JPH05507698A - ロイコトリエン関連疾患治療用アミド結合ピリジル―安息香酸誘導体 - Google Patents

Abstract

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Description

【発明の詳細な説明】 ロイコトリエン関連疾患治療用アミド結合ピリジル安息香酸誘導体発明の分野 本発明はロイコトリエンと関連する疾患の治療に有用なアミド結合ピリジル安息 香酸誘導体に関する。これらの化合物は、ヒドロキシロイコトリエン、とりわけ 、ＬＴＢ４およびＬＴＢ、−作動剤活性物質に帰因する疾患の治療に特に有用で ある。

発明の背景 ロイコトリエンとして知られている一連の生物活性な脂質は、呼吸器系、心臓血 管系および胃腸系にて薬理効果を発揮する。このロイコトリエンは、一般に、２ つのサブクラス、すなわち、ペプチドロイコトリエン（ロイコトリエンＣ４、Ｄ ４およびＲ４）とヒドロキシロイコトリエン（ロイコトリエンＢ４）に分類され る。本発明は、生として、ヒドロキシロイコトリエン（ＬＴＢ）に関するもので あるが、この特定群のロイコトリエンに限定されるものではない。

該ペプチドロイコトリエンは、「アナフィラキシ−の遅反応性物質Ｊ　（ＳＲ３ −Ａ）と関連する生物学的応答に関連している。この応答は、イン・ビボにおけ る気管支収縮の延長として、冠動脈収縮のような心臓血管作用および多（の他の 生物学的応答にて表される。該ペプチドロイコトリエンの薬理作用は平滑筋収縮 、心筋低下、血管浸透性の増加および粘液生成の強化を包含する。

比較によれば、ＬＴＢ４は白血球およびリンパ球機能の刺激を介してその生物学 的効果を発揮する。ＬＴＢイは、多形核白血球（ＰＭＮｓ）の化学走性、ケモキ ネシスおよび凝集を刺激する。

それらは、臨界的に、介在する多くの型の心臓血管、肺、皮膚、腎臓、アレルギ ーおよび炎症性の疾患、例えば、喘息、成人呼吸窮迫症候群、嚢胞性繊維症、乾 癖、および炎症性腸疾患に関係する。

ロイコトリエンＢ、（ＬＴＢ４）は、最初に、ボルギートおよびサミュエルシン （Ｂ　ｏｒｇｅａｔおよびＳ　ａｍｕｅｌｓｓｏｎ）により１９７９年に開示さ れ、後に、コリーと共同研究者１：ヨ’ｌ　５（Ｓ）、　１２（Ｒ）−シｔ：　 トｏ＋　シー（Ｚ、　Ｅ、　Ｅ、　Ｚ）−６，８，１０，１４−エイコサテトラ エン酸であることが明らかにされた。

該ＬＴＢ、は、ＬＴＡ、の酵素的加水分解に由来するアラキドン酸カスケードの 生成物である。それは、肥満細胞、多形核白血球、単球およびマクロファージに よって生成されることが判明した。ＬＴＢ、が、イン・ビボにおけるＰＭＮ白血 球の強力な刺激物であり、化学走性およびケモキネティック移動、吸着、凝集、 脱顆粒、スーパーオキサイド生成および細胞毒性の増加をもたらすことが明らか にされた。ＬＴＢ４の効果はぐ高度の立体特異性を示す白血球細胞表面の別個の 受容体部位を介して伝達される。ヒト血液のＰＭＮ白血球に対する薬理研究は、 ペプチド化学走性因子に特異的な受容体と異なる２種のＬＴＢ、−特異的受容体 の存リングすることは明白である。カルシウム移動が両方の機構に関与している 。

ＬＴＢ４が、イン・ビポにおける炎症性伝達物質であることが確立された。さら に、それはイヌの気道高応答と関連しており、ならびに重度の肺機能障害を有す るヒトより肺洗浄にて高レベルで見いだされた。

本発明の化合物および医薬組成物は、末端器官、例えば、気道平滑筋でのＬＴＢ 、または他の薬理学的に活性な伝達物質の効果を拮抗することによって、ヒトま たは動物を包含する患者における、ロイコトリエンが病因である疾患の治療に価 値がある。さらに、これらの化合物のいくつかは、５−リポキシゲナーゼ酵素を 抑制するか、またはＬＴＤ、拮抗剤であるとすることができる。

発明の要約 本発明の化合物は、式（Ｉ）： ［式中、Ｔはアミド結合基 で示され、ここでそのカルボニル炭素がピリジル環に結合し：Ｒは０１〜ＣＨ− 脂肪族基、非置換または置換フェニルＣＩ−Ｃ＋。脂肪族基であり、ここで置換 フェニルは低級アルコキシ、低級アルキル、トリハロメチルおよびハロからなる 群より選ばれる１つ以上の基を有するか、またはＲは０１〜Ｃ２０−脂肪族基− ０−であるか、またはＲは非置換または置換フェニル０１〜Ｃｌ０−脂肪族基− ０−であり、ここで置換フェニルは低級アルコキシ、低級アルキル、トリハロメ チルまたはハロである１つ以上の基を有し；Ｒ，はＲ４、−（Ｃ，−Ｃ５脂肪族 基）Ｒ４、−（Ｃ０〜Ｃ５脂肪族基）ＣＨ○、−（Ｃ１〜Ｃ７脂肪族基）　ＣＨ ２０Ｒｓ、　ＣＨ２０Ｈま７’：ＩｔＣＨＯであり；Ｒ２は水素、−ＣＯＲ５で あり、ここでＲ３は−ＯＨ，医薬上許容されるエステル形成基−ＯＲ，または− ＯＸ（ここでＸは医薬上許容されるカチオンである）であるか、またはＲ５は− Ｎ　（Ｒ７）　！であり、ここでＲ７はＨまたは炭素数１〜１０の脂肪族基、炭 素数４〜１０のシクロアルキル−（ＣＨｚ）ｎ−基（ここでｎは０〜３）である か、または両方のＲ７基が一緒になって炭素数４〜６の環を形成するか、または Ｒ２はＮＨＳ○２Ｒ９であって、ここでＲｏは−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ６アルキルま たはフェニルであり： Ｒ１は水素、低級アルコキシ、ハロ、−ＣＮ　、ＣＯＲｓまたはＯＨてあり。

Ｒ４は−ＣＯＲ５であり、ここでＲ３は−ＯＨ１医薬上許容されるエステル形成 基−ＯＲ，または−ＯＸ（ここでＸは医薬上許容されるカチオンである）である か、またはＲ５は−Ｎ（Ｒ７）ｚであり、ここでＲ７はＨまたは炭素数１〜１ｏ の脂肪族基、炭素数４〜１０のシクロアルキル−（ＣＨｚ）ｎ−基（ここでｎは ０〜３）であるか、または両方のＲ７基が一緒になって炭素数４〜６の環を形成 し：Ｒ８は水素、Ｃ＋−Ｃａアルキルまたは０１〜ｃ６アシルを意味する］で示 される化合物またはその医薬上許容される塩またはＮ−オキシドである。

別の態様において、本発明は、本発明の化合物と医薬上許容される賦形剤とから なる医薬組成物を含む。

ロイコトリエン、特にＬＴＢ４、または末端器官で関連する薬理学的に活性な伝 達物質に関連する、またはそれらによって引き起こされる疾患の治療は本発明の 範囲内にある。この治療は、１種以上の式Ｉの化合物を単独で、または医薬上許 容される賦形剤と組み合わせて投与すぎことにより行うことができる。

さらにもう一つ別の態様において、本発明は以下の反応式において、ならびに本 明細書に示されている実施例において例示されている方法、すなわち、式■の化 合物の製造方法に関する。

発明の詳細な記載 次の定義は本発明を記載するのに、発明者らが本明細書に記載されている発明で あると考えているものを述べるのに用いる。

「脂肪族基」は飽和および不飽和基を包含する意図である。これは、標準および 分岐鎖であって、飽和またはモノあるいは二重および三重の両方の結合がいずれ かの組み合わせで存在してもよいポリ不飽和鎖を包含する。「低級アルキル」な る語は、いずれの異性体形であってもよい炭素数１〜６のアルキル基を意味する ものであるが、特に標準または線状形のものを意味する。「低級アルコキシ」は 、低級アルキル−〇−基を意味する。「アシル」は末端カルボニル炭素を有する 基を意味する。「ハロ」はフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードをいい、かつ 意味する。フェニル環は１以上のこれらの基で置換されていてもよい。多数の置 換基は、３つのクロロ基、またはクロロとアルキル基の組み合わせがあるように 、さらにはこの後者の組み合わせで、クロロ／アルキル置換基の場合に異なるア ルキル基を有しているように、同一または異なっていてもよい。

Ｒ２およびＲ３における「医薬上許容されるエステル形成基」なる語は、これら の化合物中に存在しつる酸官能基より製造することができるすべてのエステルを 含む。得られたエステルは、医薬的使用の用途にて許容しうるものである。この ことは、モノまたはジエステルが親化合物の生物学的活性を保持し、疾患の治療 におけるその適用および使用にて不適当なまたは有害な効果を有しないことを意 味する。このようなエステルは、例えば、−０Ｒ６、ここでＲｏは：Ｃ，−Ｃ， 。アルキル、フェニルＣ１〜Ｃ６アルキル、シクロアルキル、アリール、アリー ルアルキル、アルキルアリール、アルキルアリールアルキル、アミノアルキル、 インダニル、ピバロイルオキシメチル、アセトキシメチル、プロピオニルオキシ メチル、グリシルオキシメチル、フェニルグリシルオキシメチルまたはチェニル グリノルオキシメチルである基の１つで形成されるものである。アリールはフェ ニルおよびナフチルまたはフリル、チェニル、イミダゾリル、トリアゾリルまた はテトラゾリルのような複素環基を包含する。最も好ましいエステル形成基は、 Ｒ６がアルキル、特に、炭素数１〜１０のアルキル（すなわち、ＣＨ，−（ＣＨ ２）ｎ−（ここでｎは０〜９））またはフェニル−（ＣＨｚ）ｎ　（ここでｎは ０〜４）である基である。

本発明は本発明の化合物の医薬上許容される塩もまた含む意図である。これらの 塩は医薬的使用への適用にて許容されるものである。このことは、鎖環が親化合 物の生物学的活性を保持し、鎖環が疾患の治療における適用および使用にて不適 当なまたは有害な効果を有しないことを意味する。

医薬上許容される塩は、標準方法により製造される。適当な溶媒中の親化合物を 、塩基性基の酸付加塩の場合、過剰の有機または無機酸と反応させるか、または Ｒ４がＯＨである場合、過剰の有機または無機塩基と反応させる。代表的な酸は 塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、酢酸、マレイン酸、コハク酸またはメタンス ルホン酸である。カチオン性塩は、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネ シウム、亜鉛、銅などのアルカリ金属塩基およびアンモニアから容易に製造され る。有機塩基は、モノまたはジ置換アミン、エチレンジアミン、アミノ酸、カフ ェイン、トロメタミン、トリス化合物、トリエチルアミン、ピペラジンなどを包 含する。

ピリジル環窒素のオキシドは、当該分野における公知手段および本明細書中に例 示されている手段により製造することができる。これらは、本発明の一部である と考えられる。

置換基を組み合わせることによって、本発明の化合物にてキラル中心が得られ、 または他の形態の異性体中心が得られる場合、このような異性体のすべての形態 は本発明に含まれるものである。キラル中心を有する化合物はラセミ混合物とし て投与してもよ（、またはそのラセミ体を分離し、個々のエナンチオマーを単独 で用いてもよい。

ロイコトリエン拮抗剤として、これらの化合物を、ロイコトリエン、特に、ＬＴ Ｂ４と関連する、またはその起源または影響が、ロイコトリエンに帰因する種々 の疾患の治療に用いることができる。かくして、これらの化合物は、肺および非 肺性疾患を包含するアレルギー疾患の治療に用いることができる。例えば、これ らの化合物は抗原誘発のアナフィラキシ−に有用である。該化合物は喘息および アレルギー鼻炎の治療に有用である。ブドウ膜炎およびアレルギー性結膜炎のよ うな眼の疾患もまた、これらの化合物で治療することができる。

本発明の好ましい化合物は、Ｒがアルコキシ、特に炭素数８〜１５のアルコキシ 、または置換または非置換フェニル−Ｃ，−Ｃ，。−脂肪族基−０−であり：Ｒ １が−（（：１〜ＣＪ！肪族基）Ｒ４また１ｔ−（Ｃ＋〜Ｃｓ脂肪族基）　ＣＨ ２０Ｒｓ　テあり；およびＲ２が−ＣＯＯＨあるいはそのアルカリ金属塩または Ｎ　ＨＳ　Ｏｚ　Ｒ＊であって、ここでＲ，が−ＣＦ、、Ｃ，〜Ｃ，アルキルま たはフェニルである化合物である。本発明のさらに好ましい化合物は、Ｒが炭素 数８〜１５のアルコキシまたはアルコキシ置換フェニル−Ｃ３〜Ｃ，アルケノキ シまたは一０１〜Ｃ８アルコキシであり：Ｒ＋が−ＣＯＲ５、ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ Ｒｓ　＊　ｆ＝　Ｉｉ　−ＣＨ＝　ＣＨ−ＣＯＲｓ　テアリ：Ｒ２が−ｃｏｏＨ または−Ｎ　ＨＳ　Ｏ２Ｒｓ、特に、Ｒ９が−ＣＦ、であり：およびＲ３が水素 または塩素である化合物である。

最も好ましい化合物を、図ＩＩに示す。

図１１ ＊　カルボニル炭素がピリジル環上にある木本　トランス配置 宜惑 これらの化合物は、次の反応式における中間体および試薬から製造することがで きる。その一般方法を説明するのにこの特定の一連の中間体を用いる。反応式１ は、Ｒ基を製造するのに有用な化合物の製法を例示する。他の反応式もその製造 が反応式■に記載されている物質、または商業的に入手可能な中間体を用いてＲ 基を形成させ、ついて式■の化合物を製造する方法を示している。

式１中のＲ基は、化学品供給会社より入手可能であるかまたは反応式■に概説さ れている２つのうちの１つの方法により製造することができる。

反応式１（ａ）は、不飽和フェニル−脂肪族のＲ基の製法を示す。

反応式１（ａ） （ｂ） （Ｃ） ここで、メトキシフェニル化合物を説明するが、この一連の工程および試薬はＲ によって示される他の置換フェニル−ω−脂肪族基を製造するのに用いることが できる。出発物質のベンズアルデヒドは商業上入手可能であるか、または公知方 法により容易に製造することができる。

酸（ａ）を製造するのに、第１に、アルキルシラシトを、不活性雰囲気下、不活 性溶媒中に加える。ついで、ホスホニウム塩を加える。この添加は室温またはそ の付近で行うことができる。短期間の混合後、この混合物は、通常、懸濁液であ り、ベンズアルデヒドを約室温にてゆっ（つと加える。わずかにモル過剰のホス ホニウム塩を用いる。室温にてさらに短期間撹拌した後、反応物を水でクエンチ する。この溶液を酸性化して適当な有機溶媒で抽出する。所望により、さらに標 準的な分離および精製操作を用いてもよい。

アルコールは、鎖酸を還元剤を用いて還元することにより製造する。水素化アル ミニウムリチウムまたは蔑似の還元剤を用いることができ、還元を行なうに必要 ならば条件を変えてもよい。

トシラートは、不活性溶媒中、ｐ−トルエンスルホニルクロリドおよびピリジン のような塩基を用いて製造する。適当な条件は、室温またはその付近で１〜５時 間反応を実施することを包含する。官能性にてトシラートと同様の他の適当な脱 離基を製造してもよく、このＲ基をピリジル環に付加する手段として有用である 。

反応式１（ｂ）は、アルコキシフェニルアルキルのＲ基を製造する１の方法を概 説している。この方法を用い、フェニルが、置換フェニル−含有基を包含する、 脂肪族鎖上のω基である他のＲ基を製造した。

）（、Ｃｏ−Ｐｈ−１ （ＣＨ２）ｎＯＳｉ（Ｐｈ）Ｃｏ−Ｐｈ−１（Ｃ−（ｂ）　Ｐｄ　［（Ｐｈ）ｉ Ｐ１２ｃ’ｚω−イン−１−オールが商業上入手できない場合には、該化合物は 、対応する３−イン−１−オールを強塩基で処理することによって該アルコール から製造することができる。ここでは、アルカリ金属アミドを用いた。ついで、 その末端三重結合位で所望のフェニル基を付加するために該アルコールを保護す る。この例において、一般的なケースを例示するのであるが、シリルエーテルを 形成させた。

ハロ置換フェニル付加物を用い、フェニル基をその三重結合位で付加した。この 時点で、該三重結合は、最も有利には、触媒手段により、例えば、パラジウム／ 炭素および水素により還元することができる。別法として、三重結合を保持し、 トンラードまで該中間体を介して実施することができる。シリル基を除去し、得 られたアルコールをトシラート、またはこれらの化合物の合成において、エーテ ルを容易に形成させるのに十分に反応性である他の基に変える。

反応式１にて製造した化合物および購入または公知手段により製造した他の化合 物を用い、以下の式にて概説する反応式に従うことにより式Ｉの化合物を製造す ることができる。さらに言えば、これらの反応式は、特定な例示を用い、これら の化合物を製造する一般的原理を説明している。これらの反応式を用い、ここに 例示されている化学作用を変形または修飾することにより、本明細書に開示され ている他の化合物を製造することができる。このような変形または修飾は、反応 条件、例えば、温度、圧力、反応時間の長さ、試薬の量などの変化である。試薬 は、同一または均等な生成物をもたらず、それらの均等なまたは類似の試薬と置 き換えることができる。同様に、出発物質および中間体を変え、特定の化合物を 製造する要求に合わせてもよい。

アミド結合基の窒素がフェニル環上にある化合物を製造する１つの方法を反応式 ２に示す。

（Ｅ） 上記反応式は、カルボキシル炭素がピリジル環上にある式１の化合物を製造する １つの合成経路を示す。３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）ピリジンは 商業上入手可能であるか、または公知の公開手段により製造することができる。

このジオールをアルデヒドに変え、ついで３−アルコキン化合物に変えるが、ま たは３−ヒドロキシ基をまずエーテルに変え、ついで２−位のヒドロキシメチル をアルデヒドに酸化するかのいずれかにより変換することができる。該アルコー ルの酸化は、温和な酸化剤を用いて容易に達成される。二酸化マンガンが好まし いが、他の酸化剤をこの工程で首尾よく用いることができる。エーテルは、対応 するα−ハローＲ基、または塩基性条件下、トシラートのような化合物から容易 に製造される。

ついで、この３−置換−２−カルボキシアルデヒド（Ｃ）を、このような反応で 通常用いる条件下、適当なホスホルアニリデンエステルを用いて、２−カルボメ トキンエチニル形（ｄ）に変える。ついで、得られたエステルをペルオキシ酸て 処理し、ピリドンを製造するためのＮ−オキシド（ｅ）を製造する。この工程は 、ｍ−クロロベルオキシ安息香酸によって説明されているが、他の類似の酸化剤 もまた同様に用いることができる。ついで、Ｎ−オキシドの転位を無水トリフル オロ酢酸または類似試薬を用いて行ない、２−ピリドン（ｆ）を得る。

２−ピリドンをアシル化し、ついで、ある種の触媒および一酸化炭素の存在下、 このエステルを所望のアミノベンゾアート（ｈ）と反応させることにより、２− ピリドンをアミドに変換する。アシル化工程を、トリフルオロメタンスルホン酸 無水物で説明する。該アミド化反応は、Ｐｄ（○Ａｃ）２．１．１°−ビス（ジ フェニルホスフィノ）フェロセンの存在下、−酸化炭素を、トリフラートの溶液 中を介して泡立たせることにより行われる。ついで、得られたジエステル（ｉ） を無機塩基を用いてケン化し、そのエステル基を加水分解する。遊離酸を回収す るために、得られた塩を中和してもよい。遊離酸を公知方法により他のエステル に変え、または対応するアミドにすることができる。

飽和した３−位置換基は、接触水素添加によりアルケン類似体から容易に製造さ れる。反応式３はこの方法体系を説明する。

伝統的触媒還元反応で重金属触媒と水素を用いて該ジエステルを触媒的に還元す る（３ｄ）。還元が完了した後、ジ酸（３ｂ）が所望であれば、塩基を用いて該 ジエステルを加水分解することができる。適当な酸化、還元、エステル化、アミ ド化反応により、または他の手段により、いずれの化合物も本発明の他の化合物 に変換することができる。

これらの化合物の炭素類似体、すなわち、Ｒ基を３−位に連結する基がメチレン である化合物は、第４のフローチャートに示される連続工程により製造するこ（ ４ａ） ３−ヒドロキシピコリン酸を対応するアルカノールおよび酸触媒を用いてアルキ ルエステルに変える。このヒドロキシル基を無水トリフルオロメタンスルホン酸 およびピリジンを用いてトリフルオロメタンスルホナート（４ａ）に変える。つ いで、１−トリデセンとカテコールボランとから製造した適当なアルキルカテコ ールポロナートを用い、パラジウムカップリング条件［Ｐｄ（○ＡＣ）２］を用 い、脂質テール（ｔａｉｌ）を取り付ける。ついで、該アルキルエステルを、適 当な水素化物、例えば、水素化ジイソブチルアルミニウムを用いて対応するアル デヒドに変形する。ついで、このアルデヒドを、例えば、メチル（トリフェニル ホスホルアニリデン）アセタートを用い、ウイッチヒ（Ｗｉｔｔｉｇ）オレフィ ン化に供する。

ついで、得られたピリジルアクリラートを、前記の反応式２に概説したと同じ工 程を介して目的化合物に変形する。

反応式５に示す一連の工程によりリバースアミドを製造することができる。

商業上入手可能な３−ヒドロキシピコリン酸を、酸触媒および対応するアルカノ ールを用いてアルキルエステルに変える。これは、例えば、１−ヨードデカンま たは類似の１−ハロ化合物を用い、標準条件下でアルキル化することにより行な われる。これは、ジメチルホルムアミド中、ＫｔＣＯｓのような弱塩基を用いて 実施することが最上である。これにより３−アルコキシ誘導体が得られる。ピリ ジンの窒素を酸化し、得られたＮ−オキシドを転位させて２−ピリドンを得る。

酸化は、３−クロロペルオキシ安思香酸のようなペルオキシ酸または類似の酸化 剤で容易に行われる。Ｎ−オキシド（５ａ）転位は、ジメチルホルムアミドのよ うな適当な溶媒中、無水トリフルオロ酢酸を用いて行うことができる。

トリフルオロメタンスルホナートの形成は、無水トリフルオロメタンスルホン酸 およびピリジンのような塩基を用いて行なう。ナトリウムアジドを用いる核置換 により２−アジドピリジン誘導体（５ｂ）を得る。接触水素添加により該アジド をアミンに還元する。水素化物、例えば、水素化ジイソブチルアルミニウムを用 いて、該アルキルエステルをアルデヒドに還元する。ついで、ウィッチヒ反応を 用いて２−アミノピリジンアクリラート（５ｃ）を製造する。例えば、メチル（ トリフェニルホスホルアニリデン）アセタートを用いることができる。該アミン （メチルイソフタロイルクロリド）をアシル化し、つづいてそのエステルを塩基 （ＬｉＯＨ，テトラヒドロフラン、メタノール）で加水分解して目的アミドを得 る。これらの化合物は、本明細書に記載の手段により、または当該分野において 一般的に公知の手段により、エステル、アミド、塩または式■で示されるとの同 様の化合物に変形することができる。

処方 本発明の医薬組成物は、医薬担体またば希釈剤と、ある量の式（１）の化合物と からなる。該化合物は生理学的応答をもたらす量にて存在していてもよく、また は使用者が意図する治療効果を得るに２以上の組成物の単位を必要とするような より少量にて存在していてもよい。これらの組成物は、固体、液体として、また は気体形にて製造してもよい。あるいは、これらの３種の形態の１つが、固体が エアロゾル手段によりプリバーされる場合、または液体がスプレーまたはエアロ ゾルとしてプリバーされる場合のように投与の時点で他の形態に変形されてもよ 組成物および医薬担体または希釈剤の特性は、もちろん、意図する投与経路、例 えば、非経口内、局所内、経口内または吸入による投与経路に依存する。

非経口投与の場合、医薬組成物は、アンプルまたは水性あるいは非水性液体懸濁 液のような滅菌注射液の形態である。

局所投与の場合、医薬組成物は、眼、耳または鼻への投与に適したクリーム、軟 膏、リニメント、ローション、ペーストおよび点滴の形態である。

経口投与の場合、医薬組成物は、錠剤、カプセル、粉末、ペレット、トローチ、 ロゼンジ、ンロツブ、液体またはエマルジョンの形態である。

医薬組成物を溶液または懸濁液の形態で用いる場合、適当な医薬担体または希釈 剤の例は、以下の物質：水性系の場合、水：非水性系の場合、エタノール、グリ セリン、プロピレングリコール、コーン油、綿実油、落花生油、ゴマ油、液体ハ ラフィンおよびその水との混合物：固体系の場合、ラクトース、カオリンおよび マンニトール、およびエアロゾル系の場合、ジクロロジフルオロメタン、クロロ トリフルオロエタンおよび加圧二酸化炭素を包含する。さらに、医薬担体または 希釈剤に加えて、本発明の組成物は、安定化剤、酸化防止剤、保存剤、潤滑剤、 沈殿防止剤、粘度調節剤などの他の成分を含有してもよい、ただし、該付加成分 は、本発明の組成物の治療作用に対して有害な効果を有していない。

このように記載されている医薬調製物は、適宜、製薬化学における常法に従って 、所望の最終生成物とされる。

一般に、特に喘息の予防治療の場合、該量成物は吸入による投与に適した形態で ある。か（して、該組成物は、通常の噴霧器による投与の場合、活性成分の水性 溶液または懸濁液からなる。別法として、該組成物は、加圧エアロゾル容器から 投与される、通常の液化噴射剤または加圧気体中の活性成分の懸濁物または溶液 からなる。さらに、該組成物は、粉末吸入装置からの投与の場合、固体希釈剤で 希釈された固体活性成分からなる。前記組成物において、担体または希釈剤の量 は変化するが、好ましくは、活性成分の懸濁液または溶液の大部分である。希釈 剤が固体である場合、固体活性成分よりも少ない、等しいまたは多い量にて存在 してもよい。

通常、式Ｉの化合物は、ロイコトリエンが病因である疾患の徴候の抑制を引き起 こすに十分な非毒性量を配合した組成物にて患者に投与される。この方法を用い る場合、該組成物の用量は、各投与の活性成分が５０ｍｇ〜１０００ｍｇの範囲 より選択される。斉利には、約５０ｍｇ〜約５０００ｍｇより選ばれる１日の投 与レジンに従って、等用量を１日に１〜５ｒｇＪ投与する。

治療上有効量の式Ｉの化合物を、好ましくは、医薬組成物の形態にて患者に投与 することからなるＬＴＢ、が介在する疾患の治療方法は、この開示の範囲内に含 まれる。例えば、有効量の式Ｉの化合物を投与し、伝達物質の放出に由来するア レルギ一応答の徴候を抑制することは、この開示の範囲内に含まれる。投与は、 適当な間隔で投与単位にて、または必要ならば単一用量にて実施することができ る。通常、この方法は、該徴候の軽減が特に必要な場合に実行される。しかし、 該方法はさらに、連続的または予防的処理として有効的に実施される。治療すべ き症状または疾患の重篤度などの因子を考慮しながら、前記の用量範囲から投与 すべき有効用量を従来の実験により決定することは当業者の範囲にある。

さらに医薬組成物およびその使用方法は、式Ｉの化合物とＨ，遮断剤の組み合わ せを包含し、その組み合わせは抗原誘発の呼吸系アナフィラキシ−または同様の アレルギー反応を治療するのに十分な量の両方の化合物を含有する。ここで有用 な代表的Ｈ１遮断剤は、クロモリンナトリウム、エタノールアミン種から（ジフ ェンヒドラミン）、エチレンジアミンか−ら（ピリラミン）、アルキルアミン種 から（クロルフェニラミン）、ピペラジン種から（クロルシフリジン）およびフ ェノチアジン種から（プロメタシン）の化合物を包含する。２−Ｃ４−（５−ブ ロモ−３−メチルビリド−２−イル）ブチルアミノ］−５−［（６−メチルピリ ド−３−イル）メチル］−４〜ピリミドンのようなＨ１遮断剤が、本発明の態様 において特に有用である。

生物学的検定 本発明の多くの化合物の拮抗活性の特異性を、塩化カリウム、カルバコール、ヒ スタミンおよびＰＧＦ２のような作動剤に対する比較的低レベルの拮抗作用によ り測定する。

本発明の方法にて用いた化合物の受容体結合親和性を、該化合物がヒトＵ９３７ 細胞膜の［”Ｈ］−ＬＴＢ、結合部位に結合する能力により測定する。本発明の 方法にて用いた化合物のＬＴＢ４拮抗剤活性は、用量依存方法にて、フラー２（ ｆｕｒａ−２）　、蛍光性カルシウムブローブで測定した遷移状態のカルシウム 顕在化ＬＴＢ４を拮抗するその能力により測定する。用いた方法は以下のとおり であっ（ペンンルベニア州の医科大学）およびドクター・ジョン・リ−（Ｄｒ、 ＪｏｈｎＬｅｅ）（ＳＫ＆Ｆ、免疫学部）から入手し、１０％（ｖ／ｖ）の熱不 活性化したラン胎児血清を補足のＲＰＭＩ−１６４０培地中、５％Ｃｏｔ、９５ ％空気の加湿環境下、３７℃にて増殖させた。細胞をＴ−フラスコおよびスピナ ー培養基の両方にて増殖させた。Ｕ９３７細胞をＤＭＳＯで単球様細胞に分化す るのに、該細胞を１，３％ＤＭＳ○を有する前記培地中、ｌＸｌ０’細胞／ｍｌ の濃度で接種し、インキュベートを４日間続けた。該細胞は、一般に、密度が０ ．７５−１．２５Ｘ１０’細胞／ｍｌであり、８００ｘｇで１０分間遠心分離に 付すことで採取した。

Ｕ９３７細胞膜に冨むフラクションの調製採取したＵ９３７細胞を、１ｍＭ　Ｅ ＤＴＡ含有の５０ｍＭトリス−ＨＣＩ（ｐＨ７，４，２５℃）（緩衝液Ａ）で洗 浄した。細胞を、５Ｘ１０’細胞／ｍｌの濃度で緩衝液Ａに再懸濁させ、バール （Ｐ　ａｒｒ）ボンベを用い、７５０ｐｓｉ、Ｑ℃にて１０分間、窒素キャビテ ーションにより粉砕した。粉砕された細胞調製物を１．０００ｘｇで１０分間遠 心分離に付した。上澄液を５０．ＯＯＯｘｇで３０分間遠心分離に付した。その ペレットを緩衝液Ａで２回洗浄した。該ペレットを５０ｍＭトリス−ＨＣｌ　（ ｐＨ７，４，２５℃）を用いて約３ｍｇ膜蛋白質／ｍｌで再懸濁させ、アリコー トを速やかに凍結させて一７０℃で貯蔵した。

［３Ｈ］　−ＬＴＢ４のＵ３９７膜受容体への結合［３Ｈ］−ＬＴＢ、結合検定 は、種々の濃度のＬＴＢ４またはＳＫ＆Ｆ化合物の存在下または不在下、１０ｍ Ｍ　ＣａＣｌ２．１０ｍＭ　ＭｇＣｌ２、［ｓＨコーＬ　Ｔ　Ｂ　４、Ｕ９３７ 細胞膜蛋白質含有の５ＱｍＭトリスーＭＣＩ　（ｐＨ７，５）１１衝液中、２５ ℃にて行った（標準条件）。各実験評点は、同等な３つの測定の平均を示す。

［３Ｈ３−ＬＴＢ４の全および非特異的結合を、各々、２μＭの非標、ｍＬＴＢ ４の不在または存在下で測定した。特異的結合を全結合と非特異的結合の間の差 異として算定した。放射性リガンド競合実験を、標準条件下、０．２ｍｌの反応 容量中、約領２μＭ　［３Ｈ］−ＬＴＢ４．２０〜４０μｇのＵ９３７細胞膜蛋 白質、増加する濃度のＬＴＢ４　（０，１ＢＭ　〜１０ｎＭ）または他の競合リ ガンド（０，１ＨＭ〜３０μＭ）を用いて行ない、２５℃にて３０分間インキュ ベートした。非結合放射性リガンドおよび競合薬剤を、真空濾過法により膜結合 リガンドとから分離した。フィルター上の膜結合放射能を液体シンチレーション 分光法により測定した。

Ｕ９３７細胞についての飽和結合実験を、標準条件下、０．２ｍｌの反応容量中 、約１５−５０μｇのＵ９３７Ｍ蛋白質および増加する濃度の［ｌＨコーＬＴＢ 、（０，０２〜２．０ｍＭ）を用い、２２℃にて３０分間インキュベートして行 なった。ＬＴＢ４（２μＭ）を異なるセットのインキュベーション管にてインキ ュベートし、非特異的結合を測定した。飽和結合実験からのデータをコンピュー ター補助の非線状最小二乗性曲線適合分析に“供し、さらにスカットチャード（ Ｓ　ｃａｔｃｈａｒｄ）法により分析シタ。

分化したＵ９３７細胞によるフラー２の摂取採取した細胞を、０．１％ＢＳＡ（ ＲＩＡグレード）　、１．１ｍＭ　Ｍｇ５ｏ、、１．０ｍＭ　ＣａＣｌ２および ５ｍＭ　ＨＥＰＥＳ含有のクレブス・リンガ−・ヘンシレット（Ｋｒｅｂｓ　Ｒ ｉｎｇｅｒ　Ｈｅｎ５ｉｌｅｔ）緩衝液（ｐＨ７，４、緩衝液Ｂ）中に２×１０ ６細胞／ｍｌで再懸濁させた。フラー２のジアセトメトキシエステル（フラー２ ／ＡＭ）を２ＢＭの最終濃度まで加え、細胞を暗がりで３７℃にて３０分間イン キュベートした。該細胞を８００Ｘｇで１０分間遠心分離に付し、新たな緩衝液 Ｂ中に２Ｘ１０’細胞／ｍｌで再懸濁させ、３７℃にて２０分間インキュベート し、取り込まれたエステルを完全に加水分解した。該細胞を８００Ｘｇで１０分 間遠心分離に付し、冷却した新たな緩衝液Ｂに５ｘｌＯ’細胞／ｍｌで再懸濁さ せた。蛍光測定に用いるまで、細胞を氷上暗がりにて維持した。

ディカル・インストルメンテーンヨン・グループ（Ｊ　ｏｈｎｓｏｎ　Ｆ　ｏｕ ｎｄａｔｉｏｎＢｉｏｍｅｄｉｃａｌ　Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔａｔｉｏｎ　Ｇｒ ｏｕｐ）により設計された蛍光計で測定した。

蛍光計は、キュベツトホルダーの下に温度調節器と磁気撹拌器を備えている。波 長を励起用に３３９ｎｍに、発光用に４９９ｎｍにセットする。すべての実験は 、一定状態で混合しながら３７℃にて行った。

Ｕ９３７細胞をＩ×１０６細胞／ｍｌの濃度まで新たな緩衝液で希釈し、氷上暗 がりに維持した。該細胞懸濁液のアリコート（２ｍｌ）を４ｍｌキュベツト中に 入れ、（３７℃の水浴中にて１０分間維持して）温度を３７℃まで上げた。キュ ベツトを蛍光計に移し、蛍光を刺激剤または拮抗剤の添加前の約１分間、つづい て刺激後の約２分間で測定した。作動剤および拮抗剤を２μｍのアリコートとし て加えた。

潜在的な作動剤活性を検出するために、まず拮抗剤を蛍光計の細胞に加えた。

ついで約１分後、１０ｎＭ　ＬＴＢ４　（は（を最大の有効濃度）を加え、最大 Ｃａ”移動［Ｃａ”］　ｉを次式を用いて算定した：Ｆは試料の相対的な最大蛍 光測定値である。Ｆ　＠ａｘは、１０μｌの１０％トリトン（Ｔｒｉｔｏｎ）　 Ｘ−１００（最終濃度０．０２％）で細胞を溶解することにより測定した。　Ｆ ＋ａｘを測定した後、６７μ＋の１００ｍＭＥＤＴＡ溶液（ｐＨ１０）を加えて 全体的にＣａ”をキレートし、フラー２シグナルをクエンチしてＦ　ｗｉｎを得 た。拮抗剤不在下の１０ｎＭＬＴＢ４についての［Ｃａ”］　ｉレベルは１００ ％であり、基底［Ｃａ”］　ｉは０％であった。ＩＣ，、濃度は、１０ｎＭＬＴ Ｂｎ誘発の［Ｃａ”］ｉ移動を５０％遮断する拮抗剤の濃度である。ＬＴＢ、誘 発の［Ｃａ２“］ｉ移動増についてのＥＣ６゜は、最大増の半分での濃度をいう 。カルシウム移動のＫｉを次式を用いて決定した： 前記の実験で、ＬＴＢ４濃度は１０ｎＭであり、Ｅ　Ｃｓ。は２ＢＭであった。

これらの方法により試験した化合物の結果を図ＩＩＩに示す。

Ｕ−９３７ＰＭＮ　Ｕ−９３７ＰＭＮ 構造　塁　塘　余！輿　ＩＣ，ｏ、μＭ　西作里　蔑立里Ｅｘｌ　４．０（１， ４）２．０　２．４　３．７　０　０Ｅｘ２　２３　（Ｆｉ、の　４．７　−　 ３．０　０　０Ｅｘ３　４７　（１７）　５．８　０，６５　０．５８　０　０ Ｅｘ４　６．５（２，２）３．４　２．２　８．５　０　０Ｅｘ５　４１　（１ ４）　１．１　２．２　０．７２　０　０Ｅｘ６＊　６．１（２，０）　０．６ ８　０．１４−　０．７４　０　０＊　標記化合物 ！施撚 次に実施例を挙げて本発明の化合物の製法および使用法を説明する。これらの実 施例は単に例示であって、本発明の範囲を制限し、さらには限定する意図ではな い。この資料は発明者らが保有していたことを明確にし、請求の範囲に言及する ものである。

実施例Ａ ８−（４−メトキシフェニル）オクタン−１−（４−トルエンスルホナート）Ａ （１）　７−オクチン−１−オール アルゴン雰囲気下、鉱油中の３５％ＫＨ（２７ｇ、２４０ミリモル）をヘキサン で洗浄し、１，３−ジアミノプロパンで滴下処理した。均質になるまで該混合物 を室温にて撹拌した。フラスコを０℃に冷却し、３−オクチン−１−オール（１ ０ｇ１７９ミリモル、ランカスター合成（Ｌａｎｃａｓｔｅｒ　５ｙｎｔｈｅｓ ｉｓ）　）をゆっくりと加えた。ついで、反応物を室温にて１８時間撹拌した。

反応物を水（５０ｍｌ）でクエンチし、生成物をエーテル中に抽出した。有機層 を１０％ＨＣＩ（３×１５ｍ］）およびブラインで洗浄し、（ＭｇＳＯ３で）乾 燥させた。蒸発により標記化合物を得、それをさらに精製することなく用いた： ’ＨＮＭＲ（９０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ５）　δ　３．６５　（ｔ、Ｊ＝５１１ｚ、 ２Ｈ，０ＣＨｔ）　、　２．２３　（鳳、２Ｈ，Ｃ１１ｚ）@、 ２、０　（ｍ、　ＬＨ，アセチレン）　、１．７〜１．２　（１１，８Ｈ，（Ｃ Ｈ２）４）　：ＩＲ（液膜）　ｖｍａｘ　３３５０．２９３０．２１２５ｃｍ− ’。

Ａ（２）　７−オクチン−１−ｔ−ブチルジフェニルシリルエーテル７−オクチ ン−１−オール（３，８ｇ、３０ミリモル）をジメチルホルムアミド（１０ｍｌ ）に溶かし、０℃にてｔ−ブチルクロロジフェニルシラン（１０，２ｍｌ。

３３ミリモル）およびイミダゾール（３，６５ｇ、４５ミリモル）で処理した。

反応物を０℃にて１０分間、室温にて３時間撹拌した。水を加え、生成物を酢酸 エチル中に抽出した。該酢酸エチル抽出液をＨ，Ｏおよびブラインで洗浄し、（ Ｎａ２ＳＯｓで）乾燥させた。溶媒を除去し、残渣をフラッシュカラムクロマト グラフィー（シリカ、ヘキサン）により精製して黄色油を得た：’　ＨＮＭＲ（ ２５０ＭＨｚ、　ＣＤＣｌ５）　δ７．７　（ｄ、　４１１．アリール）　、７ ．４　（ｍ、６Ｌアリール）、３．６３　（ｔ、２Ｂ、０ｃｌｂ）　、２．２３ 　（ｍ、２Ｈ，ｃＨｚ）　、１．９７　（ｔ、ＩＨ，アセチレン）、１．６〜１ ．３（ｍ、　８Ｈ，（Ｃ１１２）４）　、１．０５　（ｓ、　９Ｈ，ｔ−ブチル ）：ＩＲ（フィルム）　ｖｍａｘ　３３２１．２９４０．２１２５　ｃ　ｍ−’ 。

Ａ（３）　８−（４−メトキシフェニル）−７−オクチン−１−ｔ−ブチルジフ ェニルシリルエーテル アルゴン雰囲気下、フレーム乾燥したフラスコに、トリエチルアミン（５０ｍｌ ）中の４−ヨードアニソール（５，３４ｇ、２２ミリモル）を加え、つづいて７ −オクチン−１−ｔ−ブチルジフェニルシリルエーテルＣ９，８４ｇ、、２７ミ リモル）、（Ｐｂ３Ｐ）ｔＰｄｃｌｚ　（３５０ｍｇ、　０．４４ミリモル）お よびＣｕｒ　（２００ｍｇ、０．８８ミｌＪモル）を加えた。得られた混合物を ５０℃にて４時間加熱した。室温に冷却後、反応混合物を濾過し、溶媒を蒸発さ せた。残渣を酢酸エチルと水の間に分配し、有機層を集め、ブラインで洗浄し、 （Ｎａ２ＳＯ＜で）乾燥させた。溶媒を蒸発させ、残渣をフラッシュカラムクロ マトグラフィー（シリカ、１％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して油を得た ：ＩＨＮＭＲ（２５０ＭＥｌムＣＤＣｌ、）　δ７．７　（ｄ、　４１１．アリ ール）　、７．４　（ｉ、６Ｈ，アリール）、７．３５　（ｄ、　２１１．アリ ール）　、６．８　（ｄ、　２Ｈ，アリール）　、３．８　（ｓ、３Ｈ，０ＣＩ ＩＩ３）　、３．７　（ｔA２Ｌ ＯＣＨ２）　、２．４　（ｔ、２Ｈ，ｃＨｚ）　、１．７〜１．３（蓮、８Ｈ， （Ｃ１ｈ）４）　、１．０５　（ｓ、　９Ｈ，ｔ−ブチル）B Ａ（４）　８−（４−メトキシフェニル）オクタン−１−ｔ−ブチルジフェニル シリルエーテル エタノール（１０ｍｌ）および酢酸エチル（１０ｍｌ）中、８−（４−メトキシ フェニル）−７−オクチン−１−ｔ−ブチルジフェニルシリルエーテル（２，２ ｇ、４゜６ミリモル）に、５％Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ）を加えた。混合物を７５ ｐｓｉのＢ２に４時間付した。反応物をセライト（Ｃｅｌｉｔｅ）を介して濾過 し、溶媒を蒸発させて油を得た： ’ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、　ＣＤＣｌ５）　δ７，７（ｄ、−４Ｈ，アリール ）　、７．４　（ｍ、６Ｂ、アリール）、７．０５　（ｄ、２Ｈ，７リｚｌｚ） 　、６．８　（ｄ、２１１．７　’Ｊ　−ル）　、３．８　（３，３１１，０Ｃ Ｉ（３）　、３．６　iｔ、　２ｎ。

０ＣＨ２）　、２．５（ｔ、２Ｈ，ベンシル）、１．７５〜１．３（工、　１２ １１１．　（Ｃ）＋２）６）　、１．０　（ｓ、　９Ｆｉ、@ｔ−ブ Ａ（５）　８−（４−メトキンフェニル）オクタン−１−オールテトラヒドロフ ラン（２０ｍｌ）中の８−（４−メトキンフェニル）オクタン−１−ｔ−ブチル ジフェニルシリルエーテル（２，２ｇ、　４．６ミリモル）を０℃に冷却し、フ ッ化テトラブチルアンモニウム（１４ｍｌ、１４ミリモル、ＩＭ／テトラヒドロ フラン）で処理した。冷却浴を取り外し、反応物を室温で２４時間撹拌した。反 応物を酢酸エチルで希釈し、Ｂ２０およびブラインで洗浄し、（Ｎａ２ｓｏ＜で ）乾燥させた。溶媒を蒸発させ、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ シリカ、０〜２０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して白色固体を得た：融 点４７〜４９℃： ’ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、　ＣＤＣｌ、）　６７、１５　（ｄ、　２Ｈ，アリ ール）　、６．８６　（ｄ、２Ｈ，アリール）　、３．８５　（ｓ、　３Ｈ，０ ＣＬ）　、３．６８　（ｔ、　２Ｈ，０ＣＨｚ）　、２．６２　（ｔ、　２Ｂ、 ベンシル）、１．７５〜１．３　（ｍ、　１２Ｌ　（ＣＨ２）６）。

Ａ（６）　８−（４−メトキノフェニル）オクタン−１−（４−トルエンスルホ ナート）６−（４−メトキシフェニル）オクタン−１−オール（５，９ｇ、２５ ミリモル）を、アルゴン雰囲気下、乾燥ＣＨ２Ｃｌ２　（１００ｍｌ）に溶かし 、０℃に冷却した。

この溶液に、ピリジン（２，５ｍＬ　３０ミリモル）および４−トルエンスルホ ニルクロリド（５，４ｇ、２８ミリモル）を加えた。この反応物を０℃にて２０ 分間、室温にて２４時間撹拌した。該反応溶液をＢ２０およびブラインで洗浄し 、（Ｎａｓｓｏ、で）乾燥させた。溶媒を蒸発させ、残渣をフラッシュカラムク ロマトグラフィー（シリカ、０〜１０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して 白色固体を得た。

’ＨＮＭＲ（２５０ＭＢ２．　ＣＤＣ１３）　δ７．７９　（ｄ、　２Ｈ，アリ ール）　、７．３５　（ｄ、２１１［、アリール）　、７．０９　（ｄ、２Ｈ， ７ＩＪ　−ル）　、６．８２　（ｄ、　２Ｌ７　＋）　−ル）　、４．０４　（ ｓ、２１ｆ、０ＣＨＪ　、R゜ ８　（ｓ、３Ｈ，０ｃＨ３）　、２．５５　（ｔ、２Ｈ，ベンジル）　、−２， ４６（ｓ、３Ｈ，ｃｌｌＩ、）　、１．７５〜１．１５　（香B １２Ｈ，（ＣＨｚ）ｓ）。

実施例Ｂ ６−（４−メトキンフェニル）ヘキサン−１−（４−トルエンスルホナート）Ｂ （１）　５−ヘキシン−１−ｔ−ブチルジフェニルシリルエーテル５−ヘキシン −１−オール（３ｇ、３０ミリモル、アルドリッチ（Ａｌｄｒｉｃｈ）　）をジ メチルホルムアミド（１０ｍｌ）に溶かし、０℃にてｔ−プチルクロロジフェニ ルンラン（１０，２ｍｌ、３３ミリモル）およびイミダゾール（３，６５ｇ、４ ５ミリモル）で処理した。反応物を０℃にて１０分間、室温にて３時間撹拌した 。

水を加え、生成物を酢酸エチル中に抽出した。該酢酸エチル抽出液をＢ２０およ びブラインで洗浄し、（Ｎａ２Ｓｏ４で）乾燥させた。溶媒を蒸発させ、残渣を フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン）により精製して黄色 油を得た： ’　ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、　ＣＤＣｌ５）　δ７．７　（ｄ、　４Ｈ，アリ ール）　、７．４　（ｍ、６Ｈ，アリール）、３．６５　（ｔ、２Ｈ，０ＣＨｚ ）　、２．２　（ｍ、２Ｈ，ｃｌｈ）　、１．９　（ｔ、ＬＨ，アセチレン）、 １．７　（Ｉ＋＋、　４ＨCＣＨｘ −ＣＨｚ）　、１．０５　Ｃｓ、　９１１．　ｔ−ブチル）：Ｂ（２）　６−（ ４−メトキシフェニル）−７−ヘキジンー１−ｔ−ブチルジフェニルシリルエー テル アルゴン雰囲気下、フレーム乾燥したフラスコに、トリエチルアミン（５０ｍｌ ）中の４−ヨードアニソール（５，３４’ｇ、　２２ミリモル）を加え、つづい て５−ヘキシン〜１−ｔ−ブチルジフェニルシリルエーテル（８，８３ｇ、２７ ミリモル）、（ＰｈｓＰ）ｚＰｄｃ１４　（３５０ｍｇ、０．４４ミリモル）お よびＣｕＩ　（２００ｍｇ、０．８８ミリモル）を加えた。得られた混合物を５ ０℃にて４時間加熱した。室温に冷却後、反応混合物を濾過し、溶媒を蒸発させ た。残渣を酢酸エチルと水の間に分配し、有機層を集め、ブラインで洗浄し、（ Ｎａ２Ｓ○４で）乾燥させた。溶媒を蒸発させ、残虐をフラッシュカラムクロマ トグラフィー（シリカ、１％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して油を得た： ’ＨＮＭＲ（２５０１［ｚ、　ＣＤＣ１３）　δ７．７　（ｄ、−４Ｈ，アリー ル）　、７．４　（ｍ、６Ｈ、アリール）、７、３５　（ｄ、　２Ｈ，アリール ）、６．ｇ　（ｄ、２ａ、アリール）　、３．８　（ｓ、３１１［、ＯＣ■ｓ） 　、３．７　（ｔ、２ＨB ０ＣＲ２）　、２．４　（ｔ、２Ｈ，ＣＨ２）　、１．７　（ｍ、　４Ｈ，ＣＩ ’＋２−ＣＨ２）　、１．０５　（ｓ、９Ｈ，ｔ−ブチル）B Ｂ（３）　６−（４−メトキシフェニル）ヘキサン−１−ｔ−ブチルジフェニル シリルエーテル エタノール（１０ｍｌ）および酢酸エチル（１０ｍＩ）中、６−（４−メトキシ フェニル）−５−ヘキシン−１−ｔ−ブチルジフェニルシリルエーテル（２，Ｏ ｇ、　４゜６ミリモル）に、５％Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ）を加えた。混合物を７ ５ｐｓｉのＢ２に４時間付した。反応物をセライトを介して濾過し、溶媒を蒸発 させて油を得た： ’ＨＮＭＲ（２５０ＭＩＩＺ、　ＣＤＣ１３）　δ７．７　（ｄ、　４１１．ア リール）　、７．４　（ｍ、　６Ｈ，アリール）、７、０５　（ｄ、　２Ｅ１． アリール）、６．８　（ｄ、２Ｂ、アリール）　、３．８　（ｓ、３■、ｏｃＢ 、）　、３．６　（ｔ、２ＬＯＣＢｚ）　、２．５　（ｔ、　２Ｈ，ベンジル） 　、１．５５　（ｍ、４Ｈ，Ｃｕ２（Ｈｚ）　、１．３　（ｍ、４ＬｃＢ２−Ｃ Ｈ２）、１、０　（ｓ、　９ｆｌ、　ｔ−ブチル）。

Ｂ（４）　６−（４−メトキシフェニル）ヘキサン−１−オールテトラヒドロフ ラン（２０ｍｌ）中の６−（４−メトキシフェニル）ヘキサン−１−ｔ−ブチル ジフェニルシリルエーテル（２，０ｇ、　４．６ミリモル）を０℃に冷却し、フ ン化テトラブチルアンモニウム（１４ｍｌ　１４ミリモル、ＬＭ／テトラヒドロ フラン）で処理した。冷却浴を取り外し、反応物を室温で２４時間撹拌した。反 応物を酢酸エチルで希釈し、Ｂ２０およびブラインで洗浄し、（Ｎａ２Ｓｏ。

で）乾燥させた。溶媒を蒸発させ、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフイー （シリカ、０〜２０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して白色固体を得た’ 　ＨＮ　Ｍ　Ｒ（２５０ＭＨｚ、　ＣＤＣ１ｘ）δ７．０５　（ｄ、　２Ｌアリ ール）　、６．８　（ｄ、　２Ｈ，アリール）、３．８　（ｓ、３Ｈ，０ｃＨ３ ）　、３．６５　（ｔ、２Ｈ，０ｃＨ＝）　、２．５５　（ｔ、２１（、ベンジ ル）、１．６（ｍ、　４Ｈ，b［＋２ −ＣＨ２）　、１．４　（ｍ、４Ｈ，ｃＨｚ−ＣＨ２）。

Ｂ（５）　６−（４−メトキンフェニル）ヘキサン−１−（４−トルエンスルホ ナート）６−（４−メトキンフェニル）ヘキサン−１−オール（５，３６ｇ、２ ５ミリモル）を、アルゴン雰囲気下、乾燥ＣＨ２ＣＨ２Ｃ１２（ｉｏｏに溶かし 、０℃に冷却した。この溶液に、ピリジン（２，５ｍｌ、３０ミリモル）および ４−トルエンスルホニルクロリド（５，４’ｇ、２８ミリモル）を加えた。この 反応物を０℃にて２０分間、室温にて２４時間撹拌した。該反応溶液をＨ，Ｏお よびブラインで洗浄し、（Ｎａ２ＳＯ４で）乾燥させた。溶媒を蒸発させ、残渣 をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、０〜１０％酢酸エチル／ヘキ サン）により精製して白色固体を得た： ’ＨＮＭＲ（２５０ＭＢ２．　ＣＤＣ１３）　δ１．６−１．３　（ｍ、８Ｂ、 　（ＣＢ２）４）　、２．４　（３，３Ｈ，ＣＨ３）、２、５　（ｔ、　２）１ ．ベンジル）　、３．８　（３，３Ｈ，０ＣＲ３）　、４．０　（ｔ、２Ｈ，０ ＣＨＪ、６．８０　（ｄ、　２１１P．アリ ール）　、７．０　（ｄ、　２Ｈ，アリール）、７．３　（ｄ、２Ｈ，アリール ）、７．８　（ｄ、　２１１１．アリール）。

アルゴン雰囲気下、テトラヒドロフラン（３０ｍｌ）中、リチウムヘキサメチル ジシラジド（６４ミリモル）の新たに調製した溶液に、テトラヒドロフラン（４ ５ｍｌ）中、（４−カルボキシブチル）トリフェニルホスホニウムプロミド（１ ７６ｇ、３０ミリモル）の懸濁液を室温にて加えた。反応物を１５分間撹拌し、 その間に橙赤色のイリドが生じた。テトラヒドロフラン（３０ｍｌ）中、４−ア ユサルデヒド（４，５ｇ、３０ミリモル）の溶液を滴下し、撹拌をさらに２０分 間続けた。反応物をＨｚＯ（５０ｍｌ）でクエンチし、エーテル（３０ｍｌ）で 希釈した。水層を３Ｎ　ＨＣＩでｐＨ１，０に酸性化し、生成物を酢酸エチル（ ３×５０ｍ１）中に抽出した。合した有機層を（ＭｇＳＯ４で）乾燥させ、生成 物をフラツンユ力ラムクロマトグラフイ−（シリカ、１％メタノール／ＣＨ２Ｃ ｌ□）により精製し、固体としてＥ−オレフィンを得た：’ＨＮＭＲ（２００Ｍ ［ＩＺ、ＣＤＣ１３）　δ７．３　（ｄ、　２１（、アリール）　、６．８　（ ｄ、２■、アリール）、６、３　（ｄ、　１）１．オレフィン）　、６．０　（ ｍ、　ｌｔｌ、オレフィン）　、３．８　（ｓ、３Ｈ，０ｃＢ３）　、２．３　 （ｍB ４１１、アリルＣＨ，およびｃｎｚｃｏ□）　、１．８　（４，２Ｈ，Ｃ１１２ ）。

Ｃ（２）　Ｅ−６−（４−メトキシフェニル）−５−ヘキセン−１−オール乾燥 エーテル（１０ｍｌ’）中のＥ−６−（４−メトキシフェニル）−５−ヘキセン 酸（１，１ｇ、５．０ミリモル）を、アルゴン雰囲気下、エーテル（１０ｍｌ） 中、ＬｉＡＩＨ＜　（２４０ｍｇ、６．０　ミリモル）の呼局液にゆつ（りと加 えた。反応混合物を４５分間還流した。室温に冷却して、該反応物をＨｚＯ（１ ０ｍｌ）で、つづいて６Ｎ　ＨｚＳＯ４（７ｍｌ）でクエンチした。酢酸エチル （２０ｍｌ）を加え、有機層を分離し、（ＭｇＳＯ４で）乾燥させ、蒸発させて 白色結晶固体を得た：融点６５〜６６℃： ’ＨＮＭＲ（２００ｍｇ２．ＣＤＣ１３）　δ７．２　（ｄ、　２Ｈ，アリール ）　、６．８　（ｄ、２■、アリール）、６、３　（ｄ、　ｉｌｌ、オレフィン ）　、６．１　（ｍ、　１Ｂ、オレフイ：／）　、３．８　（Ｓ、３Ｈ，０ＣＨ ３）　、３．６　（ｔB ２１（、０ＣＨｚ）　、　２．２　（ｑ、　２Ｈ，アリル）　、１．５（ｍ、４ ［１，ＣＨ２−ＣＤ２）。

元素分析　ＨＣＢＨ＋ｓ○２として 計算値（％）　：Ｃ，７５，６５；Ｈ，８，８０測定値（％）　：　Ｃ，７５， ４５；　Ｈ，８，９５Ｍ５　（ＣＩ）　：２０７　（Ｍ＋Ｈ）。

Ｃ（３）Ｅ−６〜（４−メトキシフェニル）−１−（４−トルエンスルホナート ）−５−ヘキＥ−６−（４−メトキシフェニル）−５−ヘキセン−１−オール（ １，６ｇ、７．０ミリモル）を、アルゴン雰囲気下、乾燥ＣＨｚＣｈ　（５０ｍ ｌ）に溶かし、４−トルエンスルホニルクロリド（７，０ｇ、３６ミリモル）お よびピリジン（３ｍｌ）で処理した。この反応溶液を室温にて３．５時間撹拌し た。水（，４０ｍ１）を該反応物に加え、有機層を分離し、（ＭｇＳＯ＜で）乾 燥させた。生成物をフラツシュカラムクロマトグラフイ−（シリカ、１０％酢酸 エチル／ヘキサン）により精製し、油を得た： ’　ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ、　ＣＤＣｌ５）　６７、８　（ｄ、　２Ｅ１．ア リール）、７．３　（ｄ、２１１．アリール）、７、２　（ｄ、　２Ｈ，アリー ル）、６．８　（ｄ、２Ｈ，アリール）　、６．２　（ｄ、　ＬＨ，オレフィン ）、６．０（ｍ、　１１オレフイン）　、４．　Ｌ　（ｔ、２Ｈ，０ｃＨ２）　 、３．８　（ｓ、３１１１．０ｃＨ３）　、２．４　（ｓ、３Ｈ，ｃＨR）、 ２、１　（ｑ、　２Ｈ、アリル）　、１．６　（ｍ、４Ｈ，ＣＨｌ−ＣＪ）−Ｍ Ｓ　（ＣＩ　）　：　３６１　（Ｍ＋Ｈ）。

実施例Ｉ Ｎ−（３−カルボキシフェニル）−６−（Ｅ−２−カルボキシエチニル）−５− デシルオキシ−２−ピコリンアミド、ジナトリウム塩１（ａ）　３−デシルオキ シ−２−（ヒドロキシメチル）ピリジン３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチ ル）ピリジン・塩酸塩（５００ｍｇ、３．０９ミリモル、アルドリッチ、８５％ ）を乾燥ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）に溶かし、無水ＫｘＣ（ｈ　（１， ３０ｇ１９．２７　ミ！Ｊモル）および１−ヨードデカン（０，８０ｍ１．３． ７１ミリモル）で逐次処理した。反応物を、アルゴン雰囲気下、９０°Ｃにて１ ．５時間激しく撹拌した。室温に冷却して、この反応混合物を酢酸エチル（１０ ０ｍｌ）で希釈し、ＨｚＯ（５Ｘ２０ｍｌ）およびブラインで洗浄し、（ＭｇＳ Ｏ４で）乾燥させた。この化合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリ カ、２０％酢酸エチル／石油エーテル）により精製して標記生成物を得た： ’　ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、　ＣＤＣ１３）　６８．１７　（ｍ、　１８．６ −ピリジル）　、７．２　（ｍ、２Ｈ，４−ピリジル、５−ピリジル）　、４． ７８　（ｓ、２Ｈ，Ｃ１１ｚ）　、４．４８　（ブロードな一重項、　ＩＨ，Ｏ Ｈ）　、４．０５　（ｔ、　Ｊ＝６．６Ｈｚ、　２Ｈ，０ＣＲ２）　、１．９〜 ０．９０　（ｍ、　１９Ｈ，脂肪族）。

１（ｂ）　３−デシルオキソ−２−ピリジンカルボキンアルデヒド乾燥ＣＨ２Ｃ １４（７ｍｌ）中、１（ａ）からの３−デシルオキシ−２−（ヒドロキシメチル ）ピ’）　ジン（５６０ｍｇ、２．１１ミリモル）を、ＭｎＯ２（１，８０ｇ− ２０，７ミリモル）で処理し、室温にて２４時間撹拌した。この反応物をセライ ト床を介して濾過し、溶媒を真空下で除去して淡黄電油としてアルデヒドを得た 。

該アルデヒドをさらに精製することなく次の工程に直接用いた。

Ｈｃ）　２−（Ｅ−２−カルボキンメチルエチニル）−３−デシルオキシピリジ ン前記の工程からの３−デシルオキシ−２−ピリジンカルボキシアルデヒド（４ ２９ｍｇ、１．６３ミリモル）を、アルゴン雰囲気下、乾燥トルエン（３，５ｍ 　ｌ　）に溶かし、メチル（トリフェニルホスホル〜アニリデン）アセタート（ ８２０ｍｇ。

２、４５　ミリモル）で処理した。この反応混合物を４５℃にて３０分間加熱し 、その時点で該反応物は均質となった。室温に冷却後、反応物を酢酸エチル（１ ００ｍｌ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（２Ｘ２０ｍｌ）およびブラインで洗浄し、（Ｍ　 ｇ　Ｓ　Ｏ４で）乾燥させた。生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ シリカ、酢酸エチル・ＣＨ２Ｃｌ□：石油エーテル（１０：５：８５））により 精製し、淡黄色固体として生成物を得た： ’ＨＮＭＲ（２００ｍｇ２．ＣＤＣｌり　δ８．２５　（ｍ、　ＬＨ，６−ピリ ジル）　、８．１　（ｄ、　Ｊ＝１６．２Ｈｚ。

ＩＥ［、オレフィン）　、７．２５　（ｍ、　２Ｈ１４−ピリジル、５−ピリジ ル）　、７．０５　（ｄ、　Ｊ＝１６．２Ｈｚ、　ＬＨ。

オレフィ：／）　、４．０５　（ｔ、　Ｊ＝６．６Ｈｚ、　２Ｈ，０ＣＲ２）　 、３．８５　（ｓ、　３Ｈ，Ｃ０２ｃＨｓ）　、１．９５〜O．９０ （ｍ、　１９Ｌ脂肪族）。

１（ｄ）　２−（Ｅ−２−カルボキシメチルエチニル）−３−デシルオキシピリ ジンＮ−オキシド ２−（Ｅ−２−カルボキシメチルエチニル）−３−デシルオキシピリジン（３９ ０ｍｇ、１２２ミリモル）を、アルゴン雰囲気下、乾燥ＣＨ２Ｃｌ□（６ｍｌ） に溶かし、０℃に冷却し、８５％の３−クロロペルオキシ安息香酸（２７８ｍｇ 、１．３４ミリモル）で処理した。添加後、冷却浴を取り外し、反応物を室温に て２４時間撹拌した。この反応溶液をＣＨｚＣｈ　（ＤＯｍｌ）で希釈し、飽和 水性ＮａＨＣ○３（５０ｍｌ）中に注いだ。水相をＣＨｚＣｌｚ　（３ｘ５０ｍ ｌ）で抽出し、合したＣＨ２Ｃｌ２抽出液をブラインで洗浄し、（ＭｇＳＯ４で ）乾燥させた。フラツンユ力ラムクロマトグラフィ−（ノリ力、１０％ＧＨｚＣ １ｚ／酢酸エチル）に付し、淡黄色固体としてＮ−オキシドを得た：’　ＨＮＭ Ｒ（２５０Ｍ［ｌＺ、　ＣＤＣ１３）　δ８．１８　（ｄ、　Ｊ＝１６．２ｔｌ ｚ、　ＬＨ，オレフィン）　、７．９７　（ｄ。

Ｊ＝６．５Ｈｚ、　ＬＨ，６−ピリジル）　、７．５８　（ｄ、　Ｊ＝１６．２ Ｈｚ、　ＬＨ，オレフイ７）　、７．１１　（ｄｄ、　Ｊ＝８、６．６．５Ｈｚ 、　ＬＨ，５−ピリジル）　、６．８２　（ｄ、　Ｊ＝８．６Ｈｚ、　ＩＨ，４ −ピリジル）　、４．０８　（ｔ、　ｌ■ ６、６ｆｌｚ、　２Ｈ，０ＣＢ２）　、３．８２　（ｓ、　３Ｈ，Ｃ０ｔＣＨｓ ）　、１．９３〜０．８８　（ｍ、　１９Ｈ，脂肪族）。

１（ｅ）　６−（Ｅ−２−カルボキシメチルエチニル）−５−デシルオキシ−２ −ピリドン２−（Ｅ−２−カルボキシメチルエチニル）−３−デシルオキシピリ ジンＮ−オキシド（１８０ｍｇ、０．５３７ミリモル）を、アルゴン雰囲気下、 乾燥ジメチルホルムアミド（２，２ｍ　ｌ　）に溶かし、０℃に冷却した。この 溶液に無水トリフルオロ酢酸（０，７６ｍ１．５．３８ミリモル）をゆつ（つと 加え、つづいて冷却浴を取り外した。この反応物を室温にて１８時間撹拌した。

該反応溶液を酢酸エチル（７５ｍｌ）で希釈し、飽和水性ＮａＨＣＯｓ　（３０ ｍｌ）中にゆっくりと注いだ。有機層をＮａＨＣ○ｘ（２０ｍｌ）およびブライ ンで洗浄し、（ＭｇＳＯ，で）乾燥させた。黄色固体として生成物を得、それを さらに精製することなく用いた。

’　ＨＮＭＲ（２５０ｍｇ２．　ＣＤＣ１３）　６７、７５　（ｄ、　Ｊ＝１６ ．３Ｈｚ、　ＬＨ，オレフィン）　、７．４０　（ｄ。

Ｊ＝９．８Ｈｚ、　Ｉｌ、　３−ピリジル）　、７．０１　（ｄ、　Ｊ＝１６． ３Ｈｚ、　ＩＨ，オレフィン）　、６．７３　（ｄ、　Ｊ＝X．８ Ｈｚ、　ＩＨ，４−ピリジル）　、３．９５　（ｔＪ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ，０ｃ Ｈｚ）　、３．８２　Ｃ５，３Ｈ，Ｃ０ｔＣＨｓ）　、１．W２ 〜０．８８　（ｍ、　１９Ｈ，脂肪族）ＭＳ　（ＣＩ　）　：　３３６　（Ｍ十 Ｈ）。

１（ｆ）　６−（Ｅ−２−カルボキシメチルエチニル）−５−デシルオキシ−２ −トリフルオロメチルスルホナート アルゴン雰囲気下、乾燥ＣＨ２Ｃｌ２　（３，０ｍ１）中、６−（Ｅ−２−カル ボキシメチルエチニル）−５−デシルオキシ−２−ピリドン（２００ｍｇ、０． ５９６ミリモル）の冷却（０℃）溶液に、乾燥ピリジン（０，４８ｍ１．５．９ ６ミリモル）および無水トリフルオロメタンスルホン酸（０，３０ｍ１，１．７ ８ミリモノりを加えた。

この反応物を０℃にて１５分間撹拌した。該反応物を酢酸エチル（５０ｍｌ）で 希釈し、Ｂ２０　（２０ｍ　ｌ　）、２％ＨＣＩ（１０ｍｌ）、飽和ＮａＨＣ○ ３（２０ｍｌ）およびブラインで洗浄し、（ＭｇＳＯ４で）乾燥させた。フラッ シュカラムクロマトグラフィー（シリカ、５％酢酸エチル／石油エーテル）より 精製し、無電池としてスルホナートを得た： ’ＨＮＭＲ（２５０Ｍ１１ｚ、ＣＤＣ１３）　６７、９７　（ｄ、　Ｉｍ１５． ８Ｈｚ、　ＩＨ，オレフィン）　、７．３６　（ｄ。

Ｉｍ８．８Ｈｚ、　ＩＨ，３−ピリジル）　、７．１１　（ｄ、　Ｉｍ８．８Ｈ ｚ、　Ｉｌ４−ピリジル）　、６．９６　（ｄ、　Ｉｍ１５D８ ｆｉｚ、　１ｔ［、オレ７　イン）　、４．０５　（ｔ、Ｉｍ６．５Ｈｚ、　２ Ｈ，０ＣＨ２）　、３．８３　（ｓ、　３Ｈ，Ｃ０ｘＣＨｓj　、１．９２ 〜０．８８　（ｒｌ、　１９Ｌ脂肪族）。−１（ｇ）Ｎ−（３−カルボキシメチ ルフェニル）−６−（Ｅ−２−カルボキシメチルエチニル）−５−デシルオキシ −２−ピコリンアミド６−（Ｅ−２−カルボキシメチルエチニル）−５−デシル オキシ−２−トリフルオロメチルスルホナート（１６０ｍｇ、０．３４２ミリモ ル）を乾燥ジメチルホルムアミド（１，２５ｍ１）に溶かし、３−アミノ安息香 酸メチル（７７５ｍｇ、５．１３ミリモル、ランカスター（Ｌａｎｃａｓｔｅｒ ）　）　、Ｐｄ（ＯＡｃ）ｚ　（４゜５ｍｇ、０．０２０ミリモル）および１． １′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（２２ｍｇ、０．０４０ミリモ ル）で逐次処理した。−酸化炭素をこの溶液を介して５分間穏やかに泡立たせた 。ついで、この反応物を、ＣＯ雰囲気下（バルーン圧）、９０℃にて４時間加熱 した。室温に冷却後、該反応物を酢酸エチル（７５ｍｌ）で希釈し、２％ＨＣＩ 　（５Ｘ１０ｍｌ）　、８２０　（１５ｍｌ）、飽和ＮａＨＣ○３（１５ｍｌ） およびブラインで洗浄し、（Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏ４で）乾燥させた。フラッシュカラ ムクロマトグラフィー（シリカ、酢酸エチル：ＣＨｚＣｂ：石油エーテル（１０ ：２０ニア０））より精製し、無色固体としてアミドを得た：’ＨＮＭＲ（２５ ０ＭＨｚ、ＣＤＣ１３）　δ９．８５　（ｓ、　１１　ＮＨ）　、８．２９　（ ｓ、　１１．２−フェニル）、８、２７　（ｄ、　Ｉｍ８．７Ｈｚ、　１１．３ −ピリジル）　、８．１４　（ｄ、　Ｉｍ７．９Ｈｚ、　ＬＨ，４−フェニル） 、１１１．P０ （ｄ、　Ｊ’１５．８Ｈｚ、　ＩＨ，オレフィン）、７．８４　（ｄ、　Ｉｍ７ ．９Ｈｚ、　Ｉｆ［、６−フエニ／す、７．４８　（ｄｄ。

Ｊ−７，９１１［ｚ、　ＩＨ，５−フェニンの、７．３８　（ｄ、　Ｉｍ８．７ Ｈｚ、　ＩＨ，４−ピリジル）　、７．０８　（ｄ、Ｊ−１T，１ｌｌ Ｈｚ、　１１１１．オレ７　イ：／）　、４．１２　（ｔ、　Ｉｍ６．６肚、　 ２１１，０ＣＨｚ）　、３．９５　（ｓ、３１１．Ｃ０ｔＣgｓ）　、３．８８ （Ｓ、　３］３．　Ｃ０ｔＣＨ３）　、１．９６〜０．８８　（＋ａ、　１９Ｂ 、脂肪族）。

元素分析　’　ＣｚｓＨｓｓＯ＠Ｎ、として計算値（％）：　Ｃ，６７，７２： 　Ｈ，７，３１；　Ｎ、５．６４測定値（％）　：　Ｃ，６７，５０；　Ｈ，７ ，２７：　Ｎ、５．５７Ｍ５　（ＣＩ）　：４９７．５　（Ｍ十Ｈ）。

１（ｈ）Ｎ−（３−カルボキシフェニル）−６−（Ｅ−２−カルボキシエチニル ）−５−デシルオキシ−２−ピコリンアミド５ジナトリウム塩Ｎ−（３−カルボ キシメチルフェニル）−６：（Ｅ−２−カルボキシメチルエチニル）−５−デシ ルオキシ−２−ピコリンアミド（６０ｍｇ、０．１２１ミリモル）をテトラヒド ロフラン（１，２５ｉｎｌ）およびＭｅＯＨ（０，５０ｍ１）に溶かし、ＩＭＬ ｉＯＨ（０，５０ｍ１）で処理した。この反応物を室温にて６時間撹拌した。該 反応物を２％ＨＣＩ　（０，７５ｍ１）を添加することで温和に酸性化し、つい で酢酸エチル（５０ｍ　ｌ　）で希釈し、Ｂ２０　（３Ｘ１０ｍｌ）およびブラ インで洗浄し、（ＭｇＳＯ４で）乾燥させた；溶媒を真空下にて除去した。この ジ酸を飽和水性Ｎａ２ＣＯ３（３〜５ｍ１）に溶かし、逆相ＭＰＬＣ（ＲＰ−１ ８シリカ、１０〜６５％ＭｅＯＨ／Ｈｚ○）により精製し、凍結乾燥により単離 し、白色の無定形固体として得た： ’ＨＮＭＲ（２５０Ｍｌｌｚ、ＣＤ、ＯＤ）　６８．２２　（ｓ、　ＬＨ，２− フェニル）　、８．１３　（ｄ、　Ｉｍ８．７１１１ｚ。

１■、３−ピリジル）、７．９０〜７．７０　（ｍ、　２１１．４−フェニル、 ６−フェニル）　、７．７３　（ｄ、　Ｊ−１５゜８Ｈｚ、　ＩＨ，オレフィン ）　、　７．６５　（ｄ、　Ｊ４．７Ｈｚ、　ＩＨ，４−ピリジル）　、７．４ ８　（ｄｄ、　Ｉｍ７．９ＨｚB ＩＨ１５−フェニル）　、７．１７　（ｄ、　Ｉｍ１５．８Ｈｚ、　１Ｈ，オレ フィン）　、４．２６　（ｔ、　Ｉｍ６．６Ｈｚ、　２１１K ０ＣＨｚ）　、１．９８〜０．８２　（Ｉｍ、　１９Ｈ，脂肪族）ＦＡＢ−ＭＳ 　：　（＋ｖ　ｅ）　、　５１３．１　（Ｍ＋Ｈ）　；　（−ｖ　ｅ）　、　４ ８９．０　（Ｍ−Ｎａ）。

Ｎ−（３−カルボキンフェニル）−６−（２−カルボキシエチル）−５−ゾシル オキシ−２−ピコリンアミド ２（ａ）Ｎ−（３−カルボキシメチルフェニル）−６−（，２〜カルボキシメチ ルエチル）−５−デシルオキシー２−ピコリンアミドＮ−（３−カルボキシメチ ルフェニル）−６−（Ｅ−２−カルボキシメチルエチニル）−５−デシルオキシ −２−ピコリンアミド（７０ｍｇ、０．１４１ミリ七）のを酢酸エチル（１ｍｌ ）に溶かし、５％Ｐｄ／Ｃ（１０ｍｇ）で処理し、Ｈ２雰囲気下（バルーン圧） で４時間撹拌した。反応をＴＬＣで追跡することができず、生成物は酢酸エチル に不溶性であった。沈澱した生成物をＣＨ，Ｃ１□（５ｍｌ）を添加することで 溶かし、この溶液をセライト床を通して濾過した。生成物をフラッシュカラムク ロマトグラフィー（シリカ、５に酢酸エチル／ＣＨｚＣ１□）により精製し、白 色固体として標記のピコリンアミドを得た：’ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣ １ｇ）　６１０．０２　（ｓ、　１１．　Ｑ）　、８．４８　（ｓ、　ＩＨ，２ −フェニル）、８、１８　（ｄ、　Ｉｍ７．９Ｈｚ、　１■、４−フェニル）　 、８．１１　（ｄ、　Ｊ−８，５Ｈｚ、　Ｉｌ、　３−ピリジル）、７．８P （ｄ、　Ｉｍ７．９Ｈｚ、　ｌＨ，６−フェニル）　、７．４６　（ｄｄ、　Ｉ ｍ７．９Ｈｚ、　ＩＨ，５−フェニル）　、　７．２０　（пB Ｊ”８．５Ｈｚ、　ＩＨ，４−ピリジル）　、４．０５　（ｔ、Ｉｍ６゜４Ｈｚ 、　２Ｈ，０ＣＨｚ）　、３．９４　（５，３Ｂ、　Ｃ（ｈモg３）、 ３．６８　（ｓ、　３Ｂ、　Ｃ０２ｃ］ｈ）　、３．２４　（ｔ、　Ｊ−６，９ Ｈｚ、　２Ｈ，ＣＨｚ）　、２．８８　（ｔ、　Ｊ−６，９gｚ、　２１１．　 ＣＨ２）、 １．８８〜０．８６　（ｍ、　１９Ｌ脂肪族）。

元素分析　：ＣｚｓＨｓｓＯｇＮ２として計算値（％）　：　Ｃ，６７，４５； 　Ｈ，７，６８：　Ｎ、５．６２測定値（％’Ｉ　：　Ｃ，６７，２６；　Ｈ， ７，７６；　Ｎ、５．５４Ｍ５　（ＣＩ　）　：　４９９　（Ｍ十Ｈ）。

２（ｂ）Ｎ−（３−カルボキシフェニル’）−６−（２−カルボキシエチル）− ５−デシルオキシ−２−ピコリンアミド、ジカリウム塩Ｎ−（３−カルボキシメ チルフェニル）−６−（２−カルボキシメチルエチル）−５−デシルオキシ−２ −ピコリンアミド（５４ｍｇＳ０．１０８ミリモル）をテトラヒドロフラン（１ ，１ｍ１）およびメタノール（０，７０ｍ１）に懸濁させ、ＩＭＬｉＯＨ（０， ４５ｍ１．０．４５ミリモル）で処理した。この反応物を室温にて３０時間撹拌 した。反応混合物を酢酸エチル（５０ｍｌ）で希釈し、２％ＨＣＩ（１５ｍｌ） 中に注いだ。酢酸エチル層をＢ２０　（３Ｘ２０ｍｌ）およびブラインで洗浄し 、（ＭｇＳＯ４で）乾燥させた。真空下で溶媒を除去し、固体のジ酸をＫＨＣＯ ３水溶液（３〜５ｍ１）に溶かした。逆相ＭＰＬＣ（ＲＰ−１８シリカ、１０〜 ６５％メタノール／Ｂ２０）から精製し、凍結乾燥により単離して白色無定形固 体としてその塩を得た： ’ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤ３０Ｄ）　δ８．４９　（ｓ、　ＬＨ，２−フ ェニル）　、８．００　（ｄ、　Ｊ−８，５Ｈｚ。

１■、３−ピリジル）　、７．８８　（ｄ、　Ｉｍ７．９Ｈｚ、　ＩＨ，４−フ ェニル）　、７．７２　（ｄ、　Ｉｍ７．９Ｈｚ、　ｉｌｌA　６− フェニル）　、７．３６　（ｍ、　２１１．４−ピリジル、５−フェニル）、４ ．１１　（ｔ、　Ｉｍ６．４ｆｌｚ、　２Ｈ，０Ｃｔｌｚ）A ３、１９　（ｔ、　Ｉｍ６．９Ｈｚ、　２Ｈ，ＣＢ２）　、２．６６　（ｔ、　 Ｉｍ６．−９ｔｌｚ、　２Ｈ，ＣＢり　、１．９２〜０．８V　（ｍ、　１９Ｈ ，脂 肪族） ＦＡＢ−ＭＳ　：　（十ｖ　ｅ）　、　５４７．４　（Ｍ＋Ｈ）　；　（−ｗｅ ）　、　５０７．３　（Ｍ−Ｋ）。

実施例３ Ｎ−（３−カルボキシフェニル）−６−（Ｅ−２−カルボキシエチニル）−５− テトラデシルオキシ−２−ピコリンアミド、ジリチウム塩３（ａ）　３−ヒドロ キシ−２−ピリジンカルボキシアルデヒド３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメ チル）ピリジン・塩酸塩（１，３２ｇ、　６．９ミリモル、アルドリッチ、８５ ％）を乾燥ＣＨｚＣ１ｔ　（３５ｍｌ）に溶かし、トリエチルアミン（１，１ｍ ｌ、７．８９ミリモル）およびＭｎ０ｔ　（６，０ｇ、　６９ミリモル）で処理 した。反応物を室温にて１８時間撹拌し、セライト床を通して濾過し、真空下で 濃縮した。この粗製アルデヒドをさらに精製することなく次の工程に直接使用し た。

３（ｂ）　３−テトラデシルオキシ−２−ピリジンカルボキシアルデヒド前記の ３−ヒドロキシ−２−ピリジンカルボキシアルデヒド（約６．９ミリモル）を乾 燥ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）に溶かし、無水ＫｔＣＯｓ　（２，８６ｇ 。

２０．７ミリモル）およびｌ−ヨードテトラデカン（２，００ｍ１，７．５９ミ リモル）で逐次処理した。この反応物を、アルゴン雰囲気下、９０℃にて４．５ 時間激しく撹拌した。室温に冷却後、反応混合物を酢酸エチル（１００ｍｌ）で 希釈し、Ｈ２Ｏ（５Ｘ２０ｍｌ）およびブラインで洗浄し、（ＭｇＳＯ４で）乾 燥させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、３０％酢酸エチル／ 石油エーテル）により精製し、淡黄電油としてそのカルボキシアルデヒドを得た 。

’　ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、　ＣＤＣ１ｘ）　δ１０．４３　（ｓ、　ＩＨ， ＣＨの、８．３８　（ｄｄ、Ｊ＝４．１．１．５Ｈｚ、　ＩdＩ。

６−ピリジル）　、７．４２　（ｍ、２Ｈ，４−ピリジル、５−ピリジル）　、 ４．１０　（ｔ、　Ｊ＝６．５Ｈｚ、　２ＬＯＣＨ２）　、１．９１〜０．８８ 　（ｍ、　２７Ｈ，脂肪族）。

２−（Ｅ　−２−カルボキンメチルエチニル）−３−デシルオキシピリジンにつ いての記載方法に従って製造した ’　ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｈ）　δ８．２２　（ｄｄ、　Ｊ＝４．０ ．１．８Ｈｚ、　１８．６−ピリジル）、Ｉｌｌ、　１０（ｄ、　Ｊ＝１５．８ Ｈｚ、　１［１，オレフィン）　、７．２１　（ｍ、　２Ｈ，４−ピリジル、５ −ピリジル）、７．０２（ｄ、　Ｉ＝１５．８Ｈｚ、　ＩＨ，オレフィン）　、 ４．０２　（ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｂ、０ＣＨ２）　、３．８１　（ｓ、３Ｈ 。

Ｃ０２ＣＢり　１．１．８８〜０．１１１８　（ｍ、　２７Ｂ、脂肪族）。

この化合物は、２−（Ｅ−２−カルボキンメチルエチニル）−３−デシルオキシ ピリジンＮ−オキシドについての記載方法に従って製造した：’ＨＮＭＲ（２５ ０ＭＨｚ、ＣＤＣ１３）　δ８．１８　（ｄ、　Ｊ＝１６．２Ｈｚ、　ＬＨ，オ レフィン）　、７．９５　（ｄ。

Ｊ＝６．５Ｈｚ、　ＬＨ，６−ピリジル）　、７．５８　（ｄ、　Ｊ＝１６．２ Ｈｚ、　１Ｂ、オレフィン）　、７．１０　（ｄｄ、Ｊ＝８、５．６．５Ｈｚ、 　Ｉｌ、　５−ピリジル）　、６．８０　（ｄ、　Ｊ＝８．５Ｈｚ、　ＩＨ，４ −ピリジル）　、４．０８　（ｔ、Ｊ■ ６、６Ｈｚ、　２Ｈ，０ＣＲ２）　、３．８２　（ｓ、　３Ｈ，Ｃ０ｔＣＨｓ） 　、１．８８〜０．８８　（ｍ、　２７Ｈ，脂肪族）。

この化合物は、６−（Ｅ−２−カルボキンメチルエチニル）−５−デシルオキシ ピリジンについての記載方法に従って製造した・’ＨＮＭＲ（２５０Ｍ肚、ＣＤ Ｃ１３）　６７、７５　（ｄ、　Ｊ＝１６．３＋１ｚ、　ＬＨ，オレフィン）　 、７．４０　（ｄ。

Ｊ＝９．８１１ｚ、　ＩＨ，３−ピリジル）、７．０１　（ｄ、　Ｊ＝１６．３ Ｅ［ｚ、　ｌｉｌ、オレフィン）　、６．７３　（ｄ、　ｌ≠X．８ Ｈｚ、　ＩＨ，４−ピリジル）　、３．９５　（ｔＪ＝６．６Ｈｚ、　２Ｂ、０ ＣＨｚ）　、３．８２　（ｓ、３Ｈ，ｃＯ２ｃＨ３）　、１D８２ 〜０．８８　（ｍ、　２７Ｈ１脂肪族）この化合物は、６−（Ｅ−２−カルボキ シメチルエチニル）−５−デシルオキシ−２−トリフルオロメチルスルホナート を製造する前記方法に従って製造した：’ＨＮＭＲ（２５０ＭＨ２，ＣＤＣ１３ ）　δ７．９６　（ｄ、　Ｊ＝１５．７Ｈｚ、　ＩＨ，オレフィン）　、７．３ ５　（ｄ。

Ｊ＝８．８Ｈｚ、　ＩＨ，３−ピリジル）　、７．１０　（ｄ、　Ｊ＝８．８− Ｈｚ、　１１１１．４−ピリジル）　、６．９６　（ｄ、　i＝１５゜７ Ｈｚ、　ＬＨ，オレフィン）　、４．０４’　（ｔ、　Ｊ＝６．５Ｈｚ、　２Ｈ ，０ＣＨｚ）　、３．８２　（Ｓ、　３Ｈ，Ｃ０２ＣＨ３）@、１．８５ 〜０．８８　（ｔ　２７１１！、脂肪族）。

３（ｇ）Ｎ−（３−カルボキシメチルフェニル）−６−（Ｅ−２−カルボキシメ チルエチニル）−５−テトラデシルオキシ−２−ピコリンアミド実施例１（ｇ） の方法を用いてＮ−（３−カルボキンメチルフェニル）−６−（Ｅ−２−カルボ キシメチルエチニル）−５−デシルオキシ−２−ピコリンアミドを製造した：’ ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣ１，）　６９．８６　（ｓ、　１１１１．　Ｎ Ｈ）　、８．２９　（ｓ、　１８．２−フェニル）、８、２７　（ｄ、　Ｊ＝８ ．７Ｈｚ、　ＩＨ，３−ピリジル）　、８．１３　（ｄ、　Ｊ＝７．９Ｈｚ、　 Ｉｌ４−フェニル）、８．０９（ｄ、Ｊ＝１５．８Ｈｚ、　ＬＨ，オレフィン） 　、７．８４　（ｄ、　Ｊ＝７．９Ｈｚ、　ＬＨ，６−フェニル）　、７．４８ 　（ａｄ。

Ｊ＝７．９Ｈｚ、　ＩＨ，５−フェニル）　、７．３８　（ｄ、　Ｊ＝８．７Ｈ ｚ、　ｌｆｌ、　４−ピリジル）　、７．０８　（ｄ、　Ｉ≠P５．８ Ｈｚ、　ＬＨ，ｒし７　イン）　、４．１２　（ｔ、　Ｊ＝６．６Ｈｚ、　２１ １１．ＯＣＨ，）　、３．９５　（ｓ、　３１１１．Ｃｏ、bＨｓ）　、３．８ ８ （ｓ、　３Ｂ、　Ｃ０２ｃｌｈ）　、１．９４〜０．８８　（ｍ、　２７Ｈ，脂 肪族）ＭＳ　（ＣＩ）　：５５３．４　（Ｍ＋Ｈ）。

３（ｈ）Ｎ−（３−カルボキシフェニル）−６−（Ｅ−２−カルボキシエチニル ）−５−テトラデシルオキソ−２−ピコリンアミド、ジリチウム塩Ｎ−（３−カ ルボキシメチルフェニル）−６−（Ｅ−２−カルボキシメチルエチニル）−５− テトラデシルオキシ−２−ピコリンアミド（１７３ｍｇ、０３１３ミリモル）を テトラヒドロフラン（４，０ｍ１）およびメタノール（１，０ｍ１）に溶かし、 ］Ｊ４　ＬｉＯＨ（１，０ｍ１）で処理した。この反応物を室温にて４８時間撹 拌した。得られたゲルをＨ２Ｏ（３ｍｌ）に溶かし、テトラヒドロフランおよび メタノールを真空下で除去した。この生成物を逆相ＭＰＬＣ（ＲＰ−１８シリカ 、１０〜６５％Ｍ　ｅ　ＯＨ／　Ｈ２０）により精製し、凍結乾燥により里離し 、無色の無定形固体としてその塩を得た： ’ＨＮＭＲ（２５０Ｍ）ｌｚ、ｃＤ３０Ｄ）　６８．３２　（ｓ、　ＩＨ，２− フェニル）　、８．１２　（ｄ、　Ｊ＝８．７１１１ｚ。

ＩＨ１３−ピリジル）　、７．８５　（ｄ、　Ｊ＝１５．７Ｈｚ、　ＬＨ，オレ フィン）　、７．８３　（ｄ、　Ｊ＝７．９Ｈｚ、　１８．S− フェニル）　、７．７６　（ｄ、　Ｊ＝７．９Ｈｚ、　ＩＨ，６−フェニル）　 、７．５２　（ｄ、　Ｊ＝８．７Ｈｚ、　Ｉｌ４−ピリジル）　、７．３８　（ ｄｄ、　Ｊ＝７．９Ｈｚ、　ＬＨ，５−）ｓ−ル）゛、７．２６　（ｄ、　Ｊ＝ １５．７Ｈｚ、　ＬＨ，オレフィン）A ４、１６　（ｔ、　Ｊ＝６．６Ｈｚ、　２■、　０ＣＬ）、１．９４〜０．８９ 　（ｍ、　２７Ｈ，脂肪族）ＦＡＢ−ＭＳ　：　（−ｉ−ｖ　ｅ）　、　５３７ 　（Ｍ＋Ｈ）　；　（−ｖ　ｅ）　、　５２９　（Ｍ−Ｌｉ）。

実施例４ Ｎ−（３−カルボキンフェニル）−６−（Ｅ−２−カルボキンエチニル）−５− ドデシルオキシ−２−ピコリンアミド、（ジリチウム塩）Ｎ−（３−カルボキン フェニル）−６−（Ｅ−カルボキンエチニル）−５−ドデシルオキシー２−ピコ リンアミド、ジリチウム塩は、１−ヨードテトラデカン（実施例３参照）の代わ りに１−ヨードドデカンを用いることにより、Ｎ−（３−カルボキシフェニル） −６−（Ｅ−カルボキシエチニル）−５−テトラデシルオキシ−２−ピコリンア ミド、ジリチウム塩についての記載方法に従って製造した。

４（ａ）　３−ドデシルオキシー２−ピリジンカルボキシアルデヒド：ＩＨＮＭ Ｒ（２５０畦Ｚ、ＣＤＣ１３）　δ１０．４３　（ｓ、　ＬＨ，Ｃｌｌｌ０）、 ８．３８　（ｄｄ、　ＩＨ，６−ピリジル）、７、４２　（ｍ、　２Ｈ，４−ピ リジル、５−ピリジル）　、４．１　（ｔ、２Ｈ，０ｃＨ２）　、　１．９１〜 ＯＪ８　（１１，２３＋（B 脂肪族） ４＜ｂ）　２−（Ｅ−２−カルボ上ツメチルエチニル）−３−ドデシルオキシピ リジン：’ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｈ）　６８．２２　（ｄｄ、　Ｉｌ ｌ、　６−ピリジル）　、　８．１　（ｄ、　ＩＨ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ、オレフ ィン）　、７．２１　（ｍ、２Ｈ，４−ピリジル、５−ピリジル）　、７．０２ 　（ｄ、　ＬＨ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ。

オレフィン）　、４．０２　（ｔ、２Ｈ，０ｃＨｚ）　、３．８１　（ｓ、　３ ｆ（、Ｃ０ｚＣＨ３）　、１．８８〜０．８８　（ｍ、　２RＬ 脂肪族）。

４（ｃ）　２−（Ｅ−２−カルボキンメチルエチニル）−３−ドデシルオキシピ リジンＩＨ９６−ピリジル）、７．５８　（ｄ、　ＩＢ、　Ｊ＝１６．２１１１ ｚ、オレフィン）、７．１　（ｄｄ、　ＬＨ，５−ピリジル）、６、８　（ｄ、 　ＩＩ（、４−ピリジル）　、４．０８　（ｔ、２１］、０ｃＨｚ）　、３．８ ２　（Ｓ、３Ｈ，Ｃ０ｔＣＬ）　、１．８８`０ ８８　（ｍ、　２３Ｈ，脂肪族）。

４（ｅ）　６−（Ｅ−２−カルボキンメチルエチニル）−５−ドデシルオキシ− ２−ピリド乞 ’ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３’）　δ８．０　（ｓ、　ＩＨ，ＯＨ） 　、７．７５　（ｄ、　ＬＨ，Ｊ＝１６Ｈｚ、オレフィン）　、７．４　（ｄ、 Ｉｌ３−ピリジル）　、７．０　（ｄ、　ＩＨ，Ｊ＝１６Ｈｚ、オレフィン）、 ６．７　（ｄ、Ｉｌ４−ピリジル）　、４．０　（ｔ、２Ｈ，０ｃＨｉ）　、３ ．８２　（ｓ、３Ｈ，Ｃ０２ＣＨｓ）　、１．８５〜０．８８　（ｍ、　２３Ｈ ，■ 肪族）。

４（ｆ）　６−（Ｅ−２−カルボキシメチルエチニル）−５−ドデシルオキシ− ２−トリフルオロメチルスルホナート： ’ＨＮＭＲ（２５０１４１１１ｚ、ＣＤＣ１３）　６７、９５　（ｄ、　ＩＨ， Ｊ＝１５．９Ｈｚ、オレフィン）　、７．３７　（ｄ。

ＩＨ１３−ピリジル）　、７．１　（ｄ、　ＬＨ，４−ピリジル）、６．９６　 （ｄ、　Ｉｌｌ、　Ｊ＝１５．９Ｈｚ、オレフィン）、４、１　（ｔ、２Ｈ，０ ＣＨ２）、３．８　（Ｓ、３Ｈ，Ｃ０２ＣＢ３）　、１．８９〜０．８８　（ｍ 、　２３Ｈ，脂肪族）。

４’（ｇ）Ｎ−（３−カルボキシメチルフェニル）−６−（Ｅ−２−カルボキシ メチルエチニル）−５−ドデシルオキジ−２−ピコリンアミド：’ＨＮＭＲ（２ ５０１ＪＨｚ、ＣＤＣ１３）　６９．８６　（ｓ、　ＩＨ，ＮＴＩ）　、８．２ ９　（ｓ、　ＩＨ，アリール）、８゜２７　（ｄ、　ＬＨ，３−ピリジル）　、 ８．１３　（ｄ、　ＩＨ，アリール）　、８．０９　（ｄ、　ＩＨ，Ｊ＝１５． ８Ｈｚ、オレフィン）　、７．８４　（ｄ、　ＬＨ，アリール）　、７．５　（ ｔ、ＩＨ，アリール）、７．３８　（ｄ、　１１１．４−ピリジル）、７、０８ 　（ｄ、　ＩＢ、　Ｊ＝１５．８Ｈｚ、オレフィン）　、４．１５　（ｔ、２Ｈ ，０ｃＨｚ）　、３．９８　（ｓ、３［１，Ｃ０２b！ｈ）、 ３、８８　（ｓ、　３Ｈ，Ｃ（ｈｃＨｘ）　、１．９４−０．８８　（ｍ、　２ ３Ｈ，脂肪族）元素分析　：Ｃ８゜Ｈ４゜Ｎ　２０　ｇとして計算値（％）：　 Ｃ，６１１１，６１１１：　Ｈ，７６９：　Ｎ、５．３４測定値（％）　：　Ｃ ，６８，４３；　Ｈ，７，５４：　Ｎ、５．２１Ｍ５　（ＣＩ）　：５２５　（ Ｍ＋Ｈ）。

’ＨＮＭＲ（２５０ＭＨ２，ＣＤ３０Ｄ）　δ８．３７　（ｓ、　ＩＨ，了り− ル）　、８．１２　（ｄ、　１１１１．３−ピリジル）　、７．８５　（ｄ、　 ＩＬ　Ｊ＝１５．７Ｈｚ、　、オレフィン）　、７．８３　（ｄ、　ＬＨ，アリ ール）　、７．７７　（ｄ。

ＩＨ，アリール）　、７．５５　（ｄ、　Ｉｌｌ、　４−ピリジル）　、７．３ ８　（ｔ、　ＩＨ，アリール）　、７．２６　（ｄ。

ＬＨ，Ｊ−１５，７Ｈｚ、　オレ７　イ：／）　、４．１６　（ｔ、　２ｆ１． ０ＣＲ２）　、１．９０−０．８８　（ｍ、　２３１　脂肪■j ＦＡＢ−ＭＳ　：　（＋ｖ　ｅ）　、　５０９　（Ｍ＋Ｈ）−；　（−ｖ　ｅ） 　、　５０１　（Ｍ−Ｌｉ）。

Ｎ−（３−カルボキンフェニル）−６−（Ｅ−カルボキシエチニル）−５−才ク チルオキシ−２−ピコリンアミド、ジリチウム塩は、１−ヨードテトラデカンの 代わりに１−ヨードオクタンを用い、Ｎ−（３−カルボキシフェニル）−６−（ Ｅ−カルポキシェテニノリー５−テトラデシルオキシ−２−ピコリンアミド５ジ リチウム塩についての記載方法（実施例３）に従って製造した。

５（ａ）　３−オクチルオキシ−２−ピリジンカルボキシアルデヒド’　ＨＮＭ 　Ｒ（２５０ＭＨ２，ＣＤＣ１３）　６１０．４３　（ｓ、　ＩＨ，ＣＨＯ）、 ＆　３８　（ｄｄ、　ＬＨ，６−ピリジル）、７、４２　（ｍ、　２Ｈ，４−ピ リジル、５−ピリジｔＩｉ＞　、４．１　（ｔ、２Ｈ，０ｃＨ２）　、１．９１ 〜０．８８　（ｍ、１５ＨB 脂肪族）′６ ５（ｂ）　２−（Ｅ−２−カルボキシメチルエチニル）−３−オクチルオキシピ リジン’　ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、　ＣＤＣ１３）　６８．２２　（ｄｄ、　 ＩＨ，６−ピリジノい、８．１　（ｄ、　ＬＨ，Ｉ＝１５．１ｌｌＨｚ、オレフ ィン）　、７．２１　（ａ２Ｈ，４−ピリジル、５−ピリジル）　、７．０２　 （ｄ、ＩＨ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ。

オレ７　イ：／）　、４．０２　（ｔ、２Ｈ，０ｃＨｚ）　、３．８１　（Ｓ、 　３Ｈ，Ｃ０２ＣＨ３）　、１．８８〜０．８８　（０１，P５Ｌ 脂肪族）。

５（ｃ）　２−（Ｅ−２−カルボキノメチルエチニル）−３−才クチルオキシピ リジンＮ−オキシド ’　ＨＮＭＲ’　（２５０ＭＨ２，ＣＤＣ１３）　δ８．１５　（ｄ、　Ｉｌｌ 、　Ｊ＝１６．２１１ｚ、オレフィン）　、７．９　（ｄ。

ＩＢ、６−ピリジル）、７．５８（ｄ、　１１．　Ｊ＝１６．２Ｈｚ、オレフィ ン）、７．１　（ｄｄ、　１［１，５−ピリジル）、６、８　（ｄ、　ＩＩＩ！ 、　４−ピリジル）　、４．０８　（ｔ、２Ｈ，０ｃｌｈ）　、３．８２　（５ ，３Ｂ、Ｃ０２ＣＨ３）　、１．W８〜０゜ ８８（ｍ、　１５１１．脂肪族）。

５（ｄ）　６−（Ｅ−２−カルボキシメチルエチニル）−５−オクチルオキソ− ２−ピリドン ’　ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、　ＣＤＣ１３）　δ８．０　（ｓ、　ＩＨ，０１ ？）　、７．７５　（ｄ、　ＩＨ，Ｊ＝１６Ｄｚ、オレフィン）　、７．４　（ ｄ、ＩＢ、３−ピリジル）、７、Ｏ（ｃｌ　１！１．　Ｊ＝１６Ｈｚ、オレフィ ン）　、６．７　（ｄ、ＩＨ，４−ピリジル）　、４．０　（ｔ、　２Ｈ，Ｃ１ ＣＨ２）　、３．８２　（ｓ、　３Ｈ，Ｃ０１Ｃ１ｈ）　、１．８５〜０．８８ 　（ｍ、　１TＢ、脂 肪族）。

５（ｅ）　６−（Ｅ−２−カルボキシメチルエチニル）−５−才クチルオキシ− ２−トリフルオロメチルスルホナート ’ＨＮＭＲ（２５０ＭＨ２，ＣＤＣ１３）　６７、９５　（ｄ、　１１１．　Ｊ ＝１５．９Ｈｚ、オレフィン）、７．３７　（ｄ。

ＩＢ、３−ピリジル）　、７．１　（ｄ、ＩＨ，４−ピリジル）、６．９５　（ ｄ、　ｔｉｌｌ、　Ｊ＝１５．９肚、オレフィン）、４、１　（ｔ、２Ｂ、０ｃ Ｂｘ）　、３．８　（Ｓ、３Ｈ，Ｃ０ｚＣ１ｂ）　、１．８９〜０．８８　（ｍ 、　１５Ｌ脂肪族）。

５（ｆ）Ｎ−（３−カルボキシメチルフェニル）−６−（Ｅ−２−カルボキシメ チルエチニル）−５−オクチルオキシ−２−ピコリンアミド’ＨＮＭＲ（２５０ ＭＨｚ、ＣＤＣ１５）　６９．８６　（ｓ、　１１１．　ＮＵ）　、８．２９　 （ｓ、　ＩＢ、了り−ル）、８゜２７　（ｄ、　ＩＨ，３−ピリジル）、８．１ ３　（ｄ、　ＩＥＩ、アリール）　、８．０９　（ｄ、　ＩＨ，Ｊ＝１５．８［ １ｚ、オレフB ン）　、７．８４　（ｄ、　ｌＨ，アリール）　、７．５　（ｔ、　１１１．ア リール）、７．３１１１　（ｄ、　ＩＬ４−ピリジル）、７、０８　（ｄ、　Ｌ Ｈ，］’１５．８Ｈ２，オレフィン）　、４．１５　（ｔ、２１１１．０ｃＩｈ ）　、３．９８　（Ｓ、３Ｈ，Ｃ０２bＨ３）、 ３、８８　（ｓ、　３Ｈ，Ｃ０２ＣＨ３）　、１．９４〜０．８８　（ｍ、　１ ５Ｈ，脂肪族）。

５（ｇ）Ｎ−（３−カルボキシフェニル）−６−（Ｅ−２−カルボキシエチニル ）−５−オクチルオキシ−２−ピコリンアミド、ジリチウム塩’　ＨＮ　Ｍ　Ｒ （２５０ＭＨ２，ＣＤ３０Ｄ）　δ８．３７　（ｓ、　ＩＨ，アリール）、８． １２　（ｄ、　１１（、３−ピリジル）　、７．８５　（ｄ、　ＬＨ，に１５． ７Ｈｚ、オレフィン）　、７．８３　（ｄ、　１１１１．アリール）　、７．７ ７　（ｄ。

１ｉ＋、アリール）　、７．５５（ｄ、　１）１．４−ピリジル）　、７．３８ 　（ｔ、　［、アリール）　、７．２６　（ｄ。

ＩＨ，Ｊ’１５．７Ｈｚ、オレフィン）　、４．１６　（ｔ、２Ｈ，０ｃＢｚ） 　、１．９０〜０．８８　（ｍ、　１５）１．脂肪族）ＦＡＢ−ＭＳ　：　（＋ ｖｅ）　、　６０１．３　（Ｍ＋Ｈ）　；　（−ｖｅ）　、　５９８．９　（Ｍ −Ｌｉ）。

実施例６ Ｎ−（３−カルボキンフェニル）−６−（Ｅ−２−カルボキシエチニル）−５− Ｃ８−（４−メト上ノフェニル）オクチルオキシ］−２−ピコリンアミド、ジリ チウム塩Ｎ−（３−カルボキシフェニル）−６−（Ｅ　−２−カルボキンエチニ ル）−５−［８−（４−メトキシフェニル）オクチルオキシ−２−ピコリンアミ ド、ジリチウム塩は、１−ヨードテトラデカン（実施例３参照）の代わり−に８ −（４−メトキンフェニル）オクタン−１−（４−１−ルエンスルホナート）を 用い、Ｎ−（３−カルボキシフェニル）−６−（Ｅ−２−カルボキンエチニル） −５−テトラデシルオキシ−２−ピコリンアミド、ジリチウム塩についての記載 方法（実施例４）に従って製造した。

実施例３（ｄ）および以下の操作に従って、次の化合物を製造した。

６（ａ）　２−（Ｅ−２−カルボキシメチルエチニル）−３−１８−（４−メト キシフェニル）オクチルオキシコピリジン 実施例Ａのトシラートを用いてこの化合物を製造した。

’　ＨＮＭＲ（２５０ＭＨ２，ＣＤＣ１３）　６８．２８　（ｄｄ、　Ｊ＝４． ０．１．８Ｈｚ、　ＩＨ，６−ピリジル）、８．１７（ｄ、　ｂ１５．８Ｈｚ、 　ＬＨ，オレフィン）　、７．２８　（ｍ、２Ｌ４−ピリジル、５−ピリジル） 、７．１２（ｄ、　Ｊ＝８．６Ｈｚ、　２Ｈ，アリール）　、７．０２　（ｄ、 　Ｊ＝１５．　ｇＨｚ、　ＩＩオレフィン）　、６．８９　（ｄ、　Ｊ■ ８、６Ｈｚ、　２Ｈ，アリール）　、４．、０８　（ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、　２ ■、　０ＣＨ２）　、３．８７　（ｓ、　３１１１．　Ｃ０QＣＨｓ）、３．８ ５ （ｓ、　３Ｈ，０ＣＲ３）　、２．６１　（ｔ、　Ｊ＝１．５Ｈｚ、　２Ｈ，ベ ンジル）　、１．９４〜１．３８　（ｍ、　１２Ｈ，脂肪族j。

６（ｂ）　２−（Ｅ−２−カルボキンメチルエチニル）−３−ｒ　８−（４−メ トキンフェニル）オクチルオキシコピリジンＮ−オキシド’　ＨＮＭＲ（２５０ ＭＨ２，ＣＤＣ１３）　６８．０２　（ｄ、　Ｊ＝１６．２Ｈｚ、　ＬＨ，オレ フィン）　、７．８０　（ｄ。

Ｊ−６，５Ｈｚ、　ＩＢ、　６−ピリジル）、７．３９　（ｄ、　Ｊ＝１６．２ Ｈｚ、　ＩＨ，オレフィン）、７．００（ｍ、　２Ｈ，５−s リジル、４−ピリノル）　、６．８５　（ｄ、　Ｊ＝８．６Ｈｚ、　２Ｈ，アリ ール）　、６．６．＋　（ｄ、　Ｊ＝８．６Ｈｚ、　２１アリール）　、３．９ １　（ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ，ＯＣ１］ｚ）　、３．６８　（Ｓ、３Ｈ，Ｃ ０２ＣＨ３）　、３．６２　（ｓ、３g。

０ＣＩｂ）　、２．３７　（ｔ、　Ｊ＝７．５Ｈｚ、　２Ｈ，ベンジル）　、１ ．８２〜１．１０　（ｍ、　１２Ｈ，脂肪族）。

６（ｃ）　６−（Ｅ−２−カルボキシメチルエチニル）−５−［８−（４−メト キンフェニル）オクチルオキシ］−２−ピリドン ’ＨＮＭＲ（２５０ＭＥＩＺ、ＣＤＣ１３）　６７、７５　（ｄ、　Ｊ＝、１６ ．２Ｈｚ、　ＬＨ，オレ７．ｒ　：／）　、７．４０　（ｄB Ｊ＝９．８Ｈｚ、　ＩＨ，３−ピリジル）　、７．１０　（ｄ、　Ｊ＝ｌ１１． ６Ｈｚ、　２１１．アリール）　、７．００　（ｄ、　Ｊ＝P６．２Ｈｚ。

ＩＩ（、オレフィン）　、６．８２　（ｄ、　Ｉ＝８．６Ｈｚ、　２Ｈ，アリー ル）　、６．７０　（ｄ、　Ｊ＝９．８Ｈｚ、　ＩＬ４−ピリジル）　、３．９ ５　（ｔ、　Ｊ＝６．５Ｈｚ、　２Ｈ，Ｏｆ＆）、３．８５　（ｓ、　３Ｈ，ｃ ｏ、ＣＨ３）、３．８２　（ｓ、　３ｔ戟A　ＯＣ■ｓ）、 ２、５７　（ｔ、　Ｊ＝７．５Ｈｚ、　２Ｈ，ベンジル）　、１．８５〜１．２ ２　（ｍ、　１２＋１．脂肪族）。

６（ｄ）Ｎ−（３−カルボキシメチルフェニル）−ｅｒ−＜Ｅ−２−カルボキシ メチルエチニル）−５−［８−（４−メトキシフェニル）オクチルオキシ］−２ −ピコリンアヨ 融点７０−７３℃： ’ＨＮＭＲ（２５０１Ｈ２，ＣＤＣ１３）　６９．８７　（ｓ、　Ｉｌｌ、　Ｎ Ｕ）　、８．３１　（ｓ、　ＩＨ，２−フェニル）、８、２８　（ｄ、　Ｊ＝８ ．７Ｈｚ、　ＩＨ，３−ピリジル）　、８．１５　（ｄ、　Ｊ＝７．９［１ｚ、 　ＩＨ，４−フェニル）、８．０W （ｄ、Ｊ＝１５．８Ｈｚ、　ＩＢ、オレフィン）、７．８５　（ｄ、　Ｊ＝７． ９Ｈｚ、１Ｂ、６−フェニル）　、７．４８　（ｄｄ。

Ｊ＝７．９Ｈｚ、　ＩＨ，５−フェニル）、７．３６　（ｄ、　ｂ８．７Ｈｚ、 　Ｉｆｆ、　４−ピリジル）、７．１０　（ｄ、　Ｉ＝８．UＨｚ。

２Ｈ，アリール）　、７．０８　（ｄ、　Ｊ＝１５．８Ｈｚ、　ＬＨ，オレフィ ン）　、６．８５　（ｄ、　Ｊ＝８．６］１１ｚ、　２Ｈ，Aリ ール）、４．１２　（ｔ、　Ｊ＝６．５Ｈｚ、　２Ｂ、　０ＣＨ２）、３．９５ 　（ｓ、　３Ｈ，Ｃｏ、ＣＨ３）　、３．８８　（ｓ、　３g，Ｃｏ、ＣＨ３） 、 ３．７９　（ｓ、３１１．０ＣＨ３）　、２．５６　Ｃｔ、Ｉ＝７．５Ｆ１ｚ、 ２Ｈ，ベンジル）、１．９９〜１．２８　（ｍ、　１２Ｈ，塩b 族）。

元素分析　：　Ｃ３ｘＨｓｓＮｚＯｔとしＴ計算値（％）：　Ｃ，６８，９７： 　Ｈ，６，６７：　Ｎ、４．８８測定値（％）：　Ｃ，６９，２１；　Ｈ，６， ８８；　Ｎ、４．４６Ｍ５　（ＣＩ　）　：　５７５　（Ｍ＋Ｈ）。

６（ｅ）Ｎ−（３−カルボキシエチニル）−６−（Ｅ−２−カルボキシエチニル ）−５−［８−（４−メトキシフェニル）オクチルオキシ］−２−ピコリンアミ ド、ジリチウム膿 融点３１５℃（分解）： ’ＨＮＭＲ（２５０ＭＩＩｚ、ＣＤ３０Ｄ）　δ８．３１　（ｓ、　ＩＨ，２− フェニル）　、８．１２　（ｄ、　Ｊ＝８．７Ｈｚ、　１１１１．３−ピリジル ）　、７．８６　（ｄ、　Ｊ＝７．９＋１ｚ、　ＩＨ，４−フェニル）　、７． ８５　（ｄ、　Ｊ＝１５．８Ｈｚ、　hＨ，オ レフィン）　、７．７６　（ｄ、　Ｊ−７゜９Ｈｚ、　ＬＨ，６−フェニル）　 、７．５２　（ｄ、　Ｊ＝８．７Ｈｚ、　ＩＨ，４−ビリノル）　、７．３９　 （ｄｄ、　Ｊ＝７．９Ｈｚ、　ＩＨ，５−フェニル）　、７．２６　（ｄ、　ｂ １５．８Ｈｚ、　ＬＨ，オレフィン）、７、０７　（ｄ、　Ｊ＝８．６Ｈｚ、　 ２Ｈ，アリール）　、　６．８０　（ｄ、　Ｊ＝８．６Ｈｚ、　２Ｈ，アリール ）　、４．１５　（煤A　Ｊ＝ ６、５Ｈｚ、　２Ｈ，０ＣＨｚ）　、３．７４　（ｓ、　３Ｈ，０ＣＲ３）　、 ２．５３　（ｔ、　Ｊ＝７．５Ｈｚ、　２１１．ベンジル）A１．９３ 〜１．３７　（ｍ、　１２Ｈ，脂肪族）元素分析　：Ｃ３＋Ｈｓ□Ｎ２０．Ｌｉ ２・５　／　２　Ｈ２０として計算値（に）　：Ｃ，６１，６９：’Ｈ，６，１ ８；Ｎ、４．６４測定値（に）　：　Ｃ，６１，６９；　Ｈ，５，９１：　Ｎ、 ４．６０ＦＡＢ　−ＭＳ　：　（＋ｖ　ｅ）　、　５５９．４　（Ｍ＋Ｈ）　； 　（−ｖ　ｅ）　、　５５１．４　（Ｍ−Ｌｉ）。

３−アミノ安息香酸メチルの代わりに適当にクロロ置換された３−アミノ安息香 酸メチルを用いる以外、同一の方法に従って、以下の化合物を製造した：Ｎ−（ ３−カルボキシ−６−クロロフェニル）−６−（Ｅ−２−カルボキシエチニル） −５−［８−（４−メトキンフェニル）オクチルオキシ］−２−ピコリンアミド 、ジリチウム塩。

および Ｎ−（３−カルボキシ−４−クロロフェニル）−６−（Ｅ−２−カルボキシエチ ニル）−５−［８−（４−メトキシフェニル）オクチルオキシコーク−ピコリン アミド、ジリチウム塩実施例７ 塩は、鎖環を水溶液に溶かし、約中性（ｐＨ７，０）またはその付近のｐＨにな るように十分な量の酸を添加することにより遊離酸に変形してもよい。ＨＣＩな どの鉱酸を用いることが望ましいが、いずれの酸も用いることができる。濃縮さ れた酸よりもむしろ希釈された酸を用いることが好ましい、例えば、１〜６Ｎの 溶液が最も有用である。酸は室温またはその付近で添加することができ、特定の 条件が何ら要求されない。溶液が中性ｐＨに到達すると、または酸性となると、 酸が溶液より塩析し、結晶化技法により、または所定の酸に対して有用であるこ とが判明しているいずれかの技法により回収することができる。

実施例８ 本発明の化合物を配合した医薬使用用の製剤は、多（の賦形剤と共に種々の形態 に調製することができる。

吸入処方 式Ｉの化合物を、１〜ｌＱｍｇ／ｍｌで等張食塩水に溶かし、１回の使用に付き 所望量の薬剤をプリバーするように調整した空気流で操作する噴霧器よりエアロ ゾル化する。

区煎二式の化合物を、１〜１０ｍｇ／ｍｌで等張食塩水に溶かし、１回の使用に 付き所望量の薬剤をプリバーするように調整した空気流で操作する噴霧器より工 １、活性成分　４０ｍｇ　４００ｇ （式Ｉの化合物） ２、コーン澱粉　２０ｍｇ　２００　ｇ３、アルギン酸　２０ｍｇ　２００　ｇ ４、アルギン酸ナトリウム　２０ｍｇ　２００　ｇ５、ステアリン酸マグネシウ ム　１．３ｍｇ　１３ｇ１０１．３ｍｇ　１０１３ｇ 錠剤の製造操作： 工程１　適当なミキサー／ブレシダー中に、Ｎｏ、１、Ｎｏ、２、Ｎｏ、３およ びＮｏ、４の成分をブレンドする。

工程２　それぞれを加えた後、注意して混合しながら、工程１のブレンドに十分 な水を少しずつ加える。その塊を湿式顆粒に変形することができる軟度まで、こ のように水を加えて混合する。

工程３　湿式塊をＮ０１８メツシユ（２，３８ｍｍ）スクリーンを用いる振動型 顆粒装置に通して顆粒に変える。

工程４　ついで、該湿式顆粒を乾燥するまで（６０℃の）オーブン中で乾燥させ る。

工程５　該乾式顆粒をＮｏ、５の成分でなめらかにする。

工程６　このなめらかな顆粒を適当な錠剤プレスで打錠する。

１、式Ｉの化合物　４０．０ｍｇ　４０ｇ活性成分 ２８　ポリエチレングリコール　１３５（１，Ｏｍｇ　１．３５０ｇ３　ポリエ チレングリコール　４５０、Ｏｍｇ　４５０　ｇ１８４０、０ｍｇ　１．８４０ 　ｇ 操作： 工程Ｉ　Ｎｏ、２およびＮｏ、３の成分を一緒に融解し、均一になるまで撹拌す る。

工程２Ｎｏ、１の成分を工程１からの融解物中に溶かし、均一になるまで撹拌す る。

工程３　工程２からの融解物を坐剤の型に注ぎ、冷却し、該型から坐剤を取り外 してラップする。

要　約　書 本発明は、式（■）［式中、Ｔはアミド結合基、Ｒ基は本明細書の記載と同意義 である］の化合物に関する。これらの化合物はロイコトリエン拮抗剤として有用 である。

国際調査報告 国際調査報告 ＬＩＳ　９１０３９４０ ＳＡ　４８４５６

Claims (18)

【特許請求の範囲】
1. １．式Ｉ： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）［式中、Ｔはアミド結合基 ▲数式、化学式、表等があります▼ で示され、ここでそのカルボニル炭素がピリジル環に結合し；ＲはＣ１〜Ｃ２０ −脂肪族基、非置換または置換フェニルＣ１〜Ｃ１０脂肪族基であり、ここで置 換フェニルは低級アルコキシ、低級アルキル、トリハロメチルおよびハロからな る群より選ばれる１つ以上の基を有するか、またはＲはＣ１〜Ｃ２０−脂肪族基 −Ｏ−であるか、またはＲは非置換または置換フェニルＣ１〜Ｃ１０−脂肪族基 −Ｏ−であり、ここで置換フェニルは低級アルコキシ、低級アルキル、トリハロ メチルまたはハロである１つ以上の基を有し；Ｒ１はＲ４、−（Ｃ１〜Ｃ５脂肪 族基）Ｒ４、−（Ｃ１〜Ｃ５脂肪族基）ＣＨＯ、−（Ｃ１〜Ｃ５脂肪族基）ＣＨ ２ＯＲ８、−ＣＨ２ＯＨまたはＣＨＯであり；Ｒ２は水素、−ＣＯＲ５であり、 ここでＲ５は−ＯＨ、医薬上許容されるエステル形成基−ＯＲ６または−ＯＸ（ ここでＸは医薬上許容されるカチオンである）であるか、またはＲ５は−Ｎ（Ｒ ７）２であり、ここでＲ７はＨまたは炭素数１〜１０の脂肪族基、炭素数４〜１ ０のシクロアルキル−（ＣＨ２）ｎ−基（ここでｎは０〜３）であるか、または 両方のＲ７基が一緒になって炭素数４〜６の環を形成するか、またはＲ２はＮＨ ＳＯ２Ｒ９であって、ここでＲ９は−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはフェニ ルであり； Ｒ３は水素、低級アルコキシ、ハロ、−ＣＮ、−ＣＯＲ５またはＯＨであり；Ｒ ４は−ＣＯＲ５であり、ここでＲ５は−ＯＨ、医薬上許容されるエステル形成基 −ＯＲ６または−ＯＸ（ここでＸは医薬上許容されるカチオンである）であるか 、またはＲ５は−Ｎ（Ｒ７）２であり、ここでＲ７はＨまたは炭素数１〜１０の 脂肪族基、炭素数４〜１０のシクロアルキル−（ＣＨ２）ｎ−基（ここでｎは０ 〜３）であるか、または両方のＲ７基が一緒になって炭素数４〜６の環を形成し ；Ｒ８は水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ１〜Ｃ６アシルを意味する］で示さ れる化合物またはその医薬上許容される塩またはＮ−オキシド。
2. ２．ＲがＣ１〜Ｃ２０脂肪族基−Ｏ−またはＣ１〜Ｃ２０脂肪族基であり、Ｒ１ が−（Ｃ１〜Ｃ５脂肪族基）Ｒ４または−Ｒ４であって、Ｒ２が−ＣＯＯＨある いはその医薬上許容される塩または−ＮＨＳＯ２Ｒ９である請求項１記載の化合 物。
3. ３．ＲがＣ８〜Ｃ１５−アルコキシであり、Ｒ１が−ＣＨ＝ＣＨＲ４であって、 ここで二重結合がシスまたはトランスである請求項２記載の化合物。
4. ４．ＲがＨ１７Ｃ８−Ｏ−であり、Ｒ１がトランス−ＣＨ＝ＣＨＣＯＯＨであっ て、Ｒ２がメタ置換−ＣＯＯＨであるＮ−（３−カルボキシフェニル）−６−（ Ｅ−２−カルボキシエテニル）−５−オクチルオキシ−２−ピコリンアミド化合 物、そのジリチウム塩あるいは他の医薬上許容される塩またはその医薬上許容さ れるエステルである請求項３記載の化合物。
5. ５．ＲがＨ２１Ｃ１０−Ｏ−であり、Ｒ１がトランス−ＣＨ＝ＣＨＣＯＯＨであ って、Ｒ２がメタ置換−ＣＯＯＨであるＮ−（３−カルボキシフェニル）−６− （Ｅ−２−カルボキシエテニル）−５−デシルオキシ−２−ピコリンアミド化合 物、そのジナトリウム塩あるいは他の医薬上許容される塩またはその医薬上許容 されるエステルである請求項３記載の化合物。
6. ６．ＲがＨ２５Ｃ１２−Ｏ−であり、Ｒ１がトランス−ＣＨ＝ＣＨＣＯＯＨであ って、Ｒ２がメタ置換−ＣＯＯＨであるＮ−（３−カルボキシフェニル）−６− （Ｅ−２−カルボキシエテニル）−５−ドデシルオキシ−２−ピコリンアミド化 合物、そのジリチウム塩あるいは他の医薬上許容される塩またはその医薬上許容 されるエステルである請求項３記載の化合物。
7. ７．ＲがＨ２９Ｃ１４−Ｏ−であり、Ｒ１がトランス−ＣＨ＝ＣＨＣＯＯＨであ って、Ｒ２がメタ置換−ＣＯＯＨであるＮ−（３−カルボキシフェニル）−６− （Ｅ−２−カルボキシエテニル）−５−テトラデシルオキシ−２−ピコリンアミ ド化合物、そのジリチウム塩あるいは他の医薬上許容される塩またはその医薬上 許容されるエステルである請求項３記載の化合物。
8. ８．Ｒが置換または非置換フェニル−Ｃ１〜Ｃ１０脂肪族基であって、Ｒ１が− （Ｃ１〜Ｃ５脂肪族基）Ｒ４である請求項２記載の化合物。
9. ９．Ｒが低級アルコキシ置換フェニル−Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ基である請求項８ 記載の化合物。
10. １０．ＲがＰ−Ｈ３Ｃ−Ｏ−フェニル−（ＣＨ２）８−Ｏ−であり、Ｒ１がＨＯ ２ＣＣＨ＝ＣＨ−であって、Ｒ２がメタ置換−ＣＯＯＨであるＮ−（３−カルボ キシフェニル）−６−（Ｅ−２−カルボキシエテニル）−５［８−（４−メトキ シフェニル）オクチルオキシ］−２−ピコリンアミド化合物、そのジリチウム塩 あるいは他の医薬上許容される塩またはその医薬上許容されるエステルである請 求項９記載の化合物。
11. １１．Ｒ１がＲ４ＣＨ２ＣＨ２−である請求項２記載の化合物。
12. １２．ＲがＨ２１Ｃ１０−Ｏ−であり、Ｒ１がＨＯ２ＣＣＨ２ＣＨ２−であって 、Ｒ２がメタ置換−ＣＯＯＨであるＮ−（３−カルボキシフェニル）−６−（２ −カルボキシエチル）−５−ドデシルオキシ−２−ピコリンアミド、Ｎ−（３− カルボキシ−６−クロロフェニル）−６−（Ｅ−２−カルボキシエテニル〕−５ −［８−（４−メトキシフェニル）オクチルオキシ］−２−ピコリンアミド、Ｎ −（３−カルボキシ−４−クロロフェニル）−６−（Ｅ−２−カルボキシエテニ ル）−５−［８−（４−メトキシフェニル）オクチルオキシ］−２−ピコリンア ミド、そのジリチウムあるいはジカリウム塩あるいは他の医薬上許容される塩ま たはその医薬上許容されるエステルである請求項１１記載の化合物。
13. １３．医薬担体または希釈剤と、請求項１記載の化合物とからなることを特徴と する医薬組成物。
14. １４．吸入投与、非経口投与または経口投与または局所投与用の形態である請求 項１３記載の医薬組成物。
15. １５．請求項１記載の化合物を単独で、または医薬上許容される賦形剤と組み合 わせてなる、ロイコトリエンが病因である、その治療を必要とする患者の肺疾患 の治療方法。
16. １６．疾患が喘息である請求項１５記載の方法。
17. １７．請求項１記載の化合物および有効量のＨ１遮断剤を投与することからなる 請求項１６記載の方法。
18. １８．有効量の請求項１記載の化合物を単独で、または医薬上許容される賦形剤 と組み合わせて、治療を必要とする患者に投与することからなる、ロイコトリエ ンが病因である、そのような患者の非肺疾患の治療方法。