JP2781662B2 - Ｃｒｆアンタゴニスト活性を有するアミノ置換ピラゾール - Google Patents

Ｃｒｆアンタゴニスト活性を有するアミノ置換ピラゾール

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JP2781662B2
JP2781662B2 JP6514158A JP51415893A JP2781662B2 JP 2781662 B2 JP2781662 B2 JP 2781662B2 JP 6514158 A JP6514158 A JP 6514158A JP 51415893 A JP51415893 A JP 51415893A JP 2781662 B2 JP2781662 B2 JP 2781662B2
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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、置換ピラゾール類、それらを含む医薬組成
物、及びストレス関連疾患その他の治療におけるそれら
の使用に係わる。該化合物は副腎皮質刺激ホルモン放出
因子（CRF）アンタゴニスト活性を有する。
CRFアンタゴニストは、それぞれペプチド及びピラゾ
リノンに関する米国特許第4,605,642号明細書及び同第
5,063,245号明細書に記載されている。CRFアンタゴニス
トの重要性は文献に示され、例えば米国特許第5,063,24
5号明細書で議論されており、該特許明細書は参照によ
り本明細書の一部を構成するものとする。CRFアンタゴ
ニストが有する種々の活性の最新の概要は、やはり参照
により本明細書の一部を構成するものとするM.J.Owens
ら,Pharm.Rev.,Vol.43,pp425〜473（1991）に見られ
る。上記２つの文献その他に記載の研究に基づき、CRF
アンタゴニストは、ストレス誘発性抑うつ、不安及び頭
痛といったストレス関連疾患；腹腸症候群；炎症性疾
患；免疫抑制；ヒト免疫不全ウイルス（HIV）感染症；
アルツハイマー病；胃腸疾患；神経性食欲不振；出血性
ストレス；薬物及びアルコール禁断症状；薬物中毒；及
び妊娠困難（fertility problems）を含む広範囲の疾患
の治療に有効である。
本発明は、式： 〔式中、ＡはCH2であり； X1は、共有結合、CH2、Ｏ、ＳまたはNR［ここでＲ
は、水素、直鎖C1-6アルキルまたは分枝鎖C3-8アルキル
である］であり； R1、R2及びR3は各々独立に、直鎖C1-6アルキル、分枝
鎖C3-8アルキル、C3-8アルケニル［この場合、二重結合
はＮまたはX1が酸素または硫黄であるならばX1と隣合わ
ない］、またはC3-7シクロアルキル（CH2）ｎ［ここで
ｎは０、１、２、３または４である］であるか；或い
は、R1とR2が窒素と一緒になって、ベンゾと任意に縮合
した飽和４、５または６員環を形成し、R3はまた（C
H2）qQ1R19［ここでｑは０、１または２であり、Q1は
Ｏ、Ｓ、NH、Ｎ（C1-6アルキル）またはX1が共有結合で
ないならば共有結合であり得、R19は水素、直鎖C1-6ア
ルキル、分枝鎖C3-8アルキル、C3-8アルケニルまたはC
3-6シクロアルキル（CH2）ｎ（ここでｎは０〜４であ
る）である］であり； Ｙは、フェニル、チエニル、ベンゾチエニル、ピリジ
ル、キノリル、ピラジノリル、ピリミジル、イミダゾリ
ル、ベンズイミダゾリル、フラニル、ベンゾフラニル、
チアゾリル、ベンゾチアゾリル、イソチアゾリル、ベン
ゾイソチアゾリル、イソオキサゾリル、ベンズイソオキ
サゾリル、トリアゾリル、ピラゾリル、ピロリル、イン
ドリル、アザインドリル、オキサゾリル、ベンゾオキサ
ゾリル、ピロリジニル、チアゾリジニル、モルホリニル
またはピペリジニルであり、これらの基は各々、フルオ
ロ、クロロ、ブロモまたはメチルのうちのいずれか１種
の１〜３個または１個のトリフルオロメチルで置換され
ていてもよいが、但しＹは未置換フェニルではなく； Ｚは、 （ａ） ｛式中、Ｂ環は、各々がメチル、メトキシ、フルオロ、
クロロ、ブロモまたはヨードで置換されていてもよい、
フェニル、ナフチル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジ
ニル、ピリダジニル、トリアジリル、ピロリル、ピラゾ
リル、イミダゾリル、トリアゾリル、チエニルまたはイ
ンドリルであるか、或いは、飽和５もしくは６員炭素環
または１もしくは２つの二重結合を有する一部不飽和環
であり； R4は、水素、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ヒドロ
キシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨードまたはトリフ
ルオロメチルであり； R5は、水素、直鎖C1-6アルキル、分枝鎖C3-8アルキ
ル、C3-8アルケニル、または（CH2）ｏ−X2−（CH2）ｒ
−Q2−R6であり； R6は、水素、直鎖C1-6アルキル、分枝鎖C3-8アルキ
ル、またはC3-8アルケニルであり； X2及びQ2は各々独立に、Ｏ、Ｓ、NH、Ｎ（C1-6アルキ
ル）であるか、またはX2及びQ2の一方は共有結合であり
得； ｍは０または１であり； ｏは１または２であり； ｐは１または２であり； ｒは０、１または２である｝； （ｂ） ｛式中、R4及びR5は前記定義の通りであり、ｔ及びｕは
各々独立に１または２である｝； （ｃ）−NR7R8｛式中、R7及びR8は各々独立に、水素、
各々がヒドロキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、C1-5ア
ルキルまたはC1-5アルコキシのうちの１もしくは２個で
置換されていてもよい、C1-6直鎖アルキル、分枝鎖C3-8
アルキル、C3-8アルケニル、（CH2）vCH2OH、（CH2）vN
R9R10［ここでｖは０〜３であり、R9及びR10は各々独立
に水素または直鎖C1-6アルキルである］、C3-12シクロ
アルキル、（C3-12シクロアルキル）（CH2）ｎ、（C
6-10ビシクロアルキル）（CH2）ｎ［ここでｎは０〜４
である］、ベンゾ縮合C3-6シクロアルキル、C1-6ヒドロ
キシアルキル、フェニル、フェニル（C1-3アルキレン）
であるか、或いは、R7とR8は窒素原子と一緒になって、
Ｏ、Ｓ、NHまたはＮ（C1-6アルキル）のうちの１個を含
み得、C1-6アルキル、ヒドロキシまたはフェニルで置換
されていてもよい飽和または一部不飽和５〜７員環［こ
こで二重結合はヘテロ原子と隣合っていない］を形成す
る｝； （ｄ） ｛式中、Ｂ、R4及びR5は前記定義の通りであり、ｗ、
ｘ、ｙ及びｚは各々独立に１または２であり、Ｗは（CH
2）ｑ［ここでｑは前記定義の通りである］、Ｎ（C1-6
アルキル）または酸素である｝； （ｅ） ｛式中、Ｂ、R4、ｍ及びｐは前記定義の通りである｝； （ｆ） ｛式中、Ｂ及びR4は前記定義の通りである｝； （ｇ）Ｏ（CH2）vR11 ｛式中、ｖは０〜３であり、R11は、各々がフルオロ、
クロロ、ブロモ、メチルまたはトリフルオロメチルのう
ちのいずれか１種の１または２個で置換されていてもよ
い、直鎖C1-6アルキル、分枝鎖C3-8アルキル、フェニ
ル、ナフチル、1,2,3,4−テトラヒドロナフチル、チエ
ニル、ベンゾチエニル、ピリジル、キノリル、ピラジノ
リル、ピリミジル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリ
ル、フラニル、ベンゾフラニル、チアゾリル、ベンゾチ
アゾリル、イソチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、イ
ソオキサゾリル、ベンズイソオキサゾリル、トリアゾリ
ル、ピラゾリル、ピロリル、インドリル、アザインドリ
ル、オキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、ピロリジニ
ル、チアゾリジニル、モルホリニル、ピペリジニル、ま
たはチエニルである｝； （ｈ） ｛式中、Ａは前記定義の通りであって、１または２位に
結合しており、その一方でR14はそれぞれ２または１位
に結合しており;F、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｊ及びＫは独立にＣま
たはＮであるが、但しＨ、Ｉ、Ｊ及びＫのうち窒素は３
つまでであり、しかも隣合うのは２つまでであり;R12及
びR13は各々独立に、水素、直鎖C1-6アルキル、分枝鎖C
3-8アルキル、C3-8アルケニル、フルオロ、クロロ、ブ
ロモ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、チオール、C
1-12アルコキシ、C1-12チオアルカニル、またはC3-12ア
ルケノキシもしくはC3-12チオアルケニル［ここで二重
結合は酸素または硫黄と隣合っていない］であり;R
14は、ヒドロキシ、C1-12アルコキシ、C3-12アルケノキ
シ［ここで二重結合は酸素と隣合っていない］、−X2−
（CH2）rQ2R6［ここでX2、ｒ、Q2及びR6は前記（ａ）で
定義した通りであるが、但しQ2は硫黄ではない］、また
はR14は、NR15R16［ここでR15及びR16は各々独立に、水
素、直鎖C1-6アルキル、分枝鎖C3-8アルキル、C3-8アル
ケニル（ここで二重結合は窒素と隣合っていない）、も
しくはC3-7シクロアルキル−（CH2）ｎ（ここでｎは前
記定義の通りである）であるか、またはR15とR16は窒素
と一緒になって、ベンゾと任意に縮合した飽和５もしく
は６員環を形成する］である｝；または （ｉ） ｛式中、Ｄ、Ｅ、Ｆ及びＧは独立にＣまたはＮである
が、但し、Ｄ、Ｅ、Ｆ及びＧのうち窒素は２つまでであ
り、R12及びR14は前記（ｈ）で定義した通りであり、前
記定義のＡは式XVの炭素に結合しており、R14は、Ａが
結合している炭素と隣合う位置にある炭素に結合してい
る｝ である〕 の化合物及びその医薬上容認可能な酸付加塩に係わる。
より特定の本発明の式Ｉの化合物としては、Ｙが、
２、４及び６位に１つずつの３つの置換基で置換された
フェニル、例えば2,4,6−トリクロロフェニル、2,6−ジ
クロロ−４−トリフルオロメチルフェニルまたは2,6−
ジクロロ−４−フルオロフェニルが挙げられる。
他のより特定の式Ｉの化合物としては、XR3がエチル
またはメチルチオであるもの、R1及びR2が各々メチルで
あるもの、及びＺがNR7R8であって、R7がフェニル、ま
たはフルオロ、クロロ、ニトロ、メチルもしくはメトキ
シのうちの１個で置換されたフェニルであり、R8が前記
定義のもの、好ましくは（CH2）3OH、CH2CH2OHまたはメ
チルであるものが挙げられる。
好ましい式Ｉの化合物は、Ｚが、−（CH2）ｏ−X2−
（CH2）ｒ−Q2−R6、特に−（CH2）kOH［ここでｋは１
〜４の整数である］または−CH2OCH2CH2OR6であるR5で
置換された1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−２−
イルであるものである。他の好ましい式Ｉの化合物は、
Ｚが、R5が３位に置換されていると共に３位の絶対配置
がＳ、ＲまたはR,Sである1,2,3,4−テトラヒドロキノリ
ン−２−イルであるものである。
好ましい式Ｉの化合物としては、Ｚが前記（ｈ）で定
義されているもの；及びＺが前記（ｈ）で定義されたも
のであり、Ａが１位に結合しており、Ｆ、Ｇ、Ｈ、I,J
及びＫが各々炭素であり、R14が２位にあるメトキシ、
エトキシ、イソプロポキシまたはシクロプロピルメトキ
シであるものが挙げられる。
他の好ましい式Ｉの化合物としては、Ｚが前記（ｈ）
で定義されたものであり、Ａが１位に結合しており、Ｋ
が窒素であり、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ及びＪが各々炭素であ
り、R14が２位にある−X2−（CH2）rQ2R6であるもの;Z
が前記（ｈ）で定義されたものであり、Ａが１位に結合
しており、Ｋが窒素であり、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ及びＪが各
々炭素であり、R14が２位にあるメトキシ、エトキシ、
イソプロポキシまたはシクロプロピルメトキシであるも
の；及び、Ｚが前記（ｈ）で定義されたものであり、Ａ
が１位に結合しており、R14が２位にあるエトキシ、イ
ソプロポキシまたはシクロプロピルメトキシであるもの
が挙げられる。Ｚが前記（ｈ）で定義されたものである
上記好ましい式Ｉの化合物においては、R12及びR13は水
素であるのが好ましい。
他の好ましい式Ｉの化合物は、Ｚが前記（ａ）で定義
されたものであり、Ｂがフェニルであり、ｐ及びｍが各
々１であり、R5がCH2OCH3であるものである。
好ましい式Ｉの化合物として、Ｚが 〔式中、Ｂはフェニルであり、ｍは０であり、ｐは１で
ある〕 であるものが挙げられる。
特定の最も好ましい本発明化合物として以下のものが
挙げられる： ２−｛１−［１−（2,6−ジクロロ−４−トリフルオ
ロメチルフェニル）−５−ジメチルアミノ−３−エチル
−1H−ピラゾール−４−イルメチル］−ナフタレン−２
−イルオキシ｝−エタノール； （＋）−３−ヒドロキシメチル−1,2,3,4−テトラヒ
ドロイソキノリンから誘導された鏡像異性［４−（３−
メトキシメチル−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−
２−イルメチル）−５−メチルスルファニル−２−（2,
4,6−トリクロロフェニル）−2H−ピラゾール−３−イ
ル］−ジメチルアミン； （＋）−３−ヒドロキシメチル−1,2,3,4−テトラヒ
ドロイソキノリンから誘導された鏡像異性［２−（2,6
−ジクロロ−４−トリフルオロメチルフェニル）−４−
（３−エトキシメチル−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノ
リン−２−イルメチル）−５−エチル−2H−ピラゾール
−３−イル］−ジメチルアミン； ［２−（2,6−ジクロロ−４−トリフルオロメチルフ
ェニル）−５−エチル−４−（７−メトキシキノリン−
８−イルメチル）−2H−ピラゾール−３−イル］−ジメ
チルアミン； ［２−（2,6−ジクロロ−４−トリフルオロメチルフ
ェニル）−４−（２−エトキシナフタレン−１−イルメ
チル）−５−エチル−2H−ピラゾール−３−イル］−ジ
メチルアミン； ［４−（２−エトキシナフタレン−１−イルメチル）
−５−エチル−２−（2,4,6−トリクロロフェニル）−2
H−ピラゾール−３−イル］−ジメチルアミン； ［４−（７−メトキシキノリン−８−イルメチル）−
５−メチルスルファニル−２−（2,4,6−トリクロロフ
ェニル）−2H−ピラゾール−３−イル］−ジメチルアミ
ン； ２−｛１−［５−ジメチルアミノ−３−メチルスルフ
ァニル−１−（2,4,6−トリクロロフェニル）−1H−ピ
ラゾール−４−イルメチル］−ナフタレン−２−イルオ
キシ｝−エタノール； （＋）−３−ヒドロキシメチル−1,2,3,4−テトラヒ
ドロイソキノリンから誘導された鏡像異性［２−（2,6
−ジクロロ−４−トリフルオロメチルフェニル−５−エ
チル−４−（３−メトキシメチル−3,4−ジヒドロ−1H
−イソキノリン−２−イルメチル）−2H−ピラゾール−
３−イル］−ジメチルアミン； ［４−（２−シクロプロピルメトキシナフタレン−１
−イルメチル）−５−メチルスルファニル−２−（2,4,
6−トリクロロフェニル）−2H−ピラゾール−３−イ
ル］−ジメチルアミン； ２−｛［５−ジメチルアミノ−３−エチル−１−（2,
4,6−トリメチルフェニル）−1H−ピラゾール−４−イ
ルメチル］−ナフタレン−２−イルオキシ｝−エタノー
ル； ２−｛１−［５−ジメチルアミノ−３−メチルスルフ
ァニル−１−（2,4,6−トリメチルフェニル）−1H−ピ
ラゾール−４−イルメチル］−ナフタレン−２−イルオ
キシ｝−エタノール； ［２−（2,6−ジクロロ−４−トリフルオロメチルフ
ェニル）−５−メトキシメチル−４−（２−メトキシナ
フタレン−１−イルメチル）−2H−ピラゾール−３−イ
ル］−ジメチルアミン； ２−｛１−［５−ジメチルアミノ−３−エチル−１−
（2,4,6−トリクロロフェニル）−1H−ピラゾール−４
−イルメチル］−ナフタレン−２−イルオキシ｝−エタ
ノール； ［５−エチル−４−（２−メトキシ−ナフタレン−１
−イルメチル）−２−（2,4,6−トリメチルフェニル）
−2H−ピラゾール−３−イル］−ジメチルアミン； ２−｛２−［１−（2,6−ジクロロ−４−トリフルオ
ロメチルフェニル）−５−ジメチルアミノ−３−エチル
−1H−ピラゾール−４−イルメチル］−1,2,3,4−テト
ラヒドロイソキノリン−３−イルメトキシ｝−エタノー
ル； ［４−（３−メトキシメチル−3,4−ジヒドロ−1H−
イソキノリン−２−イルメチル）−５−メチルスルファ
ニル−２−（2,4,6−トリメチルフェニル）−2H−ピラ
ゾール−３−イル］−ジメチルアミン；及び ２−｛２−［５−ジメチルアミノ−３−エチル−１−
（2,4,6−トリクロロフェニル）−1H−ピラゾール−４
−イルメチル］−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン
−３−イルメトキシ］−エタノール。
本発明は、式I A（図示せず）の化合物及びその医薬
上容認可能な酸付加塩にも係わる。式I Aの化合物は、
ＡがCH（C1-6アルキル）、Ｃ（C1-6アルキル）２、Ｃ
（C1-6アルキル）（C3-8アルケニル）、CH（CH2）ｎ（C
3-8アルケニル）（ここでｎは０〜４である）、または
Ｃ（C3-8アルケニル）２であることを除き、式Ｉのもの
と同一である。
本発明は、副腎皮質刺激ホルモン放出因子によって誘
発または助長される疾患の治療用の医薬組成物であっ
て、前記疾患の治療に有効な量の前述の式Ｉまたは式I
Aの化合物と、医薬上容認可能な担体とを含む医薬組成
物、及び、炎症性障害、ストレス誘発性抑うつ及び頭痛
を含むストレス及び不安関連障害、腹腸症候群、免疫抑
制、HIV感染症、アルツハイマー病、胃腸疾患、神経性
食欲不振、出血性ストレス、薬物及びアルコール禁断症
状、薬物中毒、及び妊娠困難の治療用の組成物であっ
て、前記障害の治療に有効な量の前述の式Ｉまたは式I
Aの化合物と、医薬上容認可能な担体とを含む組成物を
も包含する。好ましいより特定の本発明組成物は、前述
の好ましいより特定の式Ｉの化合物を含むものである。
本発明は更に、副腎皮質刺激ホルモン放出因子によっ
て誘発または助長される疾患の治療方法であって、かか
る治療が必要な患者に前述の式Ｉまたは式I Aの化合物
を投与することからなる方法と、ストレス誘発性抑うつ
及び頭痛を含むストレス及び不安関連障害、腹腸症候
群、炎症性障害、免疫抑制、HIV感染症、アルツハイマ
ー病、胃腸疾患、神経性食欲不振、出血性ストレス、薬
物及びアルコール禁断症状、薬物中毒、及び妊娠困難、
特に抑うつの治療方法であって、かかる治療が必要な患
者に前述の式Ｉまたは式I Aの化合物を投与することか
らなる方法とにも係わる。好ましいより特定の本発明方
法は、前述のごとき好ましいより特定の式Ｉの化合物を
投与するものである。
本発明は更に、式： 〔式中、Ｒ′はCH2OHまたはＣ（Ｏ）Ｏ（C1-3アルキ
ル）であり、R1、R2及びR3は各々独立に、直鎖C1-6アル
キル、分枝鎖C3-8アルキル、C3-8アルケニル［この場
合、二重結合はＮまたはX1が酸素または硫黄であるなら
ばX1と隣合わない］、C3-7シクロアルキル（CH2）
ｎ［ここでｎは０、１、２、３または４である］である
か；或いは、R1とR2が窒素と一緒になって、ベンゾと任
意に縮合した飽和４、５または６員環を形成し； X1は、共有結合、CH2NR［ここでＲは水素または直鎖C
1-6アルキルである］、ＯまたはＳであり； Ｙは、フェニル、チエニル、ベンゾチエニル、ピリジ
ル、キノリル、ピラジノリル、ピリミジル、イミダゾリ
ル、ベンズイミダゾリル、フラニル、ベンゾフラニル、
チアゾリル、ベンゾチアゾリル、イソチアゾリル、ベン
ゾイソチアゾリル、イソオキサゾリル、ベンズイソオキ
サゾリル、トリアゾリル、ピラゾリル、ピロリル、イン
ドリル、アザインドリル、オキサゾリル、ベンゾオキサ
ゾリル、ピロリジニル、チアゾリジニル、モルホリニル
またはピペリジニルであり、これらの基は各々、フルオ
ロ、クロロ、ブロモまたはメチルのうちのいずれか１種
の１〜３個または１個のトリフルオロメチルで置換され
ていてもよいが、但しＹは未置換フェニルではない〕 の中間化合物にも係わる。
本明細書において基（CH2）qQ1R19及び（CH2）ｏ−X2
−（CH2）ｒ−Q2−R6に言及するとき、ｑまたはｒがそ
れぞれ１であるならば、X1とQ1、及びX2とQ2はそれぞれ
両方がヘテロ原子であることはない。
ＹまたはR11が複素環式基であるときは、該基は炭素
原子を介して結合している。
式Ｉの化合物は、式 の化合物を、メチルスルホニルクロリドのごとき塩化ス
ルホニルと、塩化メチレンまたはトルエンのごとき溶剤
中で約−10℃〜約30℃の温度で反応させ、次いで式ZHま
たはＺMetal［ここでＺは前記定義の通りであり、Metal
はナトリウム、リチウムまたはカリウムのごときアルカ
リ金属である］と反応させることにより製造し得る。ZH
との反応は通常は塩化メチレンまたはトルエンのごとき
溶剤中で、アルカリ金属水素化物、例えば水素化ナトリ
ウム、水素化リチウムまたは水素化カリウムのごとき強
塩基の存在下で、約50〜約100℃の温度で進行する。但
し、ZH自体が十分に強い塩基である場合は、化学量論的
に過剰量のZHを使用してもよいし、トリアルキルアミ
ン、例えばトリエチルアミンのごとき適当な強塩基の存
在下で化学量論量のZHを使用してもよい。ＺMetalとの
反応は、N,N−ジメチルホルムアミドのごとき溶剤中で
約50〜約100℃の温度で進行する。
式VIIIの化合物は、式： 〔式中、X1、Ｙ、R1、R2及びR3は式Ｉに関して定義した
通りであるが、但しR1及びR2は水素ではない〕 の化合物を、アミノピラゾール環の化学物質と適合性の
還元剤、例えば水素化ジイソブチルアルミニウムと、テ
トラヒドロフランまたはエーテルのごとき反応不活性溶
剤中で温度約−５〜30℃で反応させることにより製造し
得る。
式IXの化合物は、R1及びR2が水素である対応化合物
（式X,図示せず）を、まず水素化ナトリウムのごときア
ルカリ金属水素化物と、次いでアルキル化剤R1Hal及びR
2Hal［ここでHalはクロロまたはブロモであり、R1及びR
2は式Ｉに関して定義した通りであるが、但し水素では
ない］と、テトラヒドロフランのごとき溶剤中で温度約
５〜80℃で反応させることにより製造し得る。
式Ｘの化合物は、X1がＳである式Ｉの化合物を生成す
るためには式： を有し、 X1が共有結合である式Ｉの化合物を生成するためには
式： を有し、 X1がＯである式Ｉの化合物を生成するためには式： を有し、更にX1がNRであり、Ｒが水素である式Ｉの化合
物を生成するためには式： 〔式中、R17はC1-3アルキルであり、R18はC1-2アルキル
である〕 を有する２−シアノ−アクリル酸エステルを、式NH2NHY
［ここでＹは式Ｉに関して定義した通りである］のヒド
ラジンと反応させることにより製造し得る。上記反応は
C1-8アルコールのごとき溶剤中で約50〜150℃、便宜的
には反応混合物の還流温度で実施される。式中の波線 立体異性体を示す慣用表記に従い、この化合物のいずれ
の異性体も含まれることを示す。
式XIVの化合物から上記反応によって得られた式IXの
中間体は、式： を有する。上記中間体は、少なくとも３当量のアルカリ
金属水素化物及びR2Hal［ここでHalはクロロまたはブロ
モである］を使用し、式Ｘの化合物の式IXの化合物への
変換に対して上述したようにトリアルキル化し、R1、R2
及びＲが式Ｉに関して定義した水素以外のものである式
Ｉの化合物を得ることができる。
上記式IX Aの中間体を窒素保護基供与化合物と反応さ
せてNHR3基中の水素を置換し、次いでR2HalまたはR3Hal
でアルキル化し、窒素保護基を除去し、X1がNRR3［ここ
でＲは水素であり、R2及びR3は式Ｉに関して定義した水
素以外のものである］である式Ｉの化合物が得られる。
式： 〔式中、Ｍ即ちX1はＳであり、R3即ちR18はC1-6アルキ
ルである〕 の化合物を、RNH2またはRR3NHのごときアミンとエタノ
ールのごとき適当な溶剤中で約０℃〜約100℃で反応さ
せると、R18−Ｍ及びX1−R3が各々RNHまたはNRR3［ここ
でＲは式Ｉに関して定義した通りであり、R3は直鎖アル
キル、分枝鎖C3-8アルキルまたはC3-8アルケニル（ここ
で二重結合は窒素と隣合っていない）である］である式
XVの化合物となる。
Ｚが前記（ａ）、（ｈ）または（ｉ）［ここでR5また
はR14はX2（CH2）rQ2R6（但しQ2は酸素であり、X2、ｒ
及びR6は前記定義の通りであるが、R6は水素ではない）
である］に定義した通りである式Ｉの化合物は、R5また
はR14が（CH2）ｏ−X2−（CH2）２−Q2−R6及び−X2−
（CH2）rQ2R6［各々において、R6は水素であり、Q2は酸
素である］である対応化合物をアルキル化することによ
り製造し得る。R5及びR14が末端ヒドロキシ基を有する
このようなケースでは、まずヒドロキシを、アルカリ金
属水素化物、例えば水素化リチウム、ナトリウムまたは
カリウムのごとき強塩基と、ジメチルホルムアミドのご
とき溶剤中で約50℃〜100℃で反応させる。
得られたアルカリ金属アルコキシドを、次いで、式HO
（CH2）rQ2R6［ここでR6は前記（ａ）で定義した通りで
あるが、水素ではない］のアルキルまたはアリールスル
ホニルエステルと反応させる。この反応は、塩化メチレ
ンまたはトルエンのごとき溶剤の存在下で約50℃〜100
℃で実施される。上記スルホニルエステルは、式IXの化
合物の活性化に対して記載したのと同じ方法で製造し得
る。
上記アルカリ金属水素化物は、ｎ−ブチルリチウムの
ごとき有機金属塩基や、リチウムジイソプロピルアミド
のごときアミンアニオン塩基を含む他の強塩基で代替し
得る。このような場合、金属アルコキシド形成反応はテ
トラヒドロフラン中で約−５℃〜約65℃の温度で実施し
得る。
同様のアルキル化により、X1が酸素であり、R3が（CH
2）qQ1R19（ここでｑ、Q1及びR19は式Ｉに関して定義し
た通りであるが、但しR19はヒドロキシではない）であ
る式Ｉの化合物を、X1R3がヒドロキシである対応化合物
から製造し得る。
（式I B（図示せず）を有する）ＡがCH（C1-6アルキ
ル）またはCH（CH2）ｎ（C3-8アルケニル）（ここでｎ
は０〜４である）である式I Aの化合物は、式IXの化合
物を、式R19MgHal［式中、R19はC1-6アルキルまたは（C
H2）ｎ（C3-8アルケニル）（ここでｎは０〜４である）
である］のグリニャール試薬と常法において、例えばジ
エチルエーテルまたはテトラヒドロフラン中で約−78℃
〜50℃で反応させ、式： のケトンを形成することにより製造し得る。ケトンXVI
は、標準的な酸触媒脱水素化条件下で式ZH［ここでＺは
前記定義のうち（ａ）〜（ｄ）のものである］の化合物
と反応させることにより対応エナミンに変換し得る。エ
ナミンは、貴金属触媒の存在下に加圧下で水素を用いて
水素化するか、または、シアノホウ水素化ナトリウムも
しくはリチウムのごとき水素化物を用いてジエチルエー
テルまたはテトラヒドロフラン（THF）中で還元するこ
とにより、ＡがCHR19である式I Aの化合物に変換し得
る。
或いは、式I Bの化合物は、式IXの化合物をZH［ここ
でＺは上述の（ａ）〜（ｄ）である］とシアノホウ水素
化ナトリウムまたはリチウムのごとき水素化物還元剤の
存在下で反応させることにより製造し得る。
ＡがＣ（C1-6アルキル）２、Ｃ（C1-6アルキル）（C
3-8アルケニル）またはＣ（C3-8アルケニル）２である
式I Aの化合物は、式IXの化合物を濃塩酸と還流下で反
応させ、式： の化合物を形成することにより製造し得る。化合物XVII
を例えば臭素化ピリジニウムを用いてTHF中で臭素化し
て対応の式XVIII（図示せず）の４−ブロミドを形成
し、これを例えばジエチルエーテル中でｔ−ブチルリチ
ウムを用いて−78℃でその場で４−金属化し、更に式： 〔式中、R19は前記定義の通りであり、R20はR19であ
り、Ｚは前述のごとき（ａ）〜（ｄ）であり、Ｘはハロ
ゲンである〕 のリチウム化合物を用いてその場で処理し得る。
ＡがCHR19［ここでR19は前記定義の通りである］であ
り、Ｚが前述のごとき（ｈ）または（ｉ）であり、R14
が酸性水素、例えばヒドロキシルを持たない式I Aの化
合物は、Ｚが（ｈ）または（ｉ）であり、他方の置換基
が式Ｉに関して定義した通りである式Ｉの化合物を、ｔ
−ブチルリチウムのごとき強塩基を用いてエーテルまた
はTHF中で処理し、次いで同じ溶剤中で式R19X［ここでR
19及びＸは前記定義の通りである］のハロゲン化物を用
いてアルキル化することにより製造し得る。
本発明の化合物がキラル中心を有する場合、本発明は
かかる化合物のラセミ混合物及び個々の鏡像異性体を包
含するものと理解される。例えばＺが1,2,3,4−テトラ
ヒドロイソキノリニルである本発明化合物は、Ｚの３位
がR5［ここでR5は式Ｉに関して定義した通りであるが、
水素ではない］で置換されたとき、次のようなキラル中
心を有する： 〔キラル中心は＊で示されている〕。
好ましい本発明の式ＩまたはI Aの化合物として、
式： 〔式中、R5はヒドロキシメチルまたは（C1-6アルコキ
シ）メチルである〕 の中間化合物ZHの右旋性（＋）鏡像異性体から誘導され
るものが挙げられる。
酸付加塩は、式ＩまたはI Aの遊離塩基の溶液または
懸濁液を１化学当量の医薬上容認可能な酸で処理するこ
とにより慣用方法で製造される。塩を単離する際には慣
用の濃縮または結晶化技術が使用される。適当な酸の例
としては、酢酸、乳酸、コハク酸、マレイン酸、酒石
酸、クエン酸、グルコン酸、アスコルビン酸、安息香
酸、ケイ皮酸、フマル酸、硫酸、リン酸、塩酸、臭化水
素酸、ヨウ化水素酸、スルファミン酸、スルホン酸（例
えばメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トル
エンスルホン酸）及び類縁の酸が挙げられる。
本発明化合物は、単独または医薬上容認可能な担体と
組合せて、一回または複数回の服用で投与し得る。適当
な医薬上容認可能な担体としては不活性固体希釈剤また
は充填剤、滅菌水溶液及び種々の有機溶剤が挙げられ
る。式ＩまたはI Aの新規化合物と医薬上容認可能な担
体とを組合せて形成された医薬組成物は、錠剤、粉剤、
トローチ、シロップ、注射液などの種々の剤形で容易に
投与される。かかる医薬組成物は、所望であれば、着香
料、結合剤、賦形剤などの追加成分を含み得る。従って
経口投与のためには、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシ
ウム及びリン酸カルシウムといった種々の賦形剤を、澱
粉、アルギン酸及びある種の複合シリケートといった崩
壊剤及び、ポリビニルピロリドン、スクロース、ゼラチ
ン及びアカシアゴムといった結合剤と一緒に含む錠剤を
使用し得る。更に、ステアリン酸マグネシウム、ラウリ
ル硫酸ナトリウム及びタルクといった滑沢剤も錠剤形成
に有用であることが多い。類似の固体組成物は、軟及び
硬ゼラチンカプセル内の充填物としても使用され得る。
これに好ましい物質としては、ラクトースまたは乳糖及
び高分子量ポリエチレングリコールが挙げられる。水性
懸濁液またはエリキシールが経口投与に所望される場合
は、必須の活性成分を、種々の甘味料または着香料、着
色料または染料、所望であれば乳化剤または懸濁剤、更
に水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリン
またはこれらを組合せた希釈剤と併用する。
非経口投与のためには、ゴマまたは落花生油、水性プ
ロピレングリコールまたは滅菌水溶液中に式Ｉの新規化
合物を含む溶液を使用し得る。かかる水溶液は必要であ
れば適当に緩衝し、希釈液を十分な生理食塩水またはグ
ルコースを用いて等張にすべきである。かかる特定の水
溶液は、静脈内、筋肉内、皮下及び腹腔内投与に特に適
している。使用する滅菌水性溶媒は、当業者には公知の
標準方法により容易に得られる。
更に、皮膚の炎症状態を治療する場合には本発明化合
物を局所投与することができ、これは、標準医薬実施態
様に従ってクリーム、ゼリー、ジェル、ペースト及び軟
膏によって行い得る。
式ＩまたはI Aの化合物の有効用量は、医師には公知
のように、予定される投与経路並びに患者の年齢及び体
重などの他の要素に従う。更に用量は治療すべき疾患に
も従うが、本発明に従って治療される前述のごとき疾患
に対する日投与量は一般に治療される患者の体重1kg当
たり約0.1〜50mgである。特に、炎症性疾患の治療に対
しては約0.1〜約100mg/kgが必要であり、アルツハイマ
ー病に対しては約0.1〜50mgが必要であり、ストレス誘
発性疾患、胃腸疾患、神経性食欲不振、出血性ストレ
ス、薬物及びアルコール禁断症状、並びに妊娠困難に対
しても同様である。
式Ｉ及びI Aの化合物のCRFアンタゴニスト活性を試験
する方法は、Endocrinology,116,1653−1659（1985）及
びPeptides,10,179−188（1985）に記載されており、CR
Fレセプターに対する試験化合物の結合活性を決定す
る。式Ｉ及びI Aの化合物の結合活性は概して約0.2nmol
〜約10μmolである。
以下、実施例によって本発明を説明する。
実施例１ A.5−アミノ−３−メチルスルファニル−１−（2,4,6−
トリクロロフェニル）−1H−ピラゾール−４−カルボン
酸メチルエステル ２−シアノ−3,3−ビスメチルスルファニルアクリル
酸メチルエステル（454.3g、2.23モル）及び2,4,6−ト
リクロロフェニルヒドラジン（472.7g、2.23モル）のエ
タノール溶液（3.51）を1.5時間激しく還流した。反応
混合物を周囲温度で一晩静置した。水（850ml）を添加
し、生じた混合物を30分間激しく攪拌した。粒状の沈澱
物をろ過し、水／エタノール（容量比1:3）溶液（11）
で洗浄した。風乾した生成物を更に真空下（45℃）で２
日間乾燥して表題化合物を黄色の結晶質固体として得
た。融点160〜162℃。
B.5−ジメチルアミノ−３−メチルスルファニル−１−
（2,4,6−トリクロロフェニル）−1H−ピラゾール−４
−カルボン酸メチルエステル 無水テトラヒドロフラン（41）中の水素化ナトリウム
（60％の水素化ナトリウム鉱油分散液232.4g、水素化ナ
トリウム139.4g、5.81モル）のよく攪拌し、氷浴冷却し
たスラリーに、無水テトラヒドロフランに溶解した工程
Ａの化合物711.6g（1.94モル）を急速に滴下添加し、次
いでヨウ化メチル（1376g、9.7モル）を徐々に滴下添加
した。次いで反応物を窒素下、周囲温度で18時間攪拌し
た。溶剤を真空下で除去した。酢酸エチル（21）及び水
（31）を添加して残留物を溶解した。分離した水性層を
各21の酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機抽出物
をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で脱水し、
真空下で濃縮して表題化合物を非晶質固体として定量的
収量で得た。13 C NMR（CDCl3）:163.0,156.9,152.7,136.0,135.8,13
4.2,128.8,51.1,42.0,13.4. C.（５−ジメチルアミノ−３−メチルスルファニル−１
−（2,4,6−トリクロロフェニル）−1H−ピラゾール−
４−イル）メタノール 無水テトラヒドロフラン（4.51）中の工程Ｂの化合物
（322g、0.816モル）のよく攪拌し、氷浴冷却した溶液
に、水素化ジイソブチルアルミニウム（1.0Mのテトラヒ
ドロフラン溶液2.8631、2.86モル）を２時間かけて滴下
添加した。次いで反応混合物を更に40分間０〜５℃で攪
拌した後、メタノール（400ml）を添加して（氷浴冷却
しながら）反応停止した。1:1（容量比）のロッシェル
塩飽和水溶液（41）及び酢酸エチル（31）を添加し、よ
く攪拌した。有機層を分離し、等量の水及びブラインで
順次抽出し、最後に無水硫酸マグネシウムで脱水した。
真空下で濃縮して固体残留物を得、それをシクロヘキサ
ン（31）から結晶化して表題化合物132gを無色の結晶質
固体として得た。融点108〜110℃。
実施例２ A.5−アミノ−１−（2,6−ジクロロ−４−トリフルオロ
メチルフェニル）−３−メチルスルファニル−1H−ピラ
ゾール−４−カルボン酸メチルエステル 無水エタノール（390ml）中の２−シアノ−3,3−ビス
メチルスルファニルアクリル酸メチルエステル（49.8
g、0.245モル）及び2,6−ジクロロ−４−トリフルオロ
メチルフェニルヒドラジン（60.0g、0.245モル）を合わ
せ、反応混合物を1.5時間激しく還流した。まだ温か
く、よく攪拌した溶液に、水（480ml）を10分かけて継
続的（滴下、急流）に添加した。周囲温度で一晩攪拌す
ると表題化合物の重い無色の固体沈澱物が生じ、それを
吸引ろ過及び真空乾燥によって単離した（80.7g）。1 H NMR（CDCl3）:2.44（3H,s）,3.82（3H,s）,5.18（2
H,s）,7.73（2H,s）． B.1−（2,6−ジクロロ−４−トリフルオロメチルフェニ
ル）−５−ジメチルアミノ−３−メチルスルファニル−
1H−ピラゾール−４−カルボン酸メチルエステル ５℃に冷却した無水テトラヒドロフラン（255ml）中
の工程Ａの化合物（35.4g、88.45ミリモル）及びヨウ化
メチル（55.08ml、125.53g、0.884モル）のよく攪拌し
た溶液に、水素化ナトリウム（鉱油分散液中の60％の水
素化ナトリウム10.62g;水素化ナトリウム6.37g、0.266
モル）を10分かけて少量ずつ添加した。次いで混合物を
５時間激しく還流した。薄層クロマトグラフィーによる
検査によって反応の完了が示された。混合物を真空下で
濃縮して固体を得、次いでそれを酢酸エチル／水混合物
（各150ml）に溶解し、炭酸ナトリウムでpHを９に調整
した。有機抽出物を分離し、無水硫酸ナトリウム上で脱
水し、真空下で濃縮して表題化合物41.16gを無色の非晶
質固体として得た。1 H NMR（CDCl3）:2.44（3H,s）,2.72（6H,s）,3.86（3
H,s）,7.71（2H,s）． C.［１−（2,6−ジクロロ−４−トリフルオロメチルフ
ェニル）−５−ジメチルアミノ−３−メチルスルファニ
ル−1H−ピラゾール−４−イル］メタノール −78℃に維持した無水テトラヒドロフラン（175ml）
中の工程Ｂの化合物（6.4g、14.9ミリモル）のよく攪拌
した溶液に、トルエン中の水素化ジイソブチルアルミニ
ウム（1.0M溶液49.3ml、49.3ミリモル）を10分かけて徐
々に滴下添加した。−78℃で20分間攪拌後に一部を薄層
クロマトブラフィーによって検査すると反応が不完全で
あることが示された。反応混合物を直ちに周囲温度に加
温した。周囲温度で20分以内に反応が完了したことが知
見された。（所望の生成物に加えて、対応するＣ−４メ
チル誘導体と同定される極性がより小さい副産物が形成
された。）まず慎重にメタノール（162ml）を添加し、
反応を停止させた。混合物を15分で35℃に加温し、粒状
の沈澱物が製造された。反応物を真空下で濃縮して固体
を得、それを酢酸エチル（150ml）で抽出した。固体を
ろ過によって有機抽出物から分離した。ろ液を真空下で
濃縮して油を得た。全試料のフラッシュクロマトブラフ
ィー（シリカゲル、40ミクロンメッシュ；容量比1:3の
酢酸エチル／ヘキサンで溶離）によって表題化合物1.93
gを無色の非晶質の泡状物として得た。1 H NMR（CDCl3）:2.50（3H,s）,2.70（6H,s）,4.50（2
H,s）,7.70（2H,s）． 実施例３ A.5−アミノ−１−（４−ブロモー2,6−ジメチルフェニ
ル）−３−メチルスルファニル−1H−ピラゾール−４−
カルボン酸メチルエステル 実施例2Aによって、４−ブロモー2,6−ジメチルフェ
ニルヒドラジン（11.17g、55ミリモル）をエタノール90
ml中の２−シアノ−3,3−ビスメチルスルファニルアク
リル酸メチルエステル（13.8g、55ミリモル）と反応さ
せた。表題化合物13.0gを薄い黄色の非晶質固体として
得た。1 H NMR（CDCL3）:2.06（6H,s）,2.48（3H,s）,3.86（3
H,s）,4.94（2H,s）,7.32（2H,s）． B.1−（４−ブロモー2,6−ジメチルフェニル）−５−ジ
メチルアミノ−３−メチルスルファニル−1H−ピラゾー
ル−４−カルボン酸メチルエステル 工程Ａの化合物（13.0g、35ミリモル）、水素化ナト
リウム（鉱油分散液中の60％の水素化ナトリウム4.2g、
水素化ナトリウム105ミリモル）、ヨウ化メチル（10.9m
l、175ミリモル）及び溶剤としてのテトラヒドロフラン
（90ml）を使用して実施例1Bの方法によって表題化合物
（14.15g）を黄色の非晶質固体として得た。13 C NMR（CDCL3）:163.1,155.5,151.2,138.5,136.8,13
1.3,122.8,100.8,51.0,42.0,17.6,13.4. C.［１−（４−ブロモー2,6−ジメチルフェニル）−５
−ジメチルアミノ−３−メチルスルファニル−1H−ピラ
ゾール−４−イル］メタノール 工程Ｂの化合物（12.0g、30ミリモル）、水素化ジイ
ソブチルアルミニウム（1.0Mのトルエン溶液100ml、100
モル）及び無水テトラヒドロフラン（170ml）を使用し
て、実施例2Cの方法によって表題化合物（3.6g）を製造
し、無色の油として単離した。13 C NMR（CDCL3）:151.8,148.1,138.7,137.2,131.1,12
2.3,106.7,61.7,42.6,17.8,15.7. 実施例４ A.5−アミノ−３−メチル−１−（2,4,6−トリクロロフ
ェニル）−1H−ピラゾール−４−カルボン酸メチルエス
テル 氷酢酸（20ml）中の２−シアノ−３メチル−３−エト
キシアクリル酸メチルエステル（3.5g、0.021モル）の
溶液に2,4,6−トリクロロフェニルヒドラジン（4.38g、
0.021モル）を攪拌しながら添加し、次いでトリエチル
アミン（2.0ml、1.46g、0.014モル）を添加した。反応
物を13時間還流した。真空下の溶剤除去によって暗色の
油を得、それを塩化メチレン／水（各100ml）に溶解し
た。分離した有機層を等量の水で抽出し、無水硫酸ナト
リウム上で脱水し、真空下で濃縮してオレンジ色の油
（5.8g）を得た。全試料のフラッシュクロマトグラフィ
ー（シリカゲル、40ミクロンメッシュ；容量比1:3の酢
酸エチル／ヘキサンで溶離）によって表題化合物（3.20
g）を薄いオレンジ色の非晶質固体として得た。薄層ク
ロマトグラフィー（TLC）Rf（シリカゲルプレート、紫
外線検出；容量比1:3の酢酸エチル／ヘキサン）:0.43。
B.5−ジメチルアミノ−３−メチル−（2,4,6−トリクロ
ロフェニル）−1H−ピラゾール−４−カルボン酸メチル
エステル 無水テトラヒドロフラン（20ml）中の工程Ａの化合物
（3.2g、9.6ミリモル）及びヨウ化メチル（3.0ml、6.84
g、48ミリモル）のよく攪拌し、氷浴冷却した溶液に水
素化ナトリウム（60％の水素化ナトリウム鉱油分散液1.
15g、水素化ナトリウム690mg、29ミリモル）を滴下添加
した。反応混合物を５℃で15分間、次いで周囲温度で20
時間攪拌した。真空下で濃縮して薄い黄色の固体を得、
それを酢酸エチル／水（各100ml）に溶解して炭酸ナト
リウムでpHを12に調節した。分離した水性層を酢酸エチ
ル各50mlで２回抽出した。合わせた３つの有機抽出物を
無水硫酸ナトリウム上で脱水し、真空下で濃縮して表題
化合物（3.5g）をオレンジ色の非晶質固体として得た。
TLC Rf（シリカゲルプレート、紫外線検出；容量比1:3
の酢酸エチル／ヘキサン）:0.73。
C.［５−ジメチルアミノ−３−メチル−１−（2,4,6−
トリクロロフェニル）−1H−ピラゾール−４−イル］メ
タノール −78℃に冷却した無水テトラヒドロフラン（3ml）中
の工程Ｂの化合物（350mg、0.96ミリモル）のよく攪拌
した溶液に、水素化ジイソブチルアルミニウム（無水テ
トラヒドロフラン中の1.0Mの水素化ジイソブチルアルミ
ニウム2.90ml;水素化ジイソブチルアルミニウム2.9ミリ
モル）を滴下添加した。−78℃で１時間、更に５℃で１
時間攪拌後、反応物を周囲温度で２時間攪拌した。次い
でメタノール（7ml）を（５℃で）滴下添加することに
よって反応を停止した。混合物を周囲温度で15分間、次
いで35〜40℃で10分間攪拌した。真空下で濃縮して黄色
の固体を得、それを酢酸エチル（7ml）で抽出した。残
留する不溶性の固体をろ過によって除去した。ろ液を等
量の水で抽出し、脱水（無水硫酸ナトリウム）し、真空
下で濃縮して表題化合物（0.32g）を薄いオレンジ色の
油として得た。生成物を更に精製せずに次の工程で使用
した。
D.鏡像異性体の｛２−［５−ジメチルアミノ−３−メチ
ル−１−（2,4,6−トリクロロフェニル）−1H−ピラゾ
ール−４−イルメチル］−1,2,3,4−テトラヒドロイソ
キノリン−３−イル｝メタノール 無水塩化メチレン（3ml）中の工程Ｃの化合物（160m
g、0.48ミリモル）及びトリエチルアミン（0.08ml、0.6
0ミリモル）の氷浴冷却し、よく攪拌した溶液に、塩化
メタンスルホニル（0.04ml、59.2mg、0.52ミリモル）を
一度に添加した。５℃で15分間攪拌して３−ヒドロキシ
メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンの右旋性
鏡像異性体である、工程Ｃの化合物のメシレート（310m
g、1.9ミリモル）を完全にその場で形成した後、無水N,
N−ジメチルホルムアミド（0.51ml）及びアセトニトリ
ル（1.2ml）を添加した。周囲温度で半時間攪拌後、反
応混合物を55℃で19時間加熱した。真空下で濃縮してオ
レンジ色の残留物を得、それを酢酸エチル／水（各100m
l）に溶解し、炭酸ナトリウムでpHを10に調整した。分
離した水性層を酢酸エチル各50mlで２回抽出した。合わ
せた有機抽出物を無水硫酸ナトリウム上で脱水し、真空
下で濃縮してオレンジ色の半固体（0.7g）を得た。全試
料のフラッシュクロマトブラフィー（シリカゲル、40ミ
クロンメッシュ；容量比1:3の酢酸エチル／ヘキサンで
溶離）によって表題化合物（170mg）を薄いオレンジ色
の油として得た。13 C NMR（CDCL3）:151.6,151.0,136.2,135.3,135.0,13
3.6,133.3,129.0,128.6,127.0,126.5,126.1,107.5,62.
0,58.0,47.6,45.6,42.6,26.2,13.1. 実施例５ A.2−シアノ−3,3−ジエトキシアクリル酸メチルエステ
ル 無水酢酸中（8.11ml、86ミリモル）のメチルシアノア
セテート（5.0ml、57ミリモル）及びテトラエチルオル
トカーボネート（17.99ml、86ミリモル）から成る反応
混合物を130℃で５時間、次いで110℃で18時加熱した。
冷却した反応残留物をヘキサン各125mlで２回抽出し
た。約40重量％の所望の化合物を含むヘキサン不溶性の
オレンジ色の油が残った（NMR検査で確認された）。こ
の粗な生成物を更に精製せずに次の工程で使用した。TL
C Rf（シリカゲルプレート、紫外線検出；容量比15:85
の酢酸エチル／ヘキサン）:0.13。
B.5−アミノ−３−エトキシ−１−（2,4,6−トリクロロ
フェニル）−1H−ピラゾール−４−カルボン酸メチルエ
ステル 工程Ａで得た粗な生成物（4.76g、２−シアノ−3,3−
ジエトキシアクリル酸メチルエステル約1.9g、9.6ミリ
モルを含む）をエタノール（15ml）中の2,4,6−トリク
ロロフェニルヒドラジン（2.02g、9.6ミリモル）と合わ
せた。生じた混合物を18時間還流した。溶剤を真空下で
除去し、残留物を塩化メチレン／水（各100ml）で抽出
し、炭酸ナトリウムでpHを10に調整した。分離した水性
抽出物を塩化メチレン各50mlで２回洗浄した。３つの合
わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウム上で脱水し、真
空下で濃縮して油（5.98g）を得た。この粗な表題化合
物の純度はフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲ
ル、40ミクロンメッシュ；容量比15:85の酢酸エチル／
ヘキサンで溶離）によって著しく向上し、表題化合物91
0mgをオレンジ色の油として得た。TLC Rf（シリカゲル
プレート、紫外線検出；容量比15:85の酢酸エチル／ヘ
キサン）:0.26。生成物を更に精製せずに次の工程で使
用した。
C.5−ジメチルアミノ−３−エトキシ−１−（2,4,6−ト
リクロロフェニル）−1H−ピラゾール−４−カルボン酸
メチルエステル 無水テトラヒドロフラン（10ml）中の工程Ｂの化合物
（910mg、2.5ミリモル）及びヨウ化メチル（778μｌ、1
2.5ミリモル）の氷浴冷却した溶液に、水素化ナトリウ
ム（60％の水素化ナトリウム鉱油分散液300mg;水素化ナ
トリウム180mg、7.5ミリモル）を５分かけて少量ずつ添
加した。反応混合物を周囲温度で18時間攪拌した。溶剤
を真空下で除去し、残留物を塩化メチレン／水（各60m
l）に抽出した。分離した水性層を塩化メチレン各30ml
で２回抽出した。有機抽出物を合わせ、無水硫酸ナトリ
ウム上で脱水し、真空下で濃縮して琥珀色の油（980m
g）を得た。全試料のフラッシュクロマトグラフィー
（シリカゲル、40ミクロンメッシュ；容量比5.95の酢酸
エチル／ヘキサンで溶離）によって表題化合物（353m
g）を無色の油として得た。
TLC Rf（シリカゲルプレート、紫外線検出；容量比
5.95の酢酸エチル／ヘキサン）:0.26。
D.［５−ジメチルアミノ−３−エトキシ−１−（2,4,6
−トリクロロフェニル）−1H−ピラゾール−４−イル］
メタノール 実施例2Cの手順を使用して、工程5Cの化合物（340mg,
0.87ミリモル）の化合物を対応するアルコール（無色の
油230mg）に変換した。処理後（クロマトグラフィーせ
ず）の生成物は更に精製せずに次の工程で使用した。
TLC Rf（シリカゲルプレート、紫外線検出；容量比1
5:85の酢酸エチル／ヘキサン）:0.20。
E.鏡像異性体の｛２−［５−ジメチルアミノ−３−エト
キシ−１−（2,4,6−トリクロロフェニル）−1H−ピラ
ゾール−４−イルメチル］−1,2,3,4−テトラヒドロイ
ソキノリン−３−イル｝メタノール 工程5Dの化合物（推定69mg、0.19ミリモル）及びトリ
エチルアミン（32μｌ、0.23ミリモル）のよく攪拌し、
氷浴冷却した塩化メチレン溶液（1ml）に、塩化メタン
スルホニル（16μｌ、0.21ミリモル）を添加した。15分
攪拌後、３−ヒドロキシメチル−1,2,3,4−テトラヒド
ロイソキノリンの右旋性異性体（124mg、0.72ミリモ
ル）及び無水N,N−ジメチルホルムアミド（0.1ml）を添
加し、生じた混合物を50℃で４時間加熱した。周囲温度
で更に48時間攪拌後、溶剤を真空下で除去し、残留物を
塩化メチレン／水（各60ml）に抽出してpHを10に調整し
た（炭酸ナトリウム）。分離した水性層を塩化メチレン
各30mlで２回抽出した。合わせた有機抽出物を脱水（無
水硫酸ナトリウム）し、真空下で濃縮して油（410mg）
を得た。全試料のフラッシュクロマトグラフィー（シリ
カゲル、40ミクロンメッシュ；容量比1:4の酢酸エチル
／ヘキサンで溶離）によって表題化合物（7mg）を無色
の泡状物として得た。1 H NMR（CDCl3）；（3H,t,J＝8Hz）,2.5−2.8（7H;6Hの
ｓが1Hのｍと重複）,2.95（1H,dd）,3.2−4.1（7H,広
域，重複多重線）4.25（2H,q,J＝8Hz）,6.96−7.38（4
H,広域ｍ）,7.45（2H,s）． 実施例６ 鏡像異性体の｛２−［１−（４−ブロモ−2,6−ジメチ
ルフェニル）−５−ジメチルアミノ−３−メチルスルフ
ァニル−1H−ピラゾール−４−イルメチル］−1,2,3,4
−テトラヒドロイソキノリン−３−イル｝メタノール アセトニトリル／無水N,N−ジメチルホルムアミド
（それぞれ15mlと0.5ml）に溶解した３−ヒドロキシメ
チル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンの右旋性の
異性体（528mg、3.24ミリモル）、その場で発生させた
実施例3Cのメシレート（300mg、0.81ミリモル）、無水
塩化メチレン（6ml）中のトリエチルアミン（169μｌ、
1.20ミリモル）及び塩化メタンスルホニル（81.5μｌ、
1.05ミリモル）を使用して、実施例4Dの結合方法／処理
及びフラッシュクロマトブラフィー（シリカゲル、40ミ
クロンメッシュ；容量比1:9の酢酸エチル／ヘキサンで
溶離）によって表題化合物（21mg、収率５％）を無色の
非晶質固体として製造した。
TLC Rf（シリカゲルプレート、紫外線検出；容量比
1:4の酢酸エチル／ヘキサン）:0.30。
HRMS m/z514.1402（M,C25H30BrN4OS）． 実施例７ ラセミ体の｛２−［５−ジメチルアミノ−３−メチルス
ルファニル−１−（2,4,6−トリクロロフェニル）−1H
−ピラゾール−４−イルメチル］−1,2,3,4−テトラヒ
ドロイソキノリン−３−イル｝メタノール ５℃に冷却した無水塩化メチレン中の実施例1Cの化合
物（700mg、1.9ミリモル）及びトリエチルアミン（0.30
4ml、2.2ミリモル）の攪拌した溶液に、塩化メタンスル
ホニル（0.164ml、2.1ミリモル）を添加し、対応するメ
シレートをその場で形成した。反応混合物を５℃で25分
間攪拌した。アセトニトリル／無水N,N−ジメチルホル
ムアミド（それぞれ5mlと1.5ml）中の（±）−３−ヒド
ロキシメチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン
（1.24g、7.6ミリモル）の溶液を添加し、反応混合物を
55〜60℃の油浴で18時間加熱した。溶剤を真空下で除去
し、残留物を酢酸エチル／水（各100ml）に溶解し、pH
を9.5に調整した（炭酸ナトリウム）。有機抽出物を分
離し、無水硫酸ナトリウム上で脱水し、真空下で濃縮し
て琥珀色のガラスを得た。全試料のフラッシュクロマト
ブラフィー（シリカゲル、メッシュ；容量比1:10の酢酸
エチル／ヘキサンで溶離）によって表題化合物（800m
g）を無色の非晶質固体として得た。13 C NMR:（CDCl3）:151.8,149.6,136.2,135.5,134.7,13
3.6,133.4,129.0,128.7,127.1,126.4,126.0,108.7,62.
2,57.7,48.3,45.3,42.8,25.9,14.7. 実施例８ 鏡像異性体の｛２−［５−ジメチルアミノ−３−メチル
スルファニル−１−（2,4,6−トリクロロフェニル）−1
H−ピラゾール−４−イルメチル］−1,2,3,4−テトラヒ
ドロイソキノリン−３−イル｝メタノール ＋５℃に冷却した無水塩化メチレン中の実施例1Cの化
合物（258mg、0.704ミリモル）及びトリエチルアミン
（0.112ml、0.80ミリモル）の攪拌した溶液に、塩化メ
タンスルホニル（0.061ml、0.79ミリモル）を添加して
対応するメシレートをその場で形成した。反応物を５℃
で20分間攪拌した。アセトニトリル／無水N,N−ジメチ
ルホルムアミド（それぞれ2.5mlと1ml）中の３−ヒドロ
キシメチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンの右
旋性の鏡像異性体（230mg、1.4ミリモル）の溶液を添加
し、生じた混合物を60℃の油浴で18時間加熱した。溶剤
を真空下で除去し、生じた固体残留物を塩化メチレン／
水（各25ml）に溶解してpHを9.5に調整した（炭酸ナト
リウム）。有機層を分離し、等量の水で洗浄し、脱水
（無水硫酸ナトリウム）し真空下で濃縮して固体を得
た。全試料をイソプロピルアルコール（3ml）中にほぐ
した。周囲温度で１時間攪拌後、固体副産物をろ過し
た。ろ液を真空下で濃縮して油（0.41g）を得た。全試
料のフラッシュクロマトブラフィー（シリカゲル、40ミ
クロンメッシュ；容量比1:5の酢酸エチル／ヘキサンで
溶離）によって表題化合物（60mg）を無色の非晶質固体
として得た。13 C NMR（CDCl3）：実施例７で製造したラセミ体化合
物と同じである。
実施例９ 鏡像異性体の｛２−［５−ジメチルアミノ−３−メチル
スルファニル−１−（2,4,6−トリクロロフェニル）−1
H−ピラゾール−４−イルメチル］−1,2,3,4−テトラヒ
ドロイソキノリン−３−イル｝メタノール 実施例4Dの手順に従い、３−ヒドロキシメチル−1,2,
3,4−テトラヒドロイソキノリンの左旋性の鏡像異性体
を求核性基質として使用して、表題化合物を無色の非晶
質固体として製造した。13 C NMRスペクトル：実施例７の表題（ラセミ体）化合
物の場合とあらゆる点で同じである。
実施例10 鏡像異性体の｛２−［１−（2,6−ジクロロ−４−トリ
フルオロメチルフェニル）−５−ジメチルアミノ−３−
メチルスルファニル−1H−ピラゾール−４−イルメチ
ル］−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−３−イ
ル｝メタノール アセトニトリル／無水N,N−ジメチルホルムアミド
（それぞれ1.5mlと0.5ml）に溶解した３−ヒドロキシメ
チル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンの右旋性の
鏡像異性体（376mg、2.3ミリモル）及び実施例2Cの化合
物のその場で発生させたメシレートを使用し、実施例4D
の方法及びフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲ
ル、40ミクロンメッシュ；容量比1:4のメタノール／塩
化メチレンで溶離）によって表題化合物（56mg）を無色
の油として得た。TLC Rf（シリカゲルプレート、紫外
線検出；容量比1:4のメタノール／塩化メチレン）:0.
4。
HRMS m/z544.1078（M,C24H24Cl2F3N4OS）． 実施例11 A.ラセミ体の（2,3−ジヒドロ−1H−インドール−２−
イル）メタノール ラセミ体の2,3−ジヒドロ−1H−インドール−２−カ
ルボン酸（5.0g、30.6ミリモル）をメタノール（50ml）
に懸濁した。ナトリウムメトキシド（1.66g、30.6ミリ
モル）を添加し、生じたスラリーを数分間攪拌した後、
溶剤を真空下で除去した。全試料を無水テトラヒドロフ
ラン（60ml）に懸濁した。水素化リチウムアルミニウム
（テトラヒドロフラン中の1.0M溶液;30.6ml、30.6ミリ
モル）を15分かけて滴下添加した。反応混合物を３時間
還流した。次いで氷浴冷却した混合物を15％の水酸化ナ
トリウム水（4ml）の滴下添加によって慎重に反応停止
した。反応物をろ過し、ろ液を真空下で濃縮して（±）
−２−ヒドロキシメチルインドリン（3.69g）を粘性の
茶色の油として得、それを更に精製せずに次の工程で使
用した。TLC Rf（シリカゲルプレート、紫外線検出；
容量比1:4の酢酸エチル／ヘキサンで溶離）:0.15。
B.ラセミ体の｛１−［５−ジメチルアミノ−３−メチル
スルファニル−１−（2,4,6−トリクロロフェニル）−1
H−ピラゾール−４−イルメチル］−2,3−ジヒドロ−1H
−インドール−２−イル｝メタノール 実施例4Dの手順によって、工程Ａのラセミ混合物（89
5mg、６ミリモル）を、実施例1Cの化合物500mg（1.5ミ
リモル）から誘導された、その場製造のメシレートと反
応させた。実施例4Dに記載した通りに処理後、粗な生成
物のフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、40ミ
クロンメッシュ；容量比1:4の酢酸エチル／ヘキサンで
溶離）によって、表題化合物（124mg）を無色の油とし
て得た。13 C NMR（CDCl3）:153.0,150.7,148.6,136.2,135.7,13
5.0,129.6,128.7,127.2,124.5,119.2,109.7,108.9,67.
8,63.1,45.1,42.8,31.7,14.4. 実施例12 A.2−ベンジル−4H−イソキノリン−1,3−ジオン ホモフタル酸（25g、0.139モル）及びベンジルアミン
（15.2ml、14.91g、91g、0.139モル）から成る混合物を
165〜180℃で２時間加熱すると、水蒸気が激しく発生し
た。冷却して緑の堅い固体を得、それを微粉砕し、ジエ
チルエーテルで磨砕し、ろ過によって単離して表題化合
物（29.4g）を薄い緑の粒状固体として得、更に精製せ
ずに次の工程で使用した。
TLC Rf（シリカゲルプレート、紫外線検出；容量比1
5:85の酢酸エチル／ヘキサンで溶離）:0.43;13 C NMR（CDCl3）:169.9,164.8,137.1,134.1,133.7,12
9.3,129.0,128.4,127.7,127.5,127.1,125.4,43.3,36.5. B.ラセミ体の２−ベンジル−３−ヒドロキシ−3,4−ジ
ヒドロ−2H−イソキノリン−１−オン メタノール（40ml）中の２−ベンジル−4H−イソキノ
リン−1,3−ジオン（5.0g、20ミリモル）のよく攪拌
し、氷浴冷却した溶液に、ホウ水素化ナトリウム（3.0
g、80ミリモル）を20分かけて少量ずつ添加した。反応
混合物を周囲温度で48時間攪拌した。反応物の一部をTL
C検査して生成物が相当量形成されたが、出発材料がな
お残留していることが確認された。表題化合物のTLC R
f（シリカゲルプレート、紫外線検出；容量比3:7の酢酸
エチル／ヘキサンで溶離）:0.24。氷浴冷却した反応混
合物を水（3ml）で慎重に停止した。無水硫酸ナトリウ
ムを添加して混合物を脱水し、次いでろ過した。ろ液を
真空下で濃縮して濃い緑色の油（3.5g）を得た。フラッ
シュクロマトグラフィー（シリカゲル、40ミクロンメッ
シュ；容量比3:7の酢酸エチル／ヘキサンで溶離）によ
って、表題化合物を無色の非晶質固体（1.35g）として
得た。このものは不安定なので次の工程に直ちに使用し
た。
C.ラセミ体の（２−ベンジル−１−オキソー1,2,3,4−
テトラヒドロイソキノリン−３−イル）酢酸メチルエス
テル 水素化ナトリウム（60％の水素化ナトリウム鉱油分散
液307mg;水素化ナトリウム184mg、7.7ミリモル）を、無
水テトラヒドロフラン（20ml）中の工程Ｂのラセミ混合
物（1.35g、5.34ミリモル）のよく攪拌し、氷浴冷却し
た溶液に数分間かけて少量ずつ添加した。ジエチルホス
ホノ酢酸メチル（1.76ml、2.015g、9.6ミリモル）を数
分かけて少量ずつ添加し、次いで生じた混合物を24時間
周囲温度で攪拌した。溶剤を真空下で除去し、残留物を
酢酸エチル／水（各50ml）に溶解した。分離した水性抽
出物を酢酸エチル各10mlで２回抽出した。合わせた有機
層を無水硫酸ナトリウム上で脱水し、真空下で濃縮して
茶色の油（2.4g）を得た。全試料のフラッシュクロマト
グラフィー（シリカゲル、40ミクロンメッシュ；容量比
15:85の酢酸エチル／ヘキサンで溶離）によって、表題
化合物（650mg）を無色の粘性な油として得た。13 C NMR（CDCl3）:171.3,163.7,137.8,135.6,132.2,12
8.9,128.7,128.3,128.1（２）,127.6,127.3,51.8,51.7,
48.7,36.2,32.5. D.ラセミ体の２−（２−ベンジル−1,2,3,4−テトラヒ
ドロイソキノリン−３−イル）エタノール 無水テトラヒドロフラン（10ml）中の工程Ｃのラセミ
混合物（650mg、2.0ミリモル）のよく攪拌し、氷浴冷却
した溶液に、テトラヒドロフラン中の水素化リチウムア
ルミニウムの溶液（1.0M溶液6.11ml、水素化リチウムア
ルミニウム6.11ミリモル）を５分かけて滴下添加した。
次いで反応混合物を24時間周囲温度で攪拌した後、氷浴
冷却し、15％の水酸化ナトリウム水（2ml）で慎重に停
止した。混合物に無水硫酸ナトリウムを添加して脱水
し、次いでろ過した。ろ液を真空下で濃縮して表題化合
物を無色の油として定量的収量で得た。
TLC Rf（シリカゲルプレート、紫外線検出；容量比
1:4の酢酸エチル／ヘキサン）:0.21 E.ラセミ体の２−（1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリ
ン−３−イル）エタノール （±）−２−（２−ベンジル−1,2,3,4−テトラヒド
ロイソキノリン−３−イル）エタノール（610mg、2.3ミ
リモル）を、40psiゲージでパール装置（10％の炭素担
持パラジウム触媒305mg;メタノール／濃塩酸溶剤（それ
ぞれ15mlと0.25ml））上で５時間水素添加した。触媒を
ろ過し、ろ液を真空下で濃縮して油を得、それを希炭酸
ナトリウム水（pH9）／塩化メチレン（各50ml）に溶解
した。水性層を分離し、塩化メチレン各10mlで２回抽出
した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウム上で脱
水し、真空下で濃縮して表題化合物を粘性な無色の油と
して得た（定量的収量）。13 C NMR（CDCl3）:135.4,134.2,129.3,126.3,126.1,12
5.9,63.2,55.5,47.9,37.2,35.5. F.ラセミ体の２−｛２−［５−ジメチルアミノ−３−メ
チルスルファニル−１−（2,4,6−トリクロロフェニ
ル）−1H−ピラゾール−４−イルメチル］−1,2,3,4−
テトラヒドロイソキノリン−３−イル｝エタノール ラセミ体の２−（1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリ
ン−３−イル）エタノール（400mg、2.4ミリモル）を、
実施例4Dの方法によって実施例1Cの化合物のその場製造
のメシレートと反応させて表題化合物（80mg）を無色の
粘性な油として得た。13 C NMR（CDCl3）:151.9,149.8,136.2,135.5,134.8,13
3.1（２）,129.3,128.7,126.9,126.2,126.0,108.0,62.
3,55.3,48.0,46.1,42.3,32.5,29.1,14.8. 実施例13 ［４−（３−ブトキシメチル−3,4−ジヒドロ−1H−イ
ソキノリン−２−イルメチル）−５−メチルスルファニ
ル−２−（2,4,6−トリクロロフェニル）−2H−ピラゾ
ール−３−イル］ジメチルアミン 実施例７のラセミ混合物（0.21g、0.41ミリモル）の
無水テトラヒドロフラン（2ml）溶液に、水素化ナトリ
ウム（60％の水素化ナトリウム鉱油分散液82mg;水素化
ナトリウム49mg、2.0ミリモル）を添加し、生じた混合
物を10分間攪拌した後、ヨウ化ｎ−ブチル（0.19ml、30
7mg、1.7ミリモル）を添加した。反応混合物を24時間攪
拌した。反応液の一部を薄層クロマトグラフィー検査す
ると反応が未完であることが示された。水素化ナトリウ
ム（60％の水素化ナトリウム鉱油分散液82mg;水素化ナ
トリウム49mg、2.0ミリモル）、無水テトラヒドロフラ
ン（0.5ml）及びヨウ化ｎ−ブチル（0.19ml、307mg、1.
7ミリモル）を更に追加し、生じた混合物を24時間周囲
温度で攪拌すると反応が本質的に完了した。溶剤を真空
下で除去し、残留物を酢酸エチル／水（各50ml）に溶解
した。分離した水性抽出物を酢酸エチル各10mlで３回抽
出した。合わせた有機抽出物を脱水し（無水硫酸ナトリ
ウム）、真空下で濃縮して粘性なオレンジ色の油（0.3
g）を得た。順次フラッシュ及び重量溶離方法を含むク
ロマトグラフィー（シリカゲル、40ミクロンメッシュ；
容量比1:10の酢酸エチル／ヘキサンで溶離）によって、
表題化合物（150mg）を粘性な黄色の油として得た。13 C NMR（CDCl3）:152.0,149.9,136.1,135.3,134.9,13
4.7,134.0,129.1,128.6,126.4,126.0,125.5,109.4,71.
1,69.8,56.2,50.4,47.9,42.4,31.9,30.8,19.4,15.2,13.
9. 実施例14 ラセミ体の［４−（３−メトキシメチル−3,4−ジヒド
ロ−1H−イソキノリン−２−イルメチル）−５−メチル
スルファニル−２−（2,4,6−トリクロロフェニル）−2
H−ピラゾール−３−イル］ジメチルアミン 無水テトラヒドロフラン（2.0ml）中の実施例７のラ
セミ混合物（200mg、0.39ミリモル）の溶液に、水素化
ナトリウム（60％の水素化ナトリウム鉱油分散液78mg;
水素化ナトリウム46mg、2.0ミリモル）を添加し、生じ
た混合物を周囲温度で15分間攪拌した。ヨウ化メチル
（0.10ml、1.6ミリモル）を添加し、混合物を周囲温度
で18時間攪拌した。溶剤を真空下で除去し、残留物を酢
酸エチル／水（各20ml）に溶解した。水性層を分離し、
等量の酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機抽出物
を脱水し（無水硫酸ナトリウム）、真空下で濃縮して黄
色の油を得た。全試料のフラッシュクロマトグラフィー
（シリカゲル、40ミクロンメッシュ；容量比1:10の酢酸
エチル／ヘキサンで溶離）によって、表題化合物（118m
g）を薄い黄色の油として得た。13 C NMR（CDCl3）:152.0,149.8,136.1,135.3,134.8,13
4.6,133.9,129.1,128.6,126.5,126.1,125.6,109.2,71.
8,58.9,56.0,50.6,47.6,42.4,30.6,15.2. 実施例15 鏡像異性体の［４−（３−メトキシメチル−3,4−ジヒ
ドロ−1H−イソキノリン−２−イルメチル）−５−メチ
ルスルファニル−２−（2,4,6−トリクロロフェニル）
−2H−ピラゾール−３−イル］ジメチルアミン 無水テトラヒドロフラン（3ml）中の実施例８の化合
物（200mg、0.39ミリモル）のよく攪拌した溶液に、水
素化ナトリウム（60％の水素化ナトリウム鉱油分散液78
mg;水素化ナトリウム46.8mg、2.0ミリモル）を添加し
た。混合物を周囲温度で５分間攪拌した後、ヨウ化メチ
ル（0.097ml、1.6ミリモル）を添加した。周囲温度で16
時間攪拌後、溶剤を真空下で除去し、残留物を酢酸エチ
ル／水（各60ml）の混合物に抽出した。次いで分離した
水性層を新たな等量の酢酸エチルで３回抽出した。合わ
せた酢酸エチル抽出物を脱水し（無水硫酸ナトリウ
ム）、真空下で濃縮してオレンジ色の油（510mg）を得
た。全試料のフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲ
ル、40ミクロンメッシュ；容量比1:10の酢酸エチル／ヘ
キサンで溶離）によって、単一の鏡像異性体の表題化合
物（50mg、収率24％）を薄い黄色の油として得た。TLC
Rfデータ及び1H NMR13C NMRスペクトルは実施例14
で得た対応するがラセミ生成物で得られたものとあらゆ
る点で同じであった。
実施例16 鏡像異性体の［４−（３−イソプロポキシメチル−3,4
−ジヒドロ−1H−イソキノリン−２−イルメチル）−５
−メチルスルファニル−２−（2,4,6−トリクロロフェ
ニル）−2H−ピラゾール−３−イル］ジメチルアミン 無水テトラヒドロフラン（3ml）中の実施例８の化合
物（310mg、0.61ミリモル）のよく攪拌した溶液に、水
素化ナトリウム（60％の水素化ナトリウム鉱油分散液14
0mg;水素化ナトリウム84mg、3.5ミリモル）を添加し
た。反応混合物を周囲温度で５分間攪拌した後、ヨウ化
イソプロピル（0.42ml、4.2ミリモル）を添加した。次
いで反応物を周囲温度で23時間攪拌した。無水テトラヒ
ドロフラン（1ml）及び水素化ナトリウム（60％の水素
化ナトリウム鉱油分散液120mg、水素化ナトリウム72m
g、3.0ミリモル）を追加し、５分後に更にヨウ化イソプ
ロピル（0.30ml、3.0ミリモル）を追加した。周囲温度
での攪拌を更に５時間継続した。溶剤を真空下で除去
し、残留物を酢酸エチル／水（各60ml）で抽出した。分
離した水性層を新たな酢酸エチル各30mlで２回抽出し
た。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウム上で脱水
し、真空下で濃縮してオレンジ色の油（600mg）を得
た。クロマトグラフィー（シリカゲル、40ミクロンメッ
シュ；容量比1:10の酢酸エチル／ヘキサンで溶離）によ
って、表題化合物（2.0mg）を薄い黄色の油として得
た。表題化合物のTLC Rfデータ及びNMRスペクトル特性
は実施例17で得られるラセミ体対応物のものとあらゆる
点で同じであった。
実施例17 ラセミ体の［４−（３−イソプロポキシメチル−3,4−
ジヒドロ−1H−イソキノリン−２−イルメチル）−５−
メチルスルファニル−２−（2,4,6−トリクロロフェニ
ル）−2H−ピラゾール−３−イル］ジメチルアミン 実施例15の手順を使用し、無水テトラヒドロフラン
（2ml）中の実施例７の化合物（215mg、0.42ミリモル）
を最初に水素化ナトリウム（60％の水素化ナトリウム鉱
油分散液100mg;水素化ナトリウム60ml、2.5ミリモ
ル）、次にヨウ化イソプロピル（0.29ml、497mg、2.9ミ
リモル）と反応させて表題化合物（20mg）を黄色の油と
して得た。13 C NMR（CDCl3）:152.1,149.7,136.1,135.3,134.7
（２）,134.0,129.1,128.6,126.4,126.0,125.5,109.4,7
1.9,67.0,56.6,50.3,48.0,42.4,30.9,22.3,22.1,15.2. 実施例18 ラセミ体の｛４−［３−（３−メチルブトキシメチル）
−3,4,ジヒドロ−1H−イソキノリン−２−イルメチル］
−５−メチルスルファニル−２−（2,4,6−トリクロロ
フェニル）−２−ピラゾール−３−イル｝ジメチルアミ
ン 実施例16の手順を使用し、無水テトラヒドロフラン
（2ml）中の実施例７の化合物（210mg、0.41ミリモル）
を最初に水素化ナトリウム（60％の水素化ナトリウム鉱
油分散液100mg;水素化ナトリウム60mg、2.5ミリモ
ル）、次にヨウ化イソペンチル（570mg、2.9ミリモル）
と反応させて表題化合物（44mg）を黄色の油として得
た。13 C NMR（CDCl3）:152.0,149.9,136.1,135.3,134.7
（２）,134.0,129.1,128.6,126.4,126.0,125.5,109.3,6
9.8,56.2,50.3,47.9,42.4,38.6,30.9,25.1,22.7,22.6,1
5.2. 実施例19 ラセミ体の｛４−［３−（２−メトキシエトキシメチ
ル）−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−２−イルメ
チル］−５−メチルスルファニル−２−（2,4,6−トリ
クロロフェニル）−2H−ピラゾール−３−イル｝ジメチ
ルアミン 無水テトラヒドロフラン（0.5ml）中の実施例７の化
合物（64mg、0.12ミリモル）の溶液に水素化ナトリウム
（60％の水素化ナトリウム鉱油分散液17.5mg;水素化ナ
トリウム10.5mg、0.44ミリモル）を添加し、生じた混合
物を15分間攪拌した。１−ヨード−２−メトキシエタン
（0.1ml、0.5ミリモル）を添加した。還流で48時間、次
に６時間攪拌後、一部を薄層クロマトグラフィーにより
検査すると反応が未完了であることが示された。更に水
素化ナトリウム（60％の水素化ナトリウム鉱油分散液33
mg;水素化ナトリウム20mg、1.0ミリモル）、１−ヨード
−２−メトキシエタン（100μｌ、0.5ミリモル）及び無
水テトラヒドロフラン（0.8ml）を追加し、混合物を18
時間還流して反応を完了させた。溶剤を真空下で除去
し、残留物を酢酸エチル／水（各20ml）に溶解した。分
離した水性層を等量の酢酸エチルで３回抽出した。合わ
せた有機抽出物を無水硫酸ナトリウム上で脱水し、真空
下で濃縮してオレンジ色のゴムを得た。フラッシュクロ
マトグラフィー（シリカゲル、40ミクロンメッシュ；容
量比1:4の酢酸エチル／ヘキサンで溶離）によって、表
題化合物（23mg）を薄い黄色の油として得た。13 C NMR（CDCl3）:152.1,149.7,136.3,135.4,134.7
（２）,134.0,129.1,128.6,126.5,126.0,125.5,109.4,7
2.0,70.5,70.3,59.1,56.0,50.2,47.9,42.4,30.7,15.2. 実施例20 鏡像異性体の２−｛２−［５−ジメチルアミノ−３−メ
チルスルファニル−１−（2,4,6−トリクロロフェニ
ル）−1H−ピラゾール−４−イルメチル］−1,2,3,4−
テトラヒドロイソキノリン−３−イルメトキシ｝エタノ
ール及び対応するｔ−ブチルジメチルシリルエーテル 無水テトラヒドロフラン（0.2ml）中の実施例８の化
合物（100mg、0.195ミリモル）の溶液に、水素化ナトリ
ウム（60％の水素化ナトリウム鉱油分散液18.4mg;水素
化ナトリウム11.04mg、0.46ミリモル）を添加し、反応
混合物を５分間周囲温度で攪拌した後、１−ヨード−２
−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エタン（222m
g、0.39ミリモル）を添加した。次いで反応物を85℃で
2.5時間加熱した。反応液の一部を薄層クロマトグラフ
ィーにより試験すると、アルキル化が完了していること
が示された。溶剤を真空下で除去し、残留物を酢酸エチ
ル／水混合物（各50ml）に溶解した。次いで分離した有
機抽出物を無水硫酸ナトリウム上で脱水し、真空下で濃
縮して黄色の油（285mg）を得た。全試料のフラッシュ
クロマトグラフィー（シリカゲル、40ミクロンメッシ
ュ；容量比2.5:97.5の酢酸エチル／ヘキサンで溶離）に
よって、精製されたシリル化表題化合物（14mg）を無色
の油として得た。13 C NMR（CDCl3）:ppm152.0,149.9,136.1,135.3,134.8,
134.6,133.9,129.1,128.6,126.4,126.0,125.5,109.3,7
2.7,70.3,62.7,56.2,50.5,47.7,42.4,30.6,25.9,22.6,1
8.4,15.2. シリル化された表題化合物（14mg、0.021ミリモル）
の全試料をテトラヒドロフランに溶解した。フッ化テト
ラブチルアンモニウム（テトラヒドロフラン中の1.00M
溶液42μｌ、0.042ミリモル）を添加し、生じた混合物
を周囲温度で１時間攪拌した。薄層クロマトグラフィー
によって少量のシリル化された化合物が残っていること
が示された。テトラヒドロフラン中の1.0Mのフッ化テト
ラブチルアンモニウム４μｌの追加によって30分以内に
脱シリル化が完了した。溶剤を真空下で除去し、残留物
を酢酸エチル／水（各20ml）混合物に溶解した。層を分
離し、水性部分を新たな酢酸エチル各10mlで２回抽出し
た。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウム上で脱水
し、濃縮して油（20mg）を得た。全試料のフラッシュク
ロマトグラフィー（シリカゲル、40ミクロンメッシュ；
容量比1:3の酢酸エチル／ヘキサンで溶離）によって、
最初の表題化合物（11.5mg）を無色の油として得た。
TLC Rf（シリカゲルプレート、紫外線検出；容量比
1:3の酢酸エチル／ヘキサン）:0.20 実施例21 １−［５−ジメチルアミノ−３−メチルスルファニル−
１−（2,4,6−トリクロロフェニル）−1H−ピラゾール
−４−イルメチル］−ナフタレン−２−オール及び［５
−メチルスルファニル−４−（ナフタレン−２−イルオ
キシメチル）−２−（2,4,6−トリクロロフェニル）−2
H−ピラゾール−３−イル］ジメチルアミン 実施例4Dの手順を使用し、実施例1Cの化合物のメシレ
ート（３ミリモル）を無水塩化メチレン（12ml）中にそ
の場で製造した。別に、水素化ナトリウム（60％の水素
化ナトリウム鉱油分散液480mg、水素化ナトリウム288m
g、12ミリモル）を無水N,N−ジメチルホルムアミド（4m
l）中の２−ナフトール（1.73g、12ミリモル）の攪拌し
た溶液に数分かけて少量ずつ添加した。周囲温度で20分
間攪拌後、２−ナフトール/N,N−ジメチルホルムアミド
混合物のナトリウム塩を、上で製造したメシレート／塩
化メチレン溶液に添加した。生じた混合物を50℃で18時
間攪拌した。溶剤を真空下で除去し、残留物を酢酸エチ
ル／水（各60ml）に抽出し、pHを６に調整した（1Nの塩
酸水）。分離した水性層を新たな酢酸エチル60mlで抽出
した。合わせた有機抽出物を等量の水で抽出し、無水硫
酸ナトリウム上で脱水し、真空下で濃縮して琥珀色の油
（2.9g）を得た。全試料のフラッシュクロマトグラフィ
ー（シリカゲル、40ミクロンメッシュ；容量比1:9の酢
酸エチル／ヘキサンで溶離）によって、第一の表題化合
物（Ｃ−アルキル化生成物;388mg）を無色の泡状物とし
て、第二の表題化合物（Ｏ−アルキル化生成物;46mg）
を無色の油として得た。
第一の表題化合物（Ｃ−アルキル化生成物）13 C NMR（CDCl3）:152.9,149.1,148.2,136.5（２）,13
5.1,133.2,129.4,128.9,128.6,128.5,126.1,123.7,123.
0,119.5,118.0,113.0,42.7,19.6,16.0. 第二の表題化合物（Ｏ−アルキル化生成物）13 C NMR（CDCl3）:156.5,153.4,149.7,136.1,135.6,13
4.6,129.4,129.1,128.7,127.7,126.8,126.4,123.8,119.
3,107.3,107.0,60.5,42.6,15.7. 実施例22 （５−メチルスルファニル−４−フェノキシメチル−２
−（2,4,6−トリクロロフェニル）−2H−ピラゾール−
３−イル］ジメチルアミン及び２−［５−ジメチルアミ
ノ−３−メチルスルファニル−１−（2,4,6−トリクロ
ロフェニル）−1H−ピラゾール−４−イルメチル］フェ
ノール 無水N,N−ジメチルホルムアミド（1.0ml）中のフェノ
ール（564mg、6.0ミリモル）の溶液に、水素化ナトリウ
ム（60％の水素化ナトリウム鉱油分散液240mg、水素化
ナトリウム144mg、6.0ミリモル）を５分かけて少量ずつ
添加した。次いで混合物を周囲温度で15分間攪拌した。
別に、実施例4Dの手順を使用し、実施例1Cの化合物のメ
シレート（1.5ミリモル）を無水塩化メチレン（6ml）中
にその場で製造した。フェノールナトリウム塩/N,N−ジ
メチルホルムアミドの全試料を、上で製造した（よく攪
拌し、氷浴冷却した）メシレート溶液に一度で添加し、
生じた混合物を50℃で18時間加熱した。溶剤を真空下で
除去し、生じた混合物を酢酸エチル／水（各60ml）に抽
出し、水性層のpHを6.0に調整した（1Nの塩酸水）。分
離した水性層を新たな酢酸エチル各30mlで２回抽出し
た。有機抽出物を合わせ、等量の水で抽出し、無水硫酸
ナトリウム上で脱水し、真空下で濃縮して固体（900m
g）を得た。全試料のフラッシュクロマトグラフィー
（シリカゲル、40ミクロンメッシュ；容量比1:9の酢酸
エチル／ヘキサンで溶離）によって、Ｃ−アルキル化表
題化合物の不純な試料（90mg）及びＯ−アルキル化表題
化合物の同様に部分的に精製された試料（190mg）を得
た。試料をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー
（容量比2:3のヘキサン／塩化メチレンで溶離）に別々
にかけて両方の化合物を最終的に精製することによっ
て、Ｃ−アルキル化表題化合物及びＯ−アルキル化表題
化合物をそれぞれ11mg及び58mg得た。
第二の表題化合物（Ｃ−アルキル化生成物）：13 C NMR（CDCl3）:154.4,149.4,149.0,136.4,136.1,13
5.0,130.2,128.8,127.8,126.1,120.3,116.1,111.2,42.
7,24.2,15.2. 第一の表題化合物（Ｏ−アルキル化生成物）：13 C NMR（CDCI3）:158.6,153.1,149.5,136.1,135.6,13
4.5,129.5,128.7,121.0,115.1,107.2,60.4,42.6,15.7. 実施例23 ［４−（２−メトキシナフタレン−１−イルメチル）−
５−メチルスルファニル−２−（2,4,6−トリクロロフ
ェニル）−2H−ピラゾール−３−イル］ジメチルアミン 無水テトラヒドロフラン（1.0ml）中の実施例21の第
一の表題化合物（121mg、0.25ミリモル）のよく攪拌し
た溶液に、水素化ナトリウム（60％の水素化ナトリウム
鉱油分散液25mg、水素化ナトリウム15mg、0.63ミリモ
ル）を５分かけて少量ずつ添加した。混合物を周囲温度
で10分間攪拌後、ヨウ化メチル（78μｌ、1.25ミリモ
ル）を添加した。反応混合物を１時間攪拌（周囲温度）
した後、更にヨウ化メチル（78μｌ、1.25ミリモル）を
追加した。反応物を周囲温度で18時間攪拌した後、真空
下で溶剤を除去した。残留物を酢酸エチル／水（各60m
l）に抽出した。分離した水性抽出物を新たな酢酸エチ
ル各30mlで２回抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫
酸ナトリウム上で脱水し、真空下で濃縮して黄色の油
（138mg）を得た。全試料を使用するフラッシュクロマ
トグラフィー（シリカゲル、40ミクロンメッシュ；容量
比1:9の酢酸エチル／ヘキサンで溶離）によって表題化
合物（74mg）を無色の非晶質固体として得た。13 C NMR（CDCl3）:154.9,149.9,148.4,136.3（２）,13
5.3,133.5,129.3,128.5,128.4,128.3,125.9,124.2,123.
3,121.1,113.5,112.7,56.5,41.7,19.8,15.2. 実施例24 ［４−（２−イソプロポキシナフタレン−１−イルメチ
ル）−５−イメチルスルファニル−２−（2,4,6−トリ
クロロフェニル）−2H−ピラゾール−３−イル］ジメチ
ルアミン 無水テトラヒドロフラン（1.0ml）中の実施例21の第
一の表題化合物（120mg、0.24ミリモル）のよく攪拌し
た溶液に、水素化ナトリウム（60％の水素化ナトリウム
鉱油分散液29mg、水素化ナトリウム17.4mg、0.73ミリモ
ル）を５分かけて少量ずつ添加した。混合物を周囲温度
で30分間攪拌後、２−ヨードプロパン（192μｌ、1.92
ミリモル）を添加し、生じた混合物を18時間攪拌した
（周囲温度）。反応液の一部をTLC検査すると、反応が
未完であることが示された。更に２−ヨードプロパン
（200μｌ、2.0ミリモル）を追加し、混合物を更に18時
間攪拌した。溶剤を真空下で除去し、残留物を酢酸エチ
ル／水（各60ml）に抽出した。分離した水性層を新たな
酢酸エチル各20mlで２回抽出した。合わせた有機抽出物
を無水硫酸ナトリウム上で脱水し、真空下で濃縮して黄
色の油（161mg）を得た。フラッシュクロマトグラフィ
ー（シリカゲル、40ミクロンメッシュ；容量比5:95の酢
酸エチル／ヘキサンで溶離）によって表題化合物（70m
g）を無色の泡状物として得た。13 C NMR（CDCl3）:153.4,150.0,148.4,136.3（２）,13
5.2,133.8,129.4,128.4,128.2,128.1,125.7,124.5,123.
3,116.2,112.8,71.6,41.6,22.6,20.1,15.3. 実施例25 ４−［５−ジメチルアミノ−３−メチルスルファニル−
１−（2,4,6−トリクロロフェニル）−1H−ピラゾール
−４−イルメチル］−4H−イソキノリン−1,3−ジオン 無水N,N−ジメチルホルムアミド（1.8ml）中のホモフ
タルイミド（467mg、2.9ミリモル）のよく攪拌した懸濁
液に、水素化ナトリウム（60％の水素化ナトリウム鉱油
分散液128mg、水素化ナトリウム76.8mg、3.2ミリモル）
を一度に添加した。生じた混合物を65℃で20分間攪拌し
た。実施例4Dの手順を使用し、実施例1Cの化合物（1.9
ミリモル）をその場で製造した。両方の混合物を５℃に
冷却しながら、ナトリウムホモフタルイミド、N,N−ジ
メチルホルムアミドの全試料及びメシレート溶液を合わ
せた。アセトニトリル（5ml）を添加し、混合物を18時
間65℃で加熱した。溶剤を真空下で除去して固体を得、
それを塩化メチレン／水（各100ml）に抽出し、pHを9.0
に調整した。分離した有機層を等量の希炭酸ナトリウム
水（pH9）で抽出し、次いで等量の水で抽出した。無水
硫酸ナトリウム上での脱水及び真空下での濃縮によって
泡状物（909mg）を得た。全試料をイソプロピルアルコ
ール（30ml）から結晶化することによって表題化合物14
0mg（収率14.4％）を得た（無色結晶、融点186〜187
℃）。
実施例26 ２−［５−ジメチルアミノ−３−メチルスルファニル−
１−（2,4,6−トリクロロフェニル）−1H−ピラゾール
−４−イルメチル］−イソインドール−1,3−ジオン 無水N,N−ジメチルホルムアミド（4ml）中のフタルイ
ミド（427mg、2.9ミリモル）のよく攪拌し、氷浴冷却し
た溶液に、水素化ナトリウム（60％の水素化ナトリウム
鉱油分散液128mg、水素化ナトリウム77mg、3.2ミリモ
ル）を添加した。生じた混合物を周囲温度で20分間攪拌
した。別に、無水塩化メチレン（9ml）中の実施例1Cの
化合物（700mg、1.9ミリモル）及びトリエチルアミン
（304μｌ、2.2ミリモル）の氷浴冷却した溶液に、塩化
メタンスルホニルを一度に添加し、生じた混合物を15分
間攪拌して（５℃）実施例1Cの化合物のメシレートのそ
の場での形成を完了した。新たに製造したメシレート溶
液を攪拌しながら（５℃）、ナトリウムフタルイミド/
N,N−ジメチルホルムアミド混合物全部（同様に５℃に
冷却）を一度に添加し、生じた反応混合物を18時間静か
に攪拌した。溶剤を真空下で除去し、残留物を塩化メチ
レン／希重炭酸ナトリウム水（pH8;各100ml）に抽出し
た。分離した有機層を硫酸マグネシウム上で脱水し、真
空下で濃縮して油（762mg）を得た。全試料のフラッシ
ュクロマトグラフィー（シリカゲル30g、40ミクロンメ
ッシュ；順次収集された４つの溶離液250mlに対してそ
れぞれ容量比6:94、8:92、12:88及び1:4の酢酸エチル／
ヘキサンで溶離）によって表題化合物（160mg）を無色
の非晶質固体として得た。13 C NMR（CDCl3）:167.8,151.7,148.6,136.3,135.6,13
4.7,133.9,132.1,128.6,123.3,106.4,42.5,31.9,15.0. 実施例27 A.5−アミノ−１−（2,6−ジクロロ−４−トリフルオロ
メチルフェニル）−３−エチル−1H−ピラゾール−４−
カルボン酸メチルエステル 氷酢酸（42ml）中の２−シアノ−３−エチル−３−エ
トキシアクリル酸メチルエステル（20.14g、109ミリモ
ル）及び2,6−ジクロロ−４−トリフルオロメチルフェ
ニルヒドラジン（26.93g、109ミリモル）から成る溶液
を還流で４時間加熱し、次いで周囲温度で18時間攪拌し
た。溶剤を真空下で除去し、残留油を150mlの酢酸エチ
ルに抽出した。飽和重炭酸ナトリウム水と混合すること
によって残留酢酸を抽出物から除去した。分離した酢酸
エチル抽出物を脱水（無水硫酸ナトリウム）、真空下で
濃縮して茶色の油（47g）を得た。全試料のフラッシュ
クロマトっィー（シリカゲル、40ミクロンメッシュ；容
量比15:85の酢酸エチル／ヘキサンで溶離）によって表
題化合物（19.5g）を蝋状の固体として得た。TLC R
f（シリカゲルプレート、紫外線検出；容量比15:85の酢
酸エチル／ヘキサン）:0.3013 C NMR（CDCl3）:165.2,157.0,151.5,137.0,127.5,12
6.1（２）,123.8,120.4,116.7,93.2,50.8,22.1,12.8. B.1−（2,6−ジクロロ−４−トリフルオロメチルフェニ
ル）−５−ジメチルアミノ−３−エチル−1H−ピラゾー
ル−４−カルボン酸メチルエステル 実施例4Bの一般的方法によって、工程Ａの化合物19.4
g（52ミリモル）を使用して表題化合物を製造し、オレ
ンジ色の油（22.73g）として分離した。TLC Rf（シリ
カゲルプレート、紫外線検出；容量比15:85の酢酸エチ
ル／ヘキサン）0.7313 C NMR（CDCl3）163.7,158.6,156.5,136.3,127.6,125.
8,125.7,124.0,120.4,116.8,102.4,51.0,42.1,22.7,13.
0. C.［１−（2,6−ジクロロ−４−トリフルオロメチルフ
ェニル）−５−ジメチルアミノ−３−エチル−1H−ピラ
ゾール−４−イル］メタノール 無水テトラヒドロフラン（80ml）中の工程Ｂの化合物
（9.0g、22.6ミリモル）のドライアイス−アセトン浴冷
却した溶液に、水素化ジイソブチルアルミニウムの1.0M
溶液（75ml水素化ジイソブチルアルミニウム、75ミリモ
ル）を５分かけて滴下添加した。次いで反応物を５℃
（氷浴）で30分間攪拌した。反応混合物を水（4.5ml）
の添加によって停止し、10分間攪拌した後、50℃に加温
した。溶剤を不均質（ゼラチン状の）混合物から真空下
で除去した。残留物を酢酸エチル（100ml）でほぐし、
混合物をセライトを通してろ過した。ろ液溶剤を真空下
で除去した。生じた残留物を酢酸エチル／ヘキサン40ml
（容量比1:9）でほぐし、無色の固体を得、それをろ過
し、乾燥した（5.1g）。更にヘキサン各20mlで順次３回
ほぐすことによって全試料を精製（及びろ過による生成
物単離）し、表題化合物（3.6g）を無色の固体として得
た。TLC Rf（シリカゲルプレート、紫外線検出；容量
比1:4の酢酸エチル／ヘキサン）:0.4013 C NMR（CDCl3）:156.5,152.1,136.5,127.7,125.7
（２）,124.1,120.5,116.9,106.7,61.4,43.1,20.6,13.
4. D.8−［１−（2,6−ジクロロ−４−トリフルオロメチル
フェニル）−５−ジメチルアミノ−３−エチル−1H−ピ
ラゾール−４−イルメチル］キノリン−７−オール 実施例21の一般的方法によって、求核性の反応体とし
ては２−ナフトールの代わりに７−ヒドロキシキノリン
（237mg、1.63ミリモル）、基質としてはその場で形成
された工程Ｃのメシレートを使用して、表題化合物（Ｃ
−アルキル化生成物208mg）を製造し、薄い黄色の非晶
質固体として単離した。TLC Rf（シリカゲルプレー
ト、紫外線検出；容量比1:4の酢酸エチル／ヘキサン）:
0.36 HRMS m/z509.10872（Ｍ＋1,C24H22N4OCl2F3）． 実施例28 鏡像異性体の｛２−［１−（2,6−ジクロロ−４−トリ
フルオロメチルフェニル）−５−ジメチルアミノ−３−
エチル−1H−ピラゾール−４−イルメチル］−1,2,3,4
−テトラヒドロイソキノリン−３−イル｝メタノール ＿実施例4Dの一般的方法によって、求核性の反応体とし
ては（＋）−３−ヒドロキシメチル−1,2,3,4−テトラ
ヒドロイソキノリン、基質としては実施例27Cの化合物
（762mg、2.0ミリモル）を使用して、表題化合物を製造
し、非晶質固体（190mg）として単離した。TLC Rf（シ
リカゲルプレート；紫外線検出；容量比1:4の酢酸エチ
ル／ヘキサン）:0.1613 C NMR（CDCl3）156.5,151.4,136.7,136.6,133.6,133.
3,129.0,127.8,126.9,126.5,126.0,125.7,125.6,124.2,
120.5,117.0,107.2,61.9,58.2,47.8,45.7,42.6,26.6,2
0.7,13.2. 実施例29 A.5−アミノ−３−エチル−１−（2,4,6−トリクロロフ
ェニル）−1H−ピラゾール−４−カルボン酸メチルエス
テル 実施例27Aの一般的方法によって、２−シアノ−３−
エチル−３−エトキシアクリル酸メチルエステル（145
g、0.79モル）を2,4,6−トリクロロフェニルヒドラジン
（167g、0.79モル）と反応させて、（40ミクロンメッシ
ュのシリカゲル上のフラッシュクロマトっィー；容量比
1:4の酢酸エチル／ヘキサンで溶離して）表題化合物（1
76g）をオレンジ色の油として得た。TLC Rf（シリカゲ
ルプレート、紫外線検出；容量比1:4の酢酸エチル／ヘ
キサン）0.431 H NMR（CDCl3）:7.43（2H,s）,5.14（2H,broad s）,3.
78（3H,s）,2.74（2H,q,J＝7.6Hz）,1.20（3H,t,J＝7.6
Hz）． B.5−ジメチルアミノ−３−エチル−１−（2,4,6−トリ
クロロフェニル）−1H−ピラゾール−４−カルボン酸メ
チルエステル 実施例4Bの一般的方法によって、工程Ａの化合物（4.
64g、1.3ミリモル）を使用して、表題化合物（2.9g）を
製造し、オレンジ色の固体として単離した。TLC R
f（シリカゲルプレート；紫外線検出；容量比1:10の酢
酸エチル／ヘキサン）:0.421 H NMR（CDCl3）:7.44（2H,s）,3.84（3H,s）,2.84（2
H,q,J＝7.6Hz）,2.70（6H,s）,1.23（3H,t,J＝7.6H
z）． C.［５−ジメチルアミノ−３−エチル−１−（2,4,6−
トリクロロフェニル）−1H−ピラゾール−４−イル］メ
タノール 実施例27Cの一般的方法によって、本実施例の工程Ｂ
の化合物（1.50g、4.0ミリモル）を使用して、表題化合
物を製造し、無色の蝋状の固体（320mg）として単離し
た。TLC Rf（シリカゲルプレート；紫外線検出；容量
比1:4の酢酸エチル／ヘキサン）:0.161 H NMR（CDCl3）7.36（2H,s）,4.50（2H,m）,2.65（6H,
s）,2.58（2H,q,J＝7.6Hz）,1.21（3H,t,J＝7.6Hz）． D.鏡像異性体の｛２−［５−ジメチルアミノ−３−エチ
ル−１−（2,4,6−トリクロロフェニル）−1H−ピラゾ
ール−４−イルメチル］−1,2,3,4−テトラヒドロイソ
キノリン−３−イル｝メタノール 実施例4Dの一般的方法によって、求核性の反応体とし
ては右旋性の鏡像異性体（＋）−３−ヒドロキシ−1,2,
3,4−テトラヒドロイソキノリン（240mg、1.4ミリモ
ル）、基質としてはその場で形成された工程Ｃの化合物
のメシレートを使用して表題化合物を製造し、薄い黄色
の油［粗な生成物をフラッシュクロマトっィー（シリカ
ゲル、40ミクロンメッシュ；容量比1:6の酢酸エチル／
ヘキサンで溶離）にかけた後の純分12mg］として単離し
た。13 C NMR（CDCl3）155.5,151.9,135.3,134.9,134.1,133.
5,128.9,128.6,126.7,126.2,109.3,86.8,71.6,58.2,50.
6,43.1,31.3,20.5,13.8.HRMS m/z493.1345（Ｍ＋1,C24H
28N4OCl3）． 実施例30 ［２−（2,6−ジクロロ−４−トリフルオロメチルフェ
ニル）−４−（３−エトキシメチル−3,4−ジヒドロ−1
H−イソキノリン−２−イルメチル）−５−メチルスル
ファニル−2H−ピラゾール−３−イル）］ジメチルアミ
ン二塩酸塩 無水塩化水素／ジエチルエーテル（0.5ml）中の本実
施例の表題化合物（38mg）の遊離塩基形の周囲温度溶液
に、飽和無水塩化水素／ジエチルエーテル溶液５滴を添
加した。直ちに白い結晶塩（表題化合物）が形成され、
それをろ過し、真空下で乾燥した（35mg、融点75.0〜7
5.3℃）。
実施例31 以下の化合物は表１に記載の実施例の方法によって製
造した。
実施例32 以下の化合物は実施例4Dの結合方法によって製造し、
Ｒ″が水素でない表２の化合物については実施例15の方
法によってその後にアルキル化し、以下の製法２の一般
的方法によって製造した右旋性鏡像異性体（＋）−３−
置換1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンから誘導し
た。ピラゾールの出発材料は表２に記載の実施例の方法
によって製造した。
実施例33 以下の化合物は表３に記載の実施例の方法によって製
造した。
実施例34 以下の化合物は実施例23の方法によって製造した。こ
の方法に使用される出発化合物は実施例21によって製造
した。
実施例35 A.2−｛１−［１−（2,6−ジクロロ−４−トリフルオロ
メチルフェニル）−５−ジメチルアミノ−３−エチル−
1H−ピラゾール−４−イルメチル］ナフタレン−２−イ
ルオキシ｝エタノールｔ−ブチルジメチルシリルエーテ
ル テトラヒドロフラン（1.0ml）中の（表３に記載の）
１−［１−（2,6−ジクロロ−４−トリフルオロメチル
フェニル）−５−ジメチルアミノ−３−エチル−1H−ピ
ラゾール−４−イルメチル］ナフタレン−２−オール
（130mg、0.26ミリモル）のよく攪拌した溶液に、水素
化ナトリウム（60％の水素化ナトリウム鉱油分散液31m
g、水素化ナトリウム19mg、0.78ミリモル）を５分かけ
て少量ずつ添加し、その５分後に１−ヨード−２−（ｔ
−ブチルジメチルシリルオキシ）エタン744mg（2.6ミリ
モル）を添加し、混合物を18時間45〜50℃で加熱した。
更に２回、１−ヨード−２−（ｔ−ブチルジメチルシリ
ルオキシ）エタン744mg（2.6ミリモル）を追加し、各回
とも追加後に50℃で18時間反応物を加熱した。溶剤を真
空下で除去した後、残留物を酢酸エチル／水（各100m
l）で抽出した。分離した有機抽出物を脱水（無水硫酸
ナトリウム）し、真空下で濃縮して油を得た。フラッシ
ュクロマトっィー（シリカゲル、40ミクロンメッシュ；
容量比5:95の酢酸エチル／ヘキサンで溶離）によって表
題化合物（53mg）を油として得た。1 H NMR（CDCl3）:0.07（6H,s）,0.88（9H,s）,0.92（3
H,t,J＝7.5Hz）,2.24（2H,q,J＝7.5Hz）,2.42（6H,s）,
3.96（2H,t）,4.15（2H,t）,7.16−7.32（3H,m）,7.58
（2H,s）,7.64−7.75（2H,m）,7.8−7.88（1H,m）． B.2−｛１−［１−（2,6−ジクロロ−４−トリフルオロ
メチルフェニル）−５−ジメチルアミノ−３−エチル−
1H−ピラゾール−４−イルメチル］ナフタレン−２−イ
ルオキシ｝エタノール テトラヒドロフラン（0.25ml）中の工程Ａの化合物
（50mg、0.075ミリモル）及びフッ化テトラブチルアン
モニウム（1.00Mのテトラヒドロフラン溶液150μｌ、0.
15ミリモル）の溶液を周囲温度で２時間攪拌した。全試
料を酢酸エチル／水（各50ml）に溶解した。次いで分離
した有機抽出物を等量の水で２回抽出し、脱水（無水硫
酸ナトリウム）し、真空下で濃縮して油（50mg）を得
た。全試料のフラッシュクロマトっィー（シリカゲル、
40ミクロンメッシュ；容量比3:7の酢酸エチル／ヘキサ
ンで溶離）によって表題化合物（27mg）を非晶質固体と
して得た。
TLC Rf（シリカゲルプレート、紫外線検出；容量比
3:7の酢酸エチル／水）:0.341 H NMR（CDCl3）:1.00（3H,t,J＝7.5Hz）,2.12（1H,bro
ad m）,2.34（2H,q,J＝7.5Hz）,2.47（6H,s）,3.95−4.
08（2H,m）,4.24（2H,t）,4.33（2H,s）,7.25−7.46（3
H,m）,7.68（2H,s）,7.75−7.94（2H,m）,8.00（1H,
m）． 実施例36 ２−｛８−［１−（2,6−ジクロロ−４−トリフルオロ
メチルフェニル）−５−ジメチルアミノ−３−エチル−
1H−ピラゾール−４−イルメチル］キノリン−７−イル
オキシ｝エタノール 実施例35の方法によって、実施例27Dの化合物（200m
g,0.39ミリモル）を表題化合物（36mg、非晶質固体とし
て単離）に変換した。1 HNMR（CDCl3）:0.96（3H,t）,2.02（1H,broad）,2.34
（6H,s）,3.86（2H,m）,4.13（2H,t）,4.61（2H,s）,7.
14−7.42（2H,重複多重線）,7.61（2H,s）,7.71（1H,
d）,8.08（1H,dd）,8.88（1H,m）． 以下の製造例は、中間体の製法を示す。
製造例１ ラセミ体の（1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−３
−イル）メタノール［（±）−３−ヒドロキシメチル−
1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンとも称される］ 無水メタノール（600ml）中の塩酸1,2,3,4−テトラヒ
ドロイソキノリン−３−カルボン酸（75g、0.351モル、
Aldrich Chemical Co.）のよく攪拌し、氷浴冷却した
スラリーに、ナトリウムメトキシド（37.92g、0.702モ
ル）を10分かけて小さな固体の形で添加した。30分間強
く攪拌後、メタノールを除去し、無色の残留物を真空下
で一晩乾燥した。全試料を無水テトラヒドロフラン中で
攪拌し、有機部分を完全に溶解させた。テトラヒドロフ
ラン中の水素化リチウムアルミニウムの1.0M溶液（351m
l、0.351モル）をよく攪拌した混合物に20分かけて急流
で添加した（弱い発熱反応）。次いで反応混合物を２時
間激しく還流した。５℃で、15％の水酸化ナトリウム水
を慎重に添加することによって反応を停止した。混合物
をろ過し、ろ液を真空下で濃縮して黄色の固体を得た。
次いで全試料を塩化メチレン（400ml）に溶解し、ろ過
して残留無機塩を除去した。真空下での溶剤除去によっ
て表題化合物（47.01g、収率70％）をオレンジ色の固体
として得た。TLC Rf（シリカゲルプレート、紫外線検
出；容量比5:95のメタノール／塩化メチレン）:0.4613 C NMR（CDCl3）:135.4,134.1,129.3,126.3,126.1,12
5.9,65.4,55.0,47.8,30.9. 製造例２ 右旋性の鏡像異性体の（1,2,3,4−テトラヒドロイソキ
ノリン−３−イル）メタノール（（＋）−３−ヒドロキ
シメチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンとも称
される） イソプロピルアルコール（159ml）中の（±）−３−
ヒドロキシメチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリ
ン（製造例1;47.01g、0.288モル）の溶液に、イソプロ
ピルアルコール（159ml）中の（Ｓ）−（＋）−マンデ
ル酸（43.81g、0.288モル）の溶液を添加した。生じた
溶液を周囲温度で48時間静置し、その間に重いオレンジ
色の結晶団が形成された。単離した結晶質固体（13.06
g）を熱いイソプロピルアルコール（63ml）に溶解し
た。周囲温度に１時間静置後、新に形成された結晶質固
体をろ過によって単離した（8.2g、融点138℃）。再結
晶化を更に２回、イソプロピルアルコール63mlと60mlを
使用して繰り返し、それぞれ7.08gと6.76gの結晶材料を
得た（各ケースとも、結晶化を周囲温度で２時間実施し
た後ろ過した。）最終的な結晶化の後、融点は138〜139
℃であった。全試料を塩化メチレンと水（それぞ300ml
と100ml）に溶解し、pHを9.5に調整した（炭酸カリウ
ム）。層を分離し、水性部分を新たな塩化メチレン各50
mlで３回抽出した。合わせた有機層を脱水（無水硫酸ナ
トリウム）し、真空下で濃縮して光学的に分割された表
題化合物（2.02g、収率8.6％）を無色の非晶質固体とし
て得た。［α］20 D＋103゜（ｃ＝1.83、CH2Cl2）;13C
NMR（CDCl3）：製造例１で製造されたラセミ化合物と同
じ。
製造例３ 左旋性鏡像異性体の（1,2,3,4−テトラヒドロイソキノ
リン−３−イル）メタノール［（−）−３−ヒドロキシ
メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンとも称さ
れる］ 製造例２の手順の（Ｓ）−（＋）−マンデル酸を
（Ｒ）−（−）−マンデル酸に置換し（かつ製造例１で
製造したアルコール−アミン17.9gを使用して）、左旋
性の表題化合物（0.65g、収率7.3％）を無色の非晶質固
体として得た。［α］20 D−100.4゜（CH2Cl2、ｃ＝1.4
3）;1H NMR及び13C NMR（CDCl3）：ラセミ体（製造例
１）及び右旋性（製造例２）生成物について測定された
のと全ての点で同じ。
フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｄ 231/44 Ｃ０７Ｄ 231/44 401/06 ２３１ 401/06 ２３１ 403/06 ２０９ 403/06 ２０９

Claims (20)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式： 〔式中、ＡはCH2であり； X1は、共有結合、CH2、NR［ここでＲは、水素、直鎖C
    1-6アルキルまたは分枝鎖C3-8アルキルである］、Ｏま
    たはＳであり； R1、R2及びR3は各々独立に、直鎖C1-6アルキル、分枝鎖
    C3-8アルキル、C3-8アルケニル［この場合、二重結合は
    ＮまたはX1が酸素または硫黄であるならばX1と隣合わな
    い］、またはC3-7シクロアルキル（CH2）ｎ［ここでｎ
    は０、１、２、３または４である］であるか；或いは、
    R1とR2が窒素と一緒になって、ベンゾと任意に縮合した
    飽和４、５または６員環を形成し、R3はまた（CH2）qQ1
    R19［ここでｑは０、１または２であり、Q1はＯ、Ｓ、N
    H、Ｎ（C1-6アルキル）またはX1が共有結合でないなら
    ば共有結合であり得、R19は水素、直鎖C1-6アルキル、
    分枝鎖C3-8アルキル、C3-8アルケニルまたはC3-6シクロ
    アルキル（CH2）ｎ（ここでｎは０〜４である）であ
    る］であり； Ｙは、フェニル、チエニル、ベンゾチエニル、ピリジ
    ル、キノリル、ピラジノリル、ピリミジル、イミダゾリ
    ル、ベンズイミダゾリル、フラニル、ベンゾフラニル、
    チアゾリル、ベンゾチアゾリル、イソチアゾリル、ベン
    ゾイソチアゾリル、イソオキサゾリル、ベンズイソオキ
    サゾリル、トリアゾリル、ピラゾリル、ピロリル、イン
    ドリル、アザインドリル、オキサゾリル、ベンゾオキサ
    ゾリル、ピロリジニル、チアゾリジニル、モルホリニル
    またはピペリジニルであり、これらの基は各々、フルオ
    ロ、クロロ、ブロモまたはメチルのうちのいずれか１種
    の１〜３個または１個のトリフルオロメチルで置換され
    ていてもよいが、但しＹは未置換フェニルではなく； Ｚは、 （ａ） ｛式中、Ｂ環は、各々がメチル、メトキシ、フルオロ、
    クロロ、ブロモまたはヨードで置換されていてもよい、
    フェニル、ナフチル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジ
    ニル、ピリダジニル、トリアジリル、ピロリル、ピラゾ
    リル、イミダゾリル、トリアゾリル、チエニルまたはイ
    ンドリルであるか、或いは、飽和５もしく６員炭素環ま
    たは１もしくは２つの二重結合を有する一部不飽和環で
    あり； R4は、水素、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ヒドロキ
    シ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨードまたはトリフル
    オロメチルであり； R5は、水素、直鎖C1-6アルキル、分枝鎖C3-8アルキル、
    C3-8アルケニル、または（CH2）ｏ−X2−（CH2）ｒ−Q2
    −R6であり； R6は、水素、直鎖C1-6アルキル、分枝鎖C3-8アルキル、
    またはC3-8アルケニルであり； X2及びQ2は各々独立に、Ｏ、Ｓ、NH、Ｎ（C1-6アルキ
    ル）であるか、またはX2及びQ2の一方は共有結合であり
    得； ｍは０または１であり； ｏは１または２であり； ｐは１または２であり； ｒは０、１または２である｝； （ｂ） ｛式中、R4及びR5は前記定義の通りであり、ｔ及びｕは
    各々独立に１または２である｝； （ｃ）−NR7R8｛式中、R7及びR8は各々独立に、水素、
    各々がヒドロキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、C1-5ア
    ルキルまたはC1-5アルコキシのうちの１もしくは２個で
    置換されていてもよい、C1-6直鎖アルキル、分枝鎖C3-8
    アルキル、C3-8アルケニル、（CH2）vCH2OH、（CH2）vN
    R9R10［ここでｖは０〜３であり、R9及びR10は各々独立
    に水素または直鎖C1-6アルキルである］、C3-12シクロ
    アルキル、（C3-12シクロアルキル）（CH2）ｎ、（C
    6-10ビシクロアルキル）（CH2）ｎ［ここでｎは０〜４
    である］、ベンゾ縮合C3-6シクロアルキル、C1-6ヒドロ
    キシアルキル、フェニル、フェニル（C1-3アルキレン）
    であるか、或いは、R7とR8は窒素原子と一緒になって、
    Ｏ、Ｓ、NHまたはＮ（C1-6アルキル）のうちの１個を含
    み得、C1-6アルキル、ヒドロキシまたはフェニルで置換
    されていてもよい飽和または一部不飽和５〜７員環［こ
    こで二重結合はヘテロ原子と隣合っていない］を形成す
    る｝； （ｄ） ｛式中、Ｂ、R4及びR5は前記定義の通りであり、ｗ、
    ｘ、ｙ及びｚは各々独立に１または２であり、Ｗは（CH
    2）ｑ［ここでｑは前記定義の通りである］、Ｎ（C1-6
    アルキル）または酸素である｝； （ｅ） ｛式中、Ｂ、R4、ｍ及びｐは前記定義の通りである｝； （ｆ） ｛式中、Ｂ及びR4は前記定義の通りである｝； （ｇ）Ｏ（CH2）vR11 ｛式中、ｖは０〜３であり、R11は、各々がフルオロ、
    クロロ、ブロモ、メチルまたはトリフルオロメチルのう
    ちのいずれか１種の１または２個で置換されていてもよ
    い、直鎖C1-6アルキル、分枝鎖C3-8アルキル、フェニ
    ル、ナフチル、1,2,3,4−テトラヒドロナフチル、チエ
    ニル、ベンゾチエニル、ピリジル、キノリル、ピラジノ
    リル、ピリミジル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリ
    ル、フラニル、ベンゾフラニル、チアゾリル、ベンゾチ
    アゾリル、イソチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、イ
    ソオキサゾリル、ベンズイソオキサゾリル、トリアゾリ
    ル、ピラゾリル、ピロリル、インドリル、アザインドリ
    ル、オキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、ピロリジニ
    ル、チアゾリジニル、モルホリニル、ピペリジニル、ま
    たはチエニルである｝； （ｈ） ｛式中、Ａは前記定義の通りであって、１または２位に
    結合しており、その一方でR14はそれぞれ２または１位
    に結合しており;F、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｊ及びＫは独立にＣま
    たはＮであるが、但しＨ、Ｉ、Ｊ及びＫのうち窒素は３
    つまでであり、しかも隣合うのは２つまでであり;R12及
    びR13は各々独立に、水素、直鎖C1-6アルキル、分枝鎖C
    3-8アルキル、C3-8アルケニル、フルオロ、クロロ、ブ
    ロモ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、チオール、C
    1-12アルコキシ、C1-12チオアルカニル、またはC3-12ア
    ルケノキシもしくはC3-12チオアルケニル［ここで二重
    結合は酸素または硫黄と隣合っていない］であり;R
    14は、ヒドロキシ、C1-12アルコキシ、C3-12アルケノキ
    シ［ここで二重結合は酸素と隣合っていない］、−X2−
    （CH2）rQ2R6［ここでX2、ｒ、Q2及びR6は前記（ａ）で
    定義した通りであるが、但しQ2は硫黄ではない］、また
    はR14は、NR15R16［ここでR15及びR16は各々独立に、水
    素、直鎖C1-6アルキル、分枝鎖C3-8アルキル、C3-8アル
    ケニル（ここで二重結合は窒素と隣合っていない）、も
    しくはC3-7シクロアルキル−（CH2）ｎ（ここでｎは前
    記定義の通りである）であるか、またはR15とR16は窒素
    と一緒になって、ベンゾと任意に縮合した飽和５もしく
    は６員環を形成する］である｝；または （ｉ） ｛式中、Ｄ、Ｅ、Ｆ及びＧは独立にＣまたはＮである
    が、但し、Ｄ、Ｅ、Ｆ及びＧのうち窒素は２つまでであ
    り、R12及びR14は前記（ｈ）で定義した通りであり、前
    記定義のＡは式XVの炭素に結合しており、R14は、Ａが
    結合している炭素と隣合う位置にある炭素に結合してい
    る｝ である〕 の化合物及びその医薬上容認可能な酸付加塩。
  2. 【請求項２】Ｙが2,4,6−トリ置換フェニルである請求
    項１に記載の化合物。
  3. 【請求項３】Ｙが、2,4,6−トリクロロフェニル、2,6−
    ジクロロ−４−トリフルオロメチルフェニルまたは2,6
    −ジブロモ−４−フルオロフェニルである請求項２に記
    載の化合物。
  4. 【請求項４】X1−R3がエチルまたはメチルチオである請
    求項１または２に記載の化合物。
  5. 【請求項５】R1及びR2が各々メチルである請求項１から
    ４のいずれか一項に記載の化合物。
  6. 【請求項６】ＺがNR7R8であって、R7がフェニルまた
    は、フルオロ、クロロ、ニトロ、メチルまたはメトキシ
    のうちの１個によって置換されたフェニルである請求項
    １から５のいずれか一項に記載の化合物。
  7. 【請求項７】R8がCH2CH2CH2OH、CH2CH2OHまたはメチル
    である請求項６に記載の化合物。
  8. 【請求項８】Ｚが1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン
    −２−イルであり、R5が（CH2）ｏ−X2−（CH2）ｒ−Q2
    −R6である請求項１から５のいずれか一項に記載の化合
    物。
  9. 【請求項９】R5が（CH2）kOH（ここでｋは１〜４であ
    る）またはCH2OCH2CH2OR6である請求項８に記載の化合
    物。
  10. 【請求項１０】Ｚが1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリ
    ン−２−イル（ここでR5は３位に置換されており、３位
    の絶対配置はＳ、Ｒ、またはR,Sである）である請求項
    １から５のいずれか一項に記載の化合物。
  11. 【請求項１１】Ｚが式： 〔式中、３位の絶対配置は（＋）−３−ヒドロキシメチ
    ル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンから得られる
    ものに相応し、R19はメチル、エチル、イソプロピル、
    シクロプロピルメチレンまたはヒドロキシエチレンであ
    る〕である請求項１から５のいずれか一項に記載の化合
    物。
  12. 【請求項１２】Ｚが前記（ｈ）に定義されているもので
    ある請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物。
  13. 【請求項１３】Ａが１位に結合しており、R14が２位に
    あって、X2−（CH2）rQ2R6である請求項12に記載の化合
    物。
  14. 【請求項１４】Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ及びＪが各々炭素であ
    り、Ｋが炭素または窒素であり、R14が２−メトキシ、
    ２−エトキシ、２−イソプロポキシまたは２−シクロプ
    ロピルメトキシである請求項13に記載の化合物。
  15. 【請求項１５】Ｚが 〔式中、ＫはＣまたはＮであり、R20はメチル、エチ
    ル、イソプロピル、シクロプロピルメチレンまたはヒド
    ロキシエチレンである〕 である請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物。
  16. 【請求項１６】Ｚが前記（ａ）で定義されているもので
    あり、Ｂがフェニルであり、ｐ及びｍが各々１であり、
    R5がCH2OCH3である請求項１から５のいずれか一項に記
    載の化合物。
  17. 【請求項１７】Ｚが 〔式中、Ｂはフェニルであり、ｍは０であり、ｐは１で
    ある〕 である請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物。
  18. 【請求項１８】２−｛１−［１−（2,6−ジクロロ−４
    −トリフルオロメチルフェニル）−５−ジメチルアミノ
    −３−エチル−1H−ピラゾール−４−イルメチル］−ナ
    フタレン−２−イルオキシ｝−エタノール； （＋）−３−ヒドロキシメチル−1,2,3,4−テトラヒド
    ロイソキノリンから誘導された鏡像異性［４−（３−メ
    トキシメチル−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−２
    −イルメチル）−５−メチルスルファニル−２−（2,4,
    6−トリクロロフェニル）−2H−ピラゾール−３−イ
    ル］−ジメチルアミン； （＋）−３−ヒドロキシメチル−1,2,3,4−テトラヒド
    ロイソキノリンから誘導された鏡像異性［２−（2,6−
    ジクロロ−４−トリフルオロメチルフェニル）−４−
    （３−エトキシメチル−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノ
    リン−２−イルメチル）−５−エチル−2H−ピラゾール
    −３−イル］−ジメチルアミン； ［２−（2,6−ジクロロ−４−トリフルオロメチルフェ
    ニル）−５−エチル−４−（７−メトキシキノリン−８
    −イルメチル）−2H−ピラゾール−３−イル］−ジメチ
    ルアミン； ［２−（2,6−ジクロロ−４−トリフルオロメチルフェ
    ニル）−４−（２−エトキシナフタレン−１−イルメチ
    ル）−５−エチル−2H−ピラゾール−３−イル］−ジメ
    チルアミン； ［４−（２−エトキシナフタレン−１−イルメチル）−
    ５−エチル−２−（2,4,6−トリクロロフェニル）−2H
    −ピラゾール−３−イル］−ジメチルアミン； ［４−（７−メトキシキノリン−８−イルメチル）−５
    −メチルスルファニル−２−（2,4,6−トリクロロフェ
    ニル）−2H−ピラゾール−３−イル］−ジメチルアミ
    ン； ２−｛１−［５−ジメチルアミノ−３−メチルスルファ
    ニル−１−（2,4,6−トリクロロフェニル）−1H−ピラ
    ゾール−４−イルメチル］−ナフタレン−２−イルオキ
    シ｝−エタノール； （＋）−３−ヒドロキシメチル−1,2,3,4−テトラヒド
    ロイソキノリンから誘導された鏡像異性［２−（2,6−
    ジクロロ−４−トリフルオロメチルフェニル−５−エチ
    ル−４−（３−メトキシメチル−3,4−ジヒドロ−1H−
    イソキノリン−２−イルメチル）−2H−ピラゾール−３
    −イル］−ジメチルアミン； ［４−（２−シクロプロピルメトキシナフタレン−１−
    イルメチル）−５−メチルスルファニル−２−（2,4,6
    −トリクロロフェニル）−2H−ピラゾール−３−イル］
    −ジメチルアミン である請求項１に記載の化合物。
  19. 【請求項１９】（ａ）副腎皮質刺激ホルモン放出因子に
    よって誘発または助長される疾患、または（ｂ）炎症性
    障害、ストレス誘発性抑うつ及び頭痛を含むストレス及
    び不安関連障害、腹腸症候群、免疫抑制、HIV感染症、
    アルツハイマー病、胃腸疾患、神経性食欲不振、出血性
    ストレス、薬物及びアルコール禁断症状、薬物中毒、及
    び妊娠困難の治療用組成物であって、請求項１に記載の
    式Ｉの化合物と医薬上容認可能な担体とを含む組成物。
  20. 【請求項２０】式： 〔式中、Ｒ′はCH2OHまたはＣ（Ｏ）Ｏ（C1-3アルキ
    ル）であり、R1、R2及びR3は各々独立に、直鎖C1-6アル
    キル、分枝鎖C3-8アルキル、C3-8アルケニル［この場
    合、二重結合はＮまたはX1が酸素または硫黄であるなら
    ばX1と隣合わない］、C3-7シクロアルキル（CH2）
    ｎ［ここでｎは０、１、２、３または４である］である
    か；或いは、R1とR2が窒素と一緒になって、ベンゾと任
    意に縮合した飽和４、５または６員環を形成し； X1は、共有結合、CH2NR［ここでＲは水素または直鎖C
    1-6アルキルである］、ＯまたはＳであり； Ｙは、フェニル、チエニル、ベンゾチエニル、ピリジ
    ル、キノリル、ピラジノリル、ピリミジル、イミダゾリ
    ル、ベンズイミダゾリル、フラニル、ベンゾフラニル、
    チアゾリル、ベンゾチアゾリル、イソチアゾリル、ベン
    ゾイソチアゾリル、イソオキサゾリル、ベンズイソオキ
    サゾリル、トリアゾリル、ピラゾリル、ピロリル、イン
    ドリル、アザインドリル、オキサゾリル、ベンゾオキサ
    ゾリル、ピロリジニル、チアゾリジニル、モルホリニル
    またはピペリジニルであり、これらの基は各々、フルオ
    ロ、クロロ、ブロモまたはメチルのうちのいずれか１種
    の１〜３個または１個のトリフルオロメチルで置換され
    ていてもよいが、但しＹは未置換フェニルではない〕 の化合物。
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