることによって
も得ることができる。

【０１５７】同じ方法で進めるが、そのアミンと酸を変
えることによって、次の化合物が得られる。

【０１５８】実施例２：７−ヒドロキシ−２−｛４−
［ビス（４−フルオロフェニル）メチル］ピペラジン−
１−イルカルボニル｝−１，４−ベンゾジオキシン １−［ビス（４−フルオロフェニル）メチル］ピペラジ
ンと７−ヒドロキシ−１，４−ベンゾジオキシン−２−
カルボン酸を出発原料として用いると、標題化合物が収
率７６％で得られる。融点：２２１℃。

【化８３】

【０１５９】 ^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）．δ（ｐｐ
ｍ）：７．３６（ｄｄ，４Ｈ，２ｘＨ_２′，Ｈ_６′，Ｊ
_{２′，３′}＝８．７５Ｈｚ，Ｊ_２′，Ｆ＝５．６３Ｈ
ｚ）；７（ｔ，４Ｈ，２ｘＨ_３′，Ｈ_５′，Ｊ
_{３′，２′}＝８．７５Ｈｚ，Ｊ_３′，Ｆ＝８．７５Ｈ
ｚ）；６．５８−６．５２（ｍ，２Ｈ，Ｈ_３，Ｈ_５）；
６．２９（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ_６，Ｊ_６，５＝８．１３Ｈ
ｚ，Ｊ_６，８＝２．５Ｈｚ）；６．２３（ｓ，１Ｈ，Ｈ
_８，Ｊ_８，６＝２．５Ｈｚ）；５．４（ｓ，１Ｈ，Ｏ
Ｈ）；４．２７（ｓ，１Ｈ，Ｎ−ＣＨ−Ａｒ）；３．６
９−３．６３（ｍ，４Ｈ_{ピペラジン}）；２．４５−２．
３９（ｍ，４Ｈ_{ピペラジン}）．

【０１６０】ＩＲ（ＫＢｒ）ν（ｃｍ^−１）：３６１０
−３１８０−２９００（ＯＨ），１６５０（Ｃ＝Ｏ），
１２１０（＝Ｃ−Ｏ−Ｃ）。

【０１６１】実施例３：６−ヒドロキシ−２−｛４−
［ビス（４−フルオロフェニル）メチル］ピペラジン−
１−イルカルボニル｝−２，３−ジヒドロ−１，４−ベ
ンゾジオキシン １−［ビス（４−フルオロフェニル）メチル］ピペラジ
ンと６−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベン
ゾジオキシン−２−カルボン酸を出発原料として用いる
と、標題化合物が収率８０％で得られる。融点：２０１
℃。

【化８４】

【０１６２】 ^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）．δ（ｐｐ
ｍ）：７．４−７．３（ｍ，４Ｈ，２ｘＨ_２′，
Ｈ_６′）；７（ｔスプリット，４Ｈ，２ｘＨ_３′，Ｈ
_５′，Ｊ_{３′，２′}＝Ｊ_３′，Ｆ＝８．６９Ｈｚ），
６．７１（ｄ，１Ｈ，Ｈ_８，Ｊ_８，７＝８．６９Ｈ
ｚ）；６．４（ｄ，１Ｈ，Ｈ_５，Ｊ_５，７＝３．１６Ｈ
ｚ）；６．３２（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ_７，Ｊ_７，５＝３．１
６Ｈｚ，Ｊ_７，８＝８．６９Ｈｚ）；４．９２（ｓ，１
Ｈ，ＯＨ）；４．７２（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ_２，Ｊ_１＝２．
３７Ｈｚ，Ｊ_２＝７．９Ｈｚ）；４．４３（ｄｄ，１
Ｈ，Ｈ_３ａ，Ｊ_１＝２．３７Ｈｚ，Ｊ_２＝１１．８５Ｈ
ｚ）；４．２９（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ_３ｂ，Ｊ_１＝５．９Ｈ
ｚ，Ｊ_２＝１１．８５Ｈｚ）；４．２７（ｓ，１Ｈ，Ｎ
−ＣＨ−Ａｒ）；３．８２−３．５（ｍ，４Ｈ
_{ピペラジン}）；２．５−２．３２（ｍ，４
Ｈ_{ピペラジン}）．

【０１６３】ＩＲ（ＫＲｒ）ν（ｃｍ^−１）：３６８０
−３０００（ＯＨ），１６３０（Ｃ＝Ｏ），１４８５
（Ｃ＝Ｃ），１２１０−１１４０−１０８５（Ｃ−Ｏ−
Ｃ）。

【０１６４】実施例４：７−ヒドロキシ−２−｛４−
［ビス（４−フルオロフェニル）メチル］ピペラジン−
１−イルカルボニル｝−２，３−ジヒドロ−１，４−ベ
ンゾジオキシン １−［ビス（４−フルオロフェニル）メチル］ピペラジ
ンと７−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベン
ゾジオキシン−２−カルボン酸を出発原料として用いる
と、標題化合物が収率６５％で得られる。融点：１３６
℃。

【化８５】

【０１６５】 ^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）．δ（ｐｐ
ｍ）：７．４３−７．３１（ｍ，４Ｈ，２ｘＨ_２′，Ｈ
_６′）；７．０４−６．９８（ｍ，４Ｈ，２ｘＨ_３′，
Ｈ_５′）；６．７３（ｄ，１Ｈ，Ｈ_５，Ｊ_５，６＝８．
２Ｈｚ）；６．４３（ｄ，１Ｈ，Ｈ_８，Ｊ_８，６＝２．
７１Ｈｚ）；６．３４（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ_６，Ｊ_６，８＝
２．７１Ｈｚ，Ｊ_６，５＝８．２Ｈｚ）；５．２（ｓブ
ロード，１Ｈ，ＯＨ）；４．８１（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ_２，
Ｊ_２，３ｂ＝２．５３Ｈｚ，Ｊ_２，３ａ＝３．０５Ｈ
ｚ）；４．３７（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ_３ａ，Ｊ_３ａ，２＝
３．０５Ｈｚ，Ｊ_{３ａ，３ｂ}＝６．３２Ｈｚ）；４．３
−４．１６（ｍ，２Ｈ，ＣＨ−Ａｒ，Ｈ_３ｂ）；３．８
−３．５（ｍ，４Ｈ_{ピペラジン}）；２．５３−２．２９
（ｍ，４Ｈ_{ピペラジン}）．

【０１６６】ＩＲ（ＫＢｒ）ν（ｃｍ^−１）：３６００
−３３００−３０００（ＯＨ），１６４０（Ｃ＝Ｏ），
１２２０−１１５０（Ｃ−Ｏ−Ｃ）。

【０１６７】実施例５：７−ヒドロキシ−６−ｔｅｒｔ
−ブチル−２−｛４−［ビス（４−フルオロフェニル）
メチル］ピペラジン−１−イルカルボニル｝−２，３−
ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン １−［ビス（４−フルオロフェニル）メチル］ピペラジ
ンと７−ヒドロキシ−６−ｔｅｒｔ−ブチル−２，３−
ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−カルボン酸
を出発原料として用いると、標題化合物が収率７２％で
得られる。融点：１６５℃。

【化８６】

【０１６８】 ^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ），δ（ｐｐ
ｍ）：８．９（ｓ，１Ｈ，ＯＨ）；７．４５（ｄｄ，４
Ｈ，２ｘＨ_２′，Ｈ_６′，Ｊ_{２′，３′}＝８．０８Ｈ
ｚ，Ｊ_２′，Ｆ＝５．８９Ｈｚ）；７．１４（ｔ，４
Ｈ，２ｘＨ_３′，Ｈ_５′，Ｊ_{３′，２′}＝Ｊ_３′，Ｆ＝
８．０８Ｈｚ）；６．５５（ｓ，１Ｈ，Ｈ_５）；６．３
（ｓ，１Ｈ，Ｈ_８）；５．０４（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ_２，Ｊ
_２＝２．２１Ｈｚ，Ｊ_１＝６．６２Ｈｚ）；４．４５
（ｓ，１Ｈ，Ｎ−ＣＨ−Ａｒ）；４．２２（ｄｄ，１
Ｈ，Ｈ_３ａ，Ｊ_２＝２．２１Ｈｚ，Ｊ_１＝１１．７６Ｈ
ｚ）；４，０２（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ_３ｂ，Ｊ_１＝１１．７
６Ｈｚ，Ｊ_２＝６．６２Ｈｚ）；３．６６−３．３４
（ｍ，４Ｈ_{ピペラジン}）；２．４２−２．１８（ｍ，４
Ｈ_{ピペラジン}）；１．２７（ｓ，９Ｈ，（ＣＨ_３）
_３Ｃ）．

【０１６９】ＩＲ（ＫＢｒ）ν（ｃｍ^−１）：３６４０
−３０６０（ＯＨ），１６３５（Ｃ＝Ｏ），１４９５
（Ｃ＝Ｃ），１１７０−１０７０（Ｃ−Ｏ−Ｃ）。

【０１７０】実施例６：７−ヒドロキシ−６−ｔｅｒｔ
−ブチル−２−｛４−［ビス（４−フルオロフェニル）
メチル］ピペラジン−１−イルカルボニル｝−１，４−
ベンゾジオキシン １−［ビス（４−フルオロフェニル）メチル］ピペラジ
ンと７−ヒドロキシ−６−ｔｅｒｔ−ブチル−１，４−
ベンゾジオキシン−２−カルボン酸を出発原料として用
いると、標題化合物が収率７２％で得られる。融点：１
８４℃。

【化８７】

【０１７１】 ^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ），δ（ｐｐ
ｍ）：７．３４（ｄｄ，４Ｈ，２ｘＨ_２′，Ｈ_６′，Ｊ
_{２′，３′}＝８．２２Ｈｚ，Ｊ_２′，Ｆ＝５．０５Ｈ
ｚ）；７（ｔ，４Ｈ，２ｘＨ_３′，Ｈ_５′，Ｊ
_{３′，２′}＝Ｊ_３′，Ｆ＝８．２２Ｈｚ）；６．７４
（ｓブロード，１Ｈ，ＯＨ）；６．５６（ｓ，１Ｈ，Ｈ
_３）；６．４５（ｓ，１Ｈ，Ｈ_５）；６．２４（ｓ，１
Ｈ，Ｈ_８）；４．２３（ｓ，１Ｈ，ＮＣＨＡｒ）；３．
８−３．６（ｍ，４Ｈ_{ピペラジン}）；２．６−２．２
（ｍ，４Ｈ_{ピペラジン}）；１．４２（ｓ，９Ｈ，（ＣＨ
_３）_３Ｃ）．

【０１７２】ＩＲ（ＫＢｒ）ν（ｃｍ^−１）：３６８０
−３２１０−３０００（ＯＨ），１６６０（Ｃ＝Ｏ），
１６００−１４８５（Ｃ＝Ｃ），１２９０−１２２０
（＝Ｃ−Ｏ−Ｃ）。

【０１７３】実施例７：６−ヒドロキシ−７−ｔｅｒｔ
−ブチル−２−｛４−［ビス（４−フルオロフェニル）
メチル］ピペラジン−１−イルカルボニル｝−２，３−
ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン １−［ビス（４−フルオロフェニル）メチル］ピペラジ
ンと６−ヒドロキシ−７，ｔｅｒｔ−ブチル−２，３−
ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−カルボン酸
を出発原料として用いると、標題化合物が収率７４％で
得られる。融点：１７４℃。

【０１７４】 ^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ），δ（ｐｐ
ｍ）：８．９１（ｓ，１Ｈ，ＯＨ）；７．４５（ｄｄ，
４Ｈ，２ｘＨ_６′，Ｈ_２′，Ｊ_{２′，３′}＝８．８２Ｈ
ｚ，Ｊ_２′，Ｆ＝５．８８Ｈｚ）；７，１４（ｔ，４
Ｈ，Ｈ_３′，Ｈ_５′，Ｊ_{３′，２′}＝Ｊ_３′，Ｆ＝８．
８２Ｈｚ）；６．５７（ｓ，１Ｈ，Ｈ_８）；６．２７
（ｓ，１Ｈ，Ｈ_５）；４．９７（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ_２，Ｊ
_１＝２．２Ｈｚ，Ｊ_２＝７．４Ｈｚ）；４．４５（ｓ，
１Ｈ，ＮＣＨＡｒ）；４．２６（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ_３ａ，
Ｊ_１＝２，２Ｈｚ，Ｊ_２＝１１．８Ｈｚ）；４．０２
（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ_３ｂ，Ｊ_２＝１１．８Ｈｚ，Ｊ_１＝
７．４Ｈｚ）；３．５４−３．４４（ｍ，４Ｈ
_{ピペラジン}）；２．４−２．２（ｍ，４
Ｈ_{ピペラジン}）；１．２６（ｓ，９Ｈ，（ＣＨ_３）
_３Ｃ）．

【０１７５】ＩＲ（ＫＢｒ）ν（ｃｍ^−１）：３６４０
−３０００（ＯＨ），１６３０（Ｃ＝Ｏ），１４９５
（Ｃ＝Ｃ），１２２０−１１７５（Ｃ−ＯＣ）。

【０１７６】実施例８：６−ヒドロキシ−７−ｔｅｒｔ
−ブチル−２−｛４−［ビス（４−フルオロフェニル）
メチル］ピペラジン−１−イルカルボニル｝−１，４−
ベンゾジオキシン １−［ビス（４−フルオロフェニル）メチル］ピペラジ
ンと６−ヒドロキシ−７−ｔｅｒｔ−ブチル−１，４−
ベンゾジオキシン−２−カルボン酸を出発原料として用
いると、標題化合物が収率８３％で得られる。融点：２
４２℃。

【化８９】

【０１７７】 ^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ），δ（ｐｐ
ｍ）：９．３６（ｓ，１Ｈ，ＯＨ）；７．４３（ｄｄ，
４Ｈ，２ｘＨ_２′，Ｈ_６′，Ｊ_{２′，３′}＝８．３５Ｈ
ｚ，Ｊ_２′，Ｆ＝５．８８Ｈｚ）；７．１２（ｔ，４
Ｈ，２ｘＨ_３′，Ｈ_５′，Ｊ_{３′，２′}＝Ｊ_３′，Ｆ＝
８．３５Ｈｚ）；６．６４（ｓ，１Ｈ，Ｈ_３）；６．５
２（ｓ，１Ｈ，Ｈ_８）；６．２４（ｓ，１Ｈ，Ｈ_５）；
４．４４（ｓ，１Ｈ，ＮＣＨＡｒ）；３．６０−３．４
６（ｍ，４Ｈ_{ピペラジン}）；２．５−２．１（ｍ，４Ｈ
_{ピペラジン}）；１．２５（ｓ，９Ｈ（ＣＨ_３）_３Ｃ）．

【０１７８】ＩＲ（ＫＢｒ）ν（ｃｍ^−１）：３６８０
−３０１０（ＯＨ），１６７０（Ｃ＝Ｏ），１６００−
１５００（Ｃ＝Ｃ），１２２０−１１８０（＝Ｃ−Ｏ−
Ｃ）。

【０１７９】実施例９：２−｛４−［ビス（４−フルオ
ロフェニル）メチル］ピペラジン−１−イルカルボニ
ル｝−１，４−ベンゾジオキシン １−［ビス（４−フルオロフェニル）メチル］ピペラジ
ンと１，４−ベンゾジオキシン−２−カルボン酸を出発
原料として用いると、標題化合物が収率７８％で得られ
る。融点：１５６℃。

【化９０】

【０１８０】 ^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ），δ（ｐｐ
ｍ）：７．４３（ｄｄ，４Ｈ，２ｘＨ_２′，Ｈ_６′，Ｊ
_２′，３＝８．８Ｈｚ，Ｊ_２′，Ｆ＝５．１５Ｈｚ）；
７．１２（ｔ，４Ｈ，２ｘＨ_３′，Ｈ_５′，Ｊ
_{３′，２′}＝Ｊ_３′，Ｆ＝８．８Ｈｚ）；６．９２−
６．７８（ｍ，４Ｈ_芳香族）；６．７４（ｓ，１Ｈ，Ｈ
_３）；４．４３（ｓ，１Ｈ，Ｎ−ＣＨ−Ａｒ）；３．７
−３．４（ｍ，４Ｈ_{ピペラジン}）；２．３−２．１５
（ｍ，４Ｈ_{ピペラジン}）．

【０１８１】ＩＲ（ＫＢｒ）ν（ｃｍ^−１）：３６１０
−３１００ー３０００（ＯＨ），２９８０−２７８０
（ＣＨ２ＣＨ３），１６９０（Ｃ＝Ｏ），１６７０（Ｃ
＝Ｃ），１６２０−１５９５（Ｃ＝Ｃ），１２４０−１
２２０−１１５０−１１００（＝Ｃ−Ｏ−Ｃ）。

【０１８２】実施例１０：６−ヒドロキシ−２−アニリ
ノカルボニル−１，４−ベンゾジオキシン アニリンと６−ヒドロキシ−１，４−ベンゾジオキシン
−２−カルボン酸を出発原料として用いると、標題化合
物が収率７２％で得られる。融点：２１０℃。

【化９１】

【０１８３】 ^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ），δ（ｐｐ
ｍ）：９．５（ｓ，１Ｈ，ＯＨ）；７．６８（ｄ，２
Ｈ，２ｘＨ_２′，Ｈ_６′，Ｊ_{２′，３′}＝７．９Ｈ
ｚ）；７．３２（ｔ，２Ｈ，Ｈ_３′，Ｈ_５′，Ｊ＝７．
９Ｈｚ）；７．０９（ｔ，１Ｈ，Ｈ_４′，Ｊ＝７．９Ｈ
ｚ）；７．０７（ｓ，１Ｈ，Ｈ_３）；６．７８（ｄ，１
Ｈ，Ｈ_８，Ｊ_８，７＝８．６９Ｈｚ）；６．３７（ｄ
ｄ，１Ｈ，Ｈ_７，Ｊ_７，８＝８．６９Ｈｚ，Ｊ_７，５＝
３．１６Ｈｚ）；６．２７（ｄ，１Ｈ，Ｈ_５，Ｊ_５，７
＝３．１６Ｈｚ）；４．６４（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）．

【０１８４】ＩＲ（ＫＢｒ）ν（ｃｍ^−１）：３６１０
−３０００（ＯＨ），３３８０（ＮＨ），１６７５（Ｃ
＝Ｏ），１６３５（Ｃ＝Ｃ），１３２５（Ｃ−Ｏ），１
２２０−１１８０−１０８５（＝Ｃ−Ｏ−Ｃ）。

【０１８５】実施例１１：６−ヒドロキシ−２−アニリ
ノカルボニル−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオ
キシン アニリンと６−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１，４
−ベンゾジオキシン−２−カルボン酸を出発原料として
用いると、標題化合物が収率７５％で得られる。融点：
１４７℃。

【化９２】

【０１８６】 ^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ），δ（ｐｐ
ｍ）：１０（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）；９．０２（ｓ，１Ｈ，
ＯＨ）；７．６２（ｄ，２Ｈ，Ｈ_２′，Ｈ_６′，Ｊ＝
７．５８）；７．３０（ｔ，２Ｈ，Ｈ_３′，Ｈ_５′，Ｊ
＝７．５８Ｈｚ）；７．０７（ｔ，１Ｈ，Ｈ_４′，Ｊ＝
７．１Ｈｚ）；６．８１（ｄ，１Ｈ，Ｈ_８，Ｊ_８，７＝
８．２９Ｈｚ）；６．２９−６．２７（ｍ，２Ｈ，
Ｈ_７，Ｈ_５）；４．８１（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ_２，Ｊ_１＝
２．７６Ｈｚ，Ｊ_２＝６．３２Ｈｚ）；４．７８（ｄ
ｄ，１Ｈ，Ｈ_３ａ，Ｊ_１＝２．７６Ｈｚ，Ｊ_２＝１１．
４５Ｈｚ）；４．５０（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ_３ｂ，Ｊ_１＝１
１．４５Ｈｚ，Ｊ_２＝６．３２Ｈｚ）．

【０１８７】ＩＲ（ＫＢｒ）ν（ｃｍ^−１）：３６１０
−３１００（ＯＨ），３３７０（ＮＨ）１６６５（Ｃ＝
Ｏ），１３１０−１１８５−１１４５（Ｃ−Ｏ−Ｃ）。

【０１８８】実施例１２：７−ヒドロキシ−２−アニリ
ノカルボニル−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオ
キシン アニリンと７−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１，４
−ベンゾジオキシン−２−カルボン酸を出発原料として
用いると、標題化合物が収率６５％で得られる。融点：
１５８℃。

【化９３】

【０１８９】 ^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３），δ（ｐｐ
ｍ）：８．３３（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）；７．５６（ｄ，２
Ｈ，Ｈ_２′，Ｈ_６′，Ｊ＝７．６Ｈｚ）；７．３５
（ｔ，２Ｈ，Ｈ_３′，Ｈ_５′，Ｊ＝７．６Ｈｚ）；７．
１６（ｔ，１Ｈ，Ｈ_４′，Ｊ＝７．６Ｈｚ）；６．７９
（ｄ，１Ｈ，Ｈ_５，Ｊ_５，６＝８．８Ｈｚ）；６．５７
（ｄ，１Ｈ，Ｈ_８，Ｊ_８，６＝３．１Ｈｚ）；６．４１
（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ_６，Ｊ_６，５＝８．８Ｈｚ，Ｊ_６，８
＝３．１Ｈｚ）；５．１（ｓ，１Ｈ，ＯＨ）；４．７９
（１Ｈ，Ｈ_２，Ｊ_１＝７．１１Ｈｚ，Ｊ_２＝３．１６Ｈ
ｚ）；４．５４（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ_３ａ，Ｊ_１＝１１．９
Ｈｚ，Ｊ_２＝３．１６Ｈｚ）；４．２４（ｄｄ，１Ｈ，
Ｈ_３ｂ，Ｊ_１＝１１．９Ｈｚ，Ｊ_２＝７．１１Ｈｚ）．

【０１９０】ＩＲ（ＫＢｒ）ν（ｃｍ^−１）：３５００
−３０００（ＯＨ，ＮＨ），３３１０（ＮＨ会合），１
６３５（Ｃ＝Ｏ），１１００−１０３０（Ｃ−Ｏ−Ｃ）

【０１９１】実施例１３：７−ヒドロキシ−２−アニリ
ノカルボニル−１，４−ベンゾジオキシン アニリンと７−ヒドロキシ−１，４−ベンゾジオキシン
−２−カルボン酸を出発原料として用いると標題化合物
が収率６３％で得られる。融点：２０６℃。

【化９４】

【０１９２】 ^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３），δ（ｐｐ
ｍ）：７．８３（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）；７．５９（ｄ，２
Ｈ，Ｈ_２′，Ｈ_６′，Ｊ＝７．９Ｈｚ）；７．３６
（ｔ，２Ｈ，Ｈ_３′，Ｈ_５′，Ｊ＝７．９Ｈｚ）；７．
１６（ｔ，１Ｈ，Ｈ_４′）；６．６４（ｄ，１Ｈ，
Ｈ_５，Ｊ_５，６＝８．３Ｈｚ）；６．３８（ｄ，１Ｈ，
Ｈ_８，Ｊ_８，６＝２．８Ｈｚ）；６．３６（ｄｄ，１
Ｈ，Ｈ_６，Ｊ_６，８＝２．８Ｈｚ，Ｊ_６，５＝２．３Ｈ
ｚ）；４．９５（ｓ，１Ｈ，ＯＨ）．

【０１９３】ＩＲ（ＫＢｒ）ν（ｃｍ^−１）：３５００
−２９８０（ＮＨ，ＯＨ），３３１０（ＮＨ会合），１
６４０（Ｃ＝Ｏ），１２２０−１０７０（Ｃ−Ｏ−
Ｃ）。

【０１９４】実施例１４：６−ヒドロキシ−２−（Ｎ−
ブチルアニリノカルボニル−１，４−ベンゾジオキシン Ｎ−ブチルアニリンと６−ヒドロキシ−１，４−ベンゾ
ジオキシン−２−カルボン酸を出発原料として用いる
と、標題化合物が収率９１％で得られる。融点：１２４
℃。

【化９５】

【０１９５】 ^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３），δ（ｐｐ
ｍ）：７．４−７．１８（ｍ，５Ｈ_芳香族，Ｎ−Ａ
ｒ）；６．６２（ｓ，１Ｈ，Ｈ_３）；６．１４（ｄ，１
Ｈ，Ｈ_５，Ｊ_５，７＝２．９Ｈｚ）；６（ｄｄ，１Ｈ，
Ｈ_７，Ｊ_７，８＝８．３Ｈｚ，Ｊ_７，５＝２．９Ｈ
ｚ）；５．７１（ｄ，１Ｈ，Ｈ_８，Ｊ_８，７＝８．３Ｈ
ｚ）；５．１４（ｓ，１Ｈ，ＯＨ）；３．９−３．７
（ｍ，２Ｈ，ＮＣＨ_２ＣＨ_２）；１．５６−１．４７
（ｍ，２Ｈ，ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３）；１．５−１．２
（ｍ，２Ｈ，ＣＨ_２ＣＨ_３）；０．８８（ｔ，３Ｈ，Ｊ
＝７．３Ｈｚ，ＣＨ_２ＣＨ_３）．

【０１９６】ＩＲ（ＫＢｒ）ν（ｃｍ^−１）：３６１０
−２９８０（ＯＨ），３３１０（ＮＨ）１６６０（Ｃ＝
Ｏ），１５９５−１５７５−１４９０（Ｃ＝Ｃ），１２
９０−１１７５−１１３０−１０９０（＝Ｃ−Ｏ−
Ｃ）。

【０１９７】実施例１５：７−ヒドロキシ−２−（Ｎ−
ブチルアニリノカルボニル−１，４−ベンゾジオキシン Ｎ−ブチルアニリンと７−ヒドロキシ−１，４−ベンゾ
ジオキシン−２−カルボン酸を出発原料として用いる
と、標題化合物が収率７８％で得られる。融点：１５６
℃。

【化９６】

【０１９８】 ^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３），δ（ｐｐ
ｍ）：７．４３−７．１７（ｍ，５Ｈ_芳香族）；６．６
（ｄ，１Ｈ，Ｈ_８，Ｊ_８，６＝２．９Ｈｚ）；６．４４
（ｄ，１Ｈ，Ｈ_５，Ｊ_５，６＝８．７Ｈｚ）；６．４２
（ｓ，１Ｈ，Ｈ_３）；６．２０（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ_６，Ｊ
_６，８＝２．９Ｈｚ，Ｊ_６，５＝８．７Ｈｚ）；５．５
６（ｓ，１Ｈ，ＯＨ）；３．７６（ｔ，２Ｈ，ＮＣＨ_２
ＣＨ_２，Ｊ＝７．８Ｈｚ）；１．７−１．４８（ｍ，２
Ｈ，ＮＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２）；１．４３−１．２６
（ｍ，２Ｈ，ＮＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３）；０．８９
（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．３１Ｈｚ，ＣＨ_２ＣＨ_３）．

【０１９９】ＩＲ（ＫＢｒ）ν（ｃｍ^−１）：３６１０
−２９８０（ＯＨ），３２１０（ＮＨ），１６６０（Ｃ
＝Ｏ），１５９０−１５７０−１４８５（Ｃ＝Ｃ），１
２２０−１１５５−１０７０（＝Ｃ−Ｏ−Ｃ）。

【０２００】実施例１６：７−ヒドロキシ−２−［４−
（２，３，４−トリメトキシベンジル）ピペラジン−１
−イルカルボニル］−１，４−ベンゾジオキシン １−（２，３，４−トリメトキシベンジル）ピペラジン
と７−ヒドロキシ−１，４−ベンゾジオキシン−２−カ
ルボン酸を出発原料として用いると、標題化合物が収率
７３％で得られる。融点：９３℃。

【化９７】

【０２０１】 ^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３），δ（ｐｐ
ｍ）：２．５５−２．４６（ｍ，４Ｈ_{ピペラジン}）；
３．５１（ｓ，２Ｈ，Ｎ−ＣＨ_２−Ａｒ）；３．６８−
３．６（ｍ，４Ｈ_{ピペラジン}）；３．８７−３．８９
（３ｓ，９Ｈ，３ｘＣＨ_３Ｏ）；６．２５（ｄ，１Ｈ，
Ｈ_８，Ｊ_８，６＝２．０８Ｈｚ）；６．３１（ｄｄ，１
Ｈ，Ｈ_６，Ｊ_６，８＝２．０８Ｈｚ，Ｊ_６，５＝８．３
３Ｈｚ）；６．５３（ｄ，１Ｈ，Ｈ_５，Ｊ_５，６＝８．
３３Ｈｚ）；６．５４（ｓ，１Ｈ，Ｈ_３）；６．６３
（ｄ，１Ｈ，Ｊ_{１′，２′}＝８．３Ｈｚ）；６．９７
（ｄ，１Ｈ，Ｊ_{２′，１′}＝８．３Ｈｚ）．

【０２０２】ＩＲ（ＫＢｒ）ν（ｃｍ^−１）：３６１０
−３０１０（ＯＨ），２９８０（ＡｒＯＣＨ３），１６
４０（Ｃ＝Ｏ），１２５０−１０８０（＝Ｃ−Ｏ−
Ｃ）。

【０２０３】実施例１７：７−ヒドロキシ−２−［４−
（２，３，４−トリメトキシベンジル）ピペラジン−１
−イルカルボニル］−２，３−ジヒドロ−１，４−ベン
ゾジオキシン １−（２，３，４−トリメトキシベンジル）ピペラジン
と７−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾ
ジオキシン−２−カルボン酸を出発原料として用いる
と、標題化合物が収率６５％で得られる。融点：８８
℃。

【化９８】

【０２０４】 ^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３），δ（ｐｐ
ｍ）：２．４２−２．５２（ｍ，４Ｈ_{ピペラジン}；３．
５４（ｓ，２Ｈ，Ｎ−ＣＨ_２−Ａｒ）；３．５２−３．
７８（ｍ，４Ｈ_{ピペラジン}）；３．６９−３．８７−
３．８９（３ｓ，９Ｈ，ＣＨ_３Ｏ）；４．２１（ｄｄ，
１Ｈ，Ｈ_３ｂ，Ｊ_２＝１１．４４Ｈｚ，Ｊ_１＝８．３２
Ｈｚ）；４．４（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ_３ａ，Ｊ_１＝２．０８
Ｈｚ，Ｊ_３′，３＝１１．４Ｈｚ）；４．８２（ｄｄ，
１Ｈ，Ｈ_２，Ｊ_２＝８．３２Ｈｚ，Ｊ_１＝２．０８Ｈ
ｚ）；６．３３（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ_６，Ｊ_６，８＝２．５
Ｈｚ，Ｊ_６，５＝８．１２Ｈｚ）；６．４４（ｄ，１
Ｈ，Ｈ_８，Ｊ_８，６＝２．５Ｈｚ）；６．６４（ｄ，１
Ｈ，Ｈ_５，Ｊ_５，６＝８．１２Ｈｚ）；６．７４（ｄ，
１Ｈ，Ｈ_５′，Ｊ＝８．５Ｈｚ）；６．９７（ｄ，１
Ｈ，Ｈ_６′，Ｊ＝８．５Ｈｚ）．

【０２０５】ＩＲ（ＫＢｒ）ν（ｃｍ^−１）：３６１０
−３０００（ＯＨ），１６６０（Ｃ＝Ｏ），１５９０
（Ｃ＝Ｃ），１１５０−１０８０（Ｃ−Ｏ−Ｃ）。

【０２０６】実施例１８〜４８ 同じ方法で進めることによって次の化合物が得られる：

【０２０７】実施例１８：６−ヒドロキシ−７−ｔｅｒ
ｔ−ブチル−２−ピペリジノカルボニル−１，４−ベン
ゾジオキシン。

【０２０８】実施例１９：６−ヒドロキシ−７−ｔｅｒ
ｔ−ブチル−２−ヘキサメチレンイミノカルボニル−
１，４−ベンゾジオキシン。

【０２０９】実施例２０：６−ヒドロキシ−７−ｔｅｒ
ｔ−ブチル−２−ピロリジノカルボニル−１，４−ベン
ゾジオキシン。

【０２１０】実施例２１：６−ヒドロキシ−２−（４−
フェニルピペリジノカルボニル−１，４−ベンゾジオキ
シン。

【０２１１】実施例２２：６−ヒドロキシ−２−（４−
ベンジルピペリジノカルボニル−１，４−ベンゾジオキ
シン。

【０２１２】実施例２３：６−ヒドロキシ−２−（４−
メチルピペリジノカルボニル−１，４−ベンゾジオキシ
ン。

【０２１３】実施例２４：６−ヒドロキシ−２−［４−
（４−フルオロベンゾイル）ピペリジノカルボニル］−
１，４−ベンゾジオキシン。

【０２１４】実施例２５：６−ヒドロキシ−２−｛４−
［ビス−（４−フルオロフェニル）メチレン］ピペリジ
ノカルボニル｝−１，４−ベンゾジオキシン。

【０２１５】実施例２６：２−｛４−［ビス−（４−フ
ルオロフェニル）メチル］ピペリジノカルボニル｝−
１，４−ベンゾジオキシン。

【０２１６】実施例２７：６−ヒドロキシ−２−［Ｎ−
（ｎ−ブチ−１−イル）アミノカルボニル］−１，４−
ベンゾジオキシン。

【０２１７】実施例２８：６−ヒドロキシ−２−（Ｎ，
Ｎ−ジプロピルアミノカルボニル）−１，４−ベンゾジ
オキシン。

【０２１８】実施例２９：６−ヒドロキシ−７−ｔｅｒ
ｔ−ブチル−２−（Ｎ−メチルアニリノカルボニル）−
１，４−ベンゾジオキシン。

【０２１９】実施例３０：６−ヒドロキシ−７−ｔｅｒ
ｔ−ブチル−２−（Ｎ−ブチルアニリノカルボニル）−
１，４−ベンゾジオキシン。

【０２２０】実施例３１：６−ヒドロキシ−２−（３−
メトキシアニリノカルボニル）−１，４−ベンゾジオキ
シン。

【０２２１】実施例３２：６−エチル−２−アニリノカ
ルボニル−１，４−ベンゾジオキシン。

【０２２２】実施例３３：６−ヒドロキシ−２−（３，
４，５−トリメトキシアニリノカルボニル）−１，４−
ベンゾジオキシン。

【０２２３】実施例３４：６−ヒドロキシ−７−ｔｅｒ
ｔ−ブチル−２−（Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジルアミノカ
ルボニル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキ
シン。

【０２２４】実施例３５：６−ヒドロキシ−２−（キノ
ール−３−イルアミノカルボニル）−１，４−ベンゾジ
オキシン。

【０２２５】実施例３６：６−ヒドロキシ−２−（ピリ
ジン−２−イルアミノカルボニル）−１，４−ベンゾジ
オキシン。

【０２２６】実施例３７：６−ヒドロキシ−２−
［（２，４−ジメチルピリジン−６−イル）アミノカル
ボニル］−１，４−ベンゾジオキシン。

【０２２７】実施例３８：６−ヒドロキシ−７−ｔｅｒ
ｔ−ブチル−２−［（２，４−ジメチルピリジン−６−
イル）アミノカルボニル］−１，４−ベンゾジオキシ
ン。

【０２２８】実施例３９：６−ヒドロキシ−２−（４−
プロピルピペラジン−１−イルカルボニル）−２，３−
ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン。

【０２２９】実施例４０：７−ヒドロキシ−２−［４−
（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イルカルボ
ニル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシ
ン。

【０２３０】実施例４１：６−ヒドロキシ−２−［４−
（ピリミジ−２−イル）ピペラジン−１−イルカルボニ
ル］−１，４−ベンゾジオキシン。

【０２３１】実施例４２：６−ヒドロキシ−２−（４−
ベンジルピペラジン−１−イルカルボニル）−１，４−
ベンゾジオキシン。

【０２３２】実施例４３：６−ヒドロキシ−２−［４−
（４−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イルカル
ボニル］−１，４−ベンゾジオキシン。

【０２３３】実施例４４：６−ヒドロキシ−２−（４−
フェネチルピペラジン−１−イルカルボニル）−１，４
−ベンゾジオキシン。

【０２３４】実施例４５：２−｛４−［ビス−（４−フ
ルオロフェニル）メチル］ピペラジン−１−イルカルボ
ニル｝−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシ
ン。

【０２３５】実施例４６：６−ヒドロキシ−２−｛４−
［ビス−（フェニル）メチル］ピペラジン−１−イルカ
ルボニル｝−１，４−ベンゾジオキシン。

【０２３６】実施例４７：６−アセチル−２−｛４−
［ビス−（４−フルオロフェニル）メチル］ピペラジン
−１−イルカルボニル｝−１，４−ベンゾジオキシン。

【０２３７】実施例４８：７−アセチル−２−｛４−
［ビス−（４−フルオロフェニル）メチル］ピペラジン
−１−イルカルボニル｝−１，４−ベンゾジオキシン。

【０２３８】実施例４９及び５０ 製造例５の手順の通り進めることによって次の化合物が
得られる：

【０２３９】実施例４９：６−アセチル−１，４−ベン
ゾジオキシン−２−カルボキサミド この化合物は６−アセチル−１，４−ベンゾジオキシン
−２−カルボン酸エチルを出発原料として用いて製造さ
れる。

【０２４０】実施例５０：６−アセチル−２，３−ジヒ
ドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−カルボキサミド この化合物は６−アセチル−２，３−ジヒドロ−１，４
−ベンゾジオキシン−２−カルボン酸エチルを出発原料
として用いて製造される。

【０２４１】実施例５１：６−メトキシ−２−｛４−
［ビス−（４−フルオロフェニル）メチル］ピペラジン
−１−イルカルボニル｝−１，４−ベンゾジオキシン 油中に懸濁された６０％水素化ナトリウム０．９８ミリ
モルを６−ヒドロキシ−２−｛４−［ビス−（４−フル
オロフェニル）メチル］ピペラジン−１−イルカルボニ
ル｝−１，４−ベンゾジオキシン０．８２ミリモルの
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１０ｃｍ^３中溶液に窒素
雰囲気下で加える。室温で１５分間撹拌し、次いで沃化
メチル０．９８ミリモルを滴下する。室温で２時間撹拌
し、次いで減圧下で乾固するまで濃縮し、得られた粗生
成物をシリカカラムによるクロマトグラフィー（溶離
剤：石油エーテル／酢酸エチル、５０：５０）で精製す
る。これによって６−メトキシ−２−｛４−［ビス−
（４−フルオロフェニル）メチル］ピペラジン−１−イ
ルカルボニル｝−１，４−ベンゾジオキシンが収率８３
％で得られる。融点：６５℃。

【化９９】

【０２４２】 ^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３），δ（ｐｐ
ｍ）：７．３４（ｄｄ，４Ｈ，２ｘＨ_２′，Ｈ_６′，Ｊ
_{２′，３′}＝８．６３Ｈｚ，Ｊ_２′，Ｆ＝５．４Ｈ
ｚ）；６．９８（ｔ，４Ｈ，２ｘＨ_３′，Ｈ_５′，Ｊ
_{３′，２′}＝Ｊ_３′，Ｆ＝８．６３Ｈｚ）；６．５６
（ｄ，１Ｈ，Ｈ_８，Ｊ_８，７＝８．８Ｈｚ）；６．５６
（ｓ，１Ｈ，Ｈ_３）；６．３６（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ_７，Ｊ
_７，８＝８．８Ｈｚ，Ｊ_７，５＝２．９Ｈｚ）；６．２
８（ｄ，１Ｈ，Ｈ_５，Ｊ_５，７＝２．９Ｈｚ）；４．２
５（ｓ，１Ｈ，ＮＣＨＡｒ）；３．７０（ｓ，３Ｈ，Ｃ
Ｈ_３Ｏ）；３．７２−３．６６（ｍ，４
Ｈ_{ピペラジン}）；２．５−２．３（ｍ，４
Ｈ_{ピペラジン}）．

【０２４３】ＩＲ（ＫＢｒ）ν（ｃｍ^−１）：１６６０
（Ｃ＝Ｏ），１６０５（Ｃ＝Ｃ），１５７５−１４８５
（Ｃ＝ＣＡｒ），１２１５−１１９０−１１２５−１０
８０（＝Ｃ−Ｏ−Ｃ）。

【０２４４】この化合物はまた１−［ビス−（４−フル
オロフェニル）メチル］ピペラジンを６−メトキシ−
１，４−ベンゾジオキシン−２−カルボン酸と実施例１
の条件下で反応させることによっても得られる。

【０２４５】実施例５２：７−メトキシ−２−｛４−
［ビス−（４−フルオロフェニル）メチル］ピペラジン
−１−イルカルボニル｝−１，４−ベンゾジオキシン この化合物は実施例５１の条件に従って７−ヒドロキシ
−２−｛４−［ビス−（４−フルオロフェニル）メチ
ル］ピペラジン−１−イルカルボニル｝−１，４−ベン
ゾジオキシンを出発原料として用いると収率７８％で得
られる。

【化１００】

【０２４６】 ^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）．δ（ｐｐ
ｍ）：７．３４（ｄｄ，４Ｈ，２ｘＨ_２′，Ｈ_６′，Ｊ
_{２′，３′}＝８．２９Ｈｚ，Ｊ_２′，Ｆ＝５．５３Ｈ
ｚ）；６．９８（ｔ，４Ｈ，２ｘＨ_３′，Ｈ_５′，Ｊ
_{３′，２′}＝Ｊ_３′，Ｆ＝８．２９Ｈｚ）；６．６２
（ｄ，１Ｈ，Ｈ_５，Ｊ_５，６＝９．１Ｈｚ）；６．６
（ｓ，１Ｈ，Ｈ_３）；６．３６（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ_６，Ｊ
_６，５＝９．１Ｈｚ，Ｊ_６，８＝２．９６Ｈｚ）；６．
２３（ｄ，１Ｈ，Ｈ_８，Ｊ_８，６＝２．９６Ｈｚ）；
４．２７（ｓ，１Ｈ，ＮＣＨＡｒ）；３．７１（ｓ，３
Ｈ，ＣＨ_３Ｏ）；３．７−３．６６（ｍ，４Ｈ
_{ピペラジン}）；２．４５−２．４（ｍ，４
Ｈ_{ピペラジン}）．

【０２４７】実施例５３：６−ニコチノイルオキシ−２
−｛４−［ビス−（４−フルオロフェニル）メチル］ピ
ペラジン−１−イルカルボニル｝−１，４−ベンゾジオ
キシン ６−ヒドロキシ−２−｛４−［ビス−（４−フルオロフ
ェニル）メチル］ピペラジン−１−イルカルボニル｝−
１，４−ベンゾジオキシン１．３７ミリモル、ニコチノ
イルクロリド４．５ミリモル及び無水ピリジン３．４２
ミリモルのジクロロエタン２５ｃｍ^３中溶液を窒素雰囲
気下で８時間加熱、還流させる。冷却後、その反応混合
物を炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液で洗浄し、硫酸マ
グネシウム上で乾燥し、次いで減圧下で濃縮する。粗生
成物を次にシリカカラムによるクロマトグラフィー（溶
離剤：石油エーテル／酢酸エチル、７０：３０）で精製
する。これによって６−ニコチノイルオキシ−２−｛４
−［ビス−（４−フルオロフェニル）メチル］ピペラジ
ン−１−イルカルボニル｝−１，４−ベンゾジオキシン
が収率９５％で得られる。融点：１４２℃。

【化１０１】

【０２４８】 ^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３），δ（ｐｐ
ｍ）：９．３２（ｄ，１Ｈ_ピリジン，Ｈ_２″，Ｈ
_{２″，６″}＝１．９Ｈｚ）；８．９４（ｄｄ，１Ｈ
_ピリジン），Ｈ_６″，Ｊ_{６″，２″}＝１．９Ｈｚ，Ｊ
_{６″，５″}＝５．１Ｈｚ）；８．３９（ｄｄｄ，１Ｈ
_ピリジン，Ｈ_４″，Ｊ_{４″，５″}＝８Ｈｚ，Ｊ
_{４″，２″}＝２Ｈｚ）；７．４５（ｄｄ，１
Ｈ_ピリジン，Ｈ_５″，Ｈ_{５″，６″}＝５．１Ｈｚ，Ｊ
_{５″，４″}＝８Ｈｚ）；７．３５（ｄｄ，４Ｈ，２ｘＨ
_２′，Ｈ_６′，Ｊ_{２′，３′}＝８．５Ｈｚ，Ｊ_２′，Ｆ
＝５．３５Ｈｚ）；６．９９（ｔ，４Ｈ，２ｘＨ_３′，
Ｈ_５′，Ｊ_{３′，２′}＝Ｊ_３′，Ｆ＝８．５Ｈｚ）；
６．７５−６．６２（ｍ，３Ｈ，Ｈ_８，Ｈ_７，Ｈ_５）；
６．５８（ｓ，１Ｈ，Ｈ_３）；４．２６（ｓ，１Ｈ，Ｎ
ＣＨＡｒ）；３．７−３．５（ｍ，４Ｈ_{ピペリジン}）；
２．６−２．３（ｍ，４Ｈ_{ピペリジン}）．

【０２４９】ＩＲ（ＫＢｒ）ν（ｃｍ^−１）：２９５０
−２７４０（ＣＨ３，ＣＨ２），１７４０（Ｃ＝Ｏ），
１６７５（Ｃ＝Ｃ），１６１５（Ｃ＝Ｃ），１２６５−
１１６５（＝Ｃ−Ｏ−Ｃ）。

【０２５０】実施例５４：７−ニコチノイルオキシ−２
−｛４−［ビス−（４−フルオロフェニル）メチル］ピ
ペラジン−１−イルカルボニル｝−１，４−ベンゾジオ
キシン この化合物は７−ヒドロキシ−２−｛４−［ビス−（４
−フルオロフェニル）メチル］ピペラジン−１−イルカ
ルボニル｝−１，４−ベンゾジオキシンとニコチノイル
クロリドを出発原料として用い、実施例５３の手順を進
めることによって収率７８％で得られる。

【化１０２】

【０２５１】 ^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３），δ（ｐｐ
ｍ）：９．３３（ｄ，１Ｈ_ピリジン，Ｈ_２″，Ｊ
_{２″，６″}＝２．１９Ｈｚ）；８．８５（ｄｄ，１Ｈ
_ピリジン，Ｈ_６″，Ｊ_{６″，５″}＝４．９Ｈｚ，Ｊ
_{６″，４″}＝１．８Ｈｚ）；８．３８（ｄｄｄ，１Ｈ
_ピリジン，Ｈ_４″，Ｊ_{４″，６″}＝１．８Ｈｚ，Ｊ
_{４″，５″}＝７．９Ｈｚ）；７．４５（ｄｄ，１Ｈ
_ピリジン，Ｈ_５″，Ｊ_{５″，４″}＝７．９Ｈｚ，Ｊ
_{５″，６″}＝４．９Ｈｚ）；７．３３（ｄｄ，４Ｈ，２
ｘＨ_２′，Ｈ_６′，Ｊ_{２′，３′}＝８．６Ｈｚ，Ｊ
_２′，Ｆ＝５．４４Ｈｚ）；６．９８（ｔ，４Ｈ，２ｘ
Ｈ_３′，Ｈ_５′，Ｊ_{３′，２′}＝Ｊ_３′，Ｆ＝８．６Ｈ
ｚ）；６．７５−６．７３（ｍ，２Ｈ，Ｈ_３，Ｈ_５）；
６．６３−６．６１（ｍ，２Ｈ，Ｈ_８，Ｈ_６）；４．２
５（ｓ，１Ｈ，Ｎ−ＣＨ−Ａｒ）；３．６９−３．６３
（ｍ，４Ｈ_{ピペラジン}）；２．４２−２．３７（ｍ，４
Ｈ_{ピペラジン}）．

【０２５２】実施例５３の手順を進めることによって次
の化合物も得られる。

【０２５３】実施例５５：６−ベンゾイルオキシ−２−
（Ｎ−ブチルアニリノカルボニル）−１，４−ベンゾジ
オキシン。

【０２５４】実施例５６：６−（３，４，５−トリメト
キシベンゾイルオキシ−２−（Ｎ−ブチルアニリノカル
ボニル）−１，４−ベンゾジオキシン。

【０２５５】実施例５７：６−プロパノイルオキシ−２
−｛４−［ビス−（４−フルオロフェニル）メチル］ピ
ペラジン−１−イルカルボニル｝−１，４−ベンゾジオ
キシン。

【０２５６】実施例５８：６−ヒドロキシ−２−｛４−
［ビス−（４−フルオロフェニル）メチル］ピペラジン
−１−イルメチル｝−１，４−ベンゾジオキシン ６−ヒドロキシ−２−｛４−［ビス−（４−フルオロフ
ェニル）メチル］ピペラジン−１−イルカルボニル｝−
１，４−ベンゾジオキシン２ミリモルのジエチルエーテ
ル３５ｃｍ^３中溶液を水素化リチウムアルミニウム５ミ
リモルの存在下において窒素雰囲気下で３時間加熱、還
流させる。冷却し、加水分解し、不溶性の鉱物質化合物
を濾過により除去し、そして硫酸マグネシウム上で乾燥
した後、得られた化合物をシリカカラムによるクロマト
グラフィー（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル、４
０：６０）で精製する。これによって６−ヒドロキシ−
２−｛４−［ビス−（４−フルオロフェニル）メチル］
ピペラジン−１−イルメチル｝−１，４−ベンゾジオキ
シンが収率８５％で得られる。融点：１９０℃。

【化１０３】

【０２５７】 ^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３），δ（ｐｐ
ｍ）：９（ｓ，１Ｈ，ＯＨ）；７．３４（ｄｄ，４Ｈ，
２ｘＨ_２′，Ｈ_６′，Ｊ_{２′，３′}＝８．６１Ｈｚ，Ｊ
_２′，Ｆ＝５．５５Ｈｚ）；６．９６（ｔ，４Ｈ，２ｘ
Ｈ_３′，Ｈ_５′，Ｊ_{３′，２′}＝Ｊ_３′，Ｆ＝８．６１
Ｈｚ）；６．４８（ｄ，１Ｈ，Ｈ_８，Ｊ_８，７＝８．５
４Ｈｚ）；６．２３（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ_７，Ｊ_７，８＝
８．５４Ｈｚ，Ｊ_７，５＝２．８７Ｈｚ）；６．１４
（ｄ，１Ｈ，Ｊ_５，７＝２．８７Ｈｚ）；５．７９
（ｓ，１Ｈ，Ｈ_３）；４．２３（ｓ，１Ｈ，ＮＣＨＡ
ｒ）；２．８９（ｓ，２Ｈ，ＣＨ_２Ｎ）；２．６３−
２．３６（ｍ，８Ｈ_{ピペラジン}）．

【０２５８】ＩＲ（ＫＢｒ）ν（ｃｍ^−１）：３６１０
−２９８５（ＯＨ），１６９５（Ｃ＝Ｃ），１５９５−
１４９５（Ｃ＝ＣＡｒ），１２１０−１１８０−１１３
５−１０７５（＝Ｃ−Ｏ−Ｃ）。

【０２５９】同様にして次の化合物を得る。

【０２６０】実施例５９：７−ヒドロキシ−６−ｔｅｒ
ｔ−ブチル−２−｛４−［ビス−（４−フルオロフェニ
ル）メチル］ピペラジン−１−イルメチル｝−２，３−
ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン この化合物は７−ヒドロキシ−６−ｔｅｒｔ−ブチル−
２−｛４−［ビス−（４−フルオロフェニル）メチル］
ピペラジン−１−イルメチル｝−２，３−ジヒドロ−
１，４−ベンゾジオキシンを出発原料として用いると、
収率６５％で得られる。

【化１０４】

【０２６１】 ^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３），δ（ｐｐ
ｍ）＋Ｄ_２Ｏ：７．３２（ｄｄ，４Ｈ，２ｘＨ_２′，Ｈ
_６′，Ｊ_{２′，３′}＝８．４５Ｈｚ，Ｊ_２′，Ｆ＝５．
８８Ｈｚ）；６．９６（ｔ，４Ｈ，２ｘＨ_３′，
Ｈ_５′，Ｊ_{３′，２′}＝Ｊ_３′，Ｆ＝８．４５Ｈｚ）；
６．７５（ｓ，１Ｈ，Ｈ_５）；６．２６（ｓ，１Ｈ，Ｈ
_８）；４．４１−４．２９（ｍ，１Ｈ，Ｈ_２）；４．１
８（ｓ，１Ｈ，Ｎ−ＣＨ−Ａｒ）；４．１６（ｄｄ，１
Ｈ，Ｈ_３ｂ，Ｊ_１＝１１．４Ｈｚ，Ｊ_３＝１．４７Ｈ
ｚ）；３．８６（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ_３ｂ，Ｊ_１＝１１．４
Ｈｚ，Ｊ_２＝６．６２Ｈｚ）；２．６５−２．４２
（ｍ，１０Ｈ，８Ｈ_{ピペラジン}＋ＣＨ_２−Ｎ）；１．３
５（ｓ，９Ｈ，（ＣＨ_３）_３Ｃ）．

【０２６２】実施例６０：７−ヒドロキシ−６−ｔｅｒ
ｔ−ブチル−２−｛４−［ビス−（４−フルオロフェニ
ル）メチル］ピペラジン−１−イルメチル｝−１，４−
ベンゾジオキシン この化合物は７−ヒドロキシ−６−ｔｅｒｔ−ブチル−
２−｛４−［ビス−（４−フルオロフェニル）メチル］
ピペラジン−１−イルメチル｝−１，４−ベンゾジオキ
シンを出発原料として用いると収率８６％で得られる。
融点１８６℃。

【化１０５】

【０２６３】 ^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３），δ（ｐｐ
ｍ）：７．３３（ｄｄ，４Ｈ，２ｘＨ_２′，Ｈ_６′，Ｊ
_{２′，３′}＝８．４６Ｈｚ，Ｊ_２′，Ｆ＝５．１５Ｈ
ｚ）；６．９８（ｔ，４Ｈ，２ｘＨ_３′，Ｈ_５′，Ｊ
_{３′，２′}＝Ｊ_３′，Ｆ＝８．４６Ｈｚ）；６．５６
（ｓ，１Ｈ，Ｈ_３）；６．４５（ｓ，１Ｈ，Ｈ_５）；
６．２３（ｓ，１Ｈ，ＯＨ）；６．２０（ｓ，１Ｈ，Ｈ
_８）；４．２３（ｓ，１Ｈ，ＮＣＨＡｒ）；３．６７−
３．６０（ｍ，４Ｈ_{ピペラジン}）；２．４０−２．３３
（ｍ，６Ｈ，４Ｈ_{ピペラジン}＋ＣＨ_２−Ｎ）；１．３１
（ｓ，９Ｈ，（ＣＨ_３）_３Ｃ）．

【０２６４】ＩＲ（ＫＢｒ）ν（ｃｍ^−１）：３６１０
−３２８０−３１００−３０００）ＯＨ），１５９５−
１４９５（Ｃ＝Ｃ）。

【０２６５】実施例６１：６−ヒドロキシ−７−ｔｅｒ
ｔ−ブチル−２−｛４−［ビス−（４−フルオロフェニ
ル）メチル］ピペラジン−１−イルメチル｝−２，３−
ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン この化合物は６−ヒドロキシ−７−ｔｅｒｔ−ブチル−
２−｛４−［ビス−（４−フルオロフェニル）メチル］
ピペラジン−１−イルメチル｝−２，３−ジヒドロ−
１，４−ベンゾジオキシンを出発原料として用いると、
収率７３％で得られる。

【化１０６】

【０２６６】 ^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３），δ（ｐｐ
ｍ）：７．３３（ｄｄ，４Ｈ，２ｘＨ_２′，Ｈ_６′，Ｊ
_{２′，３′}＝８．８Ｈｚ，Ｊ_２′，Ｆ＝５．１５Ｈ
ｚ）；６．９６（ｔ，４Ｈ，２ｘＨ_３′，Ｈ_５′，Ｊ
_{３′，２′}＝Ｊ_３′，Ｆ＝８．８Ｈｚ）；６．７６
（ｓ，１Ｈ，Ｈ_８）；６．２４（ｓ，１Ｈ，Ｈ_５）；
４．２８−４．１５（ｍ，３Ｈ，Ｈ_２，Ｈ_３ａ，ＮＣＨ
Ａｒ）；２．７−２．５１（ｍ，６Ｈ，４
Ｈ_{ピペラジン}，ＣＨ_２Ｎ）；２．５−２．２（ｍ，４Ｈ
_{ピペラジン}）；１．３７（ｓ，９Ｈ，（ＣＨ_３）
_３Ｃ）．

【０２６７】同様にして次の化合物を得る。

【０２６８】実施例６２：６−ヒドロキシ−２−（Ｎ−
ブチルアニリノメチル）−１，４−ベンゾジオキシン。

【０２６９】実施例６３：６−ヒドロキシ−７−ｔｅｒ
ｔ−ブチル−２−（Ｎ−ブチルアニリノメチル）−１，
４−ベンゾジオキシン。

【０２７０】実施例６４：６−ヒドロキシ−７−ｔｅｒ
ｔ−ブチル−２−（Ｎ−ブチルアミノメチル）−２，３
−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン。

【０２７１】実施例６５：６−メトキシ−２−｛４−
［ビス−（４−フルオロフェニル）メチル］ピペラジン
−１−イルメチル｝−１，４−ベンゾジオキシン。

【０２７２】実施例６６：６−ヒドロキシ−２−
［（２，４−ジメチルピリジン−６−イル）アミノメチ
ル］−１，４−ベンゾジオキシン。

【０２７３】実施例６７：６−エチル−２−アニリノメ
チル−１，４−ベンゾジオキシン。

【０２７４】実施例６８：６−ヒドロキシ−２−［４−
（ピリミジ−２−イル）ピペラジン−１−イルメチル］
−１，４−ベンゾジオキシン。

【０２７５】実施例６９：６−ヒドロキシ−２−［４−
（２，３，４−トリメトキシベンジル）ピペラジン−１
−イルメチル］−１，４−ベンゾジオキシン。

【０２７６】実施例７０：６−ヒドロキシ−７−ｔｅｒ
ｔ−ブチル−２−ピペリジノメチル−１，４−ベンゾジ
オキシン。

【０２７７】実施例７１：６−ヒドロキシ−２−（４−
フェニルピペリジノメチル）−１，４−ベンゾジオキシ
ン。

【０２７８】実施例７２：６−ヒドロキシ−２−｛４−
［ビス−（４−フルオロフェニル）メチレン］ピペリジ
ノメチル｝−１，４−ベンゾジオキシン。

【０２７９】実施例７３：６−ヒドロキシ−２−（Ｎ，
Ｎ−ジプロピルアミノメチル）−１，４−ベンゾジオキ
シン。

【０２８０】実施例７４：７−メトキシ−２−（Ｎ，Ｎ
−ジプロピルアミノメチル）−２，３−ジヒドロ−１，
４−ベンゾジオキシン。

【０２８１】実施例７５：７−ヒドロキシ−２−［４−
（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イルメチ
ル］−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン。

【０２８２】実施例７６：２−｛４−［ビス（４−フル
オロフェニル）メチル］ピペラジン−１−イルチオカル
ボニル｝−１，４−ベンゾジオキシン 二硫化五燐（Ｐ_４Ｓ_１０）０．０５４ｇ（０．１２モ
ル）と固体の炭酸水素ナトリウム０．５５５ｇ（６．７
ミリモル）を連続的にトルエン８ｍＬ及びアセトニトリ
ル２ｍＬに溶解した実施例９で得られた化合物０．５ｇ
（１．１ミリモル）に不活性雰囲気下で加える。８時間
加熱、還流させ、次いで冷却し、そして塩化メチレンで
十分に洗浄する。その反応混合物を減圧下で乾固するま
で濃縮した後、その粗生成物をシリカカラムによるクロ
マトグラフィー（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル、
７０：３０）で精製する。予想化合物が収率８０％で得
られる。

【化１０７】

【０２８３】 ^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）．δ（ｐｐ
ｍ）：７．３８（ｄｄ，４Ｈ，２ｘＨ_２′，Ｈ_６′，Ｊ
_{２′，３′}＝８．４６Ｈｚ，Ｊ_２′，Ｆ＝５．１５Ｈ
ｚ）；７．０１（ｔ，４Ｈ，２ｘＨ_３′，Ｈ_５′，Ｊ
_{３′，２′}＝Ｊ_３′，Ｆ＝８．４６Ｈｚ）；６．８９−
６．５８（ｍ，５Ｈ，４Ｈ_芳香族，Ｈ_３）；４．３
（ｓ，１Ｈ，ＮＣＨＡｒ）；４．２−３．８７（ｍ，４
Ｈ，Ｈ_{ピペラジン}）；２．６７−２．４３（ｍ，４Ｈ
_{ピペラジン}）．

【０２８４】ＩＲ（ＫＢｒ）ν（ｃｍ−１）：１２９０
（Ｃ＝Ｓ）。

【０２８５】実施例７７：６−ヒドロキシ−２−｛４−
［ビス（４−フルオロフェニル）メチル］ピペラジン−
１−イルチオカルボニル｝−１，４−ベンゾジオキシン

【０２８６】方法Ａ 実施例１で得られた化合物１７ミリモルを無水のトルエ
ン１２５ｃｍ^３に溶解する。ローエッソン試薬１０．２
ミリモルを加え、その全体を６時間加熱、還流させる。
溶媒を蒸発させ、シリカカラムによるクロマトグラフィ
ー（溶離剤：ジクロロメタン）で精製すると、生成物は
油状形態で収率１２％で得られる。

【化１０８】

【０２８７】 ^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）．δ（ｐｐ
ｍ）：７．３６（ｄｄ，４Ｈ，２ｘＨ_２′，Ｈ_６′，Ｊ
_{２′，３′}＝８．５９Ｈｚ，Ｊ_２′，Ｆ＝５．４２Ｈ
ｚ）；７（ｔ，４Ｈ，２ｘＨ_３′，Ｈ_５′，Ｊ
_{３′，２′}＝Ｊ_３′Ｆ＝８．５９Ｈｚ）；６．６（ｓ，
１Ｈ，Ｈ_３；６．４８（ｄ，１Ｈ，Ｈ_８，Ｊ_８，７＝
８．６０Ｈｚ）；６．３０（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ_７，Ｊ
_７′，５＝２．８９Ｈｚ，Ｊ_７，８＝８．６０ Ｈ
ｚ）；６．２３（ｄ，１Ｈ，Ｈ_５，Ｊ_５．７＝２．８９
Ｈｚ）；４．２８（ｓ，１Ｈ，ＮＣＨＡｒ）；４．１２
−３．９２（ｍ，４Ｈ_{ピペラジン}）；３．４５（ｓ，１
Ｈ，ＯＨ）；２．５７−２．４７（ｍ，４
Ｈ_{ピペラジン}）．

【０２８８】ＩＲ（ＫＢｒ）ν（ｃｍ−１）：３６００
−２９８０−２６００（ＯＨ），１２８０（Ｃ＝Ｓ）。

【０２８９】方法Ｂ

【０２９０】工程１：６＝アセトキシ−２−｛４−［ビ
ス（４−フルオロフェニル）メチル］ピペラジン−１−
イルカルボニル｝−１，４−ベンゾジオキシン

【０２９１】実施例１で得られた化合物０．５ｇ（１．
０７ミリモル）を無水酢酸０．２５５ｍＬ（２．７ミリ
モル）に不活性雰囲気下、０℃において溶解する。２容
量のピリジン（０．５１０ｍＬ）を加え、室温に戻しな
がら撹拌を１時間３０分続ける。飽和炭酸水素ナトリウ
ム溶液で中和する。エーテル（２×２５ｍＬ）で抽出
後、生成物をシリカカラムによるクロマトグラフィー
（溶離剤：酢酸エチル／石油エーテル、２０：８０）で
精製し、生成物を固体として純粋な形で収率９２％で得
る。

【化１０９】

【０２９２】 ^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）．δ（ｐｐ
ｍ）：７．３５（ｄｄ，４Ｈ，２ｘＨ_２′，Ｈ_６′，Ｊ
_{２′，３′}＝８．５７Ｈｚ，Ｊ_２′，Ｆ＝５．４７Ｈ
ｚ）；６．９３（ｔ，４Ｈ，２ｘＨ_５′，Ｈ_３′，Ｊ
_{３′，２′}＝Ｊ_３′，Ｆ＝８．５７Ｈｚ）；６．６３−
６．６１（ｍ，２Ｈ，Ｈ_３，Ｈ_８，Ｊ_８，７＝８．３９
Ｈｚ）；６．５７（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ_７，Ｊ_７，５＝２．
４８Ｈｚ，Ｊ_７，８＝８．３９Ｈｚ）；６．４８（ｄ，
１Ｈ，Ｈ_５，Ｊ_５，７＝２．４８Ｈｚ）；４．２５
（ｓ，１Ｈ，ＮＣＨＡｒ）；３．７−３．６０（ｍ，４
Ｈ_{ピペラジン}）；２．４５−２．３６（ｍ，４Ｈ
_{ピペラジン}）；２．２５（ｓ，３Ｈ，ＣＨ_３ＣＯＯ）．

【０２９３】ＩＲ（ＫＢｒ）ν（ｃｍ−１）：

【化１１０】

【０２９４】工程２：６−アセトキシ−２−｛４−［ビ
ス（４−フルオロフェニル）メチル］ピペラジン−１−
イルチオカルボニル｝−１，４−ベンゾジオキシン前工
程で得られた化合物０．５ｇ（０．９９ミリモル）を無
水のトルエン８ｍＬに溶解する。ローエッソン試薬０．
４９ｇ（０．９９ミリモル）を加え、１２時間加熱、還
流させる。その反応混合物を減圧下で乾固するまで濃縮
した後、生成物をシリカカラムによるクロマトグラフィ
ー（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル、７０：３０）
で精製する。生成物のチオアミドは発泡体として収率７
８％で得られる。

【化１１１】

【０２９５】 ^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）．δ（ｐｐ
ｍ）：７．３６（ｄｄ，１Ｈ，２ｘＨ_２′，Ｈ_６′，Ｊ
_２′，Ｆ＝５．４１Ｈｚ，Ｊ_２′，３＝８．５３Ｈ
ｚ）；７（ｔ，２Ｈ，２ｘＨ_３′，Ｈ_５′，Ｊ
_{３′，２′}＝Ｊ_３′，Ｆ＝８．５３Ｈｚ）；６．６５−
６．６（ｍ，２Ｈ，Ｈ_３，Ｈ_８，Ｊ_８，７＝８．６２Ｈ
ｚ）＝６．５７（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ_７，Ｊ_７，５＝２．４
７Ｈｚ，Ｊ_７，８＝８．６２Ｈｚ）；６．４９（ｄ，１
Ｈ，Ｈ_５Ｊ_５．７＝２．４７Ｈｚ）；４．２８（ｓ，１
Ｈ，ＮＣＨＡｒ）；４．１３−３．９０（ｍ，４Ｈ
_{ピペラジン}）；２．５６−２．４５（ｍ，４Ｈ
_{ピペラジン}）；２．２４（ｓ，３Ｈ，ＣＨ_３ＣＯＯ）．

【０２９６】ＩＲ（フィルム）ν（ｃｍ−１）：１７６
５（Ｃ＝Ｏ），１２９５（Ｃ＝Ｓ）。

【０２９７】工程３：６−ヒドロキシ−２−｛４−［ビ
ス（４−フルオロフェニル）メチル］ピペラジン−１−
イルチオカルボニル｝−１，４−ベンゾジオキシン

【０２９８】ナトリウムメタノレートのメタノール中１
モル濃度溶液０．１５０ｃｍ^３を上記のアセトキシ化チ
オアミド化合物０．５ｇ（０．９６ミリモル）の無水メ
タノール５ｃｍ^３中溶液に不活性雰囲気下で加える。室
温で３時間撹拌し、次いで前以てメタノールで洗浄され
たダウエックスＸ−８酸形樹脂を用いて中和する。濾過
及び真空蒸発後、得られた粗生成物をシリカカラムによ
るクロマトグラフィー（溶離剤：石油エーテル／酢酸エ
チル、３０：７０）で精製する。これによって標題フェ
ノール性チオアミドが油状形態で収率９０％で得られ
る。３工程の総収率：６４．５％。

【０２９９】同様にして次の化合物を得る。

【０３００】実施例７８：７−ヒドロキシ−６−ｔｅｒ
ｔ−ブチル−２−｛４−［ビス（４−フルオロフェニ
ル）メチル］ピペラジン−１−イルチオカルボニル｝−
２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン

【０３０１】標題化合物を実施例５の化合物を出発原料
として用いて得る。

【０３０２】実施例７９：６−ヒドロキシ−２−（Ｎ−
ブチルアニリノチオカルボニル）−１，４−ベンゾジオ
キシン

【０３０３】標題化合物を実施例１４の化合物を出発原
料として用いて得る。

【０３０４】実施例８０：７−ヒドロキシ−２−［４−
（２，３，４−トリメトキシベンジル）ピペラジン−１
−イルチオカルボニル］−１，４−ベンゾジオキシン

【０３０５】標題化合物を実施例１６の化合物を出発原
料として用いて得る。

【０３０６】実施例８１：６−ヒドロキシ−２−（４−
フェニルピペリジノチオカルボニル）−１，４−ベンゾ
ジオキシン

【０３０７】標題化合物を実施例２１の化合物を出発原
料として用いて得る。

【０３０８】実施例８２：６−ヒドロキシ−２−［４−
（４−フルオロベンゾイル）ピペリジノチオカルボニ
ル］−１，４−ベンゾジオキシン

【０３０９】標題化合物を実施例２４の化合物を出発原
料として用いて得る。

【０３１０】実施例８３：６−ヒドロキシ−２−（キノ
リン−３−イル）アミノチオカルボニル］−１，４−ベ
ンゾジオキシン

【０３１１】標題化合物を実施例３５の化合物を出発原
料として用いて得る。

【０３１２】実施例８４：６−（３，４，５−トリメト
キシベンゾイルオキシ）−２−（Ｎ−ブチルアニリノチ
オカルボニル）−１，４−ベンゾジオキシン

【０３１３】標題化合物を実施例５６の化合物を出発原
料として用いて得る。

【０３１４】実施例８５：６−ニコチノイルオキシ−２
−｛４−［ビス（４−フルオロフェニル）メチル］ピペ
ラジン−１−イルチオカルボニル｝−１，４−ベンゾジ
オキシン

【０３１５】標題化合物を実施例５３の化合物を出発原
料として用いて得る。

【０３１６】薬理学的研究

【０３１７】実施例Ａ：ＬＤＬの酸化に対する保護活性
の研究（電気泳動法） 本発明の化合物の、酸化されたＬＤＬの割合を減少させ
る能力を、自然のヒトのＬＤＬ、Ｃｕ^２＋遊離ラジカル
発生剤及び被試験化合物を含む処方物を２４時間インキ
ュベートすることによって測定した。酸化生成物はＢ．
ベディー（Ｂ．Ｖｅｄｉｅ）等がＪｏｕｒｎａｌ ｏｆ
Ｌｉｐｉｄ Ｒｅｓｅａｒｃｈ、３２、１３５９−１
３６９（１９９１）に記載する方法に従ってＦＰＬＣ
［急速蛋白質液体クロマトグラフィー（Ｆａｓｔ Ｐｒ
ｏｔｅｉｎ Ｌｉｑｕｉｄ Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐ
ｈｙ）］で定量する。この方法によって、異なるＬＤＬ
酸化度に対応する５つのピークを確認することが可能で
あった。ピークＡ及びＢは自然のＬＤＬ形に対応し、ピ
ークＣ、Ｄ及びＥはＬＤＬの異なる酸化状態に対応する
（ピークＥは最も酸化された形態に対応する）。結果は
これらの異なる酸化状態に対応するＬＤＬの百分率とし
て表される。銅により誘発される酸化に対するある化合
物の保護作用はＥ体のＤ体への、或いはＣ体又は最も強
力な化合物についてのＢ体への置換度によって証明され
る。

【０３１８】

【表１】

【０３１９】本発明の化合物は上記試験において顕著に
活性であって、参照として使用したプロブコールについ
て確認された活性よりはるかに優れた活性を有してい
る。

【０３２０】実施例Ｂ：ＬＤＬの酸化に対する保護活性
の研究（マロン酸ジアルデヒドの定量） 精製されたヒトＬＤＬを濃度５・１０^−６Ｍの硫酸銅の
存在下及び調べられている化合物の存在下又は非存在下
でインキュベートする。被試験製品の活性はマロン酸ジ
アルデヒド（ＭＤＡ）の生成を製品の非存在下で行われ
た対照実験と比較して５０％低下させる濃度（Ｉ
Ｃ_５０）を計算することによって評価する。本発明の化
合物はこの試験で顕著に活性で、ＩＣ_５０（約１０^−７
Ｍ）はプロブコールについて測定されたＩＣ_５０より相
当に低い。

【０３２１】実施例Ｃ：ＡＡＰＨで誘発される溶血の測
定 ヒトの赤血球を一定速度で遊離ラジカルを発生させるＡ
ＡＰＨの存在下及び調べられる化合物の存在下又は非存
在下で３７℃に３０分間置く。上澄み液の４０３ｎｍに
おける光学濃度をＡＡＰＨなしの対照と比較して測定す
る。溶血の抑制率（％）をＡＡＰＨ対照について得られ
た１００％溶血率と比較することにより計算する。

【０３２２】

【表２】

【０３２３】しかして、本発明による化合物はＡＡＰＨ
により誘発されるラジカルの毒性に対する顕著な細胞保
護活性を証明している。

【０３２４】実施例Ｄ：インビボの抗低酸素症活性の証
明 実験前に体重２５〜３０ｇの雄のマウス［スイス（Ｓｗ
ｉｓｓ）ＣＤ１］（複数匹）を動物に通例の条件（２０
〜２２℃、湿度５５％、明／暗サイクル１２／１２、市
販飼料及び所望通りの水）下で１週間飼う。空気流（Ｎ
_２９６％、Ｏ_２４％、１２Ｌ／分）を通することによっ
て酸素に乏しい雰囲気が作り出されている箱（７×５×
５ｃｍ）にそれらマウスを入れる。窒息（即ち、“息切
れ”）の最初の徴候が起こるまでに要する時間を測定す
る。マウスにはある用量の被試験化合物を低酸素症が出
る３０分前に腹腔内ルートで投与する。参照薬剤として
ビンカミンを使用する。

【０３２５】

【表３】

【０３２６】結果は、本発明の化合物はこの試験におい
てビンカミン（参照製品）の用量よりはるかに少ない用
量で著しく活性であることを明らかにしている。

【０３２７】実施例Ｅ：リポオキシゲナーゼ活性の測定 これらの測定をウサギの顆粒球に対して行う。分離され
た顆粒球をインビトロでカルシウムイオン透過担体であ
るＡ２３１８７により刺激する。細胞外培地に放出され
たＢ４ロイコトリエンを放射線免疫検定法（ＲＩＡ）で
測定する。結果（３つの独立の測定値の平均）は対照と
比較しての抑制率（％）として表される。

【０３２８】この研究において、実施例１の化合物（１
０μＭ）は６２％の抑制活性率を示す。

【０３２９】実施例Ｆ：抗凝集活性の測定 この研究では、本発明の化合物（１００μｇ／ｍＬ）を
アラキドン酸ナトリウム（５０μｇ／ｍＬ）で誘発され
る血小板の最大不可逆的凝集（血小板に富むウサギの血
漿）に対するそれら化合物の抑制能を定量化する目的か
ら試験した。かくして、実施例１の化合物の最小活性の
濃度は２０μＭである。

【０３３０】実施例Ｇ：抗石灰活性 この抗石灰活性を雄のウイスター（Ｗｉｓｔａｒ）ラッ
トの胸大動脈で調べた。ラットを生理的溶液が入ってい
る実験容器に一旦入れてから、それらラットの血管輪に
２ｇの初期張力を掛ける。次いで、持続性収縮応答を得
るために製剤を過カリウム溶液（塩化カリウム６０ｍ
Ｍ）の存在下で入れる。次に、試験される製品をその濃
度を上げながら安定な効果を得るのに必要な期間加え
る。

【０３３１】かくして、本発明の各化合物を８つの濃度
（１０^−８〜３×１０^−５Ｍ）の２つの製剤で試験して
濃度−効果カーブを得、ＩＣ_５０を求める。

【表４】

【０３３２】実施例Ｈ：低脂肪血症活性 各々６匹ずつのマウス群を、高コレステロール、高コー
ル酸の飼料を７日間与えることによって低コレステロー
ル血症にする。本発明の化合物を６日目と７日目にｐ．
ｏ．投与する（１００ｍｇ／ｋｇ）（全用量の半量を６
日目に、他の半量を７日目に投与する）。次に、マウス
に一晩餌及び水を与えずにおく。次に、血清中のコレス
テロール濃度における対照低コレステロール血症マウス
と比較しての低下を評価するが、これは同じ低コレステ
ロール血症マウスにおける、血清に対するヘパリンの添
加による沈澱後のリポタンパク（ＬＤＬ−ＶＬＤＬ分に
相当）濃度における対照動物と比較しての低下でもあ
る。

【０３３３】実施例５８の化合物は総コレステロールを
著しく低下させ（ｐ．ｏ．投与量１００ｍｇ／ｋｇにお
いて３３％）、またＬＤＬ−ＶＬＤＬ分を著しく低下さ
せた（ｐ．ｏ．投与量１００ｍｇ／ｋｇにおいて３５
％）。

【０３３４】実施例Ｉ：セロトニン作動活性 この実験を雄のウイスターラット（ＣＥＲＪ、ｌｅ Ｇ
ｅｎｅｓｔ Ｓｔ Ｉｓｌｅ）の大脳皮質から調製した
膜に対して行う。ケタンセリン（ｋｅｔａｎｓｅｒｉｎ
ｅ）を参照化合物として用いて結合測定を行う。実験条
件を以下にまとめて示す。

【０３３５】

【表５】

【０３３６】インキュベーション後、膜を速やかに濾過
する。次に、濾液をシンチレーション液が入っているフ
ラスコに移し、液体シンチレーションカウンター（ＬＳ
６０００、ベックマン）で結合放射能を測定する。本発
明の化合物の５−ＨＴ_２リセプタに対する親和性を競合
実験を用いて濃度１０μＭ（ｎ＝３）において評価す
る。このような条件下で実施例５８の化合物は抑制活性
度が７９％であることが証明された。

【０３３７】実施例Ｊ：製剤組成物：錠剤 ５０ｍｇの錠剤１０００個についての製剤処方

【０３３８】

【表６】

─────────────────────────────────────────────────────

【手続補正書】

【提出日】平成６年６月２７日

【手続補正１】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】全文

【補正方法】変更

【補正内容】

【書類名】 明細書

【発明の名称】 新規な置換ベンゾジオキシン類、その
製造法及びそのベンゾジオキシン類を含有する製剤組成
物

【特許請求の範囲】

【化１】 で表される化合物、それらの可能な立体異性体、Ｎ−オ
キシド、及び酸又は塩基との製剤上許容し得る付加塩：
ただし、上記式（Ｉ）において −Ｒ及びＲ’は、化合物が２，３−ジヒドロベンゾジオ
キシン類である場合は各々水素原子を表し、また化合物
がベンゾジオキシン類である場合は一緒になって結合を
形成しており； −Ｒ_１及びＲ_２は同一又は異なる原子又は基であって、
各々他方とは無関係に水素原子、炭素原子数１〜６個の
直鎖又は分枝鎖のアルキル基、ヒドロキシ基、炭素原子
数１〜５個の直鎖又は分枝鎖のアルコキシ基、

【化２】 （式中、Ｒ_５は炭素原子数１〜５個の直鎖又は分枝鎖の
アルキル基；所望によって置換されている、フェニル基
及びナフチル基から選択されるアリール基；所望によっ
て置換されている、炭素原子数１〜４個のアルキル鎖に
結合されたフェニル基及びナフチル基から選択されるア
ラルキル基；所望によって置換されている、ピリジル、
ピロリル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、
キノリル、キナゾリニル及びインドリルの各基から選択
されるヘテロアリール基；並びに所望によって置換され
ている、炭素原子数１〜４個のアルキル鎖に結合された
上記定義のヘテロアリール基から選択されるヘテロアリ
ールアルキル基から選択される。）から選択され； −Ｒ_３及びＲ_４は同一又は異なる原子又は基であって、
各々他方とは無関係に水素原子；所望によって置換され
ている、炭素原子数１〜５個の直鎖又は分枝鎖のアルキ
ル基；並びに所望によってＲ_１又はＲ_２に関して定義さ
れた基から選択される１個又は２個以上の化学的基で置
換されていてもよいアリール基、アラルキル基、ヘテロ
アリール基及びヘテロアリールアルキル基から選択され
るか、又はＲ_３及びＲ_４は共に窒素原子に結合されて式
（Ｉ’）

【化３】 ［式中、 −ｎは０、１、２又は３から選択され、 −Ｔは酸素、

【化４】 ｛ただし、式中ｍ及びｐは同一又は異なる値であって、
各々独立に０、１、２，３、４又は５の値を表し、 Ｒ_６及びＲ_７は同一又は異なる原子又は基であって、各
々他方とは無関係にハロゲン原子、ヒドロキシ基、炭素
原子数１〜５個の直鎖又は分枝鎖のアルキル基、アルコ
キシ基、ハロアルキル基及びポリハロアルキル基から選
択され、 −ｑは０及び１から選択され、 −Ｅは水素原子；炭素原子数１〜５個の直鎖又は分枝鎖
のアルキル基；所望によって１個又は２個以上の前記定
義の基Ｒ_６で置換されている、各々前記において定義さ
れたアリール基、アラルキル基、ヘテロアリール基及び
ヘテロアリールアルキル基；並びに基：

【化５】 （式中、Ｒ_６、Ｒ_７、ｍ及びｐは前記定義の通りであ
る。）から選択される。｝から選択され、 ただし、Ｘ（後記定義）＝Ｏであり、かつＲ_１＝Ｒ_２＝
Ｈであるとき、ＴはＣＨ_２基又はキナゾリニル−２−イ
ルアミノ基を表すことはできない。］の複素環を形成
し、そしてＸはＯ、Ｓ及びＨ_２から選択され、 ここで、「所望によって置換されている」なる表現は、
特に明記されなければ、必要によって、ヒドロキシ基、
ニトロ基、シアノ基、アルキル基、アルコキシ基、アシ
ル基、ハロアルキル基、ポリハロアルキル基、アミノ
基、アルキルアミノ基及びジアルキルアミノ基にして、
それらのアルキル基、アルコキシ基、アシル基、ハロア
ルキル基、ポリハロアルキル基、アルキルアミノ基及び
ジアルキルアミノ基のアルキル鎖が１〜５個の炭素原子
を含有する直鎖状又は分枝鎖状のものであるそのような
基から選択される１個又は２個以上の基で置換されてい
ることを示すと理解されるべきものであり、 ただし、 −Ｒ及びＲ’が各々水素を表すとき、ＸはＨ_２を表すこ
とはできず、また −Ｒ及びＲ’が各々水素を表し、かつＸが酸素を表すと
き、 −Ｒ_１及びＲ_２の両基が各々水素とは異なる基である
か、又は −Ｒ_１が水素とは異なる基であり、かつＲ_３及びＲ_４が
共に窒素原子に結合されて前記定義の複素環を形成して
いる。

【化６】 （式中、Ｒ_８は炭素原子数１〜５個の直鎖又は分枝鎖の
アルキル基を表す。）で表される化合物を得、この化合
物を、所望によって、ルイス酸及び式（ＩＩＩ）：

【化７】 （式中、Ｒ_５は前記定義の通りである。）で表されるア
シルクロリドとのアシル化反応に付して式（ＩＩｂ）：

【化８】 （式中、Ｒ_５及びＲ_８は前記定義の通りである。で表さ
れる化合物を生成させ、この生成化合物は、所望によっ
て、酸化剤により式（ＩＩｃ）：

【化９】 （式中、Ｒ_５及びＲ_８は前記定義の通りである。）で表
される対応するジエステルに酸化し、次いで、所望によ
って、アルカリ金属アルコラートの作用で式（ＩＩ
ｄ）：

【化１０】 （式中、Ｒ_８は前記定義の通りである。）で表されるフ
ェノールに転化してもよく、 ここで、式（ＩＩｂ）のケトエステルは、他方、水素と
パラジウムの作用で式（ＩＩｅ）：

【化１１】 （式中、Ｒ_５及びＲ_８は前記定義の通りである。で表さ
れる化合物に水素化することが可能であり、また式（Ｉ
Ｉｄ）のフェノールは式（ＩＶ）：

【化１２】 （式中、Ｈａｌはハロゲン原子である。）で表されるハ
ロゲン化化合物との反応でエーテル化して式（ＩＩ
ｆ）：

【化１３】 （式中、Ｒ_５及びＲ_８は前記定義の通りである。）で表
される化合物を生成させるか、又は前記定義の式（ＩＩ
Ｉ）のアシルクロリドによりアシル化して前記定義の式
（ＩＩｃ）のジエステルを生成させることが可能であ
り、 ここで、上記の式（ＩＩａ）〜（ＩＩｆ）の化合物は式
（ＩＩ）：

【化１４】 （式中、Ｒ_１及びＲ_８は前記定義の通りである。で表さ
れる化合物の全体を構成するものであって、これら化合
物は再び式（ＩＩａ）〜（ＩＩｆ）の化合物と同様に、
又は酸性媒体中で式（Ｘ）：

【化１５】 （式中、Ｒ_ａ、Ｒ_ｂ及びＲ_ｃは各々独立に炭素原子数１
〜３個の直鎖又は分枝鎖のアルキル基を表す。）で表さ
れる第三アルコールにより処理して式（Ｖａ）：

【化１６】 （式中、Ｒ_１、Ｒ_２及びＲ_８は前記定義の通りであ
る。）で表される化合物を生成させてもよく、 ここで、式（Ｖａ）のベンゾジオキシンは、所望によっ
て、ラジカル開始剤の存在下で臭素化剤により処理して
式（ＶＩ）：

【化１７】 （式中、Ｒ_１、Ｒ_２およびＲ_８は前記定義の通りであ
る。）で表される中間体を生成させ、これを次いでハロ
ゲン化アルカリ金属に暴露して式（Ｖｂ）：

【化１８】 （式中、Ｒ_１、Ｒ_２及びＲ_８は前記定義の通りであ
る。）で表される対応するベンゾジオキシンを生成させ
ることが可能であり、 ここで、上記の式（Ｖａ）及び（Ｖｂ）は式（Ｖ）：

【化１９】 （式中、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_８、Ｒ及びＲ’は前記定義の通
りである。）で表される化合物の全体を構成するもので
あって、これら化合物を最後に加水分解して式（ＶＩ
Ｉ）：

【化２０】 （式中、Ｒ、Ｒ’、Ｒ_１及びＲ_２は前記定義の通りであ
る。）で表される酸を生成させ、これら酸を０℃におい
て、ジメチルホルムアミド中、１−（３−ジメチルアミ
ノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（ＥＤＣＩ）
及びヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）の存在
下で式（ＶＩＩＩ）：

【化２１】 （式中、Ｒ_３及びＲ_４は前記定義の通りである。）で表
されるアミンとのペプチドカップリング反応に付して、
式（Ｉ）の化合物の内でＸが酸素を表す特定の例である
式（ＩＸａ）：

【化２２】 （式中、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ及びＲ’は前記定
義の通りである。）で表される化合物を生成させ、そし
てこれら化合物を −その対応するアミドをローエッソン試薬で処理するこ
とによって、式（Ｉ）の化合物の内でＸが硫黄を表す特
定の例である式（ＩＸｂ）：

【化２３】 （式中、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ及ひＲ’は前記定
義の通りである。）で表されるチオアミドに転化させる
か、又は −その対応するアミドを無水の非プロトン系溶媒中で還
元剤により還元することによって、式（Ｉ）の化合物の
内でＸがＨ_２を表す特定の例である式（ＩＸｃ）：

【化２４】 （式中、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ及びＲ’は前記定
義の通りである。）で表される化合物に転化させ、ここ
で、式（ＩＸａ）、（ＩＸｂ）及び（ＩＸｃ）は式
（Ｉ）の化合物の全体を構成するものであり、これら化
合物を精製し、次いで、所望によっては、慣用の分離法
でそれらの立体異性体に分離し、そして、望まれるなら
ば、それらの酸又は塩基との製剤上許容し得る付加塩に
転化する。ことを特徴とする前記方法。

【化２５】 で表される化合物及びそれらの可能な立体異性体：ただ
し、上記式（ＸＩ）において −Ｒ及びＲ’は各々水素原子を表すか、又は一緒になっ
て結合を形成し、 −Ｒ_１及びＲ_２は同一又は異なる原子又は基であって、
各々他方とは無関係に水素原子、炭素原子数１〜５個の
直鎖又は分枝鎮のアルキル基、ヒドロキシ基、炭素原子
数１〜５個の直鎖又は分枝鎖のアルコキシ基、

【化２６】 （式中、Ｒ_５は炭素原子数１〜５個の直鎖又は分枝鎖の
アルキル基；所望によって置換されている、フェニル基
及びナフチル基から選択されるアリール基；所望によっ
て置換されている、炭素原子数１〜４個のアルキル鎖に
結合されたフェニル基及びナフチル基から選択されるア
ラルキル基；所望によって置換されている、ピリジル、
ピロリル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、
キノリル及びインドリルの各基から選択されるヘテロア
リール基；並びに所望によって置換されている、炭素原
子数１〜４個のアルキル鎖に結合された上記定義のヘテ
ロアリールから選択されるヘテロアリールアルキル基か
ら選択される。）から選択され、 −Ｒ_９は水素原子及び炭素原子数１〜５個の直鎖又は分
枝鎖のアルキル基から選択され、 ただし、 −Ｒ_２、Ｒ及びＲ’が各々水素を表し、かつＲ_９がアル
キル基を表すとき、Ｒ_１は水素若しくはメトキシ又は１
−ヒドロキシエチルのいずれも表すことはできず、そし
て −Ｒ_１及びＲ_２が各々水素を表し、かつＲ及びＲ’が一
緒になって結合を形成しているとき、Ｒ_９はエチル基を
表すことはできない。

【発明の詳細な説明】

【産業上の利用分野】

【０００１】本発明は新規な置換ベンゾジオキシン類、
それらの製造法及びそれら置換ベンゾジオキシンを含有
する製剤組成物に関する。

【０００２】

【従来の技術】欧州特許ＥＰ−Ａ−５１５９４１号明細
書には農薬として使用される６−（ピロール−２−イ
ル）ベンゾジオキシン類が記載されている。欧州特許Ｅ
Ｐ−Ａ−５２０６４７号明細書にはドパミン作用薬であ
るＮ−アミノ−フェノキシ−アルキル−２，３−ジヒド
ロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−メタナミン化合物
が記載されている。

【０００３】それらの研究［Ｆａｒｍａｔｓｉｙａ（Ｓ
ｏｆｉａ）、２７（５）、１−５（１９７７）］におい
て、Ｖｅｌｉｃｈｋｏｆ等はＮ−置換−１，４−ベンゾ
ジオキサン−２，３−ジカルボキサミド類の合成法を明
らかにしている。

【０００４】

【発明が解決しようとする課題】本発明は酸化性プロセ
スを伴う障害の治療又は予防に有用な新規な置換ベンゾ
ジオキシン類を提供することを目的とする。

【０００５】

【課題を解決するための手段】本出願人はカルボキサミ
ド基、チオカルボキサミド基又はメチレンアミン基で２
−位が置換されているある種特定のベンゾジオキシン類
が薬理学的に特に価値のある酸化防止性を有することを
発見した。

【０００６】本発明者は新規な置換ベンゾジオキシン
類、及び脂質、特にリポタンパクの酸化を抑制する能力
に基づくそれら置換ベンゾジオキシン類の非常に価値の
ある薬理学的性質を発見した。

【０００７】本発明は、更に詳しくは、一般式（Ｉ）

【化２７】

【０００８】で表される新規な置換ベンゾジオキシン
類、それらの可能な立体異性体、Ｎ−オキシド、及び酸
又は塩基との製剤上許容し得る付加塩に関する。ただ
し、上記一般式（Ｉ）において

【０００９】−Ｒ及びＲ’は、化合物が２，３−ジヒド
ロベンゾジオキシン類である場合は各々水素原子を表
し、また化合物がベンゾジオキシン類である場合は一緒
になって結合を形成しており；

【００１０】−Ｒ_１及びＲ_２は同一又は異なる原子又は
基であって、各々他方とは無関係に水素原子、炭素原子
数１〜６個の直鎖又は分枝鎖のアルキル基、ヒドロキシ
基、炭素原子数１〜５個の直鎖又は分枝鎖のアルコキシ
基、

【化２８】

【００１１】（式中、Ｒ_５は炭素原子数１〜５個の直鎖
又は分枝鎖のアルキル基；所望によって置換されてい
る、フェニル基及びナフチル基から選択されるアリール
基；所望によって置換されている、炭素原子数１〜４個
のアルキル鎖に結合されたフェニル基及びナフチル基か
ら選択されるアラルキル基；所望によって置換されてい
る、ピリジル、ピロリル、ピラジニル、ピリダジニル、
ピリミジニル、キノリル、キナゾリニル及びインドリル
の各基から選択されるヘテロアリール基；並びに所望に
よって置換されている、炭素原子数１〜４個のアルキル
鎖に結合された上記定義のヘテロアリール類から選択さ
れるヘテロアリールアルキル基から選択される。）

【００１２】から選択され；

【００１３】−Ｒ_３及びＲ_４は同一又は異なる原子又は
基であって、各々他方とは無関係に水素原子；所望によ
って置換されている、炭素原子数１〜５個の直鎖又は分
枝鎖のアルキル基；並びに所望によってＲ_１又はＲ_２に
関して定義された基から選択される１個又は２個以上の
化学的基で置換されていてもよいアリール基、アラルキ
ル基、ヘテロアリール基及びへテロアリールアルキル基
から選択されるか、又は

【００１４】Ｒ_３及びＲ_４は共に窒素原子に結合されて
式（Ｉ’）

【化２９】

【００１５】［式中、 −ｎは０、１、２又は３から選択され、 −Ｔは酸素、

【化３０】

【００１６】｛ただし、式中

【００１７】ｍ及びｐは同一又は異なる値であって、各
々独立に０、１、２，３、４又は５の値を表し、

【００１８】Ｒ_６及びＲ_７は同一又は異なる原子又は基
であって、各々他方とは無関係にハロゲン原子、ヒドロ
キシ基、炭素原子数１〜５個の直鎖又は分枝鎖のアルキ
ル基、アルコキシ基、ハロアルキル基及びポリハロアル
キル基から選択され、

【００１９】−ｑは０及び１から選択され、

【００２０】−Ｅは水素原子；炭素原子数１〜５個の直
鎖又は分枝鎖のアルキル基；所望によって１個又は２個
以上の前記定義の基Ｒ_６で置換されている、各々前記に
おいて定義されたアリール基、アラルキル基、ヘテロア
リール基及びヘテロアリールアルキル基；並びに基：

【化３１】

【００２１】（ただし、Ｒ_６、Ｒ_７、ｍ及びｐは前記定
義の通りである。）

【００２２】から選択される。｝

【００２３】から選択され、

【００２４】ただし、Ｘ（後記定義）＝Ｏであり、かつ
Ｒ_１＝Ｒ_２＝Ｈであるとき、ＴはＣＨ_２基又はキナゾリ
ニル−２−イルアミノ基を表すことはできない。］の複
素環を形成し、そして

【００２５】ＸはＯ、Ｓ及びＨ_２から選択され、

【００２６】ここで、「所望によって置換されている」
なる表現は、特に明記されなければ、必要によって、ヒ
ドロキシ基、ニトロ基、シアノ基、アルキル基、アルコ
キシ基、アシル基、ハロアルキル基、ポリハロアルキル
基、アミノ基、アルキルアミノ基及びジアルキルアミノ
基にして、それらのアルキル基、アルコキシ基、アシル
基、ハロアルキル基、ポリハロアルキル基、アルキルア
ミノ基及びジアルキルアミノ基のアルキル鎖が１〜５個
の炭素原子を含有する直鎖状又は分枝鎖状のものである
そのような基から選択される１個又は２個以上の基で置
換されていることを示すと理解されるべきものであり、

【００２７】ただし、 −Ｒ及びＲ’が各々水素を表すとき、ＸはＨ_２を表すこ
とはできず、また

【００２８】−Ｒ及びＲ’が各々水素を表し、かつＸが
酸素を表すとき、

【００２９】−Ｒ_１及びＲ_２の両基が各々水素とは異な
る基であるか、又は

【００３０】−Ｒ_１が水素とは異なる基であり、かつＲ
_３及びＲ_４が共に窒素原子に結合されて前記定義の複素
環を形成している。

【００３１】本発明の化合物との付加塩の形成に使用す
ることができる製剤上許容し得る酸の内では、非限定例
としてではあるが、塩酸、燐酸、硫酸、酒石酸、クエン
酸、マレイン酸、フマル酸、アルキルスルホン酸、アリ
ールスルホン酸及び樟脳酸を挙げることができる。

【００３２】本発明の化合物との付加塩の形成に使用す
ることができる製剤上許容し得る塩基の内では、非限定
例としてではあるが、水酸化ナトリウム又は同カリウ
ム、ジエチルアミン、トリエチルアミン、エタノールア
ミン、ジエタノールアミン、アルギニン及びリシンを挙
げることができる。

【００３３】本発明はまた式（Ｉ）の化合物の製造法に
関する。この方法は次の点を特徴とするものである。即
ち、環化反応をカテコール及び２，３−ジブロモプロピ
オン酸アルキルを出発原料として用いて非プロトン系溶
媒、例えばアセトン中で炭酸アルカリ金属、例えば炭酸
カリウムの存在下、還流下において実施して式（ＩＩ
ａ）：

【化３２】

【００３４】（式中、Ｒ_８は炭素原子数１〜５個の直鎖
又は分枝鎖のアルキル基を表す。）で表される化合物を
得、この化合物を、所望によって、式（ＩＩＩ）：

【化３３】

【００３５】（式中、Ｒ_５は前記定義の通りである。）

【００３６】で表されるアシル化剤、及びルイス酸、例
えば０℃の二硫化炭素中の塩化アンモニウムとのアシル
化反応に付して式（ＩＩｂ）：

【化３４】

【００３７】（式中、Ｒ_５及びＲ_８は前記定義の通りで
ある。）

【００３８】で表される化合物を生成させ、この生成化
合物は、所望によって、酸化剤、例えば塩化メチレン中
のメタクロロペル安息香酸により式（ＩＩｃ）：

【化３５】

【００３９】（式中、Ｒ_５及びＲ_８は前記定義の通りで
ある。）

【００４０】で表される対応するジエステルに酸化し、
次いで、所望によって、アルカリ金属アルコラート、例
えばメタノール中のナトリウムエタノレートの作用で式
（ＩＩｄ）：

【化３６】

【００４１】（式中、Ｒ_８は前記定義の通りである。）

【００４２】で表されるフェノールに転化してもよく、

【００４３】ここで、式（ＩＩｂ）のケトエステルは、
他方、水素とパラジウムの作用で式（ＩＩｅ）：

【化３７】

【００４４】（式中、Ｒ_５及びＲ_８は前記定義の通りで
ある。）

【００４５】で表される化合物に水素化することが可能
であり、また式（ＩＩｄ）のフェノールは式（ＩＶ）：

【化３８】

【００４６】（式中、Ｈａｌはハロゲン原子である。）

【００４７】で表されるハロゲン化化合物との反応でエ
ーテル化して式（ＩＩｆ）：

【化３９】

【００４８】（式中、Ｒ_５及びＲ_８は前記定義の通りで
ある。）

【００４９】で表される化合物を生成させるか、又は前
記定義の式（ＩＩＩ）のアシルクロリドによりアシル化
して前記定義の式（ＩＩｃ）のジエステルを生成させる
ことが可能であり、

【００５０】ここで、上記の式（ＩＩａ）〜（ＩＩｆ）
の化合物は式（ＩＩ）：

【化４０】

【００５１】（式中、Ｒ_１及びＲ_８は前記定義の通りで
ある。）

【００５２】で表される化合物の全体を構成するもので
あって、これら化合物は再び式（ＩＩａ）〜（ＩＩｆ）
の化合物と同様に、又は酸性媒体中で式（Ｘ）：

【化４１】

【００５３】（式中、Ｒ_ａ、Ｒ_ｂ及びＲ_ｃは各々独立に
炭素原子数１〜３個の直鎖又は分枝鎖のアルキル基を表
す。）

【００５４】で表される第三アルコールにより処理して
式（Ｖａ）：

【化４２】

【００５５】（式中、Ｒ_１、Ｒ_２及びＲ_８は前記定義の
通りである。）

【００５６】で表される化合物を生成させてもよく、

【００５７】ここで、式（Ｖａ）のベンゾジオキサン
は、所望によって、ラジカル開始剤、例えばアゾ−ビス
−イソブチロニトリルの存在下で臭素化剤、例えば四塩
化炭素中のＮ−ブロモ琥珀酸イミドにより処理して式
（ＶＩ）：

【化４３】

【００５８】（式中、Ｒ_１、Ｒ_２及びＲ_８は前記定義の
通りである。）

【００５９】で表される中間体を生成させ、これを次い
でハロゲン化アルカリ金属、例えばアセトン中の沃化メ
チルに暴露して式（Ｖｂ）：

【化４４】

【００６０】（式中、Ｒ_１、Ｒ_２及びＲ_８は前記定義の
通りである。）

【００６１】で表される対応するベンゾジオキシンを生
成させることが可能であり、

【００６２】ここで、上記の式（Ｖａ）及び（Ｖｂ）は
式（Ｖ）：

【化４５】

【００６３】（式中、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_８、Ｒ及びＲ’は
前記定義の通りである。）

【００６４】で表される化合物の全体を構成するもので
あって、これら化合物を最後に加水分解して式（ＶＩ
Ｉ）：

【化４６】

【００６５】（式中、Ｒ、Ｒ’、Ｒ_１及びＲ_２は前記定
義の通りである。）

【００６６】で表される酸を生成させ、これら酸を０℃
において、ジメチルホルムアミド中、１−（３−ジメチ
ルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（ＥＤ
ＣＩ）及びヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）
の存在下で式（ＶＩＩＩ）：

【化４７】

【００６７】（式中、Ｒ_３及びＲ_４前記定義の通りであ
る。）

【００６８】で表されるアミンとのペプチドカップリン
グ反応に付して、式（Ｉ）の化合物の内でＸが酸素を表
す特定の例である式（ＩＸａ）：

【化４８】

【００６９】（式中、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ及び
Ｒ’は前記定義の通りである。）で表される化合物を生
成させ、そしてこれら化合物を

【００７０】−その対応するアミドをローエッソン試薬
（Ｌａｗｅｓｓｏｎ’ｓ ｒｅａｇｅｎｔ）で処理する
ことによって、式（Ｉ）の化合物の内でＸが硫黄を表す
特定の例である式（ＩＸｂ）：

【化４９】

【００７１】（式中、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ及び
Ｒ’は前記定義の通りである。）

【００７２】で表されるチオアミドに転化させるか、又
は

【００７３】−その対応するアミドを無水の非プロトン
系溶媒、例えばジエチルエーテル中で還元剤、例えば水
素化リチウムアルミニウムにより還元することによっ
て、式（Ｉ）の化合物の内でＸがＨ_２を表す特定の例で
ある式（ＩＸｃ）：

【化５０】

【００７４】（式中、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ及び
Ｒ’は前記定義の通りである。）で表される化合物に転
化させ、

【００７５】ここで、式（ＩＸａ）、（ＩＸｂ）及び
（ＩＸｃ）は式（Ｉ）の化合物の全体を構成するもので
あり、これら化合物を精製し、次いで、所望によって
は、慣用の分離法でそれらの立体異性体に分離し、そし
て、望まれるならば、それらの酸又は塩基との製剤上許
容し得る付加塩に転化する。

【００７６】Ｒ_３及びＲ_４が各々水素を表す式（Ｉ）の
化合物はまた式（Ｖ）の化合物に対する水酸化アンモニ
ウムのエタノール中溶液の作用により直接製造すること
ができる。

【００７７】本発明の化合物は非常に著しい酸化防止性
を有する。薬理学的研究によれば、特に、本発明の化合
物は脂質、特にリポタンパクの過酸化プロセスの枠内で
顕著な保護活性を示すことが証明された。本発明の化合
物の諸活性は、特に、酸化防止性が知られ、治療に使用
されている市販の化合物であるプロブコールの活性より
はるかに優れている。

【００７８】薬理学的研究は、また、酸化性条件の下に
置かれた細胞に対する強力な保護活性を証明するのを可
能にした。最後に、本発明の化合物はインビボでのマウ
スにおいて、参照製品として使用されるビンカミン（ｖ
ｉｎｃａｍｉｎｅ）より極めて明白に少ない用量で顕著
な抗低酸素活性を示した。酸化防止性、ＬＤＬ保護性、
脂質の過酸化抑制特性及び細胞一体性の顕著な保護性を
有する本発明の化合物には、従って、酸化性プロセスを
伴う障害、特に虚血障害、代謝障害、アテローム、動脈
硬化症の治療又は予防において、脳血管及び心臓血管の
保護に、並びに外科的外傷及び諸器官の再潅流の結果生
ずる損傷の治療又は予防において特に有利な効果がある
と予想される。

【００７９】本発明の化合物は抗石灰活性を持つことも
証明されており、従って血小板の抗凝固活性を示す。

【００８０】式（Ｉ）の化合物は、従って、過酸化現象
による又は過酸化現象と関連した障害の治療又は予防に
おいて、虚血障害、代謝障害、アテローム及び動脈硬化
症の治療において、脳血管及び心臓血管の保護に、並び
に外科的外傷及び諸器官の再潅流の結果生ずる損傷の予
防及び治療において有用な薬剤を得るのに使用すること
ができる。

【００８１】本発明は、また、式（Ｉ）の化合物又はそ
の酸若しくは塩基との製剤上許容し得る付加塩を単独
で、或いは１種又は２種以上の不活性な無毒性の賦形剤
と組み合わせて含む製剤組成物にも関する。更に詳しく
は、本発明による製剤組成物の内でも、経口、非経口、
経鼻、経直腸、舌下、経眼又は経肺の各投与に適したも
の、特に注射製剤、エーロゾル、点眼薬、点鼻薬、錠
剤、薄膜塗被錠剤、糖剤、軟質ゼラチンカプセル、硬質
ゼラチンカプセル、クリーム、軟膏剤、皮膚用ゲル、等
々を特に挙げることができる。

【００８２】使用用量は患者の年令及び体重、投与ルー
ト、障害の性質及び関連治療に従って変わるが、２４時
間当たり０．５ｍｇ〜２ｇの範囲である。次の例は本発
明を例証するものである。ただし、それら実施例は本発
明をいかなる点でも限定するものではない。出発原料物
質は容易に入手できるか、又は公知の操作法で製造され
る。

【００８３】製造例１：２，３−ジヒドロ−１，４−ベ
ンゾジオキシン−２−カルボン酸エチル 窒素雰囲気下で乾燥炭酸カリウム１８．２ｇ（１３１ミ
リモル）及び２，３−ジブロモプロピオン酸エチル１３
ｇ（５０ミリモル）を無水のアセトン１２０ｃｍ^３に溶
解したカテコール２０ｇ（１８１ミリモル）の溶液に連
続添加する。この操作を１５分間隔で連続４回繰り返
す。この反応混合物を１８時間加熱、還流させ、次いで
冷却し、そしてセライト（Ｃｅｌｉｔｅ）を通して濾過
する。濾液を濃縮して残留容量６０ｃｍ^３とし、次いで
水８０ｃｍ^３で加水分解し、そしてジエチルエーテルで
抽出する。硫酸マグネシウム上で乾燥した後、そのエー
テル相を減圧下で濃縮し、その粗生成物を減圧下での蒸
留により精製する（１５ｍｍＨｇでのｂ．ｐ．＝１５５
℃）。これによって２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾ
ジオキシン−２−カルボン酸エチルが収率８０％で得ら
れる。ｎ_Ｄ ^２５＝１．５２１４。

【化５１】

【００８４】 ^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）．δ（ｐｐ
ｍ）：１．２７（ｔ，３Ｈ，ＣＨ_２ＣＨ_３），Ｊ＝６．
９５Ｈｚ）；４．２５（ｑ，２Ｈ，ＣＨ_２ＣＨ_３，Ｊ＝
６．９５Ｈｚ）；４．３５（ｄ，２Ｈ，Ｈ_３ａ．
Ｈ_３ｂ．Ｊ_３．_２＝３．７９Ｈｚ）；４．７９（ｔ，１
Ｈ，Ｈ_２，Ｊ_２．_３＝３．７９Ｈｚ）；６．８６−７．
０（ｍ，４Ｈ芳香族プロトン）。

【００８５】製造例２：６−アセチル−１，４−ベンゾ
ジオキシン−２−カルボン酸エチル

【００８６】工程１：２，３−ジブロモ−１，４−ベン
ゾジオキシン−２−カルボン酸エチル ２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−カ
ルボン酸エチル８ｇ（３８．５ミリモル）、Ｎ−ブロモ
琥珀酸イミド１５ｇ（８４．５ミリモル）及びスパチュ
ラ先端部に乗った量の２，２’−アゾビス−（２−メチ
ルプロピオニトリル）の四塩化炭素１２０ｃｍ^３中の混
合物を窒素雰囲気下で６時間加熱、還流させる。この反
応混合物を冷却し、形成された琥珀酸イミドを除去した
後、乾固るまで濃縮することによって予想生成物が単離
される。これによって２，３−ジブロモ−１，４−ベン
ゾジオキシン−２−カルボン酸エチルが定量的収率で得
られる。融点：１０２℃。

【化５２】

【００８７】 ^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）．δ（ｐｐ
ｍ）：１．４３（ｔ，３Ｈ，ＣＨ_２ＣＨ_３，Ｊ＝６，７
１Ｈｚ）；４．４１−４．５６（ｍ，２Ｈ，ＣＨ_２ＣＨ
_３）；６．９４（ｓ，１Ｈ，Ｈ_３）；７．１−７．３
（ｍ，４Ｈ芳香族プロトン）

【００８８】工程２：１，４−ベンゾジオキシン−２−
カルボン酸エチル ２，３−ジブロモ−１，４−ベンゾジオキシン−２−カ
ルボン酸エチル１６ｇ（４３．７ミリモル）及び沃化ナ
トリウム２４ｇ（１６０ミリモル）の無水アセトン８０
ｃｍ^３中の混合物を室温において窒素雰囲気下で３時間
撹拌する。この反応混合物を次に減圧下で濃縮し、水８
０ｃｍ^３で加水分解し、続いてジエチルエーテルで抽出
する。チオ硫酸ナトリウム水溶液で処理し、続いて硫酸
マグネシウム上で乾燥した後、そのエーテル相を減圧下
で乾固するまで濃縮し、そして粗生成物をシリカカラム
によるクロマトグラフィー（溶離剤：石油エーテル／ジ
エチルエーテル、４０：６０）で精製する。これによっ
て１，４−ベンゾジオキシン−２−カルボン酸エチルが
収率８５％で得られる。融点：４２℃

【化５３】

【００８９】 ^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）．δ（ｐｐ
ｍ）：１．３３（ｔ，３Ｈ，ＣＨ_２ＣＨ_３），Ｊ＝７．
２Ｈｚ）；４．２６（ｑ，２Ｈ，ＣＨ_２ＣＨ_３，Ｊ＝
７．２Ｈｚ）；６．６７−６．９３（ｍ，４Ｈ芳香族プ
ロトン）；６．９４（ｓ，１Ｈ，Ｈ_３）。

【００９０】工程３：６−アセチル−１，４−ベンゾジ
オキシン−２−カルボン酸エチル 塩化アルミニウム８．１ｇ（６０．７ミリモル）をアセ
チルクロリド２．８５ｇ（３６．３ミリモル）及び１，
４−ベンゾジオキシン−２−カルボン酸エチル５ｇ（２
４．７ミリモル）の二硫化炭素１２０ｃｍ^３中の溶液に
０℃においてゆっくり加える。室温で４時間撹拌し、次
いで２Ｎ塩酸２０ｃｍ^３による酸加水分解後にその反応
混合物を塩化メチレンで抽出する。その塩化メチレン相
を硫酸マグネシウム上で乾燥した後、乾固するまで濃縮
し、そしてエタノールで洗浄すると、６−アセチル−
１，４−ベンゾジオキシン−２−カルボン酸エチルが収
率９５％で得られる。融点：１２２℃

【化５４】

【００９１】 ^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）．δ（ｐｐ
ｍ）：１．３４（ｔ，３Ｈ，ＣＨ_２ＣＨ_３，Ｊ＝７．１
Ｈｚ）；２．５１（ｓ，３Ｈ，ＣＨ_３ＣＯ）；４．２９
（ｑ，２Ｈ，ＣＨ_２ＣＨ_３，Ｊ＝７．１Ｈｚ）；６．８
７（ｄ，１Ｈ，Ｈ_８，Ｊ_８，_７＝８．６９Ｈｚ）；７．
３１（ｄ，１Ｈ，Ｈ５，Ｊ_５，_７＝２．３７Ｈｚ）；
７．５３（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ_７，Ｊ_７，_８＝８．６９Ｈ
ｚ，Ｊ７，５＝２．３７Ｈｚ）．

【００９２】製造例３：６−エチル−２，３−ジヒドロ
−１，４−ベンゾジオキシン−２−カルボン酸エチル ６−アセチル−１，４−ベンゾジオキシン−２−カルボ
ン酸エチル３ｇの酢酸１５ｃｍ^３中溶液を水素圧（５０
ｐｓｉ）下、炭素担持５％パラジウム０．７５０ｇの存
在下で水素化する。乾固するまで濃縮することにより得
られた粗生成物をシリカカラムによるクロマトグラフィ
ー（溶離剤：石油エーテル／ジエチルエーテル、７０：
３０）で精製する。これによって６−エチル−２，３−
ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−カルボン酸
エチルが収率７０％で得られる。

【化５５】

【００９３】 ^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）．δ（ｐｐ
ｍ）：６．９２（ｄ，１Ｈ，Ｈ_８，Ｊ_８，_７＝８．６９
Ｈｚ）；６．７４−６．７０（ｍ，２Ｈ，Ｈ_７，Ｈ_５，
Ｊ_７，_８＝８．６９Ｈｚ，Ｊ_５，_７＝１．５８Ｈｚ）；
４．７９（ｔ，１Ｈ，Ｈ_２，Ｊ_２，_３＝３．９５Ｈ
ｚ）；４．３８−４．３６（ｍ，２Ｈ，Ｈ_３ａ，
Ｈ_３ｂ）；４．２８（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．１１Ｈｚ，Ｏ
ＣＨ_２ＣＨ_３）；２．５６（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．５０Ｈ
ｚ，ＣＨ_３−ＣＨ_２−Ａｒ）；１．３（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝
７．１１Ｈｚ，ＯＣＨ_２ＣＨ_３）；１．２（ｔ，３Ｈ，
Ｊ＝７．５０Ｈｚ，ＣＨ_３ＣＨ_２Ａｒ）．

【００９４】製造例４：６−アセチル−２，３−ジヒド
ロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−カルボン酸エチル方法Ａ 無水の塩化メチレン５ｃｍ^３に溶解したに６−エチル−
２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−カ
ルボン酸エチル２ｇ（８．５ミリモル）を三酸化クロム
０．０４２ｇ（０．４２ミリモル）及び７０％ｔｅｒｔ
−ブチルヒドロペルオキシド５．３５ｇ（５９．３ミリ
モル）の塩化メチレン３０ｃｍ^３中の０℃の混合物に加
える。０℃で２時間、次いで室温で７２時間撹拌する。
乾固するまで濃縮することにより得られた粗生成物をシ
リカカラムによるクロマトグラフィー（溶離剤：塩化メ
チレン）で精製する。これによって６−アセチル−２，
３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−カルボ
ン酸エチルが収率６２％で得られる。融点：６０℃。

【００９５】方法Ｂ 錯体Ａｇ（Ｐｙ）_４Ｓ_２Ｏ_８の製造 硝酸銀１．６ｇ、水３２ｃｍ^３及びピリジン１４ｃｍ^３
より成る溶液とＫ_２Ｓ_２Ｏ_８２０ｇの水１３５０ｃｍ^３
中水溶液とを一緒に加える。沈澱する錯体を濾過により
単離し、そして使用前に乾燥する。

【００９６】６−エチル−２，３−ジヒドロ−１，４−
ベンゾジオキシン−２−カルボン酸エチル１ｇとＡｇ
（Ｐｙ）_４Ｓ_２Ｏ_８錯体７．８５ｇとの無水アセトニト
リル２０ｃｍ^３中混合物を３時間加熱、還流させる。そ
の混合物を冷却し、次いで不溶性物質を濾過により除去
し、その濾液を減圧下で濃縮した後、得られた粗生成物
をシリカカラムによるクロマトグラフィー（溶離剤：石
油エーテル／酢酸エチル、８０：２０）で精製する。こ
れによって６−アセチル−２，３−ジヒドロ−１，４−
ベンゾジオキシン−２−カルボン酸エチルが収率７８％
で得られる。

【化５６】

【００９７】 ^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）．δ（ｐｐ
ｍ）：７．５６（ｄ，１Ｈ，，Ｈ_５，Ｊ_５，_７＝１．８
９Ｈｚ）；７．５２（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ_７，Ｊ_７，_８＝
８．０５Ｈｚ，Ｊ_７，_５＝１．８９Ｈｚ）；７．０５
（ｄ，１Ｈ，Ｈ_８，Ｊ_８，_７＝８．０５Ｈｚ）；４．８
８（ｔ，１Ｈ，Ｈ_２，Ｊ_２，_３＝３．５５Ｈｚ）；４．
４１（ｑスプリット，２Ｈ，Ｈ_３ａ，Ｈ_３ｂ，Ｊ_３，２
＝３．５５Ｈｚ，Ｊ_３ａ，_３ｂ＝１１．８５Ｈｚ）；
４．２７（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．３５Ｈｚ，ＣＨ_２Ｃ
Ｈ_３）；２．５３（ｓ，３Ｈ，ＣＨ_３ＣＯ）；１．２７
（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．３５Ｈｚ，ＣＨ_２ＣＨ_３）．

【００９８】製造例５：７−アセチル−２，３−ジヒド
ロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−カルボキサミド

【００９９】工程１：（６及び７）−アセチル−２，３
−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−カルボン
酸エチル 窒素雰囲気下でアセチルクロリド４．５ｇ（５７．７ミ
リモル）を２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシ
ン−２−カルボン酸エチル８ｇ（３８．５ミリモル）の
二硫化炭素６０ｃｍ^３中溶液に加える。この混合物を０
℃まで冷却し、次いで塩化アルミニウム１２．８５ｇ
（９６．４ミリモル）をゆっくり導入する。室温で４時
間撹拌し、次いで氷冷２Ｎ塩酸溶液２０ｃｍ^３で加水分
解し、そして塩化メチレンで抽出する。乾固するまで濃
縮することによって得られた粗生成物をシリカカラムに
よるクロマトグラフィー（溶離剤：石油エーテル／ジエ
チルエーテル、４０：６０）で精製する。これによって
６−アセチル−及び７−アセチル−２，３−ジヒドロ−
１，４−ベンゾジオキシン−２−カルボン酸エチルの混
合物が収率８０％で得られる。

【化５７】

【０１００】 ^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）．δ（ｐｐ
ｍ）：７．６４−７．５（ｍ，４Ｈ，Ｈ_７異性体
_{（２−６）}，Ｈ_５異性体_{（２−６）}，Ｈ_６異性体
_{（２−７）}，Ｈ８異性体_{（２−７）}）；７．０６（ｄ，
１Ｈ，Ｈ_８，Ｊ_８，_７＝８．２９Ｈｚ）；６．９２
（ｄ，１Ｈ，Ｈ_５，Ｊ_５，_６＝８．２９Ｈｚ）；４．９
２−４．８２（ｍ，２Ｈ，Ｈ_２異性体_{（２−６）}及び
_{（２−７）}）；４．５２−４．３８（ｍ，４Ｈ，２ｘＨ
_３ａ，Ｈ_３ｂ）；４．２８（ｑ，４Ｈ，２ｘＣＨ_２ＣＨ
_３，Ｊ＝７．１Ｈｚ）；２．５４（ｓ，３Ｈ，ＣＨ_３Ｃ
Ｏ異性体_{（２−７）}）；２．５３（ｓ，３Ｈ，ＣＨ_３Ｃ
Ｏ異性体_{（２−６）}）；１．２９（ｔ，６Ｈ，２ｘＣＨ
_２ＣＨ_３，Ｊ＝７．１Ｈｚ）．

【０１０１】工程２：７−アセチル−２，３−ジヒドロ
−１，４−ベンゾジオキシン−２−カルボキサミド （６−及び７）−アセチル−２，３−ジヒドロ−１，４
−ベンゾジオキシン−２−カルボン酸エチルの混合物８
ｇのエタノールとアンモニアとの混合物（３：１）中の
溶液を室温において８時間撹拌する。この反応混合物か
らは７−アセチル−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾ
ジオキシン−２−カルボキサミドが沈澱するが、６−ア
セチル−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン
−２−カルボキサミドは溶解したままである。濾過及び
７０％エタノールからの再結晶化により単離した後、７
−アセチル−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキ
シン−２−カルボキサミドが収率５０％で単離される。
融点：２１２℃。

【化５８】

【０１０２】 ^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）．δ（ｐｐ
ｍ）：２．５（ｓ，３Ｈ，ＣＨ_３ＣＯ）；４．３６
（ｄ，２Ｈ，Ｈ_３ａ，Ｈ_３ｂ，Ｊ＝３．９５Ｈｚ）；
４．８２（ｔ，１Ｈ，Ｈ_２，Ｊ_２，_３＝３．９５Ｈ
ｚ）；６．９７（ｄ，１Ｈ，Ｈ_５，Ｊ_５，_６＝８．２９
Ｈｚ）；７．４７−７．５５（ｍ，２Ｈ，Ｈ_８，
Ｈ_６）；７．６１（ｓブロード，２Ｈ，ＣＯＮＨ_２）．

【０１０３】製造例６：７−アセチル−２，３−ジヒド
ロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−カルボン酸エチル ７−アセチル−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオ
キシン−２−カルボキサミド３ｇ（１３．５ミリモル）
の、塩酸で飽和されたエタノール１００ｃｍ^３に溶解さ
れた溶液を窒素雰囲気下で１８時間加熱、還流する。冷
却後、その反応混合物を濾過し、濃縮し、そして炭酸水
素ナトリウムで中和後塩化メチレンで抽出する。その有
機相を乾固するまで濃縮することによって得られた粗生
成物をシリカカラムによるクロマトグラフィー（溶離
剤：石油エーテル／ジエチルエーテル、５０：５０）で
精製する。これによって７−アセチル−２，３−ジヒド
ロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−カルボン酸エチル
が収率７５％で得られる。融点：５７℃。

【化５９】

【０１０４】 ^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）．δ（ｐｐ
ｍ）：１．２８（ｔ，３Ｈ，ＣＨ_２ＣＨ_３，Ｊ＝６．９
Ｈｚ）；２．５３（ｓ，３Ｈ，ＣＨ_３ＣＯ）；４．２８
（ｑスプリット，２Ｈ，ＣＨ_２ＣＨ_３，Ｊ＝６．９Ｈ
ｚ）；４．４−４．５（ｍ，２Ｈ，Ｈ_３ａ．Ｈ_３ｂ）；
４．８６（ｔ，１Ｈ，Ｈ_２，Ｊ_２，_３＝３．５５Ｈ
ｚ）；６．９２（ｄ，１Ｈ，Ｈ_５，Ｊ_５，_６＝８．６９
Ｈｚ）；７．５２（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ_６，Ｊ_６，_８＝１．
９７Ｈｚ，Ｊ_６，_５＝８．６９Ｈｚ）；７．６３（ｄ，
１Ｈ，Ｈ_８，Ｊ_８，_６＝１．９７Ｈｚ）．

【０１０５】製造例７：７−アセトキシ−２，３−ジヒ
ドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−カルボン酸エチ
ル ７−アセチル−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオ
キシン−２−カルボン酸エチル２ｇ（８ミリモル）及び
メタ−クロロ−ペル安息香酸３．０５ｇ（１７．７ミリ
モル）の塩化メチレン３０ｃｍ^３中溶液を５０℃におい
て窒素雰囲気下で１８時間加熱する。冷却し、生成した
安息香酸を濾過により除去し、そして炭酸水素ナトリウ
ム水溶液で、次いで塩化ナトリウム水溶液で洗浄した
後、その反応混合物を減圧下で乾固するまで濃縮し、得
られた粗生成物をシリカカラムによるクロマトグラフィ
ー（溶離剤：石油エーテル／ジエチルエーテル、７０：
３０）で精製する。これによって７−アセトキシ−２，
３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−カルボ
ン酸エチルが収率７５％で得られる。

【化６０】

【０１０６】 ^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）．δ（ｐｐ
ｍ）：１．２（ｔ，３Ｈ，ＣＨ_２ＣＨ_３）；２．２６
（ｓ，３Ｈ，ＣＨ_３ＣＯ）；４．２７（ｑ，２Ｈ，ＣＨ
_２ＣＨ_３，Ｊ＝７．１Ｈｚ）；４．３７（ｄ，２Ｈ，Ｈ
_３ａ，Ｈ_３ｂ，Ｊ_２，_３＝３．５Ｈｚ）；４．８３
（ｔ，１Ｈ，Ｈ_２，Ｊ＝１．５Ｈｚ）；６．６（ｄｄ，
１Ｈ，Ｈ_６，Ｊ_６，５＝８．２Ｈｚ，Ｊ_６，８＝３．１
６Ｈｚ）；６．７８（ｄ，１Ｈ，Ｈ_８，Ｊ_８，６＝３．
１６Ｈｚ）；６．８４（ｄ，１Ｈ，Ｈ_５，Ｊ_５，６＝
８．２Ｈｚ）。

【０１０７】製造例８：６−アセトキシ−２，３−ジヒ
ドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−カルボン酸エチ
ル ６−アセチル−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオ
キシン−２−カルボン酸エチルを出発原料として用い、
製造例７における通り進めると、６−アセトキシ−２，
３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−カルボ
ン酸エチルが収率７７％で得られる。融点：６６℃。

【化６１】

【０１０８】 ^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）．δ（ｐｐ
ｍ）：６．９７（ｄ，１Ｈ，Ｈ_８，Ｊ_８，７＝８．５３
Ｈｚ）；６．６７−６．５８（ｍ，２Ｈ，Ｈ_７，Ｈ_５，
Ｊ_５，７＝２．３７Ｈｚ）；４．７５（ｔ，１Ｈ，
Ｈ_２，Ｊ_２，_３＝３．５５Ｈｚ）；４．３７（ｄ，２
Ｈ，Ｈ_３ａ，Ｈ_３ｂ，Ｊ_３，２＝３．５５Ｈｚ）；４．
２７（ｑスプリット，２Ｈ，Ｊ＝７．１１Ｈｚ，ＣＨ_２
ＣＨ_３）；２．２２（ｓ，３Ｈ，ＣＨ_３ＣＯ）；１．２
６（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．１１Ｈｚ，ＣＨ_３ＣＨ_２）。

【０１０９】製造例９：７−アセトキシ−１，４−ベン
ゾジオキシン−２−カルボン酸エチル

【０１１０】工程１：７−アセトキシ−２，３−ジブロ
モ−１，４−ベンゾジオキシン−２−カルボン酸エチル 製造例２の工程１における通り進めるが、７−アセトキ
シ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２
−カルボン酸エチルを出発原料として用いることによっ
て、７−アセトキシ−２，３−ジブロモ−１，４−ベン
ゾジオキシン−２−カルボン酸エチルがほとんど定量的
収率で得られる。融点：１３１℃。

【化６２】

【０１１１】工程２：７−アセトキシ−１，４−ベンゾ
ジオキシン−２−カルボン酸エチル 製造例２の工程２における通り進めるが、７−アセトキ
シ−２，３−ジブロモ−１，４−ベンゾジオキシン−２
−カルボン酸エチルを出発原料として用いることによっ
て、７−アセトキシ−１，４−ベンゾジオキシン−２−
カルボン酸エチルが収率８５％で得られる。融点：６６
℃。

【化６３】

【０１１２】 ^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）．δ（ｐｐ
ｍ）：１．３３（ｔ，３Ｈ，ＣＨ_２ＣＨ_３）；２．２６
（ｓ，３Ｈ，ＣＨ_３ＣＯＯ）；４．２７（ｑ，２Ｈ，Ｃ
Ｈ_２ＣＨ_３，Ｊ＝７．１１Ｈｚ）；６．７１−６．５８
（ｍ，３Ｈ，Ｈ_８，Ｈ_６，Ｈ_５）；６．９４（ｓ，１
Ｈ，Ｈ_３）。

【０１１３】製造例１０：６−アセトキシ−１，４−ベ
ンゾジオキシン−２−カルボン酸エチル

【０１１４】工程１：６−アセチル−２，３−ジブロモ
−１，４−ベンゾジオキシン−２−カルボン酸エチル 臭素０．５４３ｃｍ^３（１０．６ミリモル）の四塩化炭
素３ｃｍ^３中溶液を０℃において、四塩化炭素３５ｃｍ
^３に一部溶解された６−アセチル−１，４−ベンゾジオ
キシン−２−カルボン酸エチル２．５ｇ（１０．１ミリ
モル）に滴下する。０℃で２時間撹拌を続け、次いで減
圧下で濃縮し、そして得られた粗生成物をシリカカラム
によるクロマトグラフィー（溶離剤：石油エーテル／ジ
エチルエーテル、６０：４０）で精製する。これによっ
て６−アセチル−２，３−ジブロモ−１，４−ベンゾジ
オキシン−２−カルボン酸エチルが収率９２％で得られ
る。

【化６４】

【０１１５】 ^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）．δ（ｐｐ
ｍ）：７．７７（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ_７，Ｊ_７，８＝８．２
９Ｈｚ，Ｊ_７，５＝１．９７Ｈｚ）；７．７０（ｄ，１
Ｈ，Ｈ_５，Ｊ_５，７＝１．９７Ｈｚ）；７．２７（ｄ，
１Ｈ，Ｈ_８，Ｊ_８，７＝８．２９Ｈｚ）；６．９４
（ｓ，１Ｈ，Ｈ_３）；４．５４−４．４１（ｍ，２Ｈ，
ＣＨ_２ＣＨ_３）；２．５９（ｓ，３Ｈ，ＣＨ_３ＣＯ）；
１．４４（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．３４Ｈｚ，ＣＨ_３Ｃ
Ｈ_２）。

【０１１６】工程２：６−アセトキシ−２，３−ジブロ
モ−１，４−ベンゾジオキシン−２−カルボン酸エチル 製造例７についてと同様に進めるが、６−アセチル−
２，３−ジブロモ−１，４−ベンゾジオキシン−２−カ
ルボン酸エチルを出発原料として用いることによって、
６−アセトキシ−２，３−ジブロモ−１，４−ベンゾジ
オキシン−２−カルボン酸エチルが収率７７％で得られ
る。融点：５８℃。

【化６５】

【０１１７】工程３：６−アセトキシ−１，４−ベンゾ
ジオキシン−２−カルボン酸エチル 製造例９の工程２についてと同様に進めるが、６−アセ
トキシ−２，３−ジブロモ−１，４−ベンゾジオキシン
−２−カルボン酸エチルを出発原料として用いることに
よって、６−アセトキシ−１，４−ベンゾジオキシン−
２−カルボン酸エチルが収率８０％で得られる。融点：
８８℃。

【化６６】

【０１１８】 ^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）．δ（ｐｐ
ｍ）：６．９３（ｓ，１Ｈ，Ｈ_３）；６．８２（ｄ，１
Ｈ，Ｈ_８，Ｊ_８，７＝７．７Ｈｚ）；６．６２（ｄｄ，
１Ｈ，Ｈ_７，Ｊ_７，８＝７．７Ｈｚ，Ｊ_７，５＝２．５
６Ｈｚ）；６．５１（ｄ，１Ｈ，Ｈ_５，Ｊ_５，７＝２．
５６Ｈｚ）；４．２９（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，Ｃ
Ｈ_２ＣＨ_３）；２．２６（ｓ，３Ｈ，ＣＨ_３ＣＯＯ）；
１．３４（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，ＣＨ_３Ｃ
Ｈ_２）。

【０１１９】製造例１１：７−ヒドロキシ−６−ｔｅｒ
ｔ−ブチル−１，４−ベンゾジオキシン−２−カルボン
酸エチル

【０１２０】工程１：７−ヒドロキシ−１，４−ベンゾ
ジオキシン−２−カルボン酸エチル ナトリウムエタノレートのモル濃度エタノール溶液０．
５ｃｍ^３を７−アセトキシ−１，４−ベンゾジオキシン
−２−カルボン酸エチル１ｇ（３．７８ミリモル）の無
水エタノール１５ｃｍ^３中溶液に窒素雰囲気下で加え
る。室温で１８時間撹拌し、次いで前以てエタノールで
洗浄された酸形のダウエックス（Ｄｏｗｅｘ）Ｘ−８樹
脂を用いて中和する。濾過し、そして分圧下で乾固する
まで濃縮した後、得られた粗生成物をシリカカラムによ
るクロマトグラフィー（溶離剤：石油エーテル／ジエチ
ルエーテル、８０：２０）で精製する。それによって７
−ヒドロキシ−１，４−ベンゾジオキシン−２−カルボ
ン酸エチルが収率９６％で得られる。融点：１６０℃。

【化６７】

【０１２１】 ^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）．δ（ｐｐ
ｍ）：９．５４（ｓ，１Ｈ，ＯＨ）；７．２２（ｓ，１
Ｈ，Ｈ_３）；６．６６（ｄ．１Ｈ，Ｈ_５，Ｊ_５，６＝
８．６９Ｈｚ）；６．２９（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ_６，Ｊ
_５，６＝８．６９Ｈｚ，Ｊ_６，８＝２．７６Ｈｚ）；
６．２３（ｄ，１Ｈ，Ｈ_８，Ｊ_８，６＝２．７６Ｈ
ｚ）；４．１７（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．１１Ｈｚ，ＣＨ_２
ＣＨ_３）；１．２２（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．１１Ｈｚ，Ｃ
Ｈ_３ＣＨ_２）。

【０１２２】工程２：７−ヒドロキシ−６−ｔｅｒｔ−
ブチル−１，４−ベンゾジオキシン−２−カルボン酸エ
チル ｔｅｒｔ−ブタノール０．４２５ｃｍ^３（４．５ミリモ
ル）を７−ヒドロキシ−１，４−ベンゾジオキシン−２
−カルボン酸エチル０．５ｇ（２．２５ミリモル）のト
リフルオロ酢酸３ｃｍ^３中溶液に加える。全体を室温で
２４時間撹拌し、そして減圧下で乾固するまで濃縮した
後その粗生成物を次いでシリカカラムによるクロマトグ
ラフィー（溶離剤：石油エーテル／ジエチルエーテル、
８０：２０）で精製する。７−ヒドロキシ−６−ｔｅｒ
ｔ−ブチル−１，４−ベンゾジオキシン−２−カルボン
酸エチルが収率７８％で得られる。融点：２２２℃。

【化６８】

【０１２３】 ^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）．δ（ｐｐ
ｍ）：６．９６（ｓ，１Ｈ，Ｈ３）；６．６３（ｓ，１
Ｈ，Ｈ５）；６．３１（ｓ，１Ｈ，Ｈ_８）；５．１４
（ｓ，１Ｈ，ＯＨ）；４．２７（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．３
Ｈｚ，ＣＨ_２ＣＨ_３）；１．３３（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．
３Ｈｚ，ＣＨ_３ＣＨ_２）。

【０１２４】製造例１２：６−ヒドロキシ−７−ｔｅｒ
ｔ−ブチル−１，４−ベンゾジオキシン−２−カルボン
酸エチル 製造例１１についてと同様に進めることによって、６−
アセチル−１，４−ベンゾジオキシン−２−カルボン酸
エチルから６−ヒドロキシ−７−ｔｅｒｔ−ブチル−
１，４−ベンゾジオキシン−２−カルボン酸エチルが総
収率６３％で得られる。融点：１２５℃。

【化６９】

【０１２５】 ^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）．δ（ｐｐ
ｍ）：９．４４（ｓ，１Ｈ，ＯＨ）；７．１６（ｓ，１
Ｈ，Ｈ_３）；６．５５（ｓ，１Ｈ，Ｈ_８）；６．２６
（ｓ，１Ｈ，Ｈ_５）；４．１８（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．３
５Ｈｚ，ＣＨ_２ＣＨ_３）；１．２６（ｓ，９Ｈ，（ＣＨ
_３）_３Ｃ）；１．２２（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．３５Ｈｚ，
ＣＨ_３ＣＨ_２）。

【０１２６】製造例１３：７−ヒドロキシ−６−ｔｅｒ
ｔ−ブチル−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキ
シン−２−カルボン酸エチル 製造例１１についてと同様に進めることによって、７−
アセトキシ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキ
シン−２−カルボン酸エチルから７−ヒドロキシ−６−
ｔｅｒｔ−ブチル−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾ
ジオキシン−２−カルボン酸エチルが総収率７３％で得
られる。融点：１２８℃。

【化７０】

【０１２７】 ^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）．δ（ｐｐ
ｍ）：６．７８（ｓ，１Ｈ，Ｈ_５）；６．４（ｓ，１
Ｈ，Ｈ_８）；４．７８（ｔ，１Ｈ，Ｈ_２，Ｊ＝３．６８
Ｈｚ）；４．６６（ｓ，１Ｈ，ＯＨ）；４．３３（ｄ，
２Ｈ，Ｈ_３ａ，Ｈ_３ｂ，Ｊ＝３．６８Ｈｚ）；４．２８
（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．３５Ｈｚ，ＣＨ_２ＣＨ_３）；１．
３６（ｓ，９Ｈ，（ＣＨ_３）_３Ｃ）；１．３１（ｔ，３
Ｈ，Ｊ＝７．３５Ｈｚ，ＣＨ_３ＣＨ_２）。

【０１２８】製造例１４：６−ヒドロキシ−７−ｔｅｒ
ｔ−ブチル−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキ
シン−２−カルボン酸エチル 製造例１１についてと同様に進めることによって、６−
アセトキシ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキ
シン−２−カルボン酸エチルから６−ヒドロキシ−７−
ｔｅｒｔ−ブチル−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾ
ジオキシン−２−カルボン酸エチルが総収率７１％で得
られる。融点：１７２℃。

【化７１】

【０１２９】 ^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）．δ（ｐｐ
ｍ）：６．９４（ｓ，１Ｈ，Ｈ_５）；６．２６（ｓ，１
Ｈ，Ｈ_８）；４．７３−４．７１（ｍ，１Ｈ，Ｈ_２）；
４．５２（ｓ，１Ｈ，ＯＨ）；４．４−４．２３（ｍ，
４Ｈ，Ｈ_３ａ，Ｈ_３ｂ，ＣＨ_２ＣＨ_３）；１．３６
（ｓ，９Ｈ，（ＣＨ_３）_３Ｃ）；１．３１（ｔ，３Ｈ，
Ｊ＝７．３Ｈｚ，ＣＨ_３ＣＨ_２）。

【０１３０】製造例１５：７−ヒドロキシ−２，３−ジ
ヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−カルボン酸 窒素雰囲気下で１０％水酸化ナトリウム水溶液７５ミリ
モルを７−アセトキシ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベ
ンゾジオキシン−２−カルボン酸エチル２ｇ（７．５ミ
リモル）のメタノール２０ｃｍ^３中溶液にゆっくり加え
る。室温で６時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した後そ
の混合物を２Ｎ塩酸溶液で酸性にする。沈澱した酸をジ
エチルエーテルで抽出し、次いで乾燥し、そして乾固す
るまで濃縮した後得られた酸を塩化メチレンで洗浄す
る。これによって７−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−
１，４−ベンゾジオキシン−２−カルボン酸が収率８５
％で得られる。融点：２０４℃。

【化７２】

【０１３１】 ^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）．δ（ｐｐ
ｍ）：４．１３（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ_３ｂ，Ｊ_３，２＝３．
５５Ｈｚ，Ｊ_{３ｂ，３ａ}＝１１．４５Ｈｚ）；４．３０
（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ_３ａ，Ｊ_３，２＝３．５５Ｈｚ，Ｊ
_{３ａ，３ｂ}＝１１．４５Ｈｚ）；４．９４（ｔ，１Ｈ，
Ｈ_２，Ｊ_２，３＝３．５５Ｈｚ）；６．２１（ｄｄ，１
Ｈ，Ｈ_６，Ｊ_６，５＝８．２９Ｈｚ，Ｊ_６，８＝２．７
６Ｈｚ）；６．３（ｄ，１Ｈ，Ｈ_８，Ｊ_８，６＝２．７
６Ｈｚ）；６．６１（ｄ，１Ｈ，Ｈ_５，Ｊ_５，６＝８．
２９Ｈｚ）；９（ｓ，１Ｈ，ＯＨ）；１３．２２（ｓブ
ロード，１Ｈ，ＣＯＯＨ）。

【０１３２】製造例１６〜２３：製造例１５についての
手順を進めるが、７−アセトキシ−２，３−ジヒドロ−
１，４−ベンゾジオキシン−２−カルボン酸エチルを次
のものに代える。

【０１３３】＊６−アセトキシ−２，３−ジヒドロ−
１，４−ベンゾジオキシン−２−カルボン酸エチル。こ
れによって６−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１，４
−ベンゾジオキシン−２−カルボン酸が収率９０％で得
られる。融点：１６５℃。

【化７３】

【０１３４】 ^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）．δ（ｐｐ
ｍ）：１３（ｓブロード，１Ｈ，ＣＯＯＨ）；９（ｓ，
１Ｈ，ＯＨ）；６．６９（ｄ，１Ｈ，Ｈ_８，Ｊ_８，７＝
７．５８Ｈｚ）；６．３１−６．１９（ｍ，２Ｈ，
Ｈ_５，Ｈ_７）；４．８８（ｔ，１Ｈ，Ｈ_２，Ｊ_２，３＝
３．７９Ｈｚ）；４．３６−４．１８（ｍ，２Ｈ，Ｈ
_３ａ，Ｈ_３ｂ ）。

【０１３５】＊７−アセトキシ−１，４−ベンゾジオキ
シン−２−カルボン酸エチル。これによって７−ヒドロ
キシ−１，４−ベンゾジオキシン−２−カルボン酸が収
率８８％で得られる。融点：２８０℃。

【化７４】

【０１３６】 ^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）．δ（ｐｐ
ｍ）：６．２１（ｄ，１Ｈ，Ｈ_８，Ｊ_８，６＝２．８４
Ｈｚ）；６．２８（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ_６，Ｊ_６，５＝８．
５３Ｈｚ，Ｊ_６，８＝２．８４Ｈｚ）；６．６５（ｄ，
１Ｈ，Ｈ_５，Ｊ_５，６＝８．５３Ｈｚ）；７．１４
（ｓ，１Ｈ，Ｈ_３）；９．５（ｓ，１Ｈ，ＯＨ）；１３
（ｓブロード，１Ｈ，ＣＯＯＨ）

【０１３７】＊６−アセトキシ−１，４−ベンゾジオキ
シン−２−カルボン酸エチル。これによって６−ヒドロ
キシ−１，４−ベンゾジオキシン−２−カルボン酸が収
率８７％で得られる。融点：２６０℃

【化７５】

【０１３８】 ^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）．δ（ｐｐ
ｍ）：１３（ｓブロード，１Ｈ，ＣＯＯＨ）；９．４４
（ｓ，１Ｈ，ＯＨ）；７．１１（ｓ，１Ｈ，Ｈ_３）；
６．６６（ｄ，１Ｈ，Ｈ_８，Ｊ_８，７＝８．２９Ｈ
ｚ）；６．３３（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ_７，Ｊ_７，８＝８．２
９Ｈｚ，Ｊ_７，５＝１．９７Ｈｚ）；６．２４（ｄ，１
Ｈ，Ｈ_５，Ｊ_５，７＝１．９７Ｈｚ）。

【０１３９】＊７−アセトキシ−６−ｔｅｒｔ−ブチル
−１，４−ベンゾジオキシン−２−カルボン酸エチル。
これによって７−ヒドロキシ−６−ｔｅｒｔ−ブチル−
１，４−ベンゾジオキシン−２−カルボン酸が得られ
る。融点：１４４℃。

【化７６】

【０１４０】 ^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）．δ（ｐｐ
ｍ）：１２．９６（ｓブロード，１Ｈ，ＣＯＯＨ）；
９．４４（ｓ，１Ｈ，ＯＨ）；７．１３（ｓ，１Ｈ，Ｈ
_３）；６．５３（ｓ，１Ｈ，Ｈ_５）；６．２５（ｓ，１
Ｈ，Ｈ_８）；１．２７（ｓ，９Ｈ，（ＣＨ_３）_３Ｃ）。

【０１４１】＊７−アセトキシ−６−ｔｅｒｔ−ブチル
−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−
カルボン酸エチル。これによって７−ヒドロキシ−６−
ｔｅｒｔ−ブチル−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾ
ジオキシン−２−カルボン酸が得られる。融点：２６４
℃。

【化７７】

【０１４２】 ^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）．δ（ｐｐ
ｍ）：１３（ｓ，１Ｈ，ＣＯＯＨ）；８．８８（ｓ，１
Ｈ，ＯＨ）；６．５１（ｓ，１Ｈ，Ｈ_８）；６．３４
（ｓ，１Ｈ，Ｈ_５）；４．６−４．４（ｍ，１Ｈ，
Ｈ_２）；４．２−４．０（ｍ，２Ｈ，Ｈ_３ａ，
Ｈ_３ｂ）；１．２１（ｓ，９Ｈ，（ＣＨ_３）_３Ｃ）。

【０１４３】＊６−アセトキシ−７−ｔｅｒｔ−ブチル
−１，４−ベンゾジオキシン−２−カルボン酸エチル。
これによって６−ヒドロキシ−７−ｔｅｒｔ−ブチル−
１，４−ベンゾジオキシン−２−カルボン酸が得られ
る。融点：１３０℃。

【化７８】

【０１４４】 ^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）．δ（ｐｐ
ｍ）：１３（ｓブロード，１Ｈ，ＣＯＯＨ）；９．４
（ｓ，１Ｈ，ＯＨ）；７．０９（ｓ，１Ｈ，Ｈ_３）；
６．５５（ｓ，１Ｈ，Ｈ_８）；６．２６（ｓ，１Ｈ，Ｈ
_５）；１．２８（ｓ，９Ｈ，（ＣＨ_{３） ３}Ｃ）。

【０１４５】＊６−アセトキシ−７−ｔｅｒｔ−ブチル
−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−
カルボン酸エチル。これによって６−ヒドロキシ−７−
ｔｅｒｔ−ブチル−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾ
ジオキシン−２−カルボン酸が得られる。融点：１６２
℃。

【化７９】

【０１４６】 ^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）．δ（ｐｐ
ｍ）：１３．２（ｓブロード，１Ｈ，ＣＯＯＨ）；８．
９１（ｓ，１Ｈ，ＯＨ）；６．６５（ｓ，１Ｈ，
Ｈ_８）；６．３１（ｓ，１Ｈ，Ｈ_５）；４．８８（ｔ，
１Ｈ，Ｈ_２，Ｊ_２，３＝２．９４Ｈｚ）；４．３３−
４．１７（ｍ，２Ｈ，Ｈ_３ａ，Ｈ_３ｂ）；１．２７
（ｓ，９Ｈ，（ＣＨ_３）_３Ｃ）。

【０１４７】＊１，４−ベンゾジオキシン−２−カルボ
ン酸エチル。これによって１，４−ベンゾジオキシン−
２−カルボン酸が収率９５％で得られる。融点：１８０
℃。

【化８０】

【０１４８】製造例２４：６−メトキシ−１，４−ベン
ゾジオキシン−２−カルボン酸

【０１４９】工程１：６−ヒドロキシ−１，４−ベンゾ
ジオキシン−２−カルボン酸メチル ナトリウムメタノレ−トの２Ｍ溶液３．８ミリモルを６
−アセトキシ−１，４−ベンゾジオキシン−２−カルボ
ン酸エチル０．３８ミリモルの無水メタノール５ｃｍ^３
中溶液に加える。室温で４時間撹拌し、そして酸形ダウ
エックス樹脂を用いて中和した後、その反応混合物を減
圧下で濃縮し、得られた粗生成物をシリカカラムによる
クロマトグラフィー（溶離剤：石油エーテル／ジエチル
エーテル、８０：２０）で精製する。これによって６−
ヒドロキシ−１，４−ベンゾジオキシン−２−カルボン
酸メチルが収率８７％で得られる。

【０１５０】工程２：６−メトキシ−１，４−ベンゾジ
オキシン−２−カルボン酸メチル ６−ヒドロキシ−１，４−ベンゾジオキシン−２−カル
ボン酸メチル０．４８ミリモルのＮ，Ｎ−ジメチルホル
ムアミド５ｃｍ^３中溶液を油中に懸濁させた６０％水素
化ナトリウム０．５７ミリモルの存在下において室温、
アルゴン下で１５分間撹拌し、次いで沃化メチル０．７
２ミリモルを加える。室温で４時間撹拌した後、その反
応混合物を減圧下で濃縮し、次いで塩化メチレンで抽出
する。塩化メチレン相を乾固するまで濃縮した後、粗生
成物をシリカカラムによるクロマトグラフィー（溶離
剤：石油エーテル／酢酸エチル、８０：２０）で精製す
る。これによって６−メトキシ−１，４−ベンゾジオキ
シン−２−カルボン酸メチルが収率７８％で得られる。

【０１５１】工程３：６−メトキシ−１，４−ベンゾジ
オキシン−２−カルボン酸 製造例１５に従って６−メトキシ−１，４−ベンゾジオ
キシン−２−カルボン酸メチルを出発原料として用いる
と、標題化合物が収率９５％で得られる。

【化８１】

【０１５２】 ^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）．δ（ｐｐ
ｍ）：１３．２（ｓブロード，１Ｈ，ＣＯＯＨ）；７．
１６（ｓ，１Ｈ，Ｈ_３）；６．７８（ｄ，１Ｈ，Ｈ_８，
Ｊ_８，７＝８．９Ｈｚ）；６．５５−６．４５（ｍ，２
Ｈ，Ｈ_７，Ｈ_５）；３．６８（ｓ，３Ｈ，（ＣＨ_３）_３
Ｃ）。

【０１５３】実施例１：６−ヒドロキシ−２−｛４−
［ビス（４−フルオロフェニル）メチル］ピペラジン−
１−イルカルボニル｝−１，４−ベンゾジオキシン 窒素雰囲気下で１−［ビス（４−フルオロフェニル）メ
チル］ピペラジン５．５ミリモル、ＥＤＣＩ（１−（３
−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミ
ド）５．５ミリモル及びＨＯＢｔ（ヒドロキシベンゾト
リアゾ−ル）５．５ミリモルを連続的に６−ヒドロキシ
−１，４−ベンゾジオキシン−２−カルボン酸５ミリモ
ルのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２５ｃｍ^３中の０℃
の溶液に加える。０℃で２時間、次いで室温で１２時間
撹拌し、その反応混合物を減圧下で濃縮する。得られた
アミドをジエチルエーテルで抽出し、次いで乾固するま
で濃縮した後粗生成物をシリカカラムによるクロマトグ
ラフィー（溶離剤：石油エーテル、次いで石油エーテル
中の濃度勾配が次第に増加している酢酸エチル）で精製
する。これによって６−ヒドロキシ−２−｛４−［ビス
（４−フルオロフェニル）メチル］ピペラジン−１−イ
ルカルボニル｝−１，４−ベンゾジオキシンが収率８５
％で得られる。得られた生成物をペンタン１０ｍＬから
沈澱させ、次いで濾過し、そしてシクロヘキサンから再
結晶化する。融点：１６３℃。

【化８２】

【０１５４】 ^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）．δ（ｐｐ
ｍ）：７．３４（ｄｄ，４Ｈ，２ｘＨ_２’，Ｈ_６’，Ｊ
_{２’．３’}＝８．６９Ｈｚ，Ｊ_３’．Ｆ＝５．５３Ｈ
ｚ）；６．９８（ｔ，４Ｈ，２ｘＨ_３’，Ｈ_５’，Ｊ
_３’．_２’＝Ｊ_３’．_Ｆ＝８．６９Ｈｚ）；６．５７
（ｓ，１Ｈ，Ｈ_３）；６．４８（ｄ，１Ｈ，Ｈ_８，Ｊ
_８．７＝８．６９Ｈｚ）；６．２９（ｄｄ，１Ｈ，
Ｈ_７，Ｊ_７．８＝８．６９Ｈｚ，Ｊ_７．５＝３．１６Ｈ
ｚ）；６．２３（ｄ，１Ｈ，Ｈ_５，Ｊ_５，７＝３．１６
Ｈｚ）；５．６（ｓ，１Ｈ，ＯＨ）；４．２５（ｓ，１
Ｈ，ＮＣＨＡｒ）；３．６５−３．４（ｍ，４Ｈピペラ
ジン）； ２．３９−２．２９（ｍ，４Ｈピペラジ
ン）。

【０１５５】ＩＲ（ＫＢｒ）ν（ｃｍ^−１）：３６１０
−２９８０（ＯＨ），１６６５（Ｃ＝Ｏ），１２１０
（Ｃ−Ｏ−Ｃ）。

【０１５６】標題化合物はまたＨＯＢｔをＤＭＡＰ（４
−ジメチルアミノピリジン）で置き換えることによって
も得ることができる。

【０１５７】同じ方法で進めるが、そのアミンと酸を変
えることによって、次の化合物が得られる。

【０１５８】実施例２：７−ヒドロキシ−２−｛４−
［ビス（４−フルオロフェニル）メチル］ピペラジン−
１−イルカルボニル｝−１，４−ベンゾジオキシン １−［ビス（４−フルオロフェニル）メチル］ピペラジ
ンと７−ヒドロキシ−１，４−ベンゾジオキシン−２−
カルボン酸を出発原料として用いると、標題化合物が収
率７６％で得られる。融点：２２１℃。

【化８３】

【０１５９】 ^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）．δ（ｐｐ
ｍ）：７．３６（ｄｄ，４Ｈ，２ｘＨ_２’，Ｈ_６’，Ｊ
_{２’．３’}＝８．７５Ｈｚ，Ｊ_２’．Ｆ＝５．６３Ｈ
ｚ）；７（ｔ，４Ｈ，２ｘＨ_３’，Ｈ_５’，Ｊ
_{３’．２’}＝８．７５Ｈｚ，Ｊ_３’．Ｆ＝８．７５Ｈ
ｚ）；６．５８−６．５２（ｍ，２Ｈ，Ｈ_３，Ｈ_５）；
６．２９（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ_６，Ｊ_６，５＝８．１３Ｈ
ｚ，Ｊ_６．８＝２．５Ｈｚ）；６．２３（ｓ，１Ｈ，Ｈ
_８，Ｊ_８．６＝２．５Ｈｚ）；５．４（ｓ，１Ｈ，Ｏ
Ｈ）；４．２７（ｓ，１Ｈ，Ｎ−ＣＨ−Ａｒ）；３．６
９−３．６３（ｍ，４Ｈピペラジン）；２．４５−２．
３９（ｍ，４Ｈピペラジン）。

【０１６０】ＩＲ（ＫＢｒ）ν（ｃｍ^−１）：３６１０
−３１８０−２９００（ＯＨ），１６５０（Ｃ＝Ｏ），
１２１０（＝Ｃ−Ｏ−Ｃ）。

【０１６１】実施例３：６−ヒドロキシ−２−｛４−
［ビス（４−フルオロフェニル）メチル］ピペラジン−
１−イルカルボニル｝−２，３−ジヒドロ−１，４−ベ
ンゾジオキシン １−［ビス（４−フルオロフェニル）メチル］ピペラジ
ンと６−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベン
ゾジオキシン−２−カルボン酸を出発原料として用いる
と、標題化合物が収率８０％で得られる。融点：２０１
℃。

【化８４】

【０１６２】 ^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）．δ（ｐｐ
ｍ）：７．４−７．３（ｍ，４Ｈ，２ｘＨ_２’，
Ｈ_６’）；７（ｔスプリット，４Ｈ，２ｘＨ_３’，Ｈ
_５’，Ｊ_{３’．２’}＝Ｊ_３’．Ｆ＝８．６９Ｈｚ）；
６．７１（ｄ，１Ｈ，Ｈ_８，Ｊ_８．７＝８．６９Ｈ
ｚ）；６．４（ｄ，１Ｈ，Ｈ_５，Ｊ_５．７＝３．１６Ｈ
ｚ）；６．３２（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ_７，Ｊ_７．５＝３．１
６Ｈｚ，Ｊ_７．８＝８．６９Ｈｚ）；４．９２（ｓ，１
Ｈ，ＯＨ）；４．７２（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ_２，Ｊ_１＝２．
３７Ｈｚ，Ｊ_２＝７．９Ｈｚ）；４．４３（ｄｄ，１
Ｈ，Ｈ_３ａ，Ｊ_１＝２．３７Ｈｚ，Ｊ_２＝１１．８５Ｈ
ｚ）；４．２９（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ_３ｂ，Ｊ_１＝５．９Ｈ
ｚ，Ｊ_２＝１１．８５Ｈｚ）；４ ２７（ｓ，１Ｈ，Ｎ
−ＣＨ−Ａｒ）；３．８２−３．５（ｍ，４Ｈピペラジ
ン；２．５−２．３２（ｍ，４Ｈピペラジン）

【０１６３】ＩＲ（ＫＢｒ）ν（ｃｍ^−１）：３６８０
−３０００（ＯＨ），１６３０（Ｃ＝Ｏ），１４８５
（Ｃ＝Ｃ），１２１０−１１４０−１０８５（Ｃ−Ｏ−
Ｃ）。

【０１６４】実施例４：７−ヒドロキシ−２−｛４−
［ビス（４−フルオロフエニル）メチル］ピペラジン−
１−イルカルボニル｝−２，３−ジヒドロ−１，４−ベ
ンゾジオキシン １−［ビス（４−フルオロフェニル）メチル］ピペラジ
ンと７−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベン
ゾジオキシン−２−カルボン酸を出発原料として用いる
と、標題化合物が収率６５％で得られる。融点：１３６
℃。

【化８５】

【０１６５】 ^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）．δ（ｐｐ
ｍ）：７．４３−７．３１（ｍ，４Ｈ，２ｘＨ_２’，Ｈ
_６’）；７．０４−６．９８（ｍ，４Ｈ，２ｘＨ_３’，
Ｈ_５’，）；６．７３（ｄ，１Ｈ，Ｈ_５，Ｊ_５．６＝
８．２Ｈｚ）；６．４３（ｄ，１Ｈ，Ｈ_８，Ｊ_８．６＝
２．７１Ｈｚ）；６．３４（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ_６，Ｊ
_６．８＝２．７１Ｈｚ，Ｊ_６．５＝８．２Ｈｚ）；５．
２（ｓブロード，１Ｈ，ＯＨ）；４．８１（ｄｄ，１
Ｈ，Ｈ_２，Ｊ_２．３ｂ＝２．５３Ｈｚ，Ｊ_２．３ａ＝
３．０５Ｈｚ）；４．３７（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ_３ａ，Ｊ
_３ａ．２＝３．０５Ｈｚ，Ｊ_{３ａ．３ｂ}＝６．３２Ｈ
ｚ）；４．３−４．１６（ｍ，２Ｈ，ＣＨ−Ａｒ，Ｈ
_３ｂ）；３．８−３．５（ｍ，４Ｈピペラジン）；２．
５３−２．２９（ｍ，４Ｈピペラジン）．

【０１６６】ＩＲ（ＫＢｒ）ν（ｃｍ^−１）：３６００
−３３００−３０００（ＯＨ），１６４０（Ｃ＝Ｏ），
１２２０−１１５０（Ｃ−Ｏ−Ｃ）。

【０１６７】実施例５：７−ヒドロキシ−６−ｔｅｒｔ
−ブチル−２−｛４−［ビス（４−フルオロフェニル）
メチル］ピペラジン−１−イルカルボニル｝−２，３−
ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン １−［ビス（４−フルオロフェニル）メチル］ピペラジ
ンと７−ヒドロキシ−６−ｔｅｒｔ−ブチル−２，３−
ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−カルボン酸
を出発原料として用いると、標題化合物が収率７２％で
得られる。融点：１６５℃。

【化８６】

【０１６８】 ^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）．δ（ｐｐ
ｍ）：８．９（ｓ，１Ｈ，ＯＨ）；７．４５（ｄｄ，４
Ｈ，２ｘＨ_２’，Ｈ_６’，Ｊ_{２’．３’}＝８．０８Ｈ
ｚ，Ｊ_２’．Ｆ＝５．８９Ｈｚ）；７．１４（ｔ，４
Ｈ，２ｘＨ_３’，Ｈ_５’，Ｊ_{３’．２’}＝Ｊ_３’．Ｆ＝
８．０８Ｈｚ）；６．５５（ｓ，１Ｈ，Ｈ_５）；６．３
（ｓ，１Ｈ，Ｈ_８）；５．０４（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ_２，Ｊ
_２＝２．２１Ｈｚ，Ｊ_１＝６．６２Ｈｚ）；４．４５
（ｓ，１Ｈ，Ｎ−ＣＨ−Ａｒ）；４．２２（ｄｄ，１
Ｈ，Ｈ_３ａ，Ｊ_２＝２．２１Ｈｚ，Ｊ_１＝１１．７６Ｈ
ｚ）；４．０２（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ_３ｂ，Ｊ_１＝１１．７
６Ｈｚ，Ｊ_２＝６．６２Ｈｚ）；３．６６−３．３４
（ｍ，４Ｈピペラジン）；２．４２−２．１８（ｍ，４
Ｈ，ピペラジン）；１．２７（ｓ，９Ｈ，（ＣＨ_３）_３
Ｃ）．

【０１６９】ＩＲ（ＫＢｒ）ν（ｃｍ^−１）：３６４０
−３０６０（ＯＨ），１６３５（Ｃ＝Ｏ），１４９５
（Ｃ＝Ｃ），１１７０−１０７０（Ｃ−Ｏ−Ｃ）。

【０１７０】実施例６：７−ヒドロキシ−６−ｔｅｒｔ
−ブチル−２−｛４−［ビス（４−フルオロフェニル）
メチル］ピペラジン−１−イルカルボニル｝−１，４−
ベンゾジオキシン １−［ビス（４−フルオロフェニル）メチル］ピペラジ
ンと７−ヒドロキシ−６−ｔｅｒｔ−ブチル−１，４−
ベンゾジオキシン−２−カルボン酸を出発原料として用
いると、標題化合物が収率７２％で得られる。融点：１
８４℃。

【化８７】

【０１７１】 ^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）．δ（ｐｐ
ｍ）：７．３４（ｄｄ，４Ｈ，２ｘＨ_２’，Ｈ_６’，Ｊ
_{２’．３’}＝８．２２Ｈｚ，Ｊ_２’．Ｆ＝５．０５Ｈ
ｚ）；７（ｔ，４Ｈ，２ｘ Ｈ_３’，Ｈ_５’，Ｊ
_{３’．２’}＝Ｊ_３’．Ｆ＝８．２２Ｈｚ）；６．７４
（ｓブロード，１Ｈ，ＯＨ）；６．５６（ｓ，１Ｈ，Ｈ
_３）；６．４５（ｓ，１Ｈ，Ｈ_５）；６．２４（ｓ，１
Ｈ，Ｈ_８）；４．２３（ｓ，１Ｈ，ＮＣＨＡｒ）；３．
８−３．６（ｍ，４Ｈピペラジン）；２．６−２．２
（ｍ，４Ｈピペラジン）；１．４２（ｓ，９Ｈ，（ＣＨ
_３）_３Ｃ）．

【０１７２】ＩＲ（ＫＢｒ）ν（ｃｍ^−１）：３６８０
−３２１０−３０００（ＯＨ），１６６０（Ｃ−Ｏ），
１６００−１４８５（Ｃ＝Ｃ），１２９０＝１２２０
（＝Ｃ−Ｏ−Ｃ）。

【０１７３】実施例７：６−ヒドロキシ−７−ｔｅｒｔ
−ブチル−２−｛４−［ビス（４−フルオロフェニル）
メチル］ピペラジン−１−イルカルボニル｝−２，３−
ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン １−［ビス（４−フルオロフェニル）メチル］ピペラジ
ンと６−ヒドロキシ−７−ｔｅｒｔ−ブチル−２，３−
ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−カルボン酸
を出発原料として用いると、標題化合物が収率７４％で
得られる。融点：１７４℃。

【化８８】

【０１７４】 ^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）．δ（ｐｐ
ｍ）：８．９１（ｓ，１Ｈ，ＯＨ）；７．４５（ｄｄ，
４Ｈ，２ｘＨ_６’，Ｈ_２’，Ｊ_{２’．３’}＝８．８２Ｈ
ｚ，Ｊ_２’．Ｆ＝５．８ ８Ｈｚ）；７．１４（ｔ，４
Ｈ，Ｈ_３’，Ｈ_５’，Ｊ_{３’．２’}＝Ｊ_３’．Ｆ＝８．
８２Ｈｚ）；６．５７（ｓ，１Ｈ，Ｈ_８）；６．２７
（ｓ，１Ｈ，Ｈ_５）；４．９７（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ_２，Ｊ
_１＝２．２Ｈｚ，Ｊ_２＝７．４Ｈｚ）；４．４５（ｓ，
１Ｈ，ＮＣＨＡｒ）；４．２６（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ_３ａ，
Ｊ_１＝２．２Ｈｚ，Ｊ_２＝１１．８Ｈｚ）；４．０２
（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ_３ｂ，Ｊ_２＝１１．８Ｈｚ，Ｊ_１＝
７．４Ｈｚ）；３．５４−３．４４（ｍ，４Ｈピペラジ
ン）；２．４−２．２（ｍ，４Ｈピペラジン）；１．２
６（ｓ，９Ｈ，（ＣＨ_３）_３Ｃ）．

【０１７５】ＩＲ（ＫＢｒ）ν（ｃｍ^−１）：３６４０
−３０００（ＯＨ），１６３０（Ｃ＝Ｏ），１４９５
（Ｃ＝Ｃ），１２２０−１１７５（Ｃ−ＯＣ）。

【０１７６】実施例８：６−ヒドロキシ−７−ｔｅｒｔ
−ブチル−２−｛４−［ビス（４−フルオロフェニル）
メチル］ピペラジン−１−イルカルボニル｝−１，４−
ベンゾジオキシン １−［ビス（４−フルオロフェニル）メチル］ピペラジ
ンと６−ヒドロキシ−７−ｔｅｒｔ−ブチル−１，４−
ベンゾジオキシン−２−カルボン酸を出発原料として用
いると、標題化合物が収率８３％で得られる。融点：２
４２℃。

【化８９】

【０１７７】 ^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）．δ（ｐｐ
ｍ）：９．３６（ｓ，１Ｈ，ＯＨ）；７．４３（ｄｄ，
４Ｈ，２ｘＨ_２’，Ｈ_６’，Ｊ_{２’．３’}＝８．３５Ｈ
ｚ，Ｊ_２’．Ｆ＝５．８８Ｈｚ）；７．１２（ｔ，４
Ｈ，２ｘＨ_３’，Ｈ_５’，Ｊ_{３’．２’}．＝Ｊ_３’．Ｆ
＝８．３５Ｈｚ）；６．６４（ｓ，１Ｈ，Ｈ_３）；６．
５２（ｓ，１Ｈ，Ｈ_８）；６．２４（ｓ，１Ｈ，
Ｈ_５）；４．４４（ｓ，１Ｈ，ＮＣＨＡｒ）；３．６０
−３．４６（ｍ，４Ｈピペラジン）；２．５−２．１
（ｍ，４Ｈピペラジン）；１．２５（ｓ，９Ｈ，（ＣＨ
_３）_３Ｃ）．

【０１７８】ＩＲ（ＫＢｒ）ν（ｃｍ^−１）：３６８０
−３０１０（ＯＨ），１６７０（Ｃ＝Ｏ），１６００−
１５００（Ｃ＝Ｃ），１２２０−１１８０（＝Ｃ−Ｏ−
Ｃ）。

【０１７９】実施例９：２−｛４−［ビス（４−フルオ
ロフェニル）メチル］ピペラジン−１−イルカルボニ
ル｝−１，４−ベンゾジオキシン １−［ビス（４−フルオロフェニル）メチル］ピペラジ
ンと１，４−ベンゾジオキシン−２−カルボン酸を出発
原料として用いると、標題化合物が収率７８％で得られ
る。融点：１５６℃。

【化９０】

【０１８０】 ^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）．δ（ｐｐ
ｍ）：７．４３（ｄｄ，４Ｈ，２ｘＨ_２’，Ｈ_６’，Ｊ
_{２’．３’}＝８．８Ｈｚ，Ｊ_２’．Ｆ＝５．１５Ｈ
ｚ）；７．１２（ｔ，４Ｈ，２ｘＨ_３’，Ｈ_５’，Ｊ
_{３’．２’}＝Ｊ_３’．Ｆ＝８．８Ｈｚ）；６．９２−
６．７８（ｍ，４Ｈ芳香族）；６．７４（ｓ，１Ｈ，Ｈ
_３）；４．４３（ｓ，１Ｈ，Ｎ−ＣＨ−Ａｒ）；３．７
−３．４（ｍ，４Ｈピペラジン）；２．３−２．１５
（ｍ，４Ｈピペラジン）

【０１８１】ＩＲ（ＫＢｒ）ν（ｃｍ^−１）：３６１０
−３１００−３０００（ＯＨ），２９８０−２７８０
（ＣＨ２ＣＨ３），１６９０（Ｃ＝Ｏ），１６７０（Ｃ
＝Ｃ），１６２０−１５９５（Ｃ＝Ｃ），１２４０−１
２２０−１１５０−１１００（＝Ｃ−Ｏ−Ｃ）．

【０１８２】実施例１０：６−ヒドロキシ−２−アニリ
ノカルボニル−１，４−ベンゾジオキシン アニリンと６−ヒドロキシ−１，４−ベンゾジオキシン
−２−カルボン酸を出発原料として用いると、標題化合
物が収率７２％で得られる。融点：２１０℃。

【化９１】

【０１８３】 ^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）．δ（ｐｐ
ｍ）：９．５（ｓ，１Ｈ，ＯＨ）；７．６８（ｄ，２
Ｈ，２ｘＨ_２’，Ｈ_６’，Ｊ_{２’．３’}＝７．９Ｈ
ｚ）；７．３２（ｔ，２Ｈ，Ｈ_３’，Ｈ_５’，Ｊ＝７．
９Ｈｚ）；７．０９（ｔ，１Ｈ，Ｈ_４’，Ｊ＝７．９Ｈ
ｚ）；７．０７（ｓ，１Ｈ，Ｈ_３）；６．７８（ｄ，１
Ｈ，Ｈ_８，Ｊ_８．７＝８．６９Ｈｚ）；６．３７（ｄ
ｄ，１Ｈ，Ｈ_７，Ｊ_７．８＝８．６９Ｈｚ，Ｊ_７．５＝
３．１６Ｈｚ）；６．２７（ｄ，１Ｈ，Ｈ_５，Ｊ_５．７
＝３．１６Ｈｚ）；４．６４（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）．

【０１８４】ＩＲ（ＫＢｒ）ν（ｃｍ^−１）：３６１０
−３０００（ＯＨ），３３８０（ＮＨ），１６７５（Ｃ
＝Ｏ），１６３５（Ｃ＝Ｃ），１３２５（Ｃ−Ｏ），１
２２０−１１８０−１０８５（＝Ｃ−Ｏ−Ｃ）。

【０１８５】実施例１１：６−ヒドロキシ−２−アニリ
ノカルボニル−２，３−ジヒドロ−１， ４
−ベンゾジオキシン アニリンと６−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１，４
−ベンゾジオキシン−２−カルボン酸を出発原料として
用いると、標題化合物が収率７５％で得られる。融点：
１４７℃

【化９２】

【０１８６】 ^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）．δ（ｐｐ
ｍ）：１０（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）；９．０２（ｓ，１Ｈ，
ＯＨ）；７．６２（ｄ，２Ｈ，Ｈ_２’，Ｈ_６’，Ｊ＝
７．５８Ｈｚ）；７．３０（ｔ，２Ｈ，Ｈ_３’，
Ｈ_５’，Ｊ＝７．５８Ｈｚ）；７．０７（ｔ，１Ｈ，Ｈ
_４’，Ｊ＝７．１Ｈｚ）；，６．８１（ｄ，１Ｈ，
Ｈ_８，Ｊ_８．７＝８．２９Ｈｚ）；６．２９−６．２７
（ｍ，２Ｈ，Ｈ_７，Ｈ_５）；４．８１（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ
_２，Ｊ_１＝２．７６Ｈｚ，Ｊ_２＝６．３２Ｈｚ）；４．
７８（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ_３ａ，Ｊ_１＝２．７６Ｈｚ，Ｊ_２
＝１１．４５Ｈｚ）；４．５０（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ_３ｂ，
Ｊ_１＝１１．４５Ｈｚ，Ｊ_２＝６．３２Ｈｚ）．

【０１８７】ＩＲ（ＫＢｒ）ν（ｃｍ^−１）：３６１０
−３１００（ＯＨ），３３７０（ＮＨ）１６６５（Ｃ＝
Ｏ），１３１０−１１８５−１１４５（Ｃ−Ｏ−Ｃ）。

【０１８８】実施例１２：７−ヒドロキシ−２−アニリ
ノカルボニル−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオ
キシン アニリンと７−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１，４
−ベンゾジオキシン−２−カルボン酸を出発原料として
用いると、標題化合物が収率６５％で得られる。融点：
１５８℃。

【化９３】

【０１８９】 ^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）．δ（ｐｐ
ｍ）：８．３３（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）；７．５６（ｄ，２
Ｈ，Ｈ_２’，Ｈ_６’，Ｊ＝７．６Ｈｚ）；７．３５
（ｔ，２Ｈ，Ｈ_３’，Ｈ_５’，Ｊ＝７．６Ｈｚ）；７．
１６（ｔ，１Ｈ，Ｈ_４’，Ｊ＝７．６Ｈｚ）；６．７９
（ｄ，１Ｈ，Ｈ_５，Ｊ_５．６＝８．８Ｈｚ）；６．５７
（ｄ，１Ｈ，Ｈ_８，Ｊ_８．６＝３．１Ｈｚ）；６．４１
（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ_６，Ｊ_６．５＝８．８Ｈｚ，Ｊ_６．８
＝３．１Ｈｚ）；５．１（ｓ，１Ｈ，ＯＨ）；４．７９
（１Ｈ，Ｈ_２，Ｊ_１＝７．１１Ｈｚ，Ｊ_２＝３．１６Ｈ
ｚ）；４．５４（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ_３ａ，Ｊ_１＝１１．９
Ｈｚ，Ｊ_２＝３．１６Ｈｚ）；４．２４（ｄｄ，１Ｈ，
Ｈ_３ｂ，Ｊ_１＝１１．９Ｈｚ，Ｊ_２＝７．１１Ｈｚ）．

【０１９０】ＩＲ（ＫＢｒ）ν（ｃｍ^−１）：３５００
−３０００（ＯＨ，ＮＨ），３３１０（ＮＨ会合），１
６３５（Ｃ＝Ｏ），１１００−１０３０（Ｃ−Ｏ−
Ｃ）。

【０１９１】実施例１３：７−ヒドロキシ−２−アニリ
ノカルボニル−１，４−ベンゾジオキシン アニリンと７−ヒドロキシ−１，４−ベンゾジオキシン
−２−カルボン酸を出発原料として用いると標題化合物
が収率６３％で得られる。融点：２０６℃．

【化９４】

【０１９２】 ^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３），δ（ｐｐ
ｍ）：７．８３（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）；７．５９（ｄ，２
Ｈ，Ｈ_２’，Ｈ_６’，Ｊ＝７．９Ｈｚ）；７．３６
（ｔ，２Ｈ，Ｈ_３’，Ｈ_５’，Ｊ＝７．９Ｈｚ）；７．
１６（ｔ，１Ｈ，Ｈ_４’）；６．６４（ｄ，１Ｈ，
Ｈ_５，Ｊ_５．６＝８．３Ｈｚ）；６．３８（ｄ，１Ｈ，
Ｈ_８，Ｊ_８．６＝２．８Ｈｚ）；６．３６（ｄｄ，１
Ｈ，Ｈ_６，Ｊ_６．８＝２．８Ｈｚ，Ｊ_６．５＝２．３Ｈ
ｚ）；４．９５（ｓ，１Ｈ，ＯＨ）．

【０１９３】ＩＲ（ＫＢｒ）ν（ｃｍ^−１）：３５００
−２９８０（ＮＨ，ＯＨ），３３１０（ＮＨ会合），１
６４０（Ｃ＝Ｏ），１２２０−Ｉ０７０（Ｃ−Ｏ−
Ｃ）。

【０１９４】実施例１４：６−ヒドロキシ−２−（Ｎ−
ブチルアニリノカルボニル−１，４−ベンゾジオキシン Ｎ−ブチルアニリンと６−ヒドロキシ−１，４−ベンゾ
ジオキシン−２−カルボン酸を出発原料として用いる
と、標題化合物が収率９１％で得られる。融点：１２４
℃。

【化９５】

【０１９５】 ^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３），δ（ｐｐ
ｍ）：７．４−７．１８（ｍ，５Ｈ芳香族，Ｎ−Ａ
ｒ）；６．６２（ｓ，１Ｈ，Ｈ_３）；６．１４（ｄ，１
Ｈ，Ｈ_５，Ｊ_５．７＝２．９Ｈｚ）；６（ｄｄ，１Ｈ，
Ｈ_７，Ｊ_７．８＝８．３Ｈｚ，Ｊ_７．５＝２．９Ｈ
ｚ）；５．７１（ｄ，１Ｈ，Ｈ_８，Ｊ_８．７＝８．３Ｈ
ｚ）；５．１４（ｓ，１Ｈ，ＯＨ）；３．９−３．７
（ｍ，２Ｈ，ＮＣＨ_２ＣＨ_２）；１．５６−１．４７
（ｍ，２Ｈ，ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３）；１．５−１．２
（ｍ，２Ｈ，ＣＨ_２ＣＨ_３）；０．８８（ｔ，３Ｈ，Ｊ
＝７．３Ｈｚ，ＣＨ_２ＣＨ_３）．

【０１９６】ＩＲ（ＫＢｒ）ν（ｃｍ^−１）：３６１０
−２９８０（ＯＨ），３３１０（ＮＨ）１６６０（Ｃ＝
Ｏ），１５９５−１５７５−１４９０（Ｃ＝Ｃ），１２
９０−１１７５−１１３０−１０９０（＝Ｃ−Ｏ−
Ｃ）。

【０１９７】実施例１５：７−ヒドロキシ−２−（Ｎ−
ブチルアニリノカルボニル−１，４−ベンゾジオキシン Ｎ−ブチルアニリンと７−ヒドロキシ−１，４−ベンゾ
ジオキシン−２−カルボン酸を出発原料として用いる
と、標題化合物が収率７８％で得られる。融点：１５６
℃。

【化９６】

【０１９８】 ^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３），δ（ｐｐ
ｍ）：７．４３−７．１７（ｍ，５Ｈ芳香族）；６．６
（ｄ，１Ｈ，Ｈ_８，Ｊ_８．６＝２．９Ｈｚ）；６．４４
（ｄ，１Ｈ，Ｈ_５，Ｊ_５．６＝８．７Ｈｚ）；６．４２
（ｓ，１Ｈ，Ｈ_３）；６．２０（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ_６，Ｊ
_６．８＝２．９Ｈｚ，Ｊ_６．５＝８．７Ｈｚ）；５．５
６（ｓ，１Ｈ，ＯＨ）；３．７６（ｔ，２Ｈ，ＮＣＨ_２
ＣＨ_２，Ｊ＝７．８Ｈｚ）；１．７−１．４８（ｍ，２
Ｈ，ＮＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２）；１．４３−１．２６
（ｍ，２Ｈ，ＮＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３）；０．８９
（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．３１Ｈｚ，ＣＨ_２ＣＨ_３）．

【０１９９】ＩＲ（ＫＢｒ）ν（ｃｍ^−１）：３６１０
−２９８０（ＯＨ），３２１０（ＮＨ），１６６０（Ｃ
＝Ｏ），１５９０−１５７０−１４８５（Ｃ＝Ｃ），１
２２０−１１５５−１０７０（＝Ｃ＝Ｏ−Ｃ）。

【０２００】実施例１６：７−ヒドロキシ−２−〔４−
（２，３，４−トリメトキシベンジル）ピペラジン−１
−イルカルボニル〕−１，４−ベンゾジオキシン １−（２，３，４−トリメトキシベンジル）ピペラジン
と７−ヒドロキシ−１，４−ベンゾジオキシン−２−カ
ルボン酸を出発原料として用いると、標題化合物が収率
７３％で得られる。融点：９３℃。

【化９７】

【０２０１】 ^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３），δ（ｐｐ
ｍ）：２．５５−２．４６（ｍ，４Ｈピペラジン）；
３．５１（ｓ，２Ｈ，Ｎ−ＣＨ_２−Ａｒ）；３．６８−
３．６（ｍ，４Ｈ，ピペラジン）；３．８７−３．８９
（３ｓ，９Ｈ，３ｘＣＨ_３Ｏ）；６．２５（ｄ，１Ｈ，
Ｈ_８，Ｊ_８．６＝２．０８Ｈｚ）；６．３１（ｄｄ，１
Ｈ，Ｈ_６，Ｊ_６．８＝２．０８Ｈｚ，Ｊ_６．５＝８．３
３Ｈｚ）；６．５３（ｄ，１Ｈ，Ｈ_５，Ｊ_５．６＝８．
３３Ｈｚ）；６．５４（ｓ，１Ｈ，Ｈ_３）；６．６３
（ｄ，１Ｈ，Ｊ_{１’．２’}＝８．３Ｈｚ）；６．９７
（ｄ，１Ｈ，Ｊ_{２’．１’}＝８．３Ｈｚ）．

【０２０２】ＩＲ（ＫＢｒ）ν（ｃｍ^−１）：３６１０
−３０１０（ＯＨ），２９８０（Ａｒ ＯＣＨ_３），１
６４０（Ｃ＝Ｏ），１２５０−１０８０（＝Ｃ−Ｏ−
Ｃ）。

【０２０３】実施例１７：７−ヒドロキシ−２−〔４−
（２，３，４−トリメトキシベンジル）ピペラジン−１
−イルカルボニル〕−２，３−ジヒドロ−１，４−ベン
ゾジオキシン １−（２，３，４−トリメトキシベンジル）ピペラジン
と７−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾ
ジオキシン−２−カルボン酸を出発原料として 用いる
と、標題化合物が収率６５％で得られる。融点：８８
℃。

【化９８】

【０２０４】 ^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３），δ（ｐｐ
ｍ）：２．４２−２．５２（ｍ，４Ｈピペラジン；３．
５４（ｓ，２Ｈ，Ｎ−ＣＨ_２−Ａｒ）；３．５２−３．
７８（ｍ，４Ｈ，ピペラジン）；３．６９−３．８７−
３．８９（３ｓ，９Ｈ，ＣＨ_３Ｏ）；４．２１（ｄｄ，
１Ｈ，Ｈ_３ｂ，Ｊ_２＝１１．４４Ｈｚ，Ｊ_１＝８．３２
Ｈｚ）；４．４（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ_３ａ，Ｊ_１＝２．０８
Ｈｚ，Ｊ_{３’，３’}＝１１．４Ｈｚ）；４．８２（ｄ
ｄ，１Ｈ，Ｈ_２，Ｊ_２＝８．３２Ｈｚ，Ｊ_１＝２．０８
Ｈｚ）；６．３３（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ_６，Ｊ_６．８＝２．
５Ｈｚ，Ｊ_６．５＝８．１２Ｈｚ）；６．４４（ｄ，１
Ｈ，Ｈ_８，Ｊ_８．６＝２．５Ｈｚ）；６．６４（ｄ，１
Ｈ，Ｈ_５，Ｊ_５．６＝８．１２Ｈｚ）；６．７４（ｄ，
１Ｈ，Ｈ_５’，Ｊ＝８．５Ｈｚ）；６．９７（ｄ，１
Ｈ，Ｈ_６’，Ｊ＝８．５Ｈｚ）．

【０２０５】ＩＲ（ＫＢｒ）ν（ｃｍ^−１）：３６１０
−３０００（ＯＨ），１６６０（Ｃ＝Ｏ），１５９０
（Ｃ＝Ｃ），１１５０−１０８０（Ｃ−Ｏ−Ｃ）。

【０２０６】実施例１８〜４８ 同じ方法で進めることによって次の化合物が得られる：

【０２０７】実施例１８：６−ヒドロキシ−７−ｔｅｒ
ｔ−ブチル−２−ピペリジノカルボニル−１，４−ベン
ゾジオキシン。

【０２０８】実施例１９：６−ヒドロキシ−７−ｔｅｒ
ｔ−ブチル−２−ヘキサメチレンイミノカルボニル−
１，４−ベンゾジオキシン。

【０２０９】実施例２０：６−ヒドロキシ−７−ｔｅｒ
ｔ−ブチル−２−ピロリジノカルボニル−１，４−ベン
ゾジオキシン。

【０２１０】実施例２１：６−ヒドロキシ−２−（４−
フェニルピペリジノカルボニル−１，４−ベンゾジオキ
シン。

【０２１１】実施例２２：６−ヒドロキシ−２−（４−
ベンジルピペリジノカルボニル−１，４−ベンゾジオキ
シン。

【０２１２】実施例２３：６−ヒドロキシ−２−（４−
メチルピペリジノカルボニル−１，４−ベンゾジオキシ
ン。

【０２１３】実施例２４：６−ヒドロキシ−２−〔４−
（４−フルオロベンゾイル）ピペリジノカルボニル〕−
１，４−ベンゾジオキシン。

【０２１４】実施例２５：６−ヒドロキシ−２−｛４−
〔ビス−（４−フルオロフェニル）メチレン〕ピペリジ
ノカルボニル｝−１，４−ベンゾジオキシン。

【０２１５】実施例２６：２−｛４−〔ビス−（４−フ
ルオロフェニル）メチル〕ピペリジノカルボニル｝−
１，４−ベンゾジオキシン。

【０２１６】実施例２７：６−ヒドロキシ−２−〔Ｎ−
（ｎ−ブチ−１−イル）アミノカルボニル〕−１，４−
ベンゾジオキシン。

【０２１７】実施例２８：６−ヒドロキシ−２−（Ｎ，
Ｎ−ジプロピルアミノカルボニル）−１，４−ベンゾジ
オキシン。

【０２１８】実施例２９：６−ヒドロキシ−７−ｔｅｒ
ｔ−ブチル−２−（Ｎ−メチルアニリノカルボニル）−
１，４−ベンゾジオキシン。

【０２１９】実施例３０：６−ヒドロキシ−７−ｔｅｒ
ｔ−ブチル−２−（Ｎ−ブチルアニリノカルボニル）−
１，４−ベンゾジオキシン。

【０２２０】実施例３１：６−ヒドロキシ−２−（３−
メトキシアニリノカルボニル）−１，４−ベンゾジオキ
シン。

【０２２１】実施例３２：６−エチル−２−アニリノカ
ルボニル−１，４−ベンゾジオキシン。

【０２２２】実施例３３：６−ヒドロキシ−２−（３，
４，５−トリメトキシアニリノカルボニル）−１，４−
ベンゾジオキシン。

【０２２３】実施例３４：６−ヒドロキシ−７−ｔｅｒ
ｔ−ブチル−２−（Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジルアミノカ
ルボニル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキ
シン。

【０２２４】実施例３５：６−ヒドロキシ−２−（キノ
ール−３−イルアミノカルボニル）−１，４−ベンゾジ
オキシン。

【０２２５】実施例３６：６−ヒドロキシ−２−（ピリ
ジン−２−イルアミノカルボニル）−１，４−ベンゾジ
オキシン。

【０２２６】実施例３７：６−ヒドロキシ−２−
〔（２，４−ジメチルピリジン−６−イル）アミノカル
ボニル〕−１，４−ベンゾジオキシン。

【０２２７】実施例３８：６−ヒドロキシ−７−ｔｅｒ
ｔ−ブチル−２−〔（２，４−ジメチルピリジン−６−
イル）アミノカルボニル〕−１，４−ベンゾジオキシ
ン。

【０２２８】実施例３９：６−ヒドロキシ−２−（４−
プロピルピペラジン−１−イルカルボニル）−２，３−
ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン。

【０２２９】実施例４０：７−ヒドロキシ−２−〔４−
（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イルカルボ
ニル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシ
ン。

【０２３０】実施例４１：６−ヒドロキシ−２−〔４−
（ピリミジ−２−イル）ピペラジン−１−イルカルボニ
ル〕−１，４−ベンゾジオキシン。

【０２３１】実施例４２：６−ヒドロキシ−２−（４−
ベンジルピペラジン−１−イルカルボニル）−１，４−
ベンゾジオキシン。

【０２３２】実施例４３：６−ヒドロキシ−２−〔４−
（４−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イルカル
ボニル〕−１，４−ベンゾジオキシン。

【０２３３】実施例４４：６−ヒドロキシ−２−（４−
フェネチルピペラジン−１−イルカルボニル）−１，４
−ベンゾジオキシン。

【０２３４】実施例４５：２−｛４−〔ビス−（４−フ
ルオロフェニル）メチル〕ピペラジン−１−イルカルボ
ニル｝−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシ
ン。

【０２３５】実施例４６：６−ヒドロキシ−２−｛４−
〔ビス−（フェニル）メチル〕ピペラジン−１−イルカ
ルボニル｝−１，４−ベンゾジオキシン。

【０２３６】実施例４７：６−アセチル−２−｛４＝
〔ビス−（４−フルオロフェニル）メチル〕ピペラジン
−１−イルカルボニル｝−１，４−ベンゾジオキシン。

【０２３７】実施例４８：７−アセチル−２−｛４−
〔ビス−（４−フルオロフェニル）メチル〕ピペラジン
−１−イルカルボニル｝−１，４−ベンゾジオキシン。

【０２３８】実施例４９及び５０ 製造例５の手順の通り進めることによって次の化合物が
得られる：

【０２３９】実施例４９：６−アセチル−１，４−ベン
ゾジオキシン−２−カルボキサミドこの化合物は６−ア
セチル−１，４−ベンゾジオキシン−２−カルボン酸エ
チルを出発原料として用いて製造される。

【０２４０】実施例５０：６−アセチル−２，３−ジヒ
ドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−カルボキサミド この化合物は６−アセチル−２，３−ジヒドロ−１，４
−ベンゾジオキシン−２−カルボン酸エチルを出発原料
として用いて製造される。

【０２４１】実施例５１：６−メトキシ−２−｛４−
〔ビス−（４−フルオロフェニル）メチル〕ピペラジン
−１−イルカルボニル｝−１，４−ベンゾジオキシン 油中に懸濁された６０％水素化ナトリウム０．９８ミリ
モルを６−ヒドロキシ−２−｛４−〔ビス−（４−フル
オロフェニル）メチル〕ピペラジン−１−イルカルボニ
ル｝−１，４−ベンゾジオキシン０．８２ミリモルの
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１０ｃｍ^３中溶液に窒素
雰囲気下で加える。室温で１５分間撹拌し、次いで沃化
メチル０．９８ミリモルを滴下する。室温で２時間撹拌
し、次いで減圧下で乾固するまで濃縮し、得られた粗生
成物をシリカカラムによるクロマトグラフィー（溶離
剤：石油エーテル／酢酸エチル、５０：５０）で精製す
る。これによって６−メトキシ−２−｛４−〔ビス−
（４−フルオロフェニル）メチル〕ピペラジン−１−イ
ルカルボニル｝−１，４−ベンゾジオキシンが収率８３
％で得られる。融点：６５℃。

【化９９】

【０２４２】 ^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３），δ（ｐｐ
ｍ）：７．３４（ｄｄ，４Ｈ，２ｘＨ_２’ ，Ｈ_６’，
Ｊ_２’．_３ ＝８．６３Ｈｚ，Ｊ_２’，_Ｆ＝５．４Ｈ
ｚ）；６．９８（ｔ，４Ｈ ，２ｘＨ_３’，Ｈ_５’，Ｊ
_３’．_２’ ＝Ｊ_３’，_Ｆ＝８．６３Ｈｚ）；６．５６
（ｄ，１Ｈ，Ｈ_８，Ｊ_８．７＝８．８Ｈｚ）；６．５６
（ｓ，１Ｈ，Ｈ_３）；６．３６（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ_７，Ｊ
_７．８＝８．８Ｈｚ，Ｊ_７．５＝２．９Ｈｚ）；６．２
８（ｄ，１Ｈ，Ｈ_５，Ｊ_５．７＝２．９Ｈｚ）；４．２
５（ｓ，１Ｈ，ＮＣＨＡｒ）；３．７０（ｓ，３Ｈ，Ｃ
Ｈ_３Ｏ）；３．７２−３．６６（ｍ，４Ｈピペラジ
ン）；２．５−２．３（ｍ，４Ｈピペラジン）．

【０２４３】ＩＲ（ＫＢｒ）ν（ｃｍ^−１）：１６６０
（Ｃ＝Ｏ），１６０５（Ｃ＝Ｃ），１５７５−１４８５
（Ｃ＝ＣＡｒ），１２１５−１１９０−１１２５−１０
８０（＝Ｃ−Ｏ−Ｃ）。

【０２４４】この化合物はまた１−〔ビス−（４−フル
オロフェニル）メチル〕ピペラジンを６−メトキシ−
１，４−ベンゾジオキシン−２−カルボン酸と実施例１
の条件下で反応させることによっても得られる。

【０２４５】実施例５２：７−メトキシ−２−｛４−
〔ビス−（４−フルオロフェニル）メチル〕ピペラジン
−１−イルカルボニル｝−１，４−ベンゾジオキシン この化合物は実施例５１の条件に従って７−ヒドロキシ
−２−｛４−〔ビス−（４−フルオロフェニル）メチ
ル〕ピペラジン−１−イルカルボニル｝−１，４−ベン
ゾジオキシンを出発原料として用いると収率７８％で得
られる。

【化１００】

【０２４６】 ^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３），δ（ｐｐ
ｍ）：７．３４（ｄｄ，４Ｈ，２ｘＨ_２’，Ｈ_６’，Ｊ
_２’．_３’＝８．２９Ｈｚ，Ｊ_２’．Ｆ＝５．５３Ｈ
ｚ）；６．９８（ｔ，４Ｈ，２ｘＨ_３’，Ｈ_５’，Ｊ
_{３’．２’}＝Ｊ_３’．Ｆ＝８．２９Ｈｚ）；６．６２
（ｄ，１Ｈ，Ｈ_５，Ｊ_５．６＝９．１Ｈｚ）；６．６
（ｓ，１Ｈ，Ｈ_３）；６．３６（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ_６，Ｊ
_６．５＝９．１Ｈｚ，Ｊ_６．８＝２．９６Ｈｚ）；６．
２３（ｄ，１Ｈ，Ｈ_８，Ｊ_８．６＝２．９６Ｈｚ）；
４．２７（ｓ，１Ｈ，ＮＣＨＡｒ）；３．７１（ｓ，３
Ｈ，ＣＨ_３Ｏ）；３．７−３．６６（ｍ，４Ｈピペラジ
ン）；２．４５−２．４（ｍ，４Ｈピペラジン）

【０２４７】実施例５３：６−ニコチノイルオキシ−２
−｛４−〔ビス−（４−フルオロフェニル）メチル〕ピ
ペラジン−１−イルカルボニル｝−１，４−ベンゾジオ
キシン ６−ヒドロキシ−２−｛４−〔ビス−（４−フルオロフ
ェニル）メチル〕ピペラジン−１−イルカルボニル｝−
１，４−ベンゾジオキシン１．３７ミリモル、ニコチノ
イルクロリド４．５ミリモル及び無水ピリジン３．４２
ミリモルのジクロロエタン２５ｃｍ^３中溶液を窒素雰囲
気下で８時間加熱、還流させる。冷却後、その反応混合
物を炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液で洗浄し、硫酸マ
グネシウム上で乾燥し、次いで減圧下で濃縮する。粗生
成物を次にシリカカラムによるクロマトグラフィー（溶
離剤：石油エーテル／酢酸エチル、７０：３０）で精製
する。これによって６−ニコチノイルオキシ−２−｛４
−〔ビスー（４−フルオロフェニル）メチル〕ピペラジ
ン−１−イルカルボニル｝−１，４−ベンゾジオキシン
が収率９５％で得られる。融点：１４２℃。

【化１０１】

【０２４８】 ^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３），δ（ｐｐ
ｍ）：９．３２（ｄ，１Ｈピリジン，Ｈ_２”，Ｊ
_{２”．６”}＝１．９Ｈｚ）；８．９４（ｄｄ，１Ｈピリ
ジン，Ｈ_６”，Ｊ_{６”．２”}＝１．９Ｈｚ，Ｊ
_{６”．５”}＝５．１Ｈｚ）；８．３９（ｄｄｄ，１Ｈピ
リジン，Ｈ_４”，Ｊ_{４”．５”}＝８Ｈｚ，Ｊ_{４”．２”}
＝２Ｈｚ）；７．４５（ｄｄ，１Ｈピリジン，Ｈ_５”，
Ｊ_{５”．６”}＝５．１Ｈｚ，Ｊ_{５”．４”}＝８Ｈｚ）；
７．３５（ｄｄ，４Ｈ，２ｘＨ_２’，Ｈ_６’，Ｊ
_{２’．３’}＝８．５Ｈｚ，Ｊ_２’．Ｆ＝５．３５Ｈ
ｚ）；６．９９（ｔ，４Ｈ，２ｘＨ_３’，Ｈ_５’，Ｊ
_{３’．２’}＝Ｊ_３’．Ｆ＝８．５Ｈｚ）；６．７５−
６．６２（ｍ，３Ｈ，Ｈ_８，Ｈ_７，Ｈ_５）；６．５８
（ｓ，１Ｈ，Ｈ_３）；４．２６（ｓ，１Ｈ，ＮＣＨＡ
ｒ）；３．７−３．５（ｍ，４Ｈピペラジン）；２．６
−２．３（ｍ，４Ｈピペリジン）．

【０２４９】ＩＲ（ＫＢｒ）ν（ｃｍ^−１）：２９５０
−２７４０（ＣＨ_３，ＣＨ_２），１７４０（Ｃ＝Ｏ），
１６７５（Ｃ＝Ｃ），１６１５（Ｃ＝Ｃ），１２６５−
１１６５（＝Ｃ−Ｏ−Ｃ）。

【０２５０】実施例５４：７−ニコチノイルオキシ−２
−｛４−〔ビス−（４−フルオロフェニル）メチル〕ピ
ペラジン−１−イルカルボニル｝−１，４−ベンゾジオ
キシン この化合物は７−ヒドロキシ−２−｛４−〔ビス−（４
−フルオロフェニル）メチル〕ピペラジン−１−イルカ
ルボニル｝−１，４−ベンゾジオキシンとニコチノイル
クロリドを出発原料として用い、実施例５３の手順を進
めることによって収率７８％で得られる。

【化１０２】

【０２５１】 ^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３），δ（ｐｐ
ｍ）：９．３３（ｄ，１Ｈピリジン，Ｈ_２”，Ｊ
_{２”．６”}＝２．１９Ｈｚ）；８．８５（ｄｄ，１Ｈピ
リジン，Ｈ_６”，Ｊ_{６”．５”}＝４．９Ｈｚ，Ｊ
_{６”．４”}＝１．８Ｈｚ）；８．３８（ｄｄｄ，１Ｈピ
リジン Ｈ_４”，Ｊ_{４”．６”}＝１．８Ｈｚ，Ｊ_４”．
_５”＝７．９Ｈｚ）；７．４５（ｄｄ，１Ｈリジン，Ｈ
_５”，Ｊ_{５”．４”}＝７．９Ｈｚ，Ｊ_５”．_６”＝４．
９Ｈｚ）；７．３３（ｄｄ，４Ｈ，２ｘＨ_２’，
Ｈ_６’，Ｊ_{２’．３’}＝８．６Ｈｚ，Ｊ_２’．_Ｆ＝５．
４４Ｈｚ）；６．９８（ｔ，４Ｈ，２ｘＨ_３’，
Ｈ_５’，Ｊ_３’．_２’＝Ｊ_３’．_Ｆ＝８．６Ｈｚ）；
６．７５−６．７３（ｍ，２Ｈ，Ｈ_３，Ｈ_５）；６．６
３−６．６１（ｍ，２Ｈ，Ｈ_８，Ｈ_６）；４．２５
（ｓ，１Ｈ，Ｎ＝ＣＨ−Ａｒ）；３．６９−３．６３
（ｍ，４Ｈピペラジン）；２．４２−２．３７（ｍ，４
Ｈピペラジン）．

【０２５２】実施例５３の手順を進めることによって次
の化合物も得られる。

【０２５３】実施例５５：６−ベンゾイルオキシ−２−
（Ｎ−ブチルアニリノカルボニル）−１，４−ベンゾジ
オキシン。

【０２５４】実施例５６：６−（３，４，５−トリメト
キシベンゾイルオキシ−２−（Ｎ−ブチルアニリノカル
ボニル）−１，４−ベンゾジオキシン。

【０２５５】実施例５７：６−プロパノイルオキシ−２
−｛４−〔ビス−（４−フルオロフェニル）メチル〕ピ
ペラジン−１−イルカルボニル｝−１，４−ベンゾジオ
キシン。

【０２５６】実施例５８：６−ヒドロキシ−２−｛４−
〔ビス−（４−フルオロフェニル）メチル〕ピペラジン
−１−イルメチル｝−１，４−ベンゾジオキシン ６−ヒドロキシ−２−｛４−〔ビス−（４−フルオロフ
ェニル）メチル〕ピペラジン−１−イルカルボニル｝−
１，４−ベンゾジオキシン２ミリモルのジエチルエーテ
ル３５ｃｍ^３中溶液を水素化リチウムアルミニウム５ミ
リモルの存在下において窒素雰囲気下で３時間加熱、還
流させる。冷却し、加水分解し、不溶性の鉱物質化合物
を濾過により除去し、そして硫酸マグネシウム上で乾燥
した後、得られた化合物をシリカカラムによるクロマト
グラフィー（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル、４
０：６０）で精製する。これによって６−ヒドロキシ−
２−｛４−〔ビス−（４−フルオロフェニル）メチル〕
ピペラジン−１−イルメチル｝−１，４−ベンゾジオキ
シンが収率８５％で得られる。融点：１９０℃。

【化１０３】

【０２５７】 ^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３），δ（ｐｐ
ｍ）：９（ｓ，１Ｈ，ＯＨ）；７．３４（ｄｄ，４Ｈ，
２ｘＨ_２’，Ｈ_６’，Ｊ_{２’，３’}＝８．６１Ｈｚ，Ｊ
_２’．_Ｆ＝５．５５Ｈｚ）；６．９６（ｔ，４Ｈ，２ｘ
Ｈ_３’，Ｈ_５’，Ｊ_３’．_２’＝Ｊ_３’．_Ｆ＝８．６１
Ｈｚ）；６．４８（ｄ，１Ｈ，Ｈ_８，Ｊ_８．７＝８．５
４Ｈｚ）；６．２３（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ_７，Ｊ_７．８＝
８．５４Ｈｚ，Ｊ_７．５＝２．８７Ｈｚ）；６．１４
（ｄ，１Ｈ，Ｊ_５．７＝２．８７Ｈｚ）；５．７９
（ｓ，１Ｈ，Ｈ_３）；４．２３（ｓ，１Ｈ，ＮＣＨＡ
ｒ）；２．８９（ｓ，２Ｈ，ＣＨ_２Ｎ）；２．６３−
２．３６（ｍ，８Ｈピペラジン）．

【０２５８】ＩＲ（ＫＢｒ）ν（ｃｍ^−１）：３６１０
−２９８５（ＯＨ），１６９５（Ｃ＝Ｃ），１５９５−
１４９５（Ｃ＝ＣＡｒ），１２１０−１１８０−１１３
５−１０７５（＝Ｃ−Ｏ−Ｃ）。

【０２５９】同様にして次の化合物を得る。

【０２６０】実施例５９：７−ヒドロキシ−６−ｔｅｒ
ｔ−ブチル−２−｛４−〔ビス−（４−フルオロフェニ
ル）メチル〕ピペラジン−１−イルメチル｝−２，３−
ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン この化合物は７−ヒドロキシ−６−ｔｅｒｔ−ブチル−
２−｛４−〔ビス−（４−フルオロフェニル）メチル〕
ピペラジン−１−イルメチル｝−２，３−ジヒドロ−
１，４−ベンゾジオキシンを出発原料として用いると、
収率６５％で得られる。

【化１０４】

【０２６１】 ^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３），δ（ｐｐ
ｍ）＋Ｄ_２Ｏ：７．３２（ｄｄ，４Ｈ，２ｘＨ_２’，Ｈ
_６’，Ｊ_{２’．３’}＝８．４５Ｈｚ，Ｊ_２’．_Ｆ＝５．
８８Ｈｚ）；６．９６（ｔ，４Ｈ，２ｘＨ_３’，
Ｈ_５’，Ｊ_３’．_２’＝Ｊ_３’．_Ｆ＝８．４５Ｈｚ）；
６．７５（ｓ，１Ｈ，Ｈ_５）；６．２６（ｓ，１Ｈ，Ｈ
_８）；４．４１−４．２９（ｍ，１Ｈ，Ｈ_２）；４．１
８（ｓ，１Ｈ，Ｎ−ＣＨ−Ａｒ）；４．１６（ｄｄ，１
Ｈ，Ｈ_３ｂ’Ｊ_１＝１１．４Ｈｚ，Ｊ_３＝１．４７Ｈ
ｚ）；３．８６（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ_３ｂ，Ｊ_１＝１１．４
Ｈｚ，Ｊ_２＝６．６２Ｈｚ）；２．６５−２．４２
（ｍ，１０Ｈ，８Ｈピペラジン＋ＣＨ_２−Ｎ）；１．３
５（ｓ，９Ｈ，（ＣＨ_３）_３Ｃ）。

【０２６２】実施例６０：７−ヒドロキシ−６−ｔｅｒ
ｔ−ブチル−２−｛４−〔ビス−（４−フルオロフェニ
ル）メチル〕ピペラジン−１−イルメチル｝−１，４−
ベンゾジオキシン この化合物は７−ヒドロキシ−６−ｔｅｒｔ−ブチル−
２−｛４−〔ビス−（４−フルオロフェニル）メチル〕
ピペラジン−１−イルメチル｝−１，４−ベンゾジオキ
シンを出発原料として用いると収率８６％で得られる。
融点１８６℃。

【化１０５】

【０２６３】 ^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３），δ（ｐｐ
ｍ）：７．３３（ｄｄ，４Ｈ，２ｘＨ_２，Ｈ_６’，Ｊ
_２’．_３’＝８．４６Ｈｚ，Ｊ_２’．_Ｆ＝５．１５Ｈ
ｚ）；６．９８（ｔ，４Ｈ，２ｘＨ_３’，Ｈ_５’，Ｊ
_{３’．２’}＝Ｊ_３’．_Ｆ＝８．４６Ｈｚ）；６．５６
（ｓ，１Ｈ，Ｈ_３）；６．４５（ｓ，１Ｈ，Ｈ_５）；
６．２３（ｓ，１Ｈ，ＯＨ）；６．２０（ｓ，１Ｈ，Ｈ
_８）；４．２３（ｓ，１Ｈ，ＮＣＨＡｒ）；３．６７−
３．６０（ｍ，４Ｈピペラジン）；２．４０−２．３３
（ｍ，６Ｈ，４Ｈピペラジン＋ＣＨ_２−Ｎ）；１．３１
（ｓ，９Ｈ，（ＣＨ_３）_３Ｃ）。

【０２６４】ＩＲ（ＫＢｒ）ν（ｃｍ^−１）：３６１０
−３２８０−３１００−３０００）ＯＨ），１５９５−
１４９５（Ｃ＝Ｃ）。

【０２６５】実施例６１：６−ヒドロキシ−７−ｔｅｒ
ｔ−ブチル−２−｛４−〔ビス−（４−フルオロフェニ
ル）メチル〕ピペラジン−１−イルメチル｝−２，３−
ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン この化合物は６−ヒドロキシ−７−ｔｅｒｔ−ブチル−
２−｛４−〔ビス−（４−フルオロフェニル）メチル〕
ピペラジン−１−イルメチル｝−２，３−ジヒドロ−
１，４−ベンゾジオキシンを出発原料として用いると、
収率７３％で得られる

【化１０６】

【０２６６】 ^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３），δ（ｐｐ
ｍ）：７．３３（ｄｄ，４Ｈ，２ｘＨ_２’，Ｈ_６’，Ｊ
_２’．_３’＝８．８Ｈｚ，Ｊ_２’．Ｆ＝５．１５Ｈ
ｚ）；６．９６（ｔ，４Ｈ，２ｘＨ_３’，Ｈ_５’，Ｊ
_３’．_２’＝Ｊ_３’．_Ｆ＝８．８Ｈｚ）；６．７６
（ｓ，１Ｈ，Ｈ_８）；６．２４（ｓ，１Ｈ，Ｈ_５）；
４．２８−４．１５（ｍ，３Ｈ，Ｈ_２，Ｈ_３ａ，ＮＣＨ
Ａｒ）；２．７−２．５１（ｍ，６Ｈ，４Ｈピペラジ
ン，ＣＨ_２Ｎ）；２．５−２．２（ｍ，４Ｈピペラジ
ン）；１．３７（ｓ，９Ｈ，（ＣＨ_３）_３Ｃ）．

【０２６７】同様にして次の化合物を得る。

【０２６８】実施例６２：６−ヒドロキシ−２−（Ｎ−
ブチルアニリノメチル）−１，４−ベンゾジオキシン。

【０２６９】実施例６３：６−ヒドロキシ−７−ｔｅｒ
ｔ−ブチル−２−（Ｎ−ブチルアニリノメチル）−１，
４−ベンゾジオキシン。

【０２７０】実施例６４：６−ヒドロキシ−７−ｔｅｒ
ｔ−ブチル−２−（Ｎ−ブチルアミノメチル）−２，３
−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン。

【０２７１】実施例６５：６−メトキシ−２−｛４−
〔ビスー（４−フルオロフェニル）メチル〕ピペラジン
−１−イルメチル｝−１，４−ベンゾジオキシン。

【０２７２】実施例６６：６−ヒドロキシ−２−
〔（２，４−ジメチルピリジン−６−イル）アミノメチ
ル〕−１，４−ベンゾジオキシン。

【０２７３】実施例６７：６−エチル−２−アニリノメ
チル−１，４−ベンゾジオキシン。

【０２７４】実施例６８：６−ヒドロキシ−２−〔４−
（ピリミジ−２−イル）ピペラジン−１−イルメチル〕
−１，４−ベンゾジオキシン。

【０２７５】実施例６９：６−ヒドロキシ−２−〔４−
（２，３，４−トリメトキシベンジル）ピペラジン−１
−イルメチル〕−１，４−ベンゾジオキシン。

【０２７６】実施例７０：６−ヒドロキシ−７−ｔｅｒ
ｔ−ブチル−２−ピペリジノメチル−１，４−ベンゾジ
オキシン。

【０２７７】実施例７１：６−ヒドロキシ−２−（４−
フェニルピペリジノメチル）−１，４−ベンゾジオキシ
ン。

【０２７８】実施例７２：６−ヒドロキシ−２−｛４−
〔ビス−（４−フルオロフェニル）メチレン〕ピペリジ
ノメチル｝−１，４−ベンゾジオキシン

【０２７９】実施例７３：６−ヒドロキシ−２−（Ｎ，
Ｎ−ジプロピルアミノメチル）−１，４−ベンゾジオキ
シン。

【０２８０】実施例７４：７−メトキシ−２−（Ｎ，Ｎ
−ジプロピルアミノメチル）−２，３−ジヒドロ−１，
４−ベンゾジオキシン

【０２８１】実施例７５：７−ヒドロキシ−２−〔４−
（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イルメチ
ル〕−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン

【０２８２】実施例７６：２−｛４−〔ビス（４−フル
オロフェニル）メチル〕ピペラジン−１−イルチオカル
ボニル｝−１，４−ベンゾジオキシン 二硫化五燐（Ｐ_４Ｓ_１０）０．０５４ｇ（０．１２モ
ル）と固体の炭酸水素ナトリウム０．５５５ｇ（６．７
ミリモル）を連続的にトルエン８ｍＬ及びアセトニトリ
ル２ｍＬに溶解した実施例９で得られた化合物０．５ｇ
（１．１ミリモル）に不活性雰囲気下で加える。８時間
加熱、還流させ、次いで冷却し、そして塩化メチレンで
十分に洗浄する。その反応混合物を減圧下で乾固するま
で濃縮した後、その粗生成物をシリカカラムによるクロ
マトグラフィー（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル、
７０：３０）で精製する。予想化合物が収率８０％で得
られる。

【化１０７】

【０２８３】 ^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３），δ（ｐｐ
ｍ）：７．３８（ｄｄ，４Ｈ，２ｘＨ_２’，Ｈ_６’，Ｊ
_{２’．３’}＝８．４６Ｈｚ，Ｊ_２’．Ｆ＝５．１５Ｈ
ｚ）；７．０１（ｔ，４Ｈ，２ｘＨ_３’，Ｈ_５’，Ｊ
_{３’．２’}＝Ｊ_３’．Ｆ＝８．４６Ｈｚ）；６．８９−
６．５８（ｍ，５Ｈ，４Ｈ芳香族，Ｈ_３）；４．３
（ｓ，１Ｈ，ＮＣＨＡｒ）；４．２−３．８７（ｍ，４
Ｈ，Ｈピペラジン）；２．６７−２．４３（ｍ，４Ｈピ
ペラジン）．

【０２８４】ＩＲ（ＫＢｒ）ν（ｃｍ^−１）：１２９０
（Ｃ＝Ｓ）。

【０２８５】実施例７７：６−ヒドロキシ−２−｛４−
〔ビス（４−フルオロフェニル）メチル〕ピペラジン−
１−イルチオカルボニル｝−１，４−ベンゾジオキシン

【０２８６】方法Ａ 実施例１で得られた化合物１７ミリモルを無水のトルエ
ン１２５ｃｍ^３に溶解する。ローエッソン試薬１０．２
ミリモルを加え、その全体を６時間加熱、還流させる。
溶媒を蒸発させ、シリカカラムによるクロマトグラフィ
ー（溶離剤：ジクロロメタン）で精製すると、生成物は
油状形態で収率１２％で得られる。

【化１０８】

【０２８７】 ^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３），δ（ｐｐ
ｍ）：７．３６（ｄｄ，４Ｈ，２ｘＨ_２’，Ｈ_６’，Ｊ
_{２’．３’}＝８．５９Ｈｚ，Ｊ_２’．Ｆ＝５．４２Ｈ
ｚ）；７（ｔ，４Ｈ，２ｘＨ_３’，Ｈ_５’，Ｊ
_{３’．２’}＝Ｊ_３’．Ｆ＝８．５９Ｈｚ）；６．６
（ｓ，１Ｈ，Ｈ_３）；６．４８（ｄ，１Ｈ，Ｈ_８，Ｊ
_８．７＝８．６０Ｈｚ）；６．３０（ｄｄ，１Ｈ，
Ｈ_７，Ｊ_７．５＝２．８９Ｈｚ，Ｊ_７．８＝８．６０Ｈ
ｚ）；６．２３（ｄ，１Ｈ，Ｈ_５，Ｊ_５．７＝２．８９
Ｈｚ）；４．２８（ｓ，１Ｈ，ＮＣＨＡｒ）；４．１−
３．９２（ｍ，４Ｈピペラジン）；３．４５（ｓ，１
Ｈ，ＯＨ）；２．５７−２．４７（ｍ，４Ｈピペラジ
ン）．

【０２８８】ＩＲ（ＫＢｒ）ν（ｃｍ^−１）：３６００
−２９８０−２６００（ＯＨ），１２８０（Ｃ＝Ｓ）。

【０２８９】方法Ｂ

【０２９０】工程１：６−アセトキシ−２−｛４−〔ビ
ス（４−フルオロフェニル）メチル〕ピペラジン−１−
イルカルボニル｝−１，４−ベンゾジオキシン

【０２９１】実施例１で得られた化合物０．５ｇ（１．
０７ミリモル）を無水酢酸０．２５５ｍＬ（２．７ミリ
モル）に不活性雰囲気下、０℃において溶解する。２容
量のピリジン（０．５１０ｍＬ）を加え、室温に戻しな
がら撹拌を１時間３０分続ける。飽和炭酸水素ナトリウ
ム溶液で中和する。エーテル（２×２５ｍＬ）で抽出
後、生成物をシリカカラムによるクロマトグラフィー
（溶離剤：酢酸エチル／石油エーテル、２０：８０）で
精製し、生成物を固体として純粋な形で収率９２％で得
る。

【化１０９】

【０２９２】 ^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３），δ（ｐｐ
ｍ）：７．３５（ｄｄ，４Ｈ，２ｘＨ_２’，Ｈ_６’，Ｊ
_{２’．３’}＝８．５７Ｈｚ，Ｊ_２’．Ｆ＝５．４７Ｈ
ｚ）；６．９３（ｔ，４Ｈ，２ｘＨ_５’，Ｈ_３’，Ｊ
_{３’．２’}＝Ｊ_３’．Ｆ＝８．５７Ｈｚ）；６．６３−
６．６１（ｍ，２Ｈ，Ｈ_３，Ｈ_８，Ｊ_８．７＝８．３９
Ｈｚ）；６．５７（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ_７，Ｊ_７．５＝２．
４８Ｈｚ，Ｊ_７．８＝８．３９Ｈｚ）；６．４８（ｄ，
１Ｈ，Ｈ_５，Ｊ_５．７＝２．４８Ｈｚ）；４．２５
（ｓ，１Ｈ，ＮＣＨＡｒ）；３．７−３．６０（ｍ，４
Ｈピペラジン）；２．４５−２．３６（ｍ，４Ｈピペラ
ジン）；２．２５（ｓ，３Ｈ，ＣＨ_３ＣＯＯ）．

【０２９３】ＩＲ（ＫＢｒ）ν（ｃｍ^−１）：

【化１１０】

【０２９４】工程２：６−アセトキシ−２−｛４−〔ビ
ス（４−フルオロフェニル）メチル〕ピペラジン−１−
イルチオカルボニル｝−１，４−ベンゾジオキシン 前工程で得られた化合物０．５ｇ（０．９９ミリモル）
を無水のトルエン８ｍＬに溶解する。ローエッソン試薬
０．４９ｇ（０．９９ミリモル）を加え、１２時間加
熱、還流させる。その反応混合物を減圧下で乾固するま
で濃縮した後、生成物をシリカカラムによるクロマトグ
ラフィー（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル、７０：
３０）で精製する。生成物のチオアミドは発泡体として
収率７８％で得られる

【化１１１】

【０２９５】 ^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３），δ（ｐｐ
ｍ）：７．３６（ｄｄ，１Ｈ，２ｘＨ_２’，Ｈ_６’，Ｊ
_２’．Ｆ＝５．４１Ｈｚ，Ｊ_{２’．３’}＝８．５３Ｈ
ｚ）；７（ｔ，２Ｈ，２ｘＨ_３’，Ｈ_５’，Ｊ
_{３’．２’}＝Ｊ_３．Ｆ＝８．５３Ｈｚ）；６．６５＝
６．６（ｍ，２Ｈ，Ｈ_３，Ｈ_８，Ｊ_８．７＝８．６２Ｈ
ｚ）；６．５７（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ_７，Ｊ_７．５＝２．４
７Ｈｚ，Ｊ_７．８＝８．６２Ｈｚ）；６．４９（ｄ，１
Ｈ，Ｈ_５，Ｊ_５．７＝２．４７Ｈｚ）；４．２８（ｓ，
１Ｈ，ＮＣＨＡｒ）；４．１３−３．９０（ｍ，４Ｈピ
ペラジン）；２．５６−２．４５（ｍ，４Ｈピペラジ
ン）；２．２４（ｓ，３Ｈ，ＣＨ_３ＣＯＯ）．

【０２９６】ＩＲ（フィルム）ν（ｃｍ^−１）：１７６
５（Ｃ＝Ｏ），１２９５（Ｃ＝Ｓ）。

【０２９７】工程３：６−ヒドロキシ−２−｛４−〔ビ
ス（４−フルオロフェニル）メチル〕ピペラジン−１−
イルチオカルボニル｝−１，４−ベンゾジオキシン

【０２９８】ナトリウムメタノレートのメタノール中１
モル濃度溶液０．１５０ｃｍ^３を上記のアセトキシ化チ
オアミド化合物０．５ｇ（０．９６ミリモル）の無水メ
タノール５ｃｍ^３中溶液に不活性雰囲気下で加える。室
温で３時間撹拌し、次いで前以てメタノールで洗浄され
たダウエックスＸ−８酸形樹脂を用いて中和する。濾過
及び真空蒸発後、得られた粗生成物をシリカカラムによ
るクロマトグラフィー（溶離剤：石油エーテル／酢酸エ
チル、３０：７０）で精製する。これによって標題フェ
ノール性チオアミドが油状形態で収率９０％で得られ
る。３工程の総収率：６４．５％。

【０２９９】同様にして次の化合物を得る。

【０３００】実施例７８：７−ヒドロキシ−６−ｔｅｒ
ｔ−ブチル−２−｛４−〔ビス（４−フルオロフェニ
ル）メチル〕ピペラジン−１−イルチオカルボニル｝−
２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン

【０３０１】標題化合物を実施例５の化合物を出発原料
として用いて得る。

【０３０２】実施例７９：６−ヒドロキシ−２−（Ｎ−
ブチルアニリノチオカルボニル）−１，４−ベンゾジオ
キシン

【０３０３】標題化合物を実施例１４の化合物を出発原
料として用いて得る。

【０３０４】実施例８０：７−ヒドロキシ−２−〔４−
（２，３，４−トリメトキシベンジル）ピペラジン−１
−イルチオカルボニル〕−１，４−ベンゾジオキシン

【０３０５】標題化合物を実施例１６の化合物を出発原
料として用いて得る。

【０３０６】実施例８１：６−ヒドロキシ−２−（４−
フェニルピペリジノチオカルボニル）−１，４−ベンゾ
ジオキシン

【０３０７】標題化合物を実施例２１の化合物を出発原
料として用いて得る。

【０３０８】実施例８２：６−ヒドロキシ−２−〔４−
（４−フルオロベンゾイル）ピペリジノチオカルボニ
ル〕−１，４−ベンゾジオキシン

【０３０９】標題化合物を実施例２４の化合物を出発原
料として用いて得る。

【０３１０】実施例８３：６−ヒドロキシ−２−（キノ
リン−３−イル）アミノチオカルボニル〕−１，４−ベ
ンゾジオキシン

【０３１１】標題化合物を実施例３５の化合物を出発原
料として用いて得る。

【０３１２】実施例８４：６−（３，４，５−トリメト
キシベンゾイルオキシ）−２−（Ｎ−ブチルアニリノチ
オカルボニル）−１，４−ベンゾジオキシン

【０３１３】標題化合物を実施例５６の化合物を出発原
料として用いて得る。

【０３１４】実施例８５：６−ニコチノイルオキシ−２
−｛４−〔ビス（４−フルオロフェニル）メチル〕ピペ
ラジン−１ーイルチオカルボニル｝−１，４−ベンゾジ
オキシン

【０３１５】標題化合物を実施例５３の化合物を出発原
料として用いて得る。

【０３１６】薬理学的研究

【０３１７】実施例Ａ：ＬＤＬの酸化に対する保護活性
の研究（電気泳動法） 本発明の化合物の、酸化されたＬＤＬの割合を減少させ
る能力を、自然のヒトのＬＤＬ、Ｃｕ^２＋遊離ラジカル
発生剤及び被試験化合物を含む処方物を２４時間インキ
ュベートすることによって測定した。酸化生成物はＢ，
ベディー（Ｂ．Ｖｅｄｉｅ）等がＪｏｕｒｎａｌ ｏｆ
Ｌｉｐｉｄ Ｒｅｓｅａｒｃｈ、３２１３５９−１３
６９（１９９１）に記載する方法に従ってＦＰＬＣ〔急
速蛋白質液体クロマトグラフィー（Ｆａｓｔ Ｐｒｏｔ
ｅｉｎ Ｌｉｑｕｉｄ Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈ
ｙ）〕で定量する。この方法によって、異なるＬＤＬ酸
化度に対応する５つのピークを確認することが可能であ
った。ピークＡ及びＢは自然のＬＤＬ形に対応し、ピー
クＣ、Ｄ及びＥはＬＤＬの異なる酸化状態に対応する
（ピークＥは最も酸化された形態に対応する）。結果は
これらの異なる酸化状態に対応するＬＤＬの百分率とし
て表される。銅により誘発される酸化に対するある化合
物の保護作用はＥ体のＤ体への、或いはＣ体又は最も強
力な化合物についてのＢ体への置換度によって証明され
る。

【０３１８】

【表１】

【０３１９】本発明の化合物は上記試験において顕著に
活性であって、参照として使用したプロブコールについ
て確認された活性よりはるかに優れた活性を有してい
る。

【０３２０】実施例Ｂ：ＬＤＬの酸化に対する保護活性
の研究（マロン酸ジアルデヒドの定量） 精製されたヒトＬＤＬを濃度５・１０^−６Ｍの硫酸銅の
存在下及び調べられている化合物の存在下又は非存在下
でインキュベートする。被試験製品の活性はマロン酸ジ
アルデヒド（ＭＤＡ）の生成を製品の非存在下で行われ
た対照実験と比較して５０％低下させる濃度（Ｉ
Ｃ_５０）を計算することによって評価する。本発明の化
合物はこの試験で顕著に活性で、ＩＣ_５０（約１０^−７
Ｍ）はプロブコールについて測定されたＩＣ_５０より相
当に低い。

【０３２１】実施例Ｃ：ＡＡＰＨで誘発される溶血の測
定 ヒトの赤血球を一定速度で遊離ラジカルを発生させるＡ
ＡＰＨの存在下及び調べられる化合物の存在下又は非存
在下で３７℃に３０分間置く。上澄み液の４０３ｎｍに
おける光学濃度をＡＡＰＨなしの対照と比較して測定す
る。溶血の抑制率（％）をＡＡＰＨ対照について得られ
た１００％溶血率と比較することにより計算する。

【０３２２】

【表２】

【０３２３】しかして、本発明による化合物はＡＡＰＨ
により誘発されるラジカルの毒性に対する顕著な細胞保
護活性を証明している。

【０３２４】実施例Ｄ：インビボの抗低酸素症活性の証
明 実験前に体重２５〜３０ｇの雄のマウス〔スイス（Ｓｗ
ｉｓｓ）ＣＤｌ〕（複数匹）を動物に通例の条件（２０
〜２２℃、湿度５５％、明／暗サイクル１２／１２、市
販飼料及び所望通りの水）下で１週間飼う。空気流（Ｎ
_２９６％、Ｏ_２４％、１２Ｌ／分）を通することによっ
て酸素に乏しい雰囲気が作り出されている箱（７×５×
５ｃｍ）にそれらマウスを入れる。窒息（即ち、“息切
れ”）の最初の徴候が起こるまでに要する時間を測定す
る。マウスにはある用量の被試験化合物を低酸素症が出
る３０分前に腹腔内ルートで投与する。参照薬剤として
ビンカミンを使用する。

【０３２５】

【表３】

【０３２６】結果は、本発明の化合物はこの試験におい
てビンカミン（参照製品）の用量よりはるかに少ない用
量で著しく活性であることを明らかにしている。

【０３２７】実施例Ｅ：リポオキシゲナーゼ活性の測定 これらの測定をウサギの顆粒球に対して行う。分離され
た顆粒球をインビトロでカルシウムイオン透過担体であ
るＡ２３１８７により刺激する。細胞外培地に放出され
たＢ４ロイコトリエンを放射線免疫検定法（ＲＩＡ）で
測定する。結果（３つの独立の測定値の平均）は対照と
比較しての抑制率（％）として表される。

【０３２８】この研究において、実施例１の化合物（１
０μＭ）は６２％の抑制活性率を示す。

【０３２９】実施例Ｆ：抗凝集活性の測定 この研究では、本発明の化合物（１００μｇ／ｍＬ）を
アラキドン酸ナトリウム（５０μｇ／ｍＬ）で誘発され
る血小板の最大不可逆的凝集（血小板に富むウサギの血
漿）に対するそれら化合物の抑制能を定量化する目的か
ら試験した。かくして、実施例１の化合物の最小活性の
濃度は２０μＭである。

【０３３０】実施例Ｇ：抗石灰活性 この抗石灰活性を雄のウイスター（Ｗｉｓｔａｒ）ラッ
トの胸大動脈で調べた。ラットを生理的溶液が入ってい
る実験容器に一旦入れてから、それらラットの血管輪に
２ｇの初期張力を掛ける。次いで、持続性収縮応答を得
るために製剤を過カリウム溶液（塩化カリウム６０ｍ
Ｍ）の存在下で入れる。次に、試験される製品をその濃
度を上げながら安定な効果を得るのに必要な期間加え
る。

【０３３１】かくして、本発明の各化合物を８つの濃度
（１０^−８〜３×１０^−５Ｍ）の２つの製剤で試験して
濃度−効果カーブを得、ＩＣ_５０を求める。

【表４】

【０３３２】実施例Ｈ：低脂肪血症活性 各々６匹ずつのマウス群を、高コレステロール、高コー
ル酸の飼料を７日間与えることによって低コレステロー
ル血症にする。本発明の化合物を６日目と７日目にｐ．
ｏ．投与する（１００ｍｇ／ｋｇ）（全用量の半量を６
日目に、他の半量を７日目に投与する）。次に、マウス
に一晩餌及び水を与えずにおく。次に、血清中のコレス
テロール濃度における対照低コレステロール血症マウス
と比較しての低下を評価するが、これは同じ低コレステ
ロール血症マウスにおける、血清に対するヘパリンの添
加による沈澱後のリポタンパク（ＬＤＬ−ＶＬＤＬ分に
相当）濃度における対照動物と比較しての低下でもあ
る。

【０３３３】実施例５８の化合物は総コレステロールを
著しく低下させ（ｐ．ｏ．投与量１００ｍｇ／ｋｇにお
いて３３％）、またＬＤＬ−ＶＬＤＬ分を著しく低下さ
せた（ｐ．ｏ．投与量１００ｍｇ／ｋｇにおいて３５
％）。

【０３３４】実施例Ｉ：セロトニン作動活性 この実験を雄のウイスターラット（ＣＥＲＪ、ｌｅ Ｇ
ｅｎｅｓｔ ｓｔ Ｉｓｌｅ）の大脳皮質から調製した
膜に対して行う。ケタンセリン（ｋｅｔａｎＳｅｒｉｎ
ｅ）を参照化合物として用いて結合測定を行う。実験条
件を以下にまとめて示す。

【０３３５】

【表５】

【０３３６】インキュベーション後、膜を速やかに濾過
する。次に、濾液をシンチレーション液が入っているフ
ラスコに移し、液体シンチレーションカウンター（ＬＳ
６０００、ベックマン）で結合放射能を測定する。本発
明の化合物の５−ＨＴ_２リセプタに対する親和性を競合
実験を用いて濃度１０μＭ（ｎ＝３）において評価す
る。このような条件下で実施例５８の化合物は抑制活性
度が７９％であることが証明された。

【０３３７】実施例Ｊ：製剤組成物：錠剤 ５０ｍｇの錠剤１０００個についての製剤処方

【０３３８】

【表６】

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁵ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/495 ＡＢＮ 9454−4Ｃ Ｃ０７Ｄ 405/06 ２１１ 7602−4Ｃ 405/12 ２１３ 7602−4Ｃ ２１５ 7602−4Ｃ (72)発明者 ヴァレリィ チエリィ フランス国クルリィ サン アンドレ，リ ュ デュ マレシャル フォシュ 146 (72)発明者 ジェラール アダム フランス国ル メスニル ル ルワ，クロ デュ メスニル ルト デュ ペック, ９ (72)発明者 ジャン − ギュイ ビゾ − エスピア ール フランス国パリ，リュ ドゥ ボギラル, 190 (72)発明者 ブリュノ ファイファー フランス国オボン，リュ ジャン トマ ス，６ (72)発明者 ピエール ルナール フランス国ヴェルサイユ，アヴニュ ドゥ ヴィルニューブ レタング，50

Claims (12)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式（Ｉ） 【化１】 で表される化合物、それらの可能な立体異性体、Ｎ−オ
   キシド、及び酸又は塩基との製剤上許容し得る付加塩：
   ただし、上記式（Ｉ）において −Ｒ及びＲ’は、化合物が２，３−ジヒドロベンゾジオ
   キシン類である場合は各々水素原子を表し、また化合物
   がベンゾジオキシン類である場合は一緒になって結合を
   形成しており； −Ｒ_１及びＲ_２は同一又は異なる原子又は基であって、
   各々他方とは無関係に水素原子、炭素原子数１〜６個の
   直鎖又は分枝鎖のアルキル基、ヒドロキシ基、炭素原子
   数１〜５個の直鎖又は分枝鎖のアルコキシ基、 【化２】 （式中、Ｒ_５は炭素原子数１〜５個の直鎖又は分枝鎖の
   アルキル基；所望によって置換されている、フェニル基
   及びナフチル基から選択されるアリール基；所望によっ
   て置換されている、炭素原子数１〜４個のアルキル鎖に
   結合されたフェニル基及びナフチル基から選択されるア
   ラルキル基；所望によって置換されている、ピリジル、
   ピロリル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、
   キノリル、キナゾリニル及びインドリルの各基から選択
   されるヘテロアリール基；並びに所望によって置換され
   ている、炭素原子数１〜４個のアルキル鎖に結合された
   上記定義のヘテロアリール基から選択されるヘテロアリ
   ールアルキル基から選択される。）から選択され； −Ｒ_３及びＲ_４は同一又は異なる原子又は基であって、
   各々他方とは無関係に水素原子；所望によって置換され
   ている、炭素原子数１〜５個の直鎖又は分枝鎖のアルキ
   ル基；並びに所望によってＲ_１又はＲ_２に関して定義さ
   れた基から選択される１個又は２個以上の化学的基で置
   換されていてもよいアリール基、アラルキル基、ヘテロ
   アリール基及びヘテロアリールアルキル基から選択され
   るか、又はＲ_３及びＲ_４は共に窒素原子に結合されて式
   （Ｉ’） 【化３】 ［式中、 −ｎは０、１、２又は３から選択され、 −Ｔは酸素、 【化４】 ｛ただし、式中ｍ及びｐは同一又は異なる値であって、
   各々独立に０、１、２，３、４又は５の値を表し、 Ｒ_６及びＲ_７は同一又は異なる原子又は基であって、各
   々他方とは無関係にハロゲン原子、ヒドロキシ基、炭素
   原子数１〜５個の直鎖又は分枝鎖のアルキル基、アルコ
   キシ基、ハロアルキル基及びポリハロアルキル基から選
   択され、 −ｑは０及び１から選択され、 −Ｅは水素原子；炭素原子数１〜５個の直鎖又は分枝鎖
   のアルキル基；所望によって１個又は２個以上の前記定
   義の基Ｒ_６で置換されている、各々前記において定義さ
   れたアリール基、アラルキル基、ヘテロアリール基及び
   ヘテロアリールアルキル基；並びに基： 【化５】 （式中、Ｒ_６、Ｒ_７、ｍ及びｐは前記定義の通りであ
   る。）から選択される。｝から選択され、 ただし、Ｘ（後記定義）＝Ｏであり、かつＲ_１＝Ｒ_２＝
   Ｈであるとき、ＴはＣＨ_２基又はキナゾリニル−２−イ
   ルアミノ基を表すことはできない。］の複素環を形成
   し、そしてＸはＯ、Ｓ及びＨ_２から選択され、 ここで、「所望によって置換されている」なる表現は、
   特に明記されなければ、必要によって、ヒドロキシ基、
   ニトロ基、シアノ基、アルキル基、アルコキシ基、アシ
   ル基、ハロアルキル基、ポリハロアルキル基、アミノ
   基、アルキルアミノ基及びジアルキルアミノ基にして、
   それらのアルキル基、アルコキシ基、アシル基、ハロア
   ルキル基、ポリハロアルキル基、アルキルアミノ基及び
   ジアルキルアミノ基のアルキル鎖が１〜５個の炭素原子
   を含有する直鎖状又は分枝鎖状のものであるそのような
   基から選択される１個又は２個以上の基で置換されてい
   ることを示すと理解されるべきものであり、 ただし、 −Ｒ及びＲ’が各々水素を表すとき、ＸはＨ_２を表すこ
   とはできず、また −Ｒ及びＲ’が各々水素を表し、か
   つＸが酸素を表すとき、 −Ｒ_１及びＲ_２の両基が各々水素とは異なる基である
   か、又は −Ｒ_１が水素とは異なる基であり、かつＲ_３及びＲ_４が
   共に窒素原子に結合されて前記定義の複素環を形成して
   いる。
2. 【請求項２】 Ｘが酸素を表す請求項１に記載の式
   （Ｉ）の化合物、それらの可能な立体異性体、Ｎ−オキ
   シド、及び酸又は塩基との製剤上許容し得る付加塩。
3. 【請求項３】 Ｘが硫黄を表す請求項１に記載の式
   （Ｉ）の化合物、それらの可能な立体異性体、Ｎ−オキ
   シド、及び酸又は塩基との製剤上許容し得る付加塩。
4. 【請求項４】 ＸがＨ_２を表す請求項１に記載の式
   （Ｉ）の化合物、それらの可能な立体異性体、Ｎ−オキ
   シド、及び酸又は塩基との製剤上許容し得る付加塩。
5. 【請求項５】 基Ｒ_３及びＲ_４が共に窒素原子に結合さ
   れて置換ピペラジニル基を形成している請求項１に記載
   の化合物、それらの可能な立体異性体、Ｎ−オキシド、
   及び酸又は塩基との製剤上許容し得る付加塩。
6. 【請求項６】 ６−ヒドロキシ−２−｛４−［ビス−
   （４−フルオロフェニル）メチル］ピペラジン−１−イ
   ルカルボニル｝−１，４−ベンゾジオキシンである請求
   項１に記載の化合物、及びそれらの酸又は塩基との製剤
   上許容し得る付加塩。
7. 【請求項７】 ６−ヒドロキシ−７−ｔｅｒｔ−ブチル
   −２−｛４−［ビス−（４−フルオロフェニル）メチ
   ル］ピペラジン−１−イルカルボニル｝−１，４−ベン
   ゾジオキシンである請求項１に記載の化合物、及びそれ
   らの酸又は塩基との製剤上許容し得る付加塩。
8. 【請求項８】 ６−ヒドロキシ−２−｛４−［ビス−
   （４−フルオロフェニル）メチル］ピペラジン−１−イ
   ルメチル｝−１，４−ベンゾジオキシンである請求項１
   に記載の化合物、及びそれらの酸又は塩基との製剤上許
   容し得る付加塩。
9. 【請求項９】 ６−ヒドロキシ−２−（Ｎ−ブチルアニ
   リノカルボニル）−１，４−ベンゾジオキシンである請
   求項１に記載の化合物、及びそれらの酸又は塩基との製
   剤上許容し得る付加塩。
10. 【請求項１０】 式（Ｉ）の化合物の製造法にして、環
    化反応をカテコール及び２，３−ジブロモプロピオン酸
    アルキルを出発原料として用いて非プロトン系溶媒中で
    炭酸アルカリ金属の存在下、還流下において実施して式
    （ＩＩａ）： 【化６】 （式中、Ｒ_８は炭素原子数１〜５個の直鎖又は分枝鎖の
    アルキル基を表す。）で表される化合物を得、この化合
    物を、所望によって、ルイス酸及び式（ＩＩＩ）： 【化７】 （式中、Ｒ_５は前記定義の通りである。）で表されるア
    シルクロリドとのアシル化反応に付して式（ＩＩｂ）： 【化８】 （式中、Ｒ_５及びＲ_８は前記定義の通りである。）で表
    される化合物を生成させ、この生成化合物は、所望によ
    って、酸化剤により式（ＩＩｃ）： 【化９】 （式中、Ｒ_５及びＲ_８は前記定義の通りである。）で表
    される対応するジエステルに酸化し、次いで、所望によ
    って、アルカリ金属アルコラートの作用で式（ＩＩ
    ｄ）： 【化１０】 （式中、Ｒ_８は前記定義の通りである。）で表されるフ
    ェノールに転化してもよく、 ここで、式（ＩＩｂ）のケトエステルは、他方、水素と
    パラジウムの作用で式（ＩＩｅ）： 【化１１】 （式中、Ｒ_５及びＲ_８は前記定義の通りである。）で表
    される化合物に水素化することが可能であり、また式
    （ＩＩｄ）のフェノールは式（ＩＶ）： 【化１２】 （式中、Ｈａｌはハロゲン原子である。）で表されるハ
    ロゲン化化合物との反応でエーテル化して式（ＩＩ
    ｆ）： 【化１３】 （式中、Ｒ_５及びＲ_８は前記定義の通りである。）で表
    される化合物を生成させるか、又は前記定義の式（ＩＩ
    Ｉ）のアシルクロリドによりアシル化して前記定義の式
    （ＩＩｃ）のジエステルを生成させることが可能であ
    り、 ここで、上記の式（ＩＩａ）〜（ＩＩｆ）の化合物は式
    （ＩＩ）： 【化１４】 （式中、Ｒ_１及びＲ_８は前記定義の通りである。）で表
    される化合物の全体を構成するものであって、これら化
    合物は再び式（ＩＩａ）〜（ＩＩｆ）の化合物と同様
    に、又は酸性媒体中で式（Ｘ）： 【化１５】 （式中、Ｒ_ａ、Ｒ_ｂ及びＲ_ｃは各々独立に炭素原子数１
    〜３個の直鎖又は分枝鎖のアルキル基を表す。）で表さ
    れる第三アルコールにより処理して式（Ｖａ）： 【化１６】 （式中、Ｒ_１、Ｒ_２及びＲ_８は前記定義の通りであ
    る。）で表される化合物を生成させてもよく、 ここで、式（Ｖａ）のベンゾジオキシンは、所望によっ
    て、ラジカル開始剤の存在下で臭素化剤により処理して
    式（ＶＩ）： 【化１７】 （式中、Ｒ_１、Ｒ_２及びＲ_８は前記定義の通りであ
    る。）で表される中間体を生成させ、これを次いでハロ
    ゲン化アルカリ金属に暴露して式（Ｖｂ）： 【化１８】 （式中、Ｒ_１、Ｒ_２及びＲ_８は前記定義の通りであ
    る。）で表される対応するベンゾジオキシンを生成させ
    ることが可能であり、 ここで、上記の式（Ｖａ）及び（Ｖｂ）は式（Ｖ）： 【化１９】 （式中、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_８、Ｒ及びＲ’は前記定義の通
    りである。）で表される化合物の全体を構成するもので
    あって、これら化合物を最後に加水分解して式（ＶＩ
    Ｉ）： 【化２０】 （式中、Ｒ、Ｒ’、Ｒ_１及びＲ_２は前記定義の通りであ
    る。）で表される酸を生成させ、これら酸を０℃におい
    て、ジメチルホルムアミド中、１−（３−ジメチルアミ
    ノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（ＥＤＣＩ）
    及びヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）の存在
    下で式（ＶＩＩＩ）： 【化２１】 （式中、Ｒ_３及びＲ_４前記定義の通りである。）で表さ
    れるアミンとのペプチドカップリング反応に付して、式
    （Ｉ）の化合物の内でＸが酸素を表す特定の例である式
    （ＩＸａ）： 【化２２】 （式中、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ及びＲ’は前記定
    義の通りである。）で表される化合物を生成させ、そし
    てこれら化合物を −その対応するアミドをローエッソン試薬で処理するこ
    とによって、式（Ｉ）の化合物の内でＸが硫黄を表す特
    定の例である式（ＩＸｂ）： 【化２３】 （式中、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ及びＲ’は前記定
    義の通りである。）で表されるチオアミドに転化させる
    か、又は −その対応するアミドを無水の非プロトン系溶媒中で還
    元剤により還元することによって、式（Ｉ）の化合物の
    内でＸがＨ_２を表す特定の例である式（ＩＸｃ）： 【化２４】 （式中、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ及びＲ’は前記定
    義の通りである。）で表される化合物に転化させ、 ここで、式（ＩＸａ）、（ＩＸｂ）及び（ＩＸｃ）は式
    （Ｉ）の化合物の全体を構成するものであり、これら化
    合物を精製し、次いで、所望によっては、慣用の分離法
    でそれらの立体異性体に分離し、そして、望まれるなら
    ば、それらの酸又は塩基との製剤上許容し得る付加塩に
    転化する、ことを特徴とする前記方法。
11. 【請求項１１】 式（Ｉ）の化合物の製造における中間
    体として有用な式（ＸＩ）： 【化２５】 で表される化合物及びそれらの可能な立体異性体：ただ
    し、上記式（ＸＩ）において −Ｒ及びＲ’は各々水素原子を表すか、又は一緒になっ
    て結合を形成し、 −Ｒ_１及びＲ_２は同一又は異なる原子又は基であって、
    各々他方とは無関係に水素原子、炭素原子数１〜５個の
    直鎖又は分枝鎖のアルキル基、ヒドロキシ基、炭素原子
    数１〜５個の直鎖又は分枝鎖のアルコキシ基、 【化２６】 （式中、Ｒ_５は炭素原子数１〜５個の直鎖又は分枝鎖の
    アルキル基；所望によって置換されている、フェニル基
    及びナフチル基から選択されるアリール基；所望によっ
    て置換されている、炭素原子数１〜４個のアルキル鎖に
    結合されたフェニル基及びナフチル基から選択されるア
    ラルキル基；所望によって置換されている、ピリジル、
    ピロリル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、
    キノリル及びインドリルの各基から選択されるヘテロア
    リール基；並びに所望によって置換されている、炭素原
    子数１〜４個のアルキル鎖に結合された上記定義のヘテ
    ロアリールから選択されるヘテロアリールアルキル基か
    ら選択される。）から選択され、 −Ｒ_９は水素原子及び炭素原子数１〜５個の直鎖又は分
    枝鎖のアルキル基から選択され、 ただし、 −Ｒ_２、Ｒ及びＲ’が各々水素を表し、かつＲ_９がアル
    キル基を表すとき、Ｒ_１水素若しくはメトキシ又は１−
    ヒドロキシエチルのいずれも表すことはできず、そして −Ｒ_１及びＲ_２が各々水素を表し、かつＲ及びＲ’が一
    緒になって結合を形成しているとき、Ｒ_９はエチル基を
    表すことはできない。
12. 【請求項１２】 請求項１〜９の内の１項に記載の少な
    くとも１種の化合物を単独で、或いは１種又は２種以上
    の製剤上許容し得る無毒性、不活性なビヒクル又は賦形
    剤と組み合わせて含有する、酸化性プロセスを伴う障
    害、特に虚血障害、代謝障害、アテローム、動脈硬化
    症、脳血管及び心臓血管の障害、並びに外科的外傷及び
    諸器官の再潅流の結果生ずる損傷を治療又は予防するた
    めの製剤組成物。