JPH05507475A - ロイコトリエン関連疾患治療用安息香酸誘導体 - Google Patents

Abstract

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Description

【発明の詳細な説明】 ロイコトリエン関連疾患治療用安息香酸誘導体発明の分野 本発明はロイコトリエンと関連する疾患の治療に有用なある種の置換ビリジルー （２−ヒドロキシエチル）安息香酸誘導体およびそのケトン類似体に関する。こ れらの化合物は、ヒドロキソロイコトリエン、とりわけ、ＬＴＢ、およびＬＴＢ イー作動剤活性物質に帰因する疾患の治療に特に有用である。

発明の背景 ロイコトリエンとして知られている一連の生物活性な脂質は、呼吸器系、心臓血 管系および胃腸系にて薬理効果を発揮する。このロイコトリエンは、一般に、２ つのサブクラス、すなわち、ペプチドロイコトリエン（ロイコトリエンＣ４、Ｄ ４およびＲ４）とヒドロキシロイコトリエン（ロイコトリエンＢ４）に分類され る。本発明は、主として、ヒドロキシロイコトリエン（ＬＴＢ）に関するもので あるが、この特定群のロイコトリエンに限定されるものではない。

該ペプチドロイコトリエンは、「アナフィラキシ−の遅反応性物質Ｊ　（ＳＲＳ −Ａ）と関連する生物学的応答に関連している。この応答は、イン・ビポにおけ る気管支収縮の延長として、冠動脈収縮のような心臓血管作用および多（の他の 生物学的応答にて表される。該ペプチドロイコトリエンの薬理作用は平滑筋収縮 、心筋低下、血管浸透性の増加および粘液生成の強化を包含する。

比較によれば、ＬＴＢ、は白血球およびリンパ球機能の刺激を介してその生物学 的効果を発揮する。ＬＴＢ、は、多形核白血球（ＰＭＮＳ）の化学走性、ケモキ ネシスおよび凝集を刺激する。

ロイコトリエンＢ４　（ＬＴＢ４）は、最初に、ポルギートおよびサミュエルシ ン（Ｂ　ｏｒｇｅａｔおよびＳ　ａ＋５ｕｅｌｓｓｏｎ）により１９７９年に開 示され、後に、コリーと共同研究１ｔｌ：　ヨＦ）　５（Ｓ）、　１２ｆｆ）− ’／　ヒｌ’　Ｏ＋　シー（Ｚ、　Ｅ、　Ｅ、　Ｚ）−６，８，１０，１４−エ イコTテ トラエン酸であることが明らかにされた。

図１ 該ＬＴＢ、は、ＬＴＡ４の酵素的加水分解に由来するアラキドン酸カスケードの 生成物である。それは、肥満細胞、多形核白血球、単球およびマクロファージに よって生成されることが判明した。ＬＴＢ４が、イン・ビボにおけるＰＭＮ白血 球の強力な刺激物であり、化学走性およびケモキネティック移動、吸着、凝集、 脱頼粒、スーパーオキサイド生成および細胞毒性の増加をもたらすことが明らか にされた。ＬＴＢ４の効果は、高度の立体特異性を示す白血球細胞表面の別個の 受容体部位を介して伝達される。ヒト血液のＰＭＮ白血球に対する薬理研究は、 ペプチド化学走性因子に特異的な受容体と異なる２種のＬＴＢ４−特異的受容体 の存在を指摘している。受容体の各々が、異なる対のＰＭＮ白血球機能部位にカ ップリングすることは明白である。カルシウム移動が両方の機構に関与している 。

ＬＴＢ４が、イン・ビボにおける炎症性伝達物質であることが確立された。さら に、それはイヌの気道高応答と関連しており、ならびに重度の肺機能障害を有す るヒトより肺洗浄にて高レベルで見いだされた。加えて、他のロイコトリエンと 同様、ＬＴＢ、は炎症腸疾患、リューマチ様関節炎、通風および乾板に関連して いる。それらは、臨界的に、多くの心臓血管、肺、皮膚、腎臓、アレルギーおよ び炎症性の疾患、例えば、喘息、成人呼吸窮迫症候群、嚢胞性繊維症、乾板およ び炎症性腸疾患の伝達に関係している。

本発明の化合物および医薬組成物は、末端器官、例えば、気道平滑筋でのＬＴＢ 、または他の薬理学的に活性な伝達物質の効果を拮抗することによって、ヒトま たは動物を包含する患者における、ロイコトリエンが病因である疾患の治療に価 値がある。

発明の要約 本発明の化合物は、式（Ｉ）； ［式中、ＴはＣＯ＊た１ｔＣＨ（ＯＨ）であ’Ｊ　；ＲはＣ３〜Ｃ２゜−脂肪族 基、非置換または置換フェニルＣ，−Ｃ，。脂肪族基であり、ここで置換フェニ ルは低級アルコキシ、低級アルキル、トリハロメチルおよびハロからなる群より 選ばれる１つ以上の基を有するか、またはＲはＣ１〜Ｃ２゜−脂肪族基−０−で あるか、またはＲは非置換または置換フェニル０１〜Ｃ１゜−脂肪族基−〇−で あり、ここで置換フェニルは低級アルコキシ、低級アルキル、トリハロメチルお よびハロからなる群より選ばれる１つ以上の基を有し；Ｒ１は−（Ｃ，〜Ｃ８脂 肪族基）　Ｒｓ、−（０１〜Ｃ５脂肪族基）ＣＨＯｌ−（０１〜Ｃ６脂肪族基） ＣＨ２ＯＲ，、Ｒｓ、−ＣＨｔＯＨまたはＣＨＯであり：Ｒ２およびＲ８は、独 立して、−ＣＯＲ，であり、ここでＲ４は−ＯＨ，医薬上許容されるエステル形 成基−ＯＲ，または−ＯＸ（ここでＸは医薬上許容されるカチオンを意味する） であるか、またはＲ４は−Ｎ（Ｒｓ）２であり、ここでＲ６はＨまたは炭素数１ −１０の脂肪族基、炭素数４〜１０のシクロアルキル−（ＣＨ，）ｎ−基（ここ でｎは０〜３）であるか、または両方のＲ６基が炭素数４〜６の環を形成するか 、またはＲ２はアミン、アミドまたはスルホンアミドであり；およびＲ７は水素 、Ｃ３〜Ｃ６アルキルまたはＣ０〜Ｃ６アシルを意味する］で示される化合物ま たはその医薬上許容される塩またはＮ−オキシドである。

別の態様において、本発明は、本発明の化合物と医薬上許容される賦形剤を含有 する医薬組成物を包含する。

ロイコトリエン、特にＬＴＢ４、または末端器官で関連する薬理学的に活性な伝 達物質に関連する、またはそれらによって引き起こされる疾患の治療は本発明の 範囲内にある。この治療は、疾患を予防するに、または該疾患が発病した後はそ れを治療するに十分な量にて１種以上の式Ｉの化合物を単独で、または医薬上許 容される賦形剤と組み合わせて投与することにより行うことができる。

さらにもう一つ別の態様において、本発明は本発明の化合物の製造方法に関する 。本発明のこの態様は、以下の反応式において、および本明細書に示されている 実施例において説明されている。

発明の詳細な記載 次の定義は本発明を記載するのに、発明者らが本明細書に記載されている発明で あると考えているものを述べるのに用いる。

「脂肪族基」は飽和および不飽和基を包含する意図である。これは、標準および 分岐鎖であって、飽和またはモノあるいは二重および三重の両方の結合がいずれ かの組み合わせで存在してもよいポリ不飽和鎖を包含する。「低級アルキル」な る語は、いずれの異性体形であってもよい炭素数１〜６のアルキル基を意味する ものであるが、特に標準または線状形のものを意味する。「低級アルコキシ」は 、低級アルキル−〇−基を意味する。「ハロ」はフルオロ、クロロ、ブロモまた はヨードを意味する。「アシル」は末端カルボニル炭素を有する基を意味する。

置換フェニル環に言及している場合、該環は化学合成に適合しうる１以上の所定 の置換基で置換しうることを意味する。多数の置換基は、３つのクロロ基、また はクロロとアルキル基の組み合わせがあるように、さらにはこの後者の組み合わ せで、クロロ／アルキル置換基の場合に異なるアルキル基を有しているように、 同一または異なっていてもよい。

Ｒ１およびＲｓにおける「医薬上許容されるエステル形成基」なる語は、これら の化合物中に存在しつる酸官能基より製造することができるすべてのエステルを 含む。得られたエステルは、医薬的使用の用途にて許容しうるものである。この ことは、モノまたはジエステルが親化合物の生物学的活性を保持し、疾患の治療 におけるその適用および使用にて不適当なまたは有害な効果を有しないことを意 味する。このようなエステルは、例えば、以下のＲ，：Ｃ，−Ｃ，。アルキル、 フェニル−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル 、アルキルアリール、アルキルアリールアルキル、アミノアルキル、インダニル 、ビバロイルオキシメチル、アセトキシメチル、プロピオニルオキシメチル、グ リシルオキシメチル、フェニルグリシルオキシメチルまたはチェニルグリシルオ キシメチルで示される基の１つで形成されるものである。アリールはフェニルお よびナフチルまたはフリル、チェニル、イミダゾリル、トリアゾリルまたはテト ラゾリルのような複素環基を包含する。最も好ましいエステル形成基は、Ｒ８が アルキル、特に、炭素数１〜１０のアルキル［すなわち、ＣＨｓ−（ＣＨｚ）ｎ 　（ここでｎは０〜９）コまたはフェニル−（ＣＨ２）ｎ−（ここでｎはＯ〜４ ）である基である。

Ｒ２がアミンであると言及している場合、それは−ＮＨ２基およびこの−ＮＨ２ 基のモノまたはジアルキル化誘導体を包含する。好ましいアルキル化アミンは、 １〜６個の炭素を有する七ノーまたはジ置換アミンである。Ｒ２がアミドである と言及している場合、それはＮＨ２基のすべてのアシル化誘導体を包含する。好 ましいアミドは１〜６個の炭素を有するものである。

酸基がある場合、アミドを形成することができる。最も好ましいアミドは、−Ｒ ，が水素または炭素数１〜６のアルキルであるものである。特に好ましくは、ジ エチルアミドである。

２−ヒドロキシエチレン結合基のヒドロキシル基をエステル化してもよい。炭素 数１〜６の低級アルキル酸を用い、標準反応条件を用いてこのようなエステルを 形成することができる。このヒドロキシル基はまた、所望により、エーテルに変 換することができる。このような反応もまた、合成化学の分野においては周知で ある。

本発明は本発明の化合物の医薬上許容される塩もまた含む意図である。これらの 塩は医薬的使用への適用にて許容されるものである。このことは、該塩が親化合 物の生物学的活性を保持し、該塩が疾患の治療における適用および使用にて不適 当なまたは有害な効果を有しないことを意味する。

医薬上許容される塩は、標準方法により製造される。適当な溶媒中の親化合物を 、塩基性基の酸付加塩の場合、過剰の有機または無機酸と反応させるか、または Ｒ４がＯＨである場合、過剰の有機または無機塩基と反応させる。代表的な酸は 塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、酢酸、マレイン酸、コハク酸またはメタンス ルホン酸である。カチオン性塩は、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネ シウム、亜鉛、銅などのアルカリ金属塩基およびアンモニアから容易に製造され る。有機塩基は、モノまたはジ置換アミン、エチレンジアミン、ピペラジン、ア ミノ酸、カフェイン、トロメタミン、他のトリス化合物などを包含する。

ピリジル環窒素のオキシドは、当該分野における公知手段および本明細書中に例 示されている手段により製造することができる。これらは、本発明の一部である と考えられる。

置換基を組み合わせることによって、本発明の化合物にてキラル中心が得られ、 または他の形態の異性体中心が得られる場合、このような異性体のすべての形態 は本発明に含まれるものである。キラル中心を有する化合物はラセミ混合物とし て投与してもよく、またはそのラセミ体を分離し、個々のエナンチオマーを単独 で用いてもよい。

ロイコトリエン拮抗剤として、これらの化合物を、ロイコトリエン、特に、ＬＴ Ｂ、と関連する、またはその起源または影響が、ロイコトリエンに帰因する種々 の疾患の治療に用いることができる。かくして、これらの化合物は、肺および非 肺性疾患を包含するアレルギー疾患の治療に用いることができる。例えば、これ らの化合物は抗原誘発のアナフィラキシ−に有用である。該化合物は喘息および アレルギー鼻炎の治療に有用である。ブドウ膜炎およびアレルギー性結膜炎のよ うな眼の疾患もまた、これらの化合物で治療することができる。

本発明の好ましい化合物は、Ｒがアルコキシ、特に炭素数８〜１５のアルコキシ 、または置換または非置換フェニル−ＣＩ−Ｃ１゜−脂肪族基−○−であり；Ｒ １が−（ＣＩ　〜Ｃａ脂肪族基）Ｒ３ま７’：は−（ＣＩ−ＣＪ脂肪族基ＣＨｔ ＯＨ７であ’）：　およびＲ３が−ＣｏＯＨあるいはＮ（Ａ）（Ｂ）であり、こ こでＡがＨ１炭素数１〜６のアルキルであって、ＢがＨ１炭素数１〜６のアルキ ル、炭素数１〜６のアシルまたは一８ｏ、Ｒ，（ここで、Ｒ８は−ＣＦ、、Ｃ， 〜Ｃ６アルキルまたはフェニルを意味する）の化合物である。本発明のさらに好 ましい化合物は、Ｒが炭素数８〜１５のアルコキシまたはアルコキシ置換フェニ ル−０１〜ＣＢアルコキシであり；Ｒ３がＣＯＲ，、−ＣＨｚ　ＣＨｚ　ＣＯＲ ｓまたは−ＣＨ＝ＣＨＣ０Ｒ５であッテ；Ｒ２が−ＣＯＯＨ＊７’：は−ＮＨＳ Ｏ！Ｒ，、特に、Ｒ２がメタ位にあり、Ｒ６が−ＣＦ、である化合物である。

最も好ましい化合物を、図ＩＩに示す。

図ＩＩ ＊　メチレン炭素がピリジル環上にて置換する＊＊トランス配置 食感 これらの化合物は、次の反応フローチャートに示す出発物質、中間体および試薬 ならびに反応工程から製造することができる。これらのチャートはこれらの化合 物を製造するのに用いる経路をトレースしており、以下に挙げる笑施例に示され るその詳細な化学作用に基づいている。これらのフローチャートは、公知の出発 物質から所望の生成物に人々を導く道路地図として機能するものである。これら の特定の出発物質、中間体および試薬は、一般的なケースを説明するのに用いら れているにすぎず、それによって説明されている化学作用を限定する意図ではな い。試薬、中間体、温度、溶媒、反応時間、後処理操作は、個々の化合物を製造 する差異を調整し、個々の条件を最適化するのに変えることができる。このよう な変形は化学者にとっては明らかであり、個々の工程における条件および試薬を 最適化するのに最小限の実験を必要とするにすぎない。

これらの反応式は、最初に、商業上入手できないある種のＲ基の部分を製造する 方法を示しており、ついで、反応式ｌからの物質または商業上入手可能なＲ形成 基を用いて化合物全体を組み立てる手段を説明している。

Ｒの製法のある種の具体例を反応式１に示す。

（ａ） Ｈ２ＣＯ−ＰｈＪ シ（ＣＴ（２）ｎＯ５ｉ（Ｐｈ）２−Ｉ−ＢｕＰ）ｓｚ（ｂ）　Ｐｄ　［（Ｐｈ ）３Ｐ］２ＣＩ２それらの例において、ω−イン−１−オールが商業上入手でき ない場合、それは、アルコールを強塩基で処理することにより対応する３−イン −１−オールから製造することができる。アルカリ金属アミドを用いてもよい。

ついで、末端三重結合位で所望のフェニル基を付加するために、このアルコール を保護する。この例ではシリルエーテルを形成させており、それは一般的なケー スを説明するものである。ハロ置換フェニル付加物を用い、フェニル基をその三 重結合位で付加する。シリル基を除去し、得られたアルコールをトシラート、ま たはこれらの化合物の合成において、後のエーテル形成を容易にするに十分に反 応性である他の基に変える。

反応式１（ｂ）は、あるアルコキシ置換フェニルアルコキシのＲ基を製造する別 の方法を示す。

（ｂ） （Ｃ） ここでは、メトキシフェニル化合物を説明するが、この一連の工程および試薬は Ｒによって示される他のω−（非置換）フェニル脂肪族基またはω−（置換）フ ェニル脂肪族基を製造するのに用いることができる。出発物質のベンズアルデヒ ドは商業上入手可能であるか、または公知方法により容易に製造することができ る。

酸を製造するのに、第１に、アルキルシラシトを、不活性雰囲気下、不活性溶媒 中に加える。ついで、ホスホニウム塩を加える。この添加は室温またはその付近 で行うことができる。短期間の混合後、この混合物は、通常、懸濁液であり、ベ ンズアルデヒドを約室温にてゆっくりと加える。わずかにモル過剰のホスホニウ ム塩を用いる。室温にてさらに短期間撹拌した後、反応物を水でクエンチする。

この溶液を酸性化し、鎖酸（ａ）を適当な有機溶媒で抽出する。所コにより、さ らに標準的な分離および精製操作を用いてもよい。

アルコールは、鎖酸を還元剤を用いて還元することにより製造する。水素化アル ミニウムリチウムまたは類似の還元剤を用いることができ、還元を行なうに必要 ならば条件を変えてもよい。

トシラートは、不活性溶媒中、ｐ−トルエンスルホニルクロリドおよびピリジン のような塩基を用いて製造する。適当な条件は、反応を室温またはその付近で１ 〜５時間実施することを包含する。官能性にてトシラートと同様の他の適当な脱 離基を製造してもよく、このＲ基をピリジル環に付加する手段として有用である 。

ついで、式Ｉの化合物を、以下の反応式で概説する一連の工程により合成するこ とができる。

（２ａ） まず、２．６−ルチシンーα２，３−ジオールを３−ヒドロキシ−６−メチルー ２−ピリジンカルボキシアルデヒドに酸化する。ついで、このアルデヒドを、３ −ヒドロキシ基に付加してエーテル形成する１−ハロ置換基で処理する。この反 応は、塩基、例えば、Ｋ２ＣＯｓのような炭酸塩でなされる。ついで、ヒドラジ ン水和物を用いてアミノヒドラゾンを形成させる。この反応は高温にて実施され る。ついで、該反応混合物を冷却し、アミノヒドラゾンを回収する前に塩基で処 理する。ついで、このヒドラゾンを、Ｎｉｐ、またはＫＦｅ（ＣＮ）ａのような 他の酸化剤によりトリアゾロ［１，５−α］ピリジン（２ａ）に変える。ニッケ ルパーオキシドを用いる場合、その反応は室温またはその付近で行なうことがで きるが、長期の反応時間を必要とするかもしれない。ニッケルパーオキシドの方 法では、乾燥条件のような不活性雰囲気が好ましい。他の酸化剤は高温条件を必 要とするかもしれない。

ついで、まず、該トリアゾロピリジン化合物からプロトンを引き抜くことができ る試薬を系内にて製造し、それからトリアゾロ化合物を加え、つづいてハロベン ズアルデヒドを加えることによって２−ヒドロキシエチル生成物を製造する。

有用な塩基はリチウムジイソプロピルアミドである。該化合物は、低温、すなわ ち、−４０〜０℃またはその付近で製造することが好ましい。トリアゾロピリジ ンおよびベンズアルデヒドを加えた後、この反応物をその工程中宜温またはその 付近で操作する。ついで、カルボニル化反応を実施し、カルボキシル基をフェニ ル環に導入する。これは、適当な溶媒中、好ましくは高温、すなわち、５０〜１ ００℃にてＰｄ（○Ａｃ）、および−酸化炭素気体により行なわれる。この操作 により、カルボメトキシ置換フェニル化合物（２ｂ）が得られる。

得られたトリアゾロ化合物をＢｒ２で処理してトリアゾロ環を壊し、ピリジン環 上の得られた２−位の炭素を臭素化し、２−（α、α−ジブロモメチル）ピリジ ル付加物を得る。この反応は、低温、すなわち、約０℃で実施することが最適で あり、約１時間くらいで終了する。硝酸銀の酸化によりアルデヒド（２Ｃ）を得 る。

ついで、ウィッチヒ反応を実施し、ピリジン環上の２−位でカルボメトキシエチ レン基を形成させる。この化合物を塩基で処理してエステルを加水分解し、つい で遊離酸（２ｄ）が望ましい場合、それを酸性化することができる。

別法として、２−位のエチレン基を接触水素添加により飽和させ、ついで塩基を 用いてケン化させて塩を得るか、またはその後、この溶液を酸性化して遊離酸を 得ることができる（以下の反応式３参照）。核酸は公知手段により医薬上許容さ れる塩に変形することができ、またはエステル化することができる。アミドは公 知操作を用いて核酸から製造することができる。

結合基Ｔがエチレンである本発明の化合物は、反応式２にて用いるハロベンズア ルデヒドの代わりにハロペンシルハライドを用いる以外、反応式２に示す操作に 従って製造することができる。例えば、反応式２にて例示するｍ−ヨードベンズ アルデヒドの代わりに２−ブロモベンジルプロミドを用い、トリアゾロピリジン 化合物を製造することができる。ついで、この１−（ハロフェニル）−２−（４ −置換−１，２，３−トリアゾロ［１，５，ａ］ピリジン−７−イル）エタン中 間体を、反応式２における２−ヒドロキシエタン化合物と同じ方法にて処理し、 Ｔが−ＣＨ２ＣＨ２−である式Ｉの化合物を得る。

Ｒ１がアルカン酸である、反応式２における化合物の類似体は、その鎖中の不飽 和結合を単純に水素化することにより製造することができる。このような方法が 反応式３に示されている。

二重結合の還元は重金属触媒および水素気体を用いる接触手段により行なう。

温和ば条件で十分である。このエステルを塩基で加水分解し、さらにそれより式 Ｉの他の形態に変形することができ、またはエステル交換を用いて他のエステル に変えることができる。

Ｒ１が末端−〇Ｈ基またはそのエステルを有する化合物は、反応式４に示す一連 の工程より製造することができる。

（４ａ） 出発物質を反応式２より誘導し、Ｒ１のアルコールが製造されるまで、Ｒ２のカ ルボメトキシ官能基を導入しないことを除いて、その一連の工程を実施する。さ らに、反応式２の工程とは単独に、かつ別として、Ｒ，カルボメトキシ基を、水 素化ジイソブチルアルミニウム（ＤＩＢＡＬ）または類似の還元剤を用いてアル コールに還元することができる。接触水素添加を用いてピリジル環の２−位での エチレン基を飽和させることができる。塩基を用いてエステルをケン化し、その 酸の塩を得るか、または遊離酸が望ましい場合、その塩を酸性化することができ る。

反応式２〜４にてヒドロキシル基を有する生成物の各々を、温和な酸化剤を用い て対応するケトン、すなわち、Ｔが−ＣＨ！　Ｃ（０）−である化合物に酸化す ることができる。

処方 本発明の医薬組成物は、医薬担体または希釈剤と、ロイコトリエンの効果を抑制 するに十分な量の式（１）の化合物またはそのアルカリ金属塩のような医薬上許 容される塩とからなる。

医薬組成物を溶液または懸濁液の形態で用いる場合、適当な医薬担体また１嘘希 釈剤の例は、以下の物質：水性系の場合、水；非水性系の場合、エタノール、グ リセリン、プロピレングリコール、コーン油、綿実油、落花生油、ゴマ油、液体 パラフィンおよびその水との混合物；固体系の場合、ラクトース、カオリンおよ びマンニトール：およびエアロゾル系の場合、ジクロロジフルオロメタン、クロ ロトリフルオロエタンおよび加圧二酸化炭素を包含する。さらに、医薬担体また は希釈剤に加えて、本発明の組成物は、安定化剤、酸化防止剤、保存剤、潤滑剤 、沈殿防止剤、粘度調節剤などの他の成分を含有してもよい、ただし、該付加成 分は、本発明の組成物の治療作用に対して有害な効果を有していない。

組成物および医薬担体または希釈剤の特性は、もちろん、意図する投与経路、例 えば、非経口内、局所内、経口内または吸入による投与経路に依存する。

一般に、特に喘息の予防治療の場合、該組成物は吸入による投与に適した形態で ある。かくして、該組成物は、通常の噴霧器による投与の場合、活性成分の水性 溶液または懸濁液からなる。別法として、該組成物は、加圧エアロゾル容器から 投与される、通常の液化噴射剤または加圧気体中の活性成分の懸濁物または溶液 からなる。さらに、該組成物は、粉末吸入装置からの投与の場合、固体希釈剤で 希釈された固体活性成分からなる。前記組成物において、担体または一釈剤の量 は変化するが、好ましくは、活性成分の懸濁液または溶液の大部分である。希釈 剤が固体である場合、固体活性成分よりも少ない、等しいまたは多い量にて存在 してもよい。

非経口投与の場合、医薬組成物は、アンプルまたは水性あるいは非水性液体懸濁 液のような滅菌注射液の形態である。

局所投与の場合、医薬組成物は、眼、耳または鼻への投与に適したクリーム、軟 膏、リニメント、ローション、ペーストおよび点滴の形態である。

経口投与の場合、医薬組成物は、錠剤、カプセル、粉末、ベレット、トローチ、 ロゼンジ、シロップ、液体またはエマルジョンの形態である。

通常、式Ｉの化合物は、ロイコトリエンが病因である疾患の徴候の抑制を引き起 こすに十分な非毒性量を配合した組成物にて患者に投与される。この方法を用い る場合、該組成物の用量は、各投与の活性成分が５０ｍｇ−１０００ｍｇの範囲 より選択される。有利には、約５０ｍ、ｇ〜約５０００ｍｇより選ばれる１日の 投与レジンに従って、等用量を１日に１〜５回投与する。

このように記載されている医薬調製物は、適宜、製薬化学における常法に従って 、所望の最終生成物とされる。

治療上有効量の式■の化合物を、好ましくは、医薬組成物の形態にて患者に投与 することからなるＬＴＢ４が介在する疾患の治療方法は、この開示の範囲内に含 まれる。例えば、有効量の式Ｉの化合物を投与し、伝達物質の放出に由来するア レルギ一応答の徴候を抑制することは、この開示の範囲内に含まれる。投与は、 適当な間隔で投与単位にて、または必要ならば単一用量にて実施することができ る。通常、この方法は、該徴候の軽減が特に必要な場合に実行される。しかし、 該方法はさらに、連続的または予防的処理として有効的に実施される。治療すべ き症状または疾患の重篤度などの因子を考慮しながら、前記の用量範囲から投与 すべき有効用量を従来の実験により決定することは当業者の範囲にある。

さらに医薬組成物およびその使用方法は、式Ｉの化合物とＨ１遮断剤の組み合わ せを包含し、その組み合わせは抗原誘発の呼吸系アナフィラキシ−または同様の アレルギー反応を治療するのに十分な量の両方の化合物を含有する。ここで有用 な代表的Ｈ１遮断剤は、クロモリンナトリウム、エタノールアミンから（ジフェ ンヒドラミン）、エチレンジアミンから（ピリラミン）、アルキルアミンから（ クロルフェニラミン）、ピペラジンから（クロルシフリジン）およびフェノチア ジンから（プロメタシン）の化合物を包含する。２〜［４−（５−ブロモ−３− メチルピリド−２−イル）ブチルアミノ］−５−［（６−メチルビリド−３−イ ル）メチル］−４−ピリミドンのようなＨ，遮断剤が、本発明の態様において特 に有用である。

生物学的検定 本発明の多くの化合物の拮抗活性の特異性を、塩化カリウム、カルバコール、ヒ スタミンおよびＰＧＦ２のような作動剤に対する比較的低レベルの拮抗作用によ り測定する。

本発明の方法にて用いた化合物の受容体結合親和性を、該化合物がヒトＵ９３７ 細胞膜の［３Ｈ］−ＬＴＢ４結合部位に結合する能力により測定する。本発明の 方法にて用いた化合物のＬＴＢ、拮抗剤活性は、用量依存方法にて、フラー２（ ｆｕｒａ−２）　、蛍光性カルシウムプローブで測定した遷移状態のカルシウム 顕在化ＬＴＢ、を拮抗するその能力により測定する。用いた方法は以下のとおり であつＵ９３７細胞培養条件 Ｕ９３７細胞をドクター・ジョン・ボマラスキー（Ｄｒ、　Ｊ　ｏｈｎ　Ｂｏｍ ａｌａｓｋｉ）（ペンシルベニア州の医科大学）およびドクター・シコン・リー （ＤｒＪｏｈｎＬｅｅ）（ＳＫ＆Ｆ、免疫学部）から入手し、１０％（ｖ／ｖ） の熱不活性化したウシ胎児血清を補足のＲＰＭＩ−１６４０培地中、５％Ｃ○２ ．９５％空気の加湿環境下、３７℃にて増殖させた。細胞をＴ−フラスコおよび スピナー培養基の両方にて増殖させた。Ｕ９３７細胞をＤＭＳ○で単球様細胞に 分化するのに、該細胞を１．３％ＤＭＳＯを有する前記培地中、１×１０５細胞 ／ｍｌの濃度で接種し、インキュベートを４日間続けた。該細胞は、一般に、密 度が０．７５−１．２５Ｘ１０’細胞／ｍｌであり、８００ｘｇで１０分間遠心 分離に付すことで採取した。

Ｕ９３７細胞膜に富むフラクションの調製採取したＵ９３７細胞を、１ｍＭ　Ｅ ＤＴＡ含有の５０ｍＭ）リス−ＨＣＩ（ｐＨ７，４，２５℃）（緩衝液Ａ）で洗 浄した。細胞を、５Ｘ１０’細胞／ｍｌの濃度で緩衝液Ａに再懸濁させ、バール （Ｐ　ａｒｒ）ボンベを用い、７ｓｏｐｓｉ、。

℃にて１０分間、窒素キャビテーションにより粉砕した。粉砕された細胞調製物 を１，０００ｘｇで１０分間遠心分離に付した。上澄液を５０．ＯＯＯＸｇで３ ０分間遠心分離に付した。そのベレットを緩衝液Ａで２回洗浄した。該ベレット を５０ｍＭ）リス−ＨＣｌ　（ｐＨ７，４，２５℃）を用いて約３ｍｇ膜蛋白質 ／ｍｌで再懸濁させ、アリコートを速やかに凍結させて一７０℃で貯蔵した。

［３Ｈ］　−ＬＴＢ、のＵ３９７膜受容体への結合［’Ｈ］−ＬＴＢ、結合検定 は、種々の濃度のＬＴＢ、またはＳＫ＆Ｆ化合物の存在下または不在下、１０ｍ Ｍ　ＣａＣ１，，１０ｍ　Ｍ　Ｍｇ　Ｃ１２、［３ＨコーＬ　Ｔ　Ｂ　ａ、Ｕ９ ３７細胞膜蛋白質含有の５０ｍＭトリス−ＨＣｌ　（ｐＨ７，５）緩衝液中、２ ５℃にて行った（標準条件）。各実験評点は、同等な３つの測定の平均を示す。

［”Ｈ］−ＬＴＢ、の全および非特異的結合を、各々、２μＭの非標識ＬＴＢ、 の不在または存在下で測定した。特異的結合を全結合と非特異的結合の間の差異 として算定した。放射性リガンド競合実験を、標準条件下、領２ｍｌの反応容量 中、約０．２ｎＭ　［”Ｈ］　ＬＴＢ４．２０〜４０μｇのＵ９３７細胞膜蛋白 質、増加する濃度のＬＴＢ４　（０，１ｎＭ〜１０ｎＭ）または他の競合リガン ド（０，１ｕＭ〜３０μＭ）を用いて行ない、２５℃にて３０分間インキュベー トした。非結合放射性リガンドおよび競合薬剤を、真空濾過法により膜結合リガ ンドとから分離した。フィルター上の膜結合放射能を液体シンチレーション分光 法により測定しＵ９３７細胞についての飽和結合実験を、標準条件下、０．２ｍ ｌの反応容量中、約１５−５０μｇのＵ９３７膜蛋白質および増加する濃度の［ ３Ｈ］　−ＬＴＢ、（０，０２〜２．０ｍ、Ｍ）を用い、２２℃にて３０分間イ ンキュベートして行なった。ＬＴＢ４（２μＭ）を異なるセットのインキュベー ション管にてインキュベートし、非特異的結合を測定した。飽和結合実験からの データをコンピューター補助の非線状最小二乗性曲線適合分析に供し、さらにス が７トチヤード（Ｓ　ｃａｔｃｈａｒｄ）法により分析シタ。

分化したＵ９３７細胞によるフラー２の摂取採取した細胞を、０．１％ＢＳＡ（ ＲＩＡグレード）　、１．１ｍＭ　Ｍｇ５Ｏ，，１，０ｍＭ　ＣａＣ１□および ５ｍＭＨＥＰＥＳ含有のクレブス・リンガ−・ヘンシレット（Ｋｒｅｂｓ　Ｒｉ ｎｇｅｒ　Ｈｅｎ５ｉｌｅｔ）緩衝液（ｐＨ７，４、緩衝液Ｂ）中Ｉこ２×１０ ６細胞／ｍｌで再懸濁させた。フラー２のジアセトメトキシエステル（フラー２ ／ＡＭ）を２μＭの最終濃度まで加え、細胞を暗がりで３７℃にて３０分間イン キュベートした。該細胞を８００ｘｇで１０分間遠心分離に付し、新たな緩衝液 Ｂ中に２Ｘ１０’細胞／ｍｌで再懸濁させ、３７℃にて２０分間インキュベート し、取り込まれたエステルを完全に加水分解した。該細胞を８００ｘｇで１０分 間遠心分離に付し、冷却した新たな緩衝液ＢＩ：５ｘｌＱ’細胞／ｍｌで再懸濁 させた。蛍光測定に用いるまで、細胞を氷上暗がりにて維持した。

蛍光測定−カルシウム移動 フラー２含有のＵ９３７細胞の蛍光を、ジョンソン・ファウンデーション・ノく イオメディカル・インストルメンテーション・グループ（Ｊ　ｏｈｎｓｏｎ　Ｆ 　ｏｕｎｄａｔｉｏｎＢｉｏｍｅｄｉｃａｌ　Ｉ　ｎｓｔｒｕｍｅｎｔａｔｉｏ ｎ　Ｇｒｏｕｐ）により設計された蛍光計で測定した。

蛍光計は、キュベツトホルダーの下に温度調節器と磁気撹拌器を備えている。波 長を励起用に３３９ｎｍに、発光用に４９９ｎｍにセットする。すべての実験は 、一定状態で混合しながら３７℃にて行った。

Ｕ９３７細胞を１×１０６細胞／ｍｌの濃度まで新たな緩衝液で希釈し、氷上暗 がりに維持した。該細胞懸濁液のアリコーｈ（２ｍｌ）を４ｍｌｍｌキジベット 中れ、（３７℃の水浴中にて１０分間維持して）温度を３７℃まで上げた。キュ ベツトを蛍光計に移し、蛍光を刺激剤または拮抗剤の添加前の約１分間、つづい て刺激後の約２分間で測定した。作動剤および拮抗剤を２μｌのアリコートとし て加えた。

潜在的な作動剤活性を検出するために、まず拮抗剤を蛍光計の細胞に加えた。

ついで約１分後、ＩＱｎＭ　ＬＴＢ４　（はぼ最大の有効濃度）を加え、最大Ｃ ａ”移動［Ｃａ”］　ｉを次式を用いて算定した：Ｆは試料の相対的な最大蛍光 測定値である。Ｆ　ｗａｘは、１０μｌの１０％トリトン（Ｔｒｉｔｏｎ）　Ｘ −１００（最終濃度０．０２％）で細胞を溶解することにより測定した。Ｆ　ｗ ａｘを測定した後、６７μｍの１００ｍＭ　ＥＤＴＡ溶液（ｐＨ１０）を加えて 全体的にＣａ”＋をキレートし、フラー２シグナルをクエンチしてＦｍ１ｎを得 た。拮抗剤不在下の１０　ｎ　Ｍ　Ｌ　Ｔ　Ｂ　ａについての［Ｃａ”］　ｉレ ベルは１００％であり、基底［Ｃａ”］　ｉは０％であった。ＩＣ，。濃度は、 １０　ｎ　Ｍ　Ｌ　Ｔ　Ｂ　４誘発の［Ｃａ”７］ｉ移動を５０％遮断する拮抗 剤の濃度である。ＬＴＢ４誘発の［Ｃａ”］ｆ移動増についてのＥＣ□は、最大 増の半分での濃度をいう。カルシウム移動の前記の実験で、ＬＴＢ、濃度は１０ ＨＭであり、ＥＣ，、は２ＨＭであった。

これらの方法により試験した化合物の結果を図ＩＩＩに示す。

Ｕ−９３７ＰＭＮ　Ｕ−９３７ＰＭＮ 構造　！　禽唖腹　含胆腹　ＩＣ，。、μＭ　履立里　西庄里ＥＸ１　１．６（ ０，５５）０．７７　０．６０　３．８　０　０Ｅｘ２　２．１（０，７２）　 ０．７４　３．４　０　０Ｅｘ３　２．３（０，８１）　１６　２．９　０　２ ０次に実施例を挙げて本発明の化合物の製法および使用法を説明する。これらの 実施例は単に例示であって、本発明の範囲を制限し、さらには限定する意図では ない。この資料は発明者らが保有していたことを明確にし、請求の範囲に言及す るものである。

実施例Ａ ８−（４−メトキシフェニル）オクタン−１−（４−）ルエンスルホナート）Ａ （１）　７−オクチン−１−オール アルゴン雰囲気下、鉱油中の３５％ＫＨ（２７ｇ、２４０ミリモル）をヘキサン で洗浄し、１，３−ジアミノプロパンで滴下処理した。均質になるまで該混合物 を室温にて撹拌した。フラスコを０℃に冷却し、３−オクチン−１−オール（１ ０ｇ１７９ミリモル、ランカスター合成（Ｌａｎｃａｓｔｅｒ　５ｙｎｔｈｅｓ ｉｓ）　）をゆっくりと加えた。ついで、反応物を室温にて１８時間撹拌した。

反応物を水（５０ｍｌ）でクエンチし、生成物をエーテル中に抽出した。有機層 を１０％ＭＣＩ（３Ｘ１５ｍｌ）およびブラインで洗浄し、（ＭｇＳＯ４で）乾 燥させた。蒸発により標記化合物を得、それをさらに精製することなく用いた： ’ＨＮＭＲ（９０ＭＨｚ、　ＣＤＣｌ５）　δ３．６５　（ｔ、　Ｊ−５ｋ　２ Ｌ　０ＣＨｚ）　、２．２３　（Ｌ　２Ｈ，ＣＨＩ）、２、０　（ｍ、　ＩＨ， アセチレン）　、１．７〜１．２　（ｍ、　８Ｈ，（ＣＨＩ）４）　；ＩＲ（液 膜）　ｖｍａｘ　３３５０．２９３０．２１２５ｃｍ−’。

Ａ（２）　７−オクチン−１−ｔ−ブチルジフェニルシリルエーテル７−オクチ ン−１−オール（３，８ｇ、３０ミリモル）をジメチルホルムアミド（１０ｍｌ ）に溶かし、０℃にてｔ−ブチルクロロジフェニルシラン（１０，２ｍｋ３３ミ リモル）およびイミダゾール（３，６５ｇ、４５ミリモル）で処理した。

反応物を０℃にて１０分間、室温にて３時間撹拌した。水を加え、生成物を酢酸 エチル中に抽出した。該酢酸エチル抽出液をＨ２Ｏおよびブラインで洗浄し、（ ＮａｚＳＯ４で）乾燥させた。溶媒を蒸発させ、残渣をフラッシュカラムクロマ トグラフィー（シリカ、ヘキサン）により精製して黄色油を得た：’ＨＮＭＲ（ ２５０ＭＨｚ、　ＣＤＣＩｇ）　δ７．７　（ｄ、　４Ｈ，アリール）　、７． ４　（ａ＋、６Ｈ，アリール）、３．６３　（ｔ、２Ｈ，０ＣＲ２）　、２．２ ３　（ｔ２Ｈ，ｃＨｚ）　、１．９７　（ｔ、ＩＨ，アセチレン’）　、１．６ 〜１．３（ｍ、　８Ｂ、　（ＣＨり４）　、１．０５　（ｓ、　９■、ｔ−ブチ ル）；ＩＲ（フィルム）　ｖｍａｘ　３３２１．２９４０．２１２５ｃｍ−’。

アルゴン雰囲気下、フレーム乾燥したフラスコに、トリエチルアミン（５０ｍｌ ）中の４−ヨードアニソール（５，３４ｇ、２２ミリモル）を加え、つづいて７ −オクチン−１−ｔ−ブチルジフェニルシリルエーテル（９，８４ｇ、２７ミリ モル）、（ＰｈｓＰ）ｚＰｄ’ｃ１ｔ　（３５０ｍｇ、０．４４ミリモル）およ びＣｕＩ　（２００ｍｇ、０．８８ミリモル）を加えた。得られた混合物を５０ ℃にて４時間加熱した。室温に冷却後、反応混合物を濾過し、溶媒を蒸発させた 。残渣を酢酸エチルと水の間に分配し、有機層を集め、ブラインで洗浄し、（Ｎ ａｚＳＯ４で）乾燥させた。溶媒を蒸発させ、残渣をフラッシュカラムクロマト グラフィー（シリカ、１に酢酸エチル／ヘキサン）により精製して油を得た；’ ＨＮＭＲ（２５０ＭＨ２，ＣＤＣ１３）　δ７．７　（ｄ、　４Ｈ，アリール） 　、７．４　（ｍ、６Ｈ，アリール）、７、３５　（ｄ、　２Ｈ，アリール）　 、６．８　（ｄ、２Ｈ，アリール）　、３．８　（ｓ、３１１１，０ＣＲｓ）　 、３．７　（ｔ、２k ＯＣＢ＊）　、２．４　（ｔ、２Ｈ，ｃＨ，、）　、１．７〜１．３　（ｍ、８ Ｌ　（ＣＨ２）４）　、１．０５　（ｓ、９Ｈ，ｔ−ブチルj。

Ａ（４）　８−（４−メトキシフェニル）オクタン−１−ｔ−プチルジフェニル シリルエ二二四 エタノール（１０ｍｌ）および酢酸エチル（１０ｍ　ｌ　）中、８−（４−メト キシフェニル）−７−オクチン−１−ｔ−ブチルジフェニルシリルエーテル（２ ，２ｇ、　４゜６ミリモル）に、５％Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ）を加えた。混合物 を７５ｐｓｉのＨ２１：４時間性した。反応物をセライト（ｃｅｌｉｔｅ）を介 して濾過し、溶媒を蒸発させて油を得た： ’　ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、　ＣＤＣｌ５）　δ７．７　（ｄ、　４１１１． アリール）　、７．４　（ｍ、　６Ｈ，了り−ル）、７．０５　Ｃｄ、２Ｂ、　 ７１Ｊ　−ル）　、　６．１１１　（ｄ、２Ｈ，７１Ｊ　−ル）　、３．８　（ ｓ、３１１．０ｃＨｓ）　、３．U　（ｔ、２Ｈ。

０ＣＨ２）、２．５　（ｔ、２Ｈ，ベンジル）　、１．７５〜１．３　（ｍ、１ ２Ｈ，（ＣＨ２）ａ）　、１．０　（ｓ、９Ｈ，ｔ−ブチル）。

Ａ（５）　８−（４−メトキシフェニル）オクタン−１−オールテトラヒドロフ ラン（２０ｍ　ｌ　）中の８−（４−メトキシフェニル）オクタン−１−ｔ−ブ チルジフェニルシリルエーテル（２，２ｇ、４．６ミリモル）を０℃に冷却し、 フッ化テトラブチルアンモニウム（１４ｍｌ、１４ミリモル、ＬＭ／テトラビト ロフラン）で処理した。冷却浴を取り外し、反応物を室温で２４時間撹拌した。

反応物を酢酸エチルで希釈し、Ｈ２Ｏおよびブラインで洗浄し、（ＮａｚＳＯ＜ で）乾燥させた。溶媒を蒸発させ、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー （シリカ、０〜２０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して白色固体を得た： ’ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、　ＣＤＣｌ、）　６７、１５　（ｄ、　２Ｈ，アリ ール）　、６．８６　（ｄ、　２Ｌアリール）　、３．８５　（ｓ、３Ｈ，０Ｃ ＩＩｓ）　、３．６８　（ｔ、２Ｈ，０Ｃ１ｈ）　、２．６２　（ｔ、　２Ｈ， ベンジル）、１．７５〜１．３　（ｍ、　１２Ｈ，（ＣＨ２）６）。

Ａ（６）　８−（４−メトキシフェニル）オクタン−１−（４−）ルエンスルホ ナート）６−（４−メトキシフェニル）オクタン−１−オール（５，９ｇ、２５ ミリモル）を、アルゴン雰囲気下、乾燥ＣＨｚＣ１ｔ　（１００ｍｌ）に溶かし 、０℃に冷却した。

この溶液に、ピリジン（２，５ｍＬ　３０ミリモル）および４−トルエンスルホ ニルクロリド（５，４ｇ、２８ミリモル）を加えた。この反応物を０℃にて２０ 分間、室温にて２４時間撹拌した。該反応溶液をＨ２Ｏおよびブラインで洗浄し 、（Ｎａ、ＳＯ４で）乾燥させた。溶媒を蒸発させ、残渣をフラッシュカラムク ロマトグラフィー（シリカ、０〜１０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して 白色固体を得た： ’ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、　ＣＤＣｌ５）　６７、７９　（ｄ、　２Ｅ１．ア リール）　、７．３５　（ｄ、２１１１．アリール）　、７．０９　（ｄ、２Ｈ ，７’Ｊ　−ル）　、６．８２　（ｄ、２Ｌ７　’）　＃）　、４．０４　（ｓ 、２Ｈ，０Ｃｔ５）　、３゜８　（ｓ、　３Ｈ，０ＣＩｌ［ｓ）　、２．５５　 （ｔ、　２ｆ１．ベンジル）　、２．４６　（ｓ、３Ｈ，ＣＨｓ）　、１．７５ 〜１．１T　（＋１．　。

１２Ｈ，（ＣＨｚ）ｓ）。

５−ヘキシン−１−オール（３ｇ、３０ミリモル、アルドリッチ（Ａ　１ｄｒｉ ｃｈ）　）をジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）に溶かし、０℃にてｔ−ブチル クロロジフェニルシラン（１０，２ｍｌ、３３ミリモル）およびイミダゾール（ ３，６５ｇ、４５ミリモル）で処理した。反応物を０℃にて１０分間、室温にて ３時間撹拌した。

水を加え、生成物を酢酸エチル中に抽出した。該酢酸エチル抽出液をＨ，Ｏおよ びブラインで洗浄し、＜ＮａｚＳＯ４で）乾燥させた。溶媒を蒸発させ、残渣を フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン）により精製して黄色 油を得た： ’ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、　ＣＤＣＩｇ）　６７、７　（ｄ、　４Ｈ，アリー ル）　、７．４　（ｍ、６Ｈ，アリール）、３．６５　（ｔ、２Ｈ，０ｃＢｚ） 　、２．２　（１，２＋１．ｃＥ２）　、１．９　（ｔ、ＩＨ，アセチレン）、 １．７　（ｍ、　４Ｈ，bＴ。

イＨｚ）　、１．０５　（ｓ、９Ｈ，ｔ−ブチル）；Ｂ（２）　６−（４−メト キシフェニル）−５−ヘキシン−１−ｔ−ブチルジフェニルシリルエーテル アルゴン雰囲気下、フレーム乾燥したフラスコに、トリエチルアミン（５０ミリ ）中の４−ヨードアニソール（５，３４ｇ、２２ミリモル）を加え、つづいて５ −ヘキシン−１−ｔ−ブチルジフェニルシリルエーテル（８，８３ｇ、２７ミリ モル）、（ＰｈｇＰ）ｚＰｄｃ１２（３５０ｍｇ、０．４４ミリモル）およびＣ ｕｒ　（２００ｍｇ、ｏ、ｓｓミリモル）を加えた。得られた混合物を５０℃に て４時間加熱した。室温に冷却後、反応混合物を濾過し、溶媒を蒸発させた。残 渣を酢酸エチルと水の間に分配し、有機層を集め、ブラインで洗浄し、（Ｎａｚ ＳＯ４で）乾燥させた。溶媒を蒸発させ、残渣をフラッシュカラムクロマトグラ フィー（シリカ、１％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して油を得た：’ＨＮ ＭＲ（２５０１１Ｅｚ、　ＣＤＣ１ａ）　Ｂ７．７　（ｄ、　４Ｌアリール）　 、７．４　（ｍ、６Ｈ１了り−ル）、７、３５　（ｄ、　２Ｂ、アリール）　、 ６．８　（ｄ、　２１１．アリール）　、３．８　（ｓ、３Ｈ，０ＣＲｓ）　、 ３．７　（ｔ、２g。

０ＣＲ１）　、２．４　（ｔ、　２Ｂ、Ｃｕｔ）　、１．７　（ｎ＋、　４Ｈ， ＣＬ−ＣＢｔ）　、１．０５　（ｓ、　９Ｈ，ｔ−ブチル）B Ｂ（３）　６−（４−メトキシフェニル）ヘキサン−１−ｔ−ブチルジフェニル シリルエーテル エタノール（１０ミリ）および酢酸エチル（１０ミリ）中、６−（４−メトキシ フェニル）−５−ヘキシン−１−ｔ−ブチルジフェニルシリルエーテル（２，０ ｇ、　４゜６ミリモル）に、５％Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ）を加えた。混合物を７ ５ｐｓｉｃＤＨｚｌ：４時間付した。反応物をセライトを介して濾過し、溶媒を 蒸発させて油を得た： ’ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、　ＣＤＣｌ５）　６７．７（ｄ、４１アリール）　 、７．４　（Ｉｌｌ、６Ｅ、アリール）、７、０５　（ｄ、　２Ｈ，アリール） 　、６．８　（ｄ、２Ｈ，アリール）　、３．８　（Ｓ、３）１．０ｃＨ３）　 、３．６　（ｔ、２ＨB ０ＣＥＪ　、２．５　（ｔ、２Ｈ，ベンジル）　、１．５５　（ｍ、４Ｂ、ＣＨ ｚ（：Ｌ）　、１．３　（Ｉｌｌ、４Ｈ，ＣＢ２−ＣＨＩ）A １、０　（ｓ、　９１Ｌ　ｔ−ブチル）。

Ｂ（４）　６−（４−メトキシフェニル）ヘキサン−１−オールテトラヒドロフ ラン（２０ミリ）中の６−（４−メトキシフェニル）ヘキサン−１−ｔ−ブチル ジフェニルシリルエーテル（２，０ｇ、　４．６ミリモル）を０℃に冷却し、フ ッ化テトラブチルアンモニウム（１４ｍＬ　１４ミリモル、ＩＭ／テトラヒドロ フラン）で処理した。冷却浴を取り外し、反応物を室温で２４時間撹拌した。反 応物を酢酸エチルで希釈し、Ｈ，Ｏおよびブラインで洗浄し、（ＮａｚＳＯ。

で）乾燥させた。溶媒を蒸発させ、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー （シリカ、０〜２０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して白色固体を得た： ’ＨＮＭＲ（２５０Ｍｌｌｚ、　ＣＤＣｌ５）Ｂ７．０５　（ｄ、　２１１．ア リール）　、６．８　（ｄ、２１！、アリール）、３．８　（ｓ、　３Ｈ，０Ｃ Ｈｓ）　、３．６５　（ｔ、　２Ｂ、０ＣＩ３２）　、２．５５　（ｔ、　２Ｂ 、ベンジル）、Ｌ、　６　（ｍA　４Ｈ，Ｃ■。

−ＣＬ）　、１．４　（ｍ、４Ｈ，ＣＨ２−ｃＨｚ）。

Ｂ（５）６−（４−メトキシフェニル）ヘキサン−１−（４−トルエンスルホナ ート）６−（４−メトキシフェニル）ヘキサン−１−オール（５，３６ｇ、２５ ミリモル）を、アルゴン雰囲気下、乾燥ＣＨｚＣｈ　（１００ｍｌ）に溶かし、 ０℃に冷却した。この溶液に、ピリジン（２，５ｍｌ、３Ｑミリモル）および４ −トルエンスルホニルクロリド（５，４ｇ、２８ミリモル）を加えた。この反応 物を０℃にて２０分間、室温にて２４時間撹拌した。該反応溶液をＨ，Ｏおよび ブラインで洗浄し、（ＮａｚＳＯ４で）乾燥させた。溶媒を蒸発させ、残渣をフ ラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、０〜１０％酢酸エチル／ヘキサン ）により精製して白色固体を得た： ’ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、　ＣＤＣｌ５）　６１．６−１．３　（ｍ、８Ｈ， （ＣＢ２）ｎ）　、２．４　（ｓ、３Ｈ，Ｃ１１ｓ）、２、５　（ｔ、　２Ｈ， ベンジｋ）　、３．８　（Ｓ、　３Ｈ，０ＣＨｓ）　、４．０　（ｔ、　２Ｂ、 ０ＣＨ２）、６．８０　（ｄ、　２P１．７　’Ｊ −ル）　、７．０　（ｄ、　２Ｅｌ、アリール）　、７．３　（ｄ、２＋１．ア リール）、７．８　（ｄ、　２１．アリール）。

実施例Ｃ Ｅ−６−（４−メトキシフェニル）−１−（４−トルエンスルホナート）−５− ヘキセンＣ（１）　Ｅ−４−メトキシフェニル−５−ヘキセン酸アルゴン雰囲気 下、テトラヒドロフラン（３０ミリ）中、リチウムへキサメチルジシラジド（６ ４ミリモル）の新たに調製した溶液に、テトラヒドロフラン（４５ミリ）中、（ ４−カルボキシブチル）トリフェニルホスホニウムプロミド（１７゜６ｇ、３０ ミリモル）の懸濁液を室温にて加えた。反応物を１５分間撹拌し、その間に橙赤 色のイリドが生じた。テトラヒドロフラン（３０ミリ）中、４−アニサルデヒド （４，５ｇ、３０ミリモル）の溶液を滴下し、撹拌をさらに２０分間続けた。反 応物をＨ，Ｏ（５０ミリ）でクエンチし、エーテル（３０ミリ）で希釈した。水 層を３Ｎ　ＨＣＩでｐＨ１，０に酸性化し、生成物を酢酸エチル（３×１０ｍｌ ）中に抽出した。合した有機層を（ＭｇＳＯ４で）乾燥させ、生成物をフラッシ ュカラムクロマトグラフィー（シリカ、１％メタノール／Ｃ）（ＩＣ１，）によ り精製し、固体としてＥ−オレフィンを得た：’ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤ Ｃ１３）　Ｂ７．３　（ｄ、　２■、アリール）　、６．８　（ｄ、２■、アリ ール）、６、３　（ｄ、　ＩＨ，オレフィン）　、６．０　（＋ａ、１１１１． オレフィン）　、３．８　（ｓ、　３Ｌ　０ＣＲｓ）　、２．３　（香B ４Ｈ，アリルＣＩｌ、およびＣＬＣＯｚ）　、１．８　（Ｑ、２１１．ＣＢｚ） 。

Ｃ（２）　Ｅ〜４−メトキシフェニル−５−ヘキセン−１−オール乾燥エーテル （１０ミリ）中のＥ−４−メトキシフェニル−５−ヘキセン酸（１゜１ｇ、５． ０ミリモル）を、アルゴン雰囲気下、エーテル（１０ミリ）中、ＬｆＡＩＨ＜　 （２４０ｍｇ、６．０ミリモル）の懸濁液にゆっくりと加えた。反応混合物を４ ５分間還流した。室温に冷却して、該反応物をＨｚＯ（１０ミリ）で、つづいて ６Ｎ　ＨｚＳＯａ　（７ｍｌ）でクエンチした。酢酸エチル（２０ミリ）を加え 、有機層を分離し、（ＭｇＳＯ４で）乾燥させ、蒸発させて白色結晶固体を得た ；融点６５〜６６℃； ’ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ５）　Ｂ７．２　（ｄ、　２Ｈ，アリール ）　、６．８　（ｄ、２１１１．アリール）、６、３　（ｄ、　ＩＥＩ、オレフ ィン）　、６．１　（ｍ、　ＬＨ，オレフィン）　、３．８　（ｓ、　３Ｈ，０ ＣＨｓ）　、３．６　（ｔB ２Ｈ，０ＣＨＪ　、２．２　（ｑ、２Ｈ，７！Ｊ　／し）　、１．５　（ｆｆｉ 、　４Ｈ，ＣＨｚ−ＣＩ？Ｊ元素分析　：　ＣＩｓ　Ｈ＋　ａ　Ｏ２として計算 値（％’）　：　Ｃ，７５，６５；　Ｈ，８，８０測定値（％ン　：　Ｃ，７５ ，４５：　Ｈ，８，９５Ｍ５　（ＣＩ）：２０７　（Ｍ＋Ｈ）。

Ｃ（３）Ｅ−６−（４−メトキシフェニル）−１−（４−トルエンスルホナート ）−５−へキを、アルゴン雰囲気下、乾燥ＣＨｚＣｂ　（５０ミリ）に溶かし、 ４−トルエンスルホニルクロリド（７，０ｇ、３６ミリモル）およびピリジン（ ３ｍｌ）で処理した。この反応溶液を室温にて３．５時間撹拌した。水（４０ミ リ）を該反応物に加え、有機層を分離し、（ＭｇＳＯイで）乾燥させた。生成物 をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、１０％酢酸エチル／ヘキサン ）により精製し、油を得た： ’　ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ、　ＣＤＣＩｇ）　６７、８　（ｄ、　２１１１． アリール）　、７．３　（ｄ、２１１．アリール）、７、２　（ｄ、　２１１１ ．アリール）　、６．８　（ｄ、２Ｈ，アリール）、６．２　（ｄ、　１１１． オレフィン）、６．０（ｍ、　ＬＨ，オレフィン）　、４．１　（ｔ、　２Ｈ， ０ＣＴｏ）　、３．８（ｓ、３Ｈ，０ＣＨｓ）　、２．４　（ｓ、　３Ｈ，ＣＨ ｓj、 ２．１　（ｑ、　２Ｈ，アリル）　、１．６　（ｍ、４Ｈ，ｃＨｚ−Ｃｆｌ、） ＭＳ　（ＣＩ　）　：　３６１　（Ｍ＋Ｈ）。

実施例１ ２−（Ｅ−２−カルボキシエチニル）〜３−デシルオキシ−６−［２−（３−カ ルボキシフェニル）−２−ヒドロキシ］エチルピリジン、ジリチウム塩Ｈａ）　 ３−ヒドロキシ−６−メチル−２−ピリジンカルボキシアルデヒド２．６−ルチ シンーα２，３−ジオール（１，０ｇ、７．１８ミリモル、アルドリッチ）を乾 燥ＣＨ２Ｃｌ＊　（４０ミリ）に懸濁させ、Ｍｎ０ｚ（６，１ｇ、７０ミリモル ）で処理した。この反応物を室温にて６時間撹拌した。この反応混合物をセライ ト床を介して濾過し、溶媒を真空下にて除去した。このアルデヒドをさらに精製 することなく、直接、次の工程に用いた： ’ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣ１，）　：δ１０．６５　（ｓ、ＩＨ，ＯＨ ）　、１０．３０　（ｓ、Ｉｎ、Ｃ■Ｏ）　、７．３０（ｄｄ、　２Ｈ，４−ピ リジル、５−ピリジル）　、２．５５　（ｓ、　３１１．　Ｃ１１ｌｓ）。

旦皿」ゴ２ビ５ヨレ工とと包ムヨ炊Ｑ之＝シぜ前記の得られた３−ヒドロキシ− ６−メチル−２−ピリジンカルボキシアルデヒドを乾燥ジメチルホルムアミド（ １０ｍｌ）に溶かし、アルゴン雰囲気下、１−ヨードデｈン（２，１ｍＬ　８． ６２．リモル）おヨヒ無水ＫｚＣＯｓ　（３，０ｇ１２１．７ミリモル）で処理 した。この反応物を激しく撹拌しなから９０’Ｃにて１時間加熱した。室温に冷 却して、該反応混合物を酢酸エチル（１００ｍｌ）中に注ぎ、該酢酸エチル溶液 をＨｔＯ（３Ｘ２０ｍｌ）およびブラインで洗浄し、（Ｍｇ　Ｓ　Ｏ４で）乾燥 させた。溶媒を減圧下で除去し、粗製生成物をさらに精製することなく、直接、 次の工程に用いた：’ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣＩｇ）　：　６１０．４ ０　（ｓ、ＩＨ，ＣＨＯ）　、７．３０　（ｄｄ、２Ｌ４−１：”！Ｊ　シｋ。

５−［：’　リシル）　、４．０７　（ｔ、　２１ｉ、　０ＣＬ）　、２．６　 （ｓ、　３Ｈ，ＣＨｓ）　、１．８５〜０．９０　（ｍ、　P９Ｈ，脂肪 族基）。

Ｈａ）　３−デシルオキシ−６−メチル−２−ピリジンアミノヒドラゾン３−デ シルオキシ−６−メチル−２−ピリジンカルボキシアノげヒト（２，１５ｇ。

７．８ミリモル）をヒドラジン・水和物と一緒に９５℃にて１時間加熱した。室 温に冷却後、２５％ＮａＯＨを加え、この混合物を酢酸エチルで抽出した。有機 抽出液をＨ，Ｏおよびブラインで洗浄し、（ＮａｔＳＯ４で）乾燥させた。溶媒 を蒸発させ、無定形固体を得た： ＩＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ５）　：δ８．７５（ブロードな一重項、 　２Ｈ，Ｎ１１２）　、７．５５　（ｓ。

ＬＨ，ＣＨ−Ｎ）　、７．１０　（ｄ、　ＩＬ　５−ピリジル）　、６．９５　 （ｄ、　Ｉｌｌ、　４−ピリジル）　、３．９５　（ｔ、　Q１１゜ ０ＣＨｔ）　、２．５５　Ｃｓ、３Ｈ，ＣＨｓ）　、　１．８０−０．９０　（ ｍ、１９Ｌ脂肪族基）。

１（ｄ）　４−デシルオキシ−７−メチル−１，２，３−トリアゾロ［１５−ａ コピリジン？ アルゴン雰囲気下、フレーム乾燥したフラスコに、乾燥ベンゼン（３０ｍｌ）中 の３−デシルオキシ−６−メチル−２−ピリジンアミノヒドラゾン（２，１２ｇ 。

７２ミリモル）を加えた。得られた溶液に、Ｎｉ０ｚ　（７９０ｍｇ、８．７　 ミリモル）を加えた。得られた混合物を室温にて７２時間撹拌し、ついでセライ トを介して濾過した。溶媒を蒸発さ也残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィ ー（シリカ、１０〜１５％酢酸エチル／ヘキサン）により精製し、白色固体を得 た：ＩＨＮＭＲ（２５０ＭＩＩｚ、ＣＤＣ１３）　：δ８．２　（ｓ、　ＩＨ， ＣＢ−Ｎ）　、６．６８　（ｄ、　ＩＨ６−ピリジル）、６、４　（ｄ、　ＩＨ ５−ビ！Ｊ　シル）　、４．１　（ｔ、　２■、０ＣＨｚ）　、２．８　（ｓ、 　３Ｈ，ＣＨｓ）　、１．９０−０．X０　（ｉ。

１９■、脂肪族基）； 元素分析　：　Ｃ＋ｔＨｚｔＮｓとして計算値（％）　：Ｃ，７０，５５；Ｈ， ９，４（ＩＮ、１４．５２測定値（％）　：　Ｃ，７０，６０：Ｈ，９，１４： Ｎ、１４．４７アルゴン雰囲気下、フレーム乾燥したフラスコに、乾燥エーテル （１０ｍｌ）中のジイソプロピルアミン（５００ｍｇ、４．９ミリモル）を加え た。得られた溶液を一４０℃（ＣＨ＄ＣＮ／ドライアイス浴）に冷却し、２．５ Ｍ　ｎ−ＢｕＬｉ（１，９７ｍ１，４．９ミリモル）を加えた。この混合物を４ ０’Ｃにて１０分間撹拌し、つづいて乾燥エーテル（４０ｍ　ｌ　）中の４−デ シルオキシ−７−メチル−１，２，３−トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（１ ，３ｇ、４．４ミリモル）を滴下漏斗を介して滴下した。得られた赤煉瓦色の混 合物を一４０℃にて６時間撹拌した。エーテル（３０ｍ　ｌ　）中の３−ヨード ベンズアルデヒド（１，１５ｇ、４．９ミリモル）を一度に加えた。深赤色から 黄色への色相変化が観察された。該混合物を２時間にわたって室温に加温し、つ いで室温にて１２時間撹拌した。得られた反応混合物を酢酸エチルとＨ！Ｏの間 に分配し、有機抽出液をＨ，Ｏ，ブラインで洗浄し、（Ｎａｚ　Ｓ　Ｏ４で）乾 燥させた。溶媒を蒸発させ、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリ カ、１０〜３０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製し、白色固体としてアルコ ールを得た。第２の成分を単離し、３−置換チアゾロピリジンと同定した： ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣ１，）　：δ８．２　（ｓ、　Ｉｎ、　ＣＨ−Ｎ ）　、７．８０　（ｓ、　Ｉｌｌ、アリール）、７．５９（ｄ、　ＬＨ，アリー ル）　、７．３５　（ｄ、　ＩＨ，アリール）　、７．０７　（ｔ、　ＩＬ　ア リール）　、６．６５　（ｄ。

ＩＨ１６−ピリジル）、　６．４　（ｄ、１１１．５−ピリジル）　、５．３６ 　（ｍ、　ＬＨ，ＣＤ−の、４．１１　（ｔ、　２Ｈ。

０ＣＲ２）　１．３．６４　（ｄｄ、　ＩＨ，Ｐｙ−ＣＨ）　、３．４５　（ｄ ｄ、　ＩＨ，Ｐｙ−ＣＤ’　）　、３．２５　（ｄ、　ＬＨC０１１１）　、１ ．８８ 〜０．８８　（ｍ、　１９Ｈ，脂肪族基）。

１（ｆ）　１−（３−カルボキシメチルフェニノリー２−（４−デシルオキシ− １，２，３−トリアゾロ（１，５−ａ］ピリジン−７−イル）エタン−１−オー ルジメチルスルホキシド（１０ｍｌ）中、１−（３−ヨードフェニル）−２−（ ４−デシルオキシ−１，２，３−トリアゾロ［１，５−ａｌピリジン−７−イル ）エタン−１−オール（５００ｍ、ｇ、０．９６ミリモル）の溶液に、メタノー ル（４ｍｌ）、トリエチルアミン（０，３ｍｌ　２．１ミリモル）　、Ｐｄ（Ｏ Ａｃ）ｚ　（６，４ｍｇ、　０．０２９ミリモル）およびビスジフェニルホスフ ィノプロバン（１１，９ｍｇ、０．０２９ミリモル）を加えた。−酸化炭素を該 混合物中に４分間にわたって泡立たせた。

ついで、該混合物を正の一酸化炭素圧下、８５℃にて６時間加熱した。該混合物 を室温に冷却し、酢酸エチルとＮ２０の間に分配した。有機層をＮ２０．ブライ ンで洗浄し、（Ｎａ２ＳＯ，で）乾燥させた。溶媒を蒸発させ、残渣をフラッシ ュカラムクロマトグラフィー（シリカ、５〜２０％酢酸エチル／ヘキサン）によ り精製し、白色固体を得た： ’　ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、　ＣＤＣｌ５）　：δ８．２　（ｓ、　ＩＨ，Ｃ Ｈ−Ｎ）　、８．１　（ｓ、　ＩＨ，アリール）、７、９５　（ｄ、　ＩＨ，ア リール）　、７．６３　（ｄ、ＩＩ（、アリール）　、７．４　（ｔ、　ＬＬア リール）、６．６５（ｄ、　ＩＨ６−ピリジノ内、６゜４（ｄ、１１５−ピリジ ル）　、５．４５　Ｃｍ、　ＩＨ，ＣＩ−の、４．１１　（ｔ。

２Ｈ，０ＣＨｚ）　、３．９　Ｃｓ、　３Ｈ，Ｃ０２ＣＨｓ）　、３．７０　（ ｄｄ、　ＩＨ，Ｐｙ−ＣＢ）　、３．４５　（ｄｄ、　ＩＬ@Ｐｙ−ＣＨ’　） 、 ３、２５　Ｃｄ、　Ｉｌｌ！、　ＯＨ）　、１．９０〜０．８８　Ｑａ、　１９ Ｌ脂肪族基）：元素分析　：　ＣｚａＨｓｂＮｓ○４として計算値（％）：Ｃ， ６８，８５；Ｈ，７，７８；Ｎ、９．２６測定値（％）　：Ｃ，６１８１：Ｈ， ７，７３；Ｎ、９．３１Ｈｇ）　３−デシルオキシ−２−（α、α−ジブロモメ チル）−６−［２−（３−カルボキシメチルフェニル）−２−ヒドロキシコニチ ルピリジン１−（３−カルボキシメチルフェニル）−２−（４−デシルオキシ− １，２，３−）リアゾロ［ユ、５−ａ〕ピリジン−７−イル）エタン−１−オー ル（１３０ｍｇ、０．２’８ミリモル）をＣＨｚＣ１４（３ｍｌ）に溶かし、０ ℃に冷却した。これに、ＣＨｚＣｌｔ　（３ｍｌ）中、Ｂｒｚ　（４６ｍｇ１０ ．２８ミリモル）の溶液をゆっくりと加えた：気体放出が観察され、この反応混 合物を０℃にて１時間撹拌した。該ＣＨ，Ｃ１２溶液をＮａＨＣＯｓ、Ｎ２０お よびブラインで洗浄し、（Ｎａｔ　Ｓ　Ｏ４で）乾燥させた。

溶媒を蒸発させて黄色油を得た： ’ＨＮＭＲ（２５０Ｍｌｌｌｚ、ＣＤＣｌ、）　：６ｇ、　１　（ｓ、　ＩＨ， アリール）、７．９２　（ｄ、　ＩＨ，アリール）、７、６３　（ｄ、　ｌｆｌ 、アリール）　、７．４　（ｔ、　ＩＨ，アリール）　、７．０９　（ｄ、　Ｉ Ｌ３−ピリジル）、７゜０７　（ｓ、　１１．　ＣＩｌ［Ｂｒ２）　、７．０　 （ｄ、　ＩＨ，４−ピリジル）　、６．０８　（ｄ、ＩＢ、ＯＨ）　、５．２５ 　（香AＬＨ。

ＣＨ−０）　、４．０５　（ｔ、　２Ｌ　０ＣＨ２）　、３．９　（ｓ、　３Ｈ ，Ｃ０ｔＣＨｓ）　、３．１５　（１，２Ｈ，Ｐｙ−ＣＨｚj　、１．９（１ 〜０．８８　（ｍ、　１９Ｈ，脂肪族基）。

Ｈｈ）３−デシルオキシ−６−［２−（３−カルボキシメチルフェニル）−２〜 ヒドロキシ］エチル−２−ピリジンカルボキシアルデヒドエタノール（３ｍｌ） 中、３−デシルオキシ−２−Ｃａ、ａ−ジブロモメチル）−６−［２−（３−カ ルボキシメチルフェニル）−２−ヒドロキシコニチルピリジン（１５０ｍｇ。

０．２６ミリモル）の溶液に、ＨｚＯ（１ｍｌ）中のＡｇＮＯｓ　（９０ｍｇ、 ０．５６ミリモル）を加えた。得られた混合物を１時間加熱還流した。この混合 物を室温に冷却し、濃ＨＣＩ　（１ｍｌ）を加え、沈澱した銀塩を濾過により除 去した。

濾液を蒸発させ、残渣を飽和ＮａＨＣ○、で処理した。生成物を酢酸エチル中に 抽出し、）（、Ｏおよびブラインで洗浄し、（ＮａｔＳＯ＜で）乾燥させた。溶 媒を蒸発させ、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、１０〜３ ０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して黄色固体を得た：’ＨＮＭＲ（２５ ０ＭＨｚ、ＣＤＣ３）　：δ１０．４　（ｓ、　ＩＬ　ＣＨの、８．１　（ｓ、 　１Ｂ、アリール）、７、９２　（ｄ、　１１１．アリール）　、７．６３　（ ｄ、　１１１．アリール）　、７．４　（ｔ、　ＩＨ，アリール）、７．３３（ ｄ、　ＩＨ，３〜ピリジル）　、７．２５　（ｄ、　ＩＨ４−ピリジル）　、５ ．２５　（厘、　ｌｆｌ、　ＣＨへの、５．０　（ｄ。

Ｉｌｌ、ＯＨ）　、４．１　（ｔ、２Ｈ，０ｃＨｚ）　、３．９　Ｃｓ、　３Ｈ ，Ｃ０ｔＣＢｓ＞　、３．１５　（ｔ２ＬＰｙ−Ｃａｔ）　A１．９０ 〜０．８８　（ｍ、　１９Ｈ，脂肪族基）：ＭＳ　（ＣＩ　）　：　２７７　（ Ｍ＋Ｈ）。

Ｈｉ）　２−（Ｅ−２−カルボキシメチルエチニル）−３−デシルオキシ−６− ［２−（３−カルボキシメチルフェニル）−２−ヒドロキシコニチルピリジン３ −デシルオキシ−６−［２−（３−カルボキシメチルフェニル）−２−ヒドロキ シ］エチルー２−ピリジンカルボキシアルデヒド（４０ｍｇ、０．０９ミリモル ）を、アルゴン雰囲気下、乾燥ベンゼン（２ｍｌ）に溶かした。この溶液に、メ チル（トリフェニルホスホルアニリデン）アセタート（６０ｍｇ、０．１８ミリ モル）を加え、得られた混合物を４５℃にて１時間加熱した。室温に冷却後、反 応物を酢酸エチルで希釈し、Ｈ２Ｃおよびブラインで洗浄し、（Ｎａ２ＳＯ４で ）乾燥させた。

溶媒を蒸発させ、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、１５〜 ２０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製し、黄色油を得た：’ＨＮＭＲ（２５ ０ＭＨｚ、ＣＤＣ１３）　：δ８．１　（ｓ、　ＩＨ，アリール）　、８．１　 （ｄ、　Ｊ＝１６Ｈｚ、　ＩＨ。

オレフィン）　、７．９　（ｄ、１１１、アリール）　、７．６５　（ｄ、　１ ｔ［、アリール）、７．４　（ｔ、　ＸＨ，アリール）　、７．１５　（ｄ、　 ＩＬ５−ピリジル）、７．０３　（ｄ、　ＬＨ，４−ピリジル）　、６．９５（ ｄ、Ｊ−１６Ｈｚ。

ＩＨＪ、オレフィン）　、５．６５　（ｄ、　１Ｂ、ＯＢ）　、５．２　（ｍ、 　ＩＨ，Ｃｆ１−０）　、４．０５　（ｔ、２Ｈ，０ＣＢｚj、 ３、９　（Ｓ、　３１１．Ｃ０２ＣＨ３）　、３．８　（ｓ、　３Ｈ，ＣＯ，Ｃ ＦＪ、）　、３．１０　（ｍ、　２ｆｉ、Ｐｙ−ＣＨＪ　、P．９０〜０．８８ （ｍ、　１．９Ｂ、脂肪族基）： ＭＳ　（ＣＩ）　：　４９８　（Ｍ＋Ｈ）。

１（ｊ）　２−（Ｅ−２−カルボキンエチニル）−３−デシルオキシ−６−［２ −（３−カルボキシフェニル）−２−ヒドロキシコニチルピリジン、ジリチウム 塩２−（Ｅ−２−カルボキシメチルエチニル）−３−デシルオキシ−６−［２− （３−カルボキシメチルフェニル）−２−ヒドロキシコニチルピリジン（２２ｍ ｇ、０．０４ミリモル）をテトラヒドロフラン、Ｈ２Ｃおよびメタノール（各々 、０．５０ｍ１）に溶かし、ＬｉＯＨ・モノ水和物（５ｍｇＳ０．２ミリモル） で処理した。反応物を室温にて２４時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をＨ， ０に溶かし、逆相ＭＰＬＣ（ＲＰ−ＩＳシリカ、ｌＯ〜４０％ＭｅＯＨ／ＨｚＯ ）ｌ：より精製シタ。所望のフラクションを凍結乾燥し、無色無定形固体を得た ：’ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤ３０Ｄ）　：６８．０１　（ｓ、　１８．ア リール）　、７．８０　（ｄ、　１１１．アリール）　、７．７６　（ｄ、Ｊ− １６Ｈｚ、ＩＨＪしフイ：／）　、７．３６　（ｄ、ＩＨ，７リー／Ｉ／）　、 ７．３０　（ｔ、　ＩＬ７リー／し）　、７．２４　（ｄ、　ＩＨ，５−ヒリ’ ）ｈ）　、７．０７　（ｄ、Ｊ＝１６Ｈｚ、ＩＨ，ｔしフィン）　、７゜０１　 （ｄ、　ＩＬ　４−ビ！Ｊ　’）ｋ’）　、５．１１　（ｔ、　ＩＨ，ＣＨ−の 、４．０　（ｔ、　２Ｈ，０ＣＩｈ）　、３．１　（香A　２Ｈ。

Ｐｙ−ＣＬ）　、１．８３〜０．８９　（ｍ、　１９Ｈ，脂肪族基）；ＦＡＢ− ＭＳ　：　４７４．３　（Ｍ−Ｈ，モノリチウム塩）　、　４６ｇ　（Ｍ−Ｈ， 遊離酸）。

実施例２ ２−（２−カルボキシエチル）−３−デシルオキシ−６−［２−（３−カルボキ シフェニル）−２−ヒドロキシコニチルピリジン、ジリチウム塩２（ａ）　２− （２−カルボキシメチルエチル）−３−デシルオキシ−６−（２−（３−カルボ キシメチルフェニル）−２−ヒドロキシコニチルピリジンエタノール（３ｍｌ） 中、２−（Ｅ−２−カルボキシメチルエチニル）−３−デシルオキシ−６−［２ −（３−カルボキシメチルフェニル）−２−ヒドロキシコニチルピリジン（１３ ｍｇ、０．０２ミリモル）に、５％Ｐｄ／Ｃ（２ｒｎｇ）を加えた。この混合物 を５ｐｓ　ｆのＨ２に１時間にわたって付した。該混合物をセライトを介して濾 過し、溶媒を蒸発させて油を得た： １）ｆ　ＮＭＲ（２５０１１Ｈｚ、ＣＤＣｌ、）　；δ８．０８　（ｓ、　ｌＨ ，アリール）、７．９　（ｄ、　１１１．アリール）　、　７．６　Ｃｄ、ＬＨ ，ｙＵ　−ル）　、７．４　（ｔ、ＩＢ、７！Ｊ−／ｌ／）、７．０５　（ｄ、 　１１Ｌ５−１：’　！ｊ　Vｋ）、 ６、８７　（ｄ、　ＩＨ７４−ピリジルＬ６．０（ブロードな一重項、　ＩＨ， ＯＢ＞、５．１５　（ａ　ＩＬ　ＣＨ−０）、４、　ｌ）１　（ｔ、　２Ｈ，０ ＣＨｔ）　、３．９　（ｓ、　３…、　Ｃ０ｘＣＨｓ）　、３．８　（Ｓ、　３ Ｅ、　Ｃ０ｚＣＨｓ）、３K２　（ｔ、　２Ｈ，ＣＨｔ）、 ３、０５　（ａ＋、　２Ｈ，ＣＢ、）　、２．８　（ｔ、　２Ｈ，ＣＨｔ）　、 １．８３〜０．８８　（１，１９１，脂肪族基）。

２（ｂ）　２−（２−カルボキシエチル）−３−デシルオキシ−６−［２−（３ −カルボキシフェニル）−２−ヒドロキシコニチルピリジン、ジリチウム塩２− （２−カルボキシメチルエチル）−３−デシルオキシ−６−［２−（３−カルボ キシメチルフェニル）−２−ヒドロキシコニチルピリジン（１０ｍｇ、０．０１ ５ミリモル）をテトラヒドロフラン、Ｈ２ＣおよびＭｅＯＨ（各々、０．５ｍ１ ）に溶かし、ＬｉＯＨ・モノ水和物（２ｍｇ、０．１０ミリモル）で処理した。

この反応物を室温にて２４時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をＨ２Ｃに溶か し、ナイロンフィルターを介して濾過し、逆相ＭＰＬＣ（ＲＰ−１８シリカ、１ ０〜４０％メタノール／Ｈ２０）により精製した。所望のフラクションを凍結乾 燥し、無色無定形固体を得た： ’ＨＮＭＲ（２５０ＭＥｌｚ、ＣＤ５ＯＤ）　：δ８．０　（ｓ、　ＩＨ，アリ ール）、７．８　（ｄ、　ＬＬアリール）、７、３２　（ｄ、　ＩＨ，アリール ）　１．７．２５　（ｔ、　１ａ、アリール）　、７．１　（ｄ、１１１１．５ −ピリジル）、６゜９　（ｄ、　ＩＨ，４−ビ！Ｊ　シル）　、５．１　（ｔ、 　ＩＬ　ＣＨ−の、４．０　（ｔ、２Ｈ，０ｃＨ２）、３．１　ｃｔ、　２Ｈ， bＨ２）、 ３．０５　（ｍ、２１！、ＣＨり　、２．５　（ｔ、２ＬＣＨ，）　、ｌ、８〜 ０．９０　（ｍ、　１９Ｈ，脂肪族基）：ＦＡ、Ｂ−ＭＳ　：４８４　（Ｍ＋Ｈ ）。

実施例３ ２−（Ｅ−３−ヒドロキシプロペニル）−３−デシルオキシ−６−［２−（３− カルボキシフェニル）−２−ヒドロキシコニチルピリジン、リチウム塩３（ａ） 　３−デシルオキシ−２−（α、α−ジブロモメチル）−６−［２−（３−ヨー ドフェニル）−２−ヒドロキシコニチルピリジンこの化合物は、３−デシルオキ シ−２−（α、α−ジブロモメチル）−６−［２−（３−カルボキシメチルフェ ニル）−２−ヒドロキシコニチルピリジン【実施例１（ｆ　）］に記載の操作に 従って、１−（３−ヨードフェニル）−２−（４−デシルオキシ−１，２，３− トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）エタン−１−オール［実施例１ （ｄ）］から製造した。

３（ｂ）　３−デシルオキシ−６−［２−（３−ヨードフェニル）−２−ヒドロ キシ〕エチルー２−ピリジンカルボキシアルデヒド この化合物は、実施例１（ｇ）に記載の操作に従って、３−デシルオキシ−２− （α。

α−ジブロモメチル）−６−［２−（３−ヨードフェニル）−２−ヒドロキシコ ニチルピリジンより製造した。

’ＨＮＭＲ（２５０）ＩＨｚ、ＣＤＣ１ｍ）　：δ１０．４　（ｓ、　１１１． 　ＣＨの、７．８　（ｓ、　ＬＬアリール）、ジル）、７．１（ｔ、ＩＢ、アリ ール）　、５．１　（ｍ、１１１１．ＣＨ−０）　、４．９５　（ｄ、ＩＨ，Ｏ Ｈ）　、４．１　（ｔ。

２ＬＯＣＨｔ）　、３．１　（ｍ、２ＬＰｙｄ　ＣＨＩ）　、１．８０〜０．９ ０　（ｓ、　１９Ｈ，脂肪族基）。

３（ｃ）　２−（Ｅ−２−カルボキシメチルエチニル）−３−デシルオキシ−６ −［２−（３−ヨードフェニル）−２−ヒドロキシコニチルピリジンこの化合物 は、実施例１（ｈ）に記載の操作に従って、３−デシルオキシ−６−［２−（３ −ヨードフェニル）−２−ヒドロキシ］エチルー２−ピリジンカルボキシアルデ ヒド［実施例３（ｂ））より製造した： ’ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣ１ｇ）　：δ８．１　（ｄ、　Ｊ−１５，９ １１ｚ、　ｉｎ、オレフィン）　、７．８　（ｓ。

ＩＬアリール）、７．６　（ｄ、　ｆｉｌｌ、アリール）　、７．４　（ｄ、ｌ Ｌアリール）　、７．２　（ｄ、ＩＬ５−ピリジル）　、７．０５　（＋ｃ、２ Ｈ，４−ピリジル、アリール）　、６．９５　（ｄ、　Ｊ−１５，９Ｈｚ、　Ｌ Ｈ，オレフィン）　、５．６　（ｄ、ＩＨ，ＯＨ）　、５．１　（ａ、ＩＨ，ｃ Ｈ−の、４．０５　（ｔ、２Ｈ，０ＣＨｉ）　、３．８　（ｓ、３Ｈ。

Ｃ０ｚＣＨｓ）　、３．０５　（ｍ、　２Ｈ，Ｐｙ−ＣＨ２）　、１．８５〜０ ．９０　（ｍ、　１９１ｔ、　Ｉ１１肪族基）。

３（ｄ）　２−（Ｅ−３−ヒドロキシプロペニル）−３−デシルオキシ−６−［ ２−（３−ヨードフェニル）−２−ヒドロキシコニチルピリジン２−（Ｅ−２− カルボキシメチルエチニル）−３−デシルオキシ−６−［２−（３−ヨードフェ ニル）−２−ヒドロキシコニチルピリジン（３４０ｍｇ、０．６０ミリモル）を 、アルゴン雰囲気下、乾燥ＣＨｚＣｂ　（６ｍｌ）に溶かし、０℃に冷却した。

ＤＩＢＡＬ　（１，５ｍＬ　１．５ミリモル、Ｉ　Ｍ／　Ｃ）１２　Ｃｉｇ）を 滴下し、反応物を０℃にて２０分間維持した。この反応物をメタノール（１０ｍ ｌ）でクエンチし、溶媒を蒸発させた。残渣を酢酸エチルとＨ，Ｏの間に分配し 、有機層をＨｌｏおよびブラインで洗浄し、（Ｎａ２ＳＯ４で）乾燥させた。溶 媒を蒸発させ、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、１０〜３ ０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製し、黄色固体を得た。

’ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣ１ｇ）　：δ７．８　（ｓ、　ＩＬアリール ）　、７．６　（ｄ、ＩＨ，アリール）　、７．４　（ｄ、　ＩＨ，アリール） 、７．１０（脇、５１Ｌオレフイン、４−ピリジル、３−ピリジル。

アリール）、６．４（ブロードな一重項、　ＩＨ，ＯＨ）　、５．０５　（１１ ，ＩＩＬ　ＣＨ−の、４．４　（ｄ、　２Ｈ。

アリル）　、３．９５　（ｔ、２Ｈ，０ＣＨｚ）　、３．０　（■、　２Ｈ，Ｐ ｙ−Ｃｕｔ）　、１．９０〜０．９０　（ｍ、　１９Ｈ，脂b 族基）。

３（ｅ）　２−（Ｅ−３−ヒドロキシプロペニル）−３−デシルオキシ−６−［ ２−（３−カルポキシメチルフェニル）−２−ヒドロキシコニチルピリジンこの 化合物は、実施例１（ｅ）に記載の操作に従って、２−（Ｅ−３−ヒドロキシプ ロペニル）−３−デシルオキシ−６−［２−（３−ヨードフェニル）−２−ヒド ロキシコニチルピリジンより製造した。

’ＨＮＭＲ（２５０Ｍ肚、ＣＤＣｌ５）　：δ８．１５　（ｓ、　ＬＨ，アリー ル）　、７．９　（ｄ、ｌＬアリール）　、７．６５　（ｄ、　ＬＨ，アリール ）　、７．４　（ｔ、汎アリール）　、７．１０　（ｍ、４ｇ、オレフィン。

３−ピリジル、４−ピリジル）、６．４（ブロードな一重項、　ＩＨ，ＯＨ）　 、５．２　（ｍ、　ＩＨ，ＣＢ−０）、４．４（ｄ、２１１．アリル）　、　４ ．０　（ｔ、２ＬＯｃＨｚ）　、４．９　（ｓ、３■、ＣｏＩＣＨＩ）　、３． １　（ｍ、２ＬＰｙ| Ｃ−）　、１．９０〜０．９０（鳳、　１９１１１．脂肪族基）。

３（ｆ）　２−（Ｅ−３−ヒドロキシプロペニル）−３−デシルオキシ−６−［ ２−（３−カルボキンフェニル）−２−ヒドロキシコニチルピリジン、リチウム 塩この化合物は、２−（Ｅ−２−カルボキシエチニル）−３−デシルオキシ−６ −Ｃ２−（３−カルボキシフェニル）−２−ヒドロキシコニチルピリジン、ジリ チウム塩［実施例１（ｆ）］に記載の操作に従って、２−（Ｅ−３−ヒドロキシ プロペニル）−３−デシルオキシ−６−［２−（３−カルボキシメチルフェニル ）−２−ヒドロキシコニチルピリジン［実施例３（ｅ）］より製造した。

Ｉ（ＮＭＲ（２５０１ｚ、ＣＤ、ＯＤ）　：δ８．０　（ｓ、　ＬＨ，アリール ）、７．８　（ｄ、　ｉｌｌ、アリール）、７、４　（ｄ、　ＩＨ，アリ−ノリ 、７．３　（ｔ、　ｉｇ、アリール）　、７．２　（ｄ、ＩＩ？、３−ピリジル ）、６．９（ｍ、　３Ｈ，オレフィン、４−ピリジル）　、５．１　（ｍ、ＬＨ ，ＣＨ−０）　、　４．３　（ｄ、　２Ｈ，アリル）、４、０　（ｔ、　２Ｈ， ０ＣＨ２）　、３．１　（ｍ、　２Ｈ，Ｐｙ−ＣＨｚ）　、１．　Ｆ１５〜０． ８５　（ｉ、　１９Ｌ脂肪族基）ＸＦＡＢ　−ＭＳ　：　（−ｖ　ｅ）　、４６ ０．３　ＣＭ−Ｌｉ）。

実施例４ ２−（Ｅ−２−カルボキシエチニル）−３−［６−（４−メトキシフェニル）へ キシルオキシ］−６−［２−（３−カルボキシフェニル）−２−ヒドロキシコニ チルピリジン。

ジリチウム塩 ２−（Ｅ−２−カルボキシエチニル）−３−［６−（４−メトキシフェニル）へ キシルオキシド６−［２−（３−カルボキシフェニル）−２−ヒドロキシコニチ ルピリジン、ジリチウム塩は、１−ヨードデカンの代わりに６−（４−メトキシ フェニル）ヘキサン−１−（４−トルエンスルホナート）を用いる以外、実施例 １に示す２−（Ｅ−２−カルボキシエチニル）−３−デシルオキシ−６−［２− （３−カルボキシフェニル）−２−ヒドロキシコニチルピリジン、ジリチウム塩 の記載操作に従って製造した。

４（ａ）３〜［６−（４−メトキシフェニル）へキシルオキシヨー６−メチル− ２−ピリジンカルボキシアルデヒド： ’ＨＮＭＲ（２５０Ｍ！！ｚ、ＣＤＣ１３）　：δ１０．４　（ｓ、　ｉｎ、　 ＣＨの、７．３　（ｓ、　２１１．４−ピリジル、５−ピリジル）　、７．０５ 　（ｄ、　２Ｌアリール）　、６．８　Ｃｄ、２Ｈ，アリール）、４．１　（ｔ 、　２Ｈ，０ＣＨＪ、３．８　（ｓ、３Ｈ，０ＣＨｓ）　、２．６　（ｓ、３Ｈ ，ＣＨｓ）　、２．６　（ｔ、２Ｈ，ベンジル）　、１．８〜１．３５　（ｍ、 　Wｔｌ。

脂肪族基）； 元素分析　：　ＣｘｏＨｔｓＮＯｓ　・１／８ＨｚＯとして計算値（％）　：　 Ｃ，７２，８７；Ｈ，７，７２：Ｎ、４．２５測定値（％’）　：　Ｃ，７２， ７５；　Ｈ，７，６５；　Ｎ、４．１０Ｍ５　（ＣＩ）　＋　３２８　ＣＭ＋Ｈ ）。

実施例１に示す付加物の代わりに適当な付加物を用いる以外、実施例１（ｂ）以 下の操作に従って、次の化合物を製造した：４（ｂ）　３−［６−（４−メトキ シフェニル）へキシルオキクコ−６−メチル−２−ピリジンアミノヒドラゾン： ’ＨＮＭＲ（２５０Ｍ敗、ＣＤＣｌ５）　：δ８．２　（ｓ、　ＬＨ，ＣＨ−Ｎ ）　、７．１５　（ｄ、　２Ｈ，アリール）、７、１　（ｄ、　ＬＨ，５−ピリ ジル）　、７．ＯＣｄ、ＬＨ，４−ピリジル）　、６．８　（ｄ、２＋１．アリ ール）、５゜７（ブロードな一重項、　２Ｈ，ＩＨ２）　、３．９５　（ｔ、２ １１１．０ＣＨｔ）　、３．８　（ｓ、３Ｈ，０ｃＢｓ）　、２．６　（■ 、　３Ｈ，Ｃｒｙｓ）　、２．６　（ｔ、　２１．ベンジル）、Ｌ、Ｓ〜１３５ 　（ｍ、　ＦＩＨ，脂肪族基）。

４（ｃ）　４−［６−（４−メトキシフェニル）へキジルオキシコ−７−メチル −１，２，３−８（ｄ、２Ｈ，アリール）、６．８５　（ｄ、　ＬＨ，６−ピリ ジル）　、６．４　（ｄ、ＩＬ５−ピリジル）、４．１（ｔ、２Ｈ，ＯｃＨ，） 　、３．８　（ｓ、３Ｈ，０ＣＨｓ）　、２．８　（Ｓ、３１］、ＣＨ３）　、 ２．６３　（ｔ、　２Ｈ，ベンジルj、 １．９０〜１．３５　（ｍ、　ＢＥ、脂肪族基）。

４（ｄ）　１−（３−ヨードフェニル）−２−［４−［６−（４−メトキシフェ ニル）へキシルオキシ］−１，２，３−トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７ −イル］エタン−１−オール：’ＨＮＭＲ（２５０１１Ｈｚ、ＣＤＣ１３）　＋ δ８．２（ｓ、ＬＨ，ＣＨ−Ｎ）　、７．８　（ｓ、　ＩＨ，アリール）、７゜ ６　（ｄ、　Ｉｎ、了り−ル）　、　７．３７　（６，１１１１，アリール）　 、７．０６　（ｔ、　ＩＨ，アリール）、７．０５（ｄ、　２Ｈ，アリール）　 、６．８　（ｄ、　２Ｅ、、アリール）　、６．６５　（ｄ、　ＬＨ，６−ピリ ジル）　、６．４　（ｄ。

１■、５−ピリジル）　、５．４　（ｍ、　１）！、ＣＨ−０）　、４．１　（ ｔ、　２１１，０Ｃ１ｈ）　、３．８　（Ｓ、　３Ｈ，ＱＣj１３）　、３゜ ７　（ｄｄ、　ＩＥｌ、Ｐｙ−ＣＨ）　、３．５　（ｄｄ、　ＩＨ，Ｐｙ−ＣＥ ’　）　、３．２　（ｄ、　ＩＨ，０１１［）　、２．６３@（ｔ、２１１１． ベンジ ルＬ１．９０〜１．３５　（ｍ、　８Ｈ，脂肪族基）：ＭＳ　（ＣＩ）　＋５７ ２　（Ｍ＋Ｈ）。

４（ｅ）　１−（３−カルボキシメチルフェニル）−２−［４−［６−（４−メ トキシフェニル）へキシルオキシ］−１，２，３−トリアゾロ［１，５−ａｌピ リジン−７−イルコエタンー１−オール： ’ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣ１，）　二δ８．２　（ｓ、　ＩＨ，Ｃ１１ ｌ−Ｎ）　、　８．１１　（ｓ、　ＩＨ，アリール）、７、９５　（ｄ、　ＩＨ ，アリール）、７．６　（ｄ、　１１１．アリール）　、７．４　（ｔ、　ＬＨ ，アリール）、７．１（ｄ、２Ｂ、アリール）　、６．８　（ｄ、　２１１１． アリール）　、６．６　（ｄ、ＩＦ［，６−ピリジル）　、６．３　（ｄ、　Ｉ Ｌ５−ピリジル）　、５．５　（ｍ、　ＩＨ，ＣＢ−０）　、４．１　（ｔ、２ Ｈ，ＯＣＲ，）　、３．９　（Ｓ、３Ｈ，Ｃ０ｚＣＨａ）　、R゜ ８　（ｓ、　３Ｈ，０ＣＲｓ）　、３．７　（ｄｄ、　１Ｂ、Ｐｙ−ＣＨ）　、 ３．５　（ｄｄ、　ＬＨ，Ｐｙ−ＣＨ’　）　、３．２　（пA　ＩＨ，ＯＨ） 、 ２、５５　（ｔ、　２Ｈ，ベンジル）　、１．９０〜１．４０　（ｍ、８Ｈ，脂 肪族基）；ＭＳ　（ＣＴ＞　：５０４　（Ｍ十Ｈ）。

４（ｆ）　３−［６−（４−メトキシフェニル）へキシルオキシ］−２−（α、 α−ジブロモメチル）−６−［２−（３−カルボキシメチルフェニル）−２−ヒ ドロキシコニチルピリジン’ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、　ＣＤＣｌ５）　：δ８ ．１５　（ｓ、　ＩＨ，アリール）、７．９　（ｄ、　１１１．アリール）、７ 、６５　（ｄ、　ＩＦｉ、アリール）　、７．４　（ｔ、１１１１．アリール） 　、７．１　（ｍ、４Ｈ，３−ピリジル、４−ビリジ／Ｌ、、　７１Ｊ　−／Ｌ 、）　、６．８　（ｄ、２Ｌ７１Ｊ　−ル）　、５．３　（１，ＩＨ，ＣＨ−０ ）　、４．１　（ｔ、　２Ｈ，OＣＨ２）、 ３．９５　（ｓ、　３Ｈ，Ｃ０２ＣＨｓ）　、３．９　（ｓ、　ＩＨ，ＣＨＢｒ ｚ）　、３．８　（ｓ、３Ｂ、０ＣＨｓ）　、３．１５　（{ａ、　２Ｈ，Ｐｙ − ＣＩ’１２）　、２．５５　（ｔ、　２Ｈ，ベンジル）　、１．８５〜１．４０ （ａ＋、８■、脂肪族基）。

４（ｇ）　３〜［６−（４〜メトキシフエニル）へキシルオキシ］−６−［２− （３−カルボキシメチルフェニル）−２−ヒドロキシ］エチルー２−ピリジンカ ルボキシアルデヒド’ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣ１３）６１０．４　（ｓ 、　ｌｌ’ｌ、　ＣＢＯ）　、８．１　（ｓ、　ＩＨ，アリール）、７．９（ｄ 、　１１１．アリール）　、７．６５　（ｄ、　ＩＨ，アリール）、７．４　（ ｔ、１１１．アリール）　、７．３５　（ｄ。

ＩＨ１３−ピリジル’）　、７．２５　（ｄ、　ＩＨ，４−ピリジル）　、７． 　Ｉ　Ｃｄ、２Ｈ，アリール）　、６．８　（ｄ、２■、アリール）　、５．４ 　（ｍ、　Ｌｆ［、ＣＨ−の、５．０　（ｄ、ＬＨ，ＯＨ）　、４．１　（ｔ、 ２Ｈ，０ｃＩｌｚ）　、３．９５（Ｓ、　３Ｈ，Ｃ０２ＣＨ３）　、３．８　（ Ｓ、　３Ｈ，０ＣＲ３）　、３．２　（１，２Ｈ，ＰＹ−ＣＨ２）　、２．５　 （ｔ、　２ＨCベンジ ル）　、　１．９０〜１．４０　（ｍ、８Ｂ、脂肪族基）；ＭＳ　（ＣＩ）：４ ９２　（Ｍ＋Ｈ）。

４、（ｈ）　２−（Ｅ−２−カルボキシメチルエチニル）−３−［６−（４−メ トキシフェニル）へキシルオキシ］−６−［２−（３−カルボキシメチルフェニ ル）−２−ヒドロキシコニチルピリジン： ’ＨＮＭＲ（２５０１１Ｈｚ、ＣＤＣｌ５）　：δ８．０７　（ｓ、　ＬＨ，ア リール’）　、８．０５　（ｄ、　Ｊ−１６１ｈ、　ＬＨ。

オレフィン）　、７．９　（ｄ、ＩＨ，アリール）　、７．６５　（ｄ、　ＬＬ アリール）　、７．４　（ｔ、ＬＨ，アリール）　、７．１　（ｍ、４Ｈ，４− ピリジル、５−ピリジル、アリール’）　、６．９５　（ｄ、　Ｊ＝１６肚、Ｉ Ｈ。

オレフィン）　、６．８　（ｄ、２１１１．アリール）　、５．７　（ｄ、ＬＨ ，ＯＨ）　、５．２　（ｍ、１１１．ＣＨ−０）　、４゜０５　（ｔ、　２Ｈ， ０ＣＲｓ）　、３．９　（Ｓ、　３Ｈ，Ｃ０２ＣＨ３）　、３．８　（Ｓ、　３ Ｈ１ＯＣＴｉｓ）、３．７５　（Ｓ、@３１１．　ＣＩＪｔＣＦｉｌ）、 ３、１５　（ｍ、　２Ｈ，Ｐｙ−ＣＨ，）　、２．５５　（ｔ、　２１１１．　 ヘ：ｚシ／ｌｚ）　、１．９０〜１．４０　（ａ、　８Ｈ，塩b族基）： ４（ｉ）　２−（Ｅ−２−カルボキシエチニル）−３−［６−（４−メトキシフ ェニル）へキシルオキシ］−６−［２−（３−カルボキシフェニル）−２−ヒド ロキシコニチルピリジン、ジリチウム塩 ’ＨＮＭＲ（２５０ＭＩＩＩｚ、ＣＤ５ＯＤ）　：δ８．０５　（ｓ、　ＩＨ， アリール）　、７．８　（ｄ、　１１１．アリール）、７．７５　（ｄ、　Ｊ＝ １６Ｈｚ、　ＩＨ，オレフィン）、７．３５　（ｄ、　１１．アリール）、７． ２５　（ｔ、　ＬＬアリール）、７．２　（ｄ、　Ｊ−１６Ｈｚ、　ＬＨ，オレ フィン）　、７．ＯＣｒｓ、４Ｈ，４−ピリジル、５−ピリジル。

アリール）　、６．７５　（ｄ、　２Ｆ［、アリール）　、５．１５　（ｔ、　 ＩＨ，ＣＨ−０）　、４．０　（ｔ、２Ｈ，０ＣＲｓ）、３．７　（ｓ、３１１ ，０ＣＨｓ）　、３．１　（＋ａ、２Ｈ，Ｐｙ−ＣＨｚ）　、２．５　（ｔ、２ Ｌベンジル）　、　１．８０〜１．３T　（ｍ 、８Ｌ脂肪族基）； ＦＡＢ−ＭＳ　：　（＋ｖｅ）　、５３２．２　（Ｍ＋Ｈ）　；　（−ｖｅ）　 、５２４．４　（Ｍ−Ｌｉ）。

実施例５ 本発明の化合物を配合した医薬使用用の製剤は、多くの賦形剤と共に種々の形態 に調製することができる。このような製剤の例を以下に示す。

吸入処方 式Ｉの化合物を、１〜１０ｍｇ／ｍｌで等張食塩水に溶かし、１回の使用に付き 所望量の薬剤をプリバーするように調整した空気流で操作する噴霧器よりエアロ ゾル化する。

１、活性成分　４０ｍｇ　４００ｇ （式■の化合物） ２、コーン澱粉　２０ｍｇ　２００ｇ ３　アルギン酸　２０ｍｇ　２００　ｇ４、アルギン酸ナトリウム　２０ｍｇ　 、　２００　ｇ５、ステアリン酸マグネシウム　１．３ｍｇ　−１旦１１０１． ３ｍｇ　１０１３ｇ 錠剤の製造操作・ 工程１　適当なミキサー／ブレレダー中に、Ｎ０１１、Ｎ０９２、Ｎｏ、３およ びＮｏ、４の成分をブレンドする。

工程２　それぞれを加えた後、注意して混合しながら、工程ｌのブレンドに十分 な水を少しずつ加える。その塊を湿式顆粒に変形することができる軟度まで、こ のように水を加えて混合する。

工程３　湿式塊をＮｏ、８メツシユ（２，３８ｍｍ）スクリーンを用いる振動型 顆粒装置に通して顆粒に変える。

工程４　ついで、該湿式顆粒を乾燥するまで４１０’Ｆ（６０℃の）オーブン中 で乾燥させる。

工程５　該乾式顆粒をＮｏ、５の成分でなめらかにする。

工程６　このなめらかな顆粒を適当な錠剤プレスで打錠する。

１、式１の化合物　４０．０ｍｇ　４０　ｇ活性成分 ２、ポリエチレングリコール　１３５０．Ｏｍｇ　１．３５０ｇ工０００ ３、ポリエチレングリコール　４５０．　Ｏｍｇ　４５０　ｇ１８４０、０ｍｇ 　１．８４０　ｇ 操作： 工程ＩＮｏ、２およびＮｏ、３の成分を一緒に融解し、均一になるまで撹拌する 。

工程２Ｎｏ、１の成分を工程１からの融解物中に溶かし、均一になるまで撹拌す る。

工程３　工程２からの融解物を層剤の型に注ぎ、冷却する。

工程４　この層剤を型から取り外してラップする。

要　約　書 本発明は、ロイコトリエン拮抗剤として有用なある種の置換フェニル−（２−ヒ ドロキシ）エチルピリジン化合物ならびにそのケトンおよびアルキル類似体に関 する。

国際調査報告 国際調査報告

Claims (25)

【特許請求の範囲】
1. １．式： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）［式中、ＴはＣＯまたはＣＨ（ＯＨ） であり；ＲはＣ１〜Ｃ２０−脂肪族基、置換または非置換フェニルＣ１〜Ｃ１０ 脂肪族基であり、ここで置換フェニルは低級アルコキシ、低級アルキル、トリハ ロメチルおよびハロからなる群より選ばれる１つ以上の基を有するか、またはＲ はＣ１〜Ｃ２０−脂肪族基−Ｏ−であるか、またはＲは非置換または置換フェニ ルＣ１〜Ｃ１０−脂肪族基−Ｏ−であり、ここでフェニルは低級アルコキシ、低 級アルキル、トリハロメチルおよびハロからなる群より選ばれる１つ以上の基を 有し；Ｒ１は−（Ｃ１〜Ｃ５脂肪族基）Ｒ３、−（Ｃ１〜Ｃ５脂肪族基）ＣＨＯ 、−（Ｃ１〜Ｃ５脂肪族基）ＣＨ２ＯＲ７、−Ｒ３、−ＣＨ２ＯＨまたはＣＨＯ であり；Ｒ２およびＲ３は、独立して、−ＣＯＲ４であり、ここでＲ４は−ＯＨ 、医薬上許容されるエステル形成基−ＯＲ５または−ＯＸ（ここでＸは医薬上許 容されるカチオンを意味する）であるか、またはＲ４は−Ｎ（Ｒ６）２であり、 ここでＲ６はＨまたは炭素数１〜１０の脂肪族基、炭素数４〜１０のシクロアル キル−（ＣＨ２）ｎ−基（ここでｎは０〜３）であるか、または両方のＲ６基が 炭素数４〜６の環を形成するか、またはＲ２はＮ（Ａ）（Ｂ）であり、ここでＡ はＨまたは炭素数１〜６のアルキルであり、ＢはＨ、炭素数１〜６のアルキル、 炭素数１〜６のアシルまたは−ＳＯ２Ｒ８（ここで、Ｒ８は−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ ６アルキルまたはフェニルを意味する）であり；および Ｒ７は水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ１〜Ｃ６アシルを意味する］で示され る化合物またはその医薬上許容される塩またはオキシド。
2. ２．ＴがＣＨ（ＯＨ）である請求項１記載の化合物。
3. ３．ＲがＣ１〜Ｃ２０脂肪族基−Ｏ−であり、Ｒ１が−（Ｃ１〜Ｃ５脂肪族基） Ｒ３である請求項２記載の化合物。
4. ４．Ｒが−Ｃ８〜Ｃ１５−アルキル−Ｏ−であり、Ｒ１が−ＣＨ＝ＣＨＣＯＲ５ であり、ここで二重結合置換基がトランス配置にあって、Ｒ２が−ＣＯＯＨまた は−ＮＨＳＯ２Ｒ８である請求項３記載の化合物。
5. ５．２−（Ｅ−２−カルボキシエテニル）−３−デシルオキシ−６−［２−（３ −カルボキシフェニル）−２−ヒドロキシ］エチルピリジンまたはその医薬上許 容される塩である請求項４記載の化合物。
6. ６．ＲがＣ８〜Ｃ１５−アルキル−Ｏ−であり、Ｒ１が−（Ｃ１〜Ｃ５脂肪族基 ）−ＣＨ２ＯＲ７であって、Ｒ２がメタ位で置換の−ＣＯＯＨまたは−ＮＨＳＯ ２Ｒ８である請求項２記載の化合物。
7. ７．２−（Ｅ−３−ヒドロキシプロペニル）−３−デシルオキシ−６−［２−（ ３−カルボキシフェニル）−２−ヒドロキシ］エチルピリジンまたはその医薬上 許容される塩である請求項６記載の化合物。
8. ８．Ｒが置換または非置換フェニルＣ１〜Ｃ１０脂肪族基であり、Ｒ１が−（Ｃ １〜Ｃ５脂肪族基）Ｒ３であって、Ｒ２がメタまたはバラ位で置換している−Ｃ ＯＯＨまたは−ＮＨＳＯ２Ｒ８である請求項２記載の化合物。
9. ９．Ｒが低級アルコキシ置換フェニルＣ１〜Ｃ８−アルキル−Ｏ−基である請求 項８記載の化合物。
10. １０．２−（Ｅ−２−カルボキシエテニル）−３−［６−（４−メトキシフェニ ル）ヘキシルオキシ］−６［２−（３−カルボキシフェニル）−２−ヒドロキシ ］エチルピリジンまたはその医薬上許容される塩である請求項９記載の化合物。
11. １１．Ｒ１が−（Ｃ１〜Ｃ５アルキル）ＣＯＲ４である請求項２記載の化合物。
12. １２．２−（２−カルボキシエチル）−３−デシルオキシ−６−［２−（３−カ ルボキシフェニル）−２−ヒドロキシ］エチルピリジンまたはその医薬上許容さ れる塩である請求項１１記載の化合物。
13. １３．Ｒ２がパラ位にある請求項２記載の化合物。
14. １４．ＴがＣＯである請求項１記載の化合物。
15. １５．ＲがＣ１〜Ｃ２０脂肪族基−Ｏ−であり、Ｒ１が−（Ｃ１〜Ｃ５脂肪族基 ）Ｒ３または−（Ｃ１〜Ｒ５脂肪族基）ＣＨ２ＯＲ７であって、Ｒ２がメタまた はパラ位で置換している−ＣＯＯＨまたは−ＮＨＳＯ２Ｒ８である請求項１４記 載の化合物。
16. １６．Ｒが−Ｃ８〜Ｃ１５アルキル−Ｏ−であり、Ｒ１が−ＣＨ＝ＣＨＣＯＲ４ であり、ここで二重結合置換基がシスまたはトランス配置のいずれかであって、 Ｒ２が−ＣＯＯＨである請求項１５記載の化合物。
17. １７．Ｒが置換または非置換フェニルＣ１〜Ｃ１０−脂肪族基−Ｏ−であり、Ｒ １が−（Ｃ１〜Ｃ５脂肪族基）Ｒ３または−（Ｃ１〜Ｃ５脂肪族基）ＣＨ２ＯＲ ７であって、Ｒ２がメタまたはパラ位で置換している−ＣＯＯＨまたは−ＮＨＳ Ｏ２Ｒ８である請求項１４記載の化合物。
18. １８．ＲがＣ１〜Ｃ２０脂肪族基−Ｏ−であって、Ｒ１が−（Ｃ１〜Ｃ５脂肪族 基）Ｒ３である請求項１８記載の化合物。
19. １９．Ｒが−Ｃ８〜Ｃ１５−アルキル−Ｏ−であり、Ｒ１が−ＣＨ＝ＣＨＣＯＲ ５であり、ここで二重結合置換基がトランス配置にあって、Ｒ２が−ＣＯＯＨま たは−ＮＨＳＯ２Ｒ８である請求項１９記載の化合物。
20. ２０．医薬担体または希釈剤と請求項１記載の化合物とからなることを特徴とす る医薬組成物。
21. ２１．吸入投与、非経口投与または経口投与または局所投与用の形態である請求 項１８記載の医薬組成物。
22. ２２．ＴがＣＨ（ＯＨ）である請求項１９記載の組成物。
23. ２３．ＴがＣＯである請求項１９記載の組成物。
24. ２４．有効量の請求項１記載の化合物を単独で、または医薬上許容される賦形剤 と組み合わせて患者に投与することからなる、ロイコトリエンが病因である肺疾 患の予防または治療方法。
25. ２５．有効量の請求項１記載の化合物を単独で、または医薬上許容される賦形剤 と組み合わせて患者に投与することからなる、ロイコトリエンが病因である非肺 疾患の予防または治療方法。