JPH0521888B2

JPH0521888B2 -

Info

Publication number: JPH0521888B2
Application number: JP62280292A
Authority: JP
Inventors: Toshio Ito; Hiroshi Ninomya; Kunio Yamagami
Original assignee: Nichiban Co Ltd; Nippon Kayaku Co Ltd; Taiho Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Nichiban Co Ltd; Nippon Kayaku Co Ltd; Taiho Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1987-11-07
Filing date: 1987-11-07
Publication date: 1993-03-25
Also published as: JPS63246326A

Description

【発明の詳細な説明】

産業上の利用分野本発明は、医療用の粘着テープまたは粘着シー
トの製造方法に関するものである。さらに詳しく
いえば、本発明は、粘着剤中にニトログリセリン
を含有し、狭心症および心筋梗塞発作の治療や予
防用ならびに心不全の治療用に使用される粘着テ
ープまたは粘着シートの製造方法に関する。発明の技術的背景虚血性心疾患の内科治療の一つに血管拡張療法
があり、ニトログリセリンは冠状血管拡張剤とし
て血管拡張療法に用いられている。ニトログリセ
リンは、太い冠動脈を拡張させ、冠動脈の攣縮を
解除するほか、副血行路や細い抵抗血管をも拡張
することにより心筋虚血部の酸素供給量を増加さ
せる作用があり、また、全身の動脈系血管を拡張
して全身の血圧を低下させることにより心臓への
後負荷を軽減するとともに、静脈系の血管を拡張
して静脈環流量を減少させることにより心臓への
前負荷を減少させ、心筋の酸素需要量を低下させ
ることが知られている。上記のとおりであるから、ニトログリセリンは
心不全性心筋梗塞症や、狭心症等の心疾患に適用
されている。従来技術ニトログリセリンの従来の投与法としては、静
脈注射、舌下錠、軟膏などの各製剤による投与が
行なわれていて、それぞれの効果持続時間は数分
間、20〜30分間および３〜５時間である。狭心症の発作などを治療するためには、通常は
舌下錠が投与されるが、この療法の効果持続時間
は短い。作用効果を長く持続させる必要があるとき、た
とえば心不全の治療や狭心症の発作予防には軟膏
が使用されている。ニトログリセリンを軟膏とし
て投与する場合には、ラノリン−ワセリン基剤中
に２％ニトログリセリン・乳糖を分散させた軟膏
をチユーブに入れたものが一般に使用される。こ
の軟膏の使用量を決定するに当つては、目盛りを
印刷した硫酸紙アプリケータ（６×９cm²）上に長
さ約1.25cmの軟膏を押し出し、これを前胸部の皮
膚に塗擦し、以後は使用量を約1.25cmずつ増量
し、副作用である頭痛が出現すれば軟膏を減量
し、臨床所見の十分な改善が認められ、かつ副作
用である頭痛が発生するよりもすこし少い量を最
大許容量または至適用量としている。ついで実際
に軟膏を使用する時には、上記によつて定めた用
量を超過しないように、硫酸紙アプリケーター上
に軟膏を押し出して計量し（通常は長さ2.5〜５
cm、軟膏量は約0.7〜1.5ｇ、ニトログリセリン量
は約14〜30mg）、これを前胸部の皮膚に塗擦し
（塗擦面積は通常は200cm²以上が必要であるといわ
れている）、ニトログリセリンの揮散および軟膏
の衣服への付着を防止するために塗擦表面をプラ
スチツク製フイルム（たとえば商品名サランラツ
プといわれるポリ塩化ビニリデン製フイルム）な
どで覆つて、粘着テープで固定する。また軟膏を
皮膚から除去する時には、温石ケン水で洗浄する
か、あるいはアルコールを浸したガーゼで拭き取
らなければならない。このように軟膏の使用はめ
んどうであり、また用量の定量性も十分ではな
い。また別の剤形として、ニトログリセリンをマイ
クロカプセルや特殊な貯留包に担持させ、これを
粘着剤中に分散したり或いはパツプ剤等の薬剤や
硬膏剤中に配合して使用することも提案されてい
る。これらの提案にしても、ニトログリセリンを
カプセルに封入したり貯留包を形成するなど製法
が面倒であり、また常法によるパツプ剤や硬膏剤
の製法では、ニトログリセリンの爆発の危険性が
極めて大きいので、実用性がとぼしいという欠点
がある。さらに最近にいたつて、ニトログリセリンを含
有する貼付剤が提案された（特開昭55−2604号公
報）。この提案においては、粘着剤が改善されて
いないから、ニトログリセリンの保持性および放
出性が満足なものではない。発明の目的発明者らは、この技術分野において粘着テープ
の技術を改良して、ニトログリセリンの保持安定
性がすぐれていて、しかも持続性放出性を有する
粘着剤の配合を見出したが、本発明の目的は、こ
の知見に基づいてニトログリセリンを含有する粘
着テープまたは粘着シートの安全で好適な製造方
法を提供することにある。ニトログリセリンを含有する粘着テープまたは
粘着シートは、疾病治療または予防のために、ニ
トログリセリンを粘着剤から適度に放出する性能
と、ニトログリセリンを長時間にわたつて保持す
る性能を有するものでなければならない。また、
これらの製品を工業的に安定して供給するために
は、安全な製造方法を開発しなければならない。発明の構成発明者らは、循環器疾患治療のためのニトログ
リセリンの薬理作用と、ニトログリセリンを担持
するための担持体としての粘着剤との相互関係を
検討した結果、下記の成分を有する組成物を粘着
剤の主成分とすることが適当であることを発見し
た。すなわちそれらは、天然ゴム粘着剤基剤と、極性基を有する粘着付与樹脂としてロジング
リセリンエステル系樹脂と、極性基を有しない粘着付与樹脂として飽和脂
環式石油系粘着付与樹脂およびラノリン類からなる極性基を有する軟
化剤を必須成分とする感圧性粘着剤であつて、ニトロ
グリセリンの放出性と保持性とを調節したものに
ニトログリセリンを含有させた感圧性粘着剤を、
不透過性基材上に有することを特徴とするニトロ
グリセリンを含有する感圧性粘着テープまたはシ
ート。上記の感圧性粘着剤テープまたはシートには、
上記の必須成分のほかに、ニトログリセリンの持
続放出性及び安定性などに悪影響を与えない範囲
で感圧性粘着テープまたはシート用の粘着剤中に
慣用的に配合されている各種の補助的物質をも使
用することができる。さらに、感圧性粘着テープまたはシートの製造
方法について研究した結果、次の方法が好適であ
ることを見出した。基材または不透過性保護シートの面上に、 (A) 天然ゴム粘着剤基剤と、極性基を有する粘着付与樹脂としてロジン
グリセリンエステル系樹脂および極性基を有しない粘着付与樹脂として飽和
脂環式石油系粘着付与樹脂を含有する感圧性粘着剤の層、 (B) 該感圧性粘着剤層の面上に、ニトログリセリ
ンの所要量をラノリン類からなる極性基を有す
る軟化剤40部〜100部（の基剤100部にに対す
る割合）中に均一に溶解した軟化剤層、 (C) さらに、その軟化剤層の面上に、不透過性保
護シートまたは基材を有するように形成したテ
ープまたはシートを、ニトログリセリンが安定な温度に保持熟成し、
軟化剤と共にニトログリセリンを粘着剤層に移行
させることを特徴とするニトログリセリンを含有
する感圧性粘着テープまたはシートの製造方法。本発明を構成する各種要素について、以下に詳
細に説明する。（粘着剤基剤）本発明において使用される粘着剤の基剤として
は、感圧性粘着剤として最も広く使用されている
ゴム系粘着剤基剤すなわち天然ゴムを使用するこ
とができる。本発明においては、前記の粘着剤基剤に粘着付
与樹脂を配合し、さらに必要に応じて充てん剤、
軟化剤、老化防止剤などをも配合することができ
る。（粘着付与樹脂）粘着付与樹脂としては、極性基を有するものお
よび極性基を有しないものの両種を併用する。極性基を有するものとしては、アビエチン酸を
主成分とする天然ロジンまたは水添ロジンのグリ
セリンエステルなどのロジングリセリンエステル
系樹脂を使用することができ、極性基を有しない
ものとしては、石油クラツキング留分（主として
C₅ないしC₉留分）を重合して得られるいわゆる
石油系粘着付与樹脂のうち、飽和脂環式石油系粘
着付与樹脂を使用することができる。エステル基をする粘着付与樹脂はニトログリセ
リンとの親和性を有し、親和性の乏しいゴム分と
のブレンドによつて得られる粘着剤は、配合比率
によつて適度なニトログリセリン放出性の調節が
可能であり、ゴム分100部に対し、樹脂分約20〜
200部、好ましくは約50〜120部を使用することが
できる。また、全く極性基を有さない脂環構造の石油系
粘着付与樹脂はニトログリセリンとの親和性に乏
しく、この系の樹脂とゴム分のみからなる粘着剤
はニトログリセリンの保持性が劣り、あたかも相
溶性の劣る可塑剤を配合したポリ塩化ビニルのよ
うに粘着剤表面にニトログリセリンが浸出するか
ら使用に適さない。しかし、石油系粘着付与樹脂
にロジングリセリンエステル系樹脂を混合するこ
とによつて、ニトログリセリン放出性を調節する
ことができる。通常、石油系粘着付与樹脂100部
に対してロジングリセリンエステル系樹脂約20部
以上、好ましくは50〜200部を配合することによ
つて、粘着特性およびニトログリセリン放出性の
調節ができる。なお、粘着基剤であるゴム分に対して、総樹脂
量の割合は、好ましくは50〜120部である。（軟化剤）本発明における粘着剤成分としての軟化剤とし
ては、ラノリン類があり、通常ゴム系粘着剤基剤
100部に対して約40〜約100部好ましくは、約40〜
50部の割合で使用される。ラノリン類としては、
ラノリン脂肪酸イソプロピルなどの長鎖脂肪酸エ
ステル、精製ラノリン、水添ラノリン、ラノリン
アルコール、酢酸ラノリンなどのラノリン誘導体
を使用するのが適している。また、ニトログリセ
リンを含有する軟化剤を使用することができる。（充填剤）充填剤は、通常不必要である。しかし場合によ
つてはニトログリセリンの安定性や放出性に悪影
響を与えない範囲で使用してもよい。例えばカオ
リン、クレー類などは弱酸性を示す充填剤である
から、ニトログリセリンを吸着する作用が強く、
ニトログリセリンの放出性の調節に使用可能であ
るが、添加量などにより、ニトログリセリンの放
出を阻害するおそれもあるにで注意を要する。（老化防止剤）粘着剤基剤として使用するゴム系粘着剤基剤の
性質が経時的に劣化するのを防止するために、粘
着剤に老化防止剤を配合することができる。使用
される老化防止剤としては、フエノール類、たと
えばブチルヒドロキシトルエンなどが挙げられ
る。老化防止剤の使用量は、粘着剤全量に対して
通常０〜２％、好ましくは１％前後あれば十分で
ある。なお粘着基材であるゴム分に対して、総樹脂量
の割合は好ましくは50〜120部である。（粘着剤の構成成分の配合例）本発明における粘着剤の好ましい配合例として
は、ゴム系粘着剤基剤100部に対し、極性基を有
する粘着付与樹脂約20〜120部、極性基を有しな
い粘着付与樹脂40〜120部、充填剤０〜約100部お
よび、軟化剤約40〜約100部を配合したものに、
必要に応じて老化防止剤を粘着剤全量に対して約
１％前後を添加したものに、主剤としてニトログ
リセリンを約１〜10％含んだものが挙げられる。（粘着テープ基材と剥離セパレーター）不透過性基材本発明におけるニトログリセリン含有粘着剤
は、粘着テープ基材に適当な厚みに、つまり、粘
着テープの一定面積に対し一定量のニトログリセ
リンが定量的に含有されるように塗布などの手段
で形成される。使用される粘着テープ基材として
は、通常の粘着テープの基材として使用できるも
のであれば、ニトログリセリンを透過させる性質
がなく、また殊にニトログリセリンに作用してそ
の放出性を損うなど悪影響を及ぼさないものであ
れば何でもよく、そのような不透過性基材の例と
しては、ポリエステル、ポリ塩化ビニル、紙、布
などが挙げられるが、ニトログリセリンの経時的
安定性の点からすればポリエチレン、ポリプロピ
レンなどのポリオレフイン系フイルムが最適であ
る。剥離セパレーター（剥離紙）次に、ニトログリセリン含有テープを製品とす
る場合には、ロール状でもよいがニトログリセリ
ンの揮散性による経時安定性からシート状とし、
その粘着面を剥離できるセパレーターで覆うのが
好ましい。またシート状にするときには、一枚ず
つアルミパツクに密封保存するのが望ましい。剥離セパレーター（剥離紙）としては、粘着剤
中に配合したニトログリセリンが経時的にセパレ
ーター中に移行することを妨害する性質を有する
ものが望ましく、ポリエステル、ポリエチレン、
ポリプロピレンなどのプラスチツクフイルムが適
している。なかでもポリエチレン、ポリプロピレ
ンなどのポリオレフインのフイルムが好ましく、
これにシリコーン処理などの剥離処理を施しては
じめて満足できる良好なセパレーターとして使用
することができる。なお、一時的に粘着面を保護
するだけであれば、一般のラベル、シール用粘着
製品や一部の医療用テープに使用されているよう
な表面をシリコン処理したポリエチレン積層紙も
使用できるが、一定期間以上保存する必要がある
場合には、粘着剤に配合したニトログリセリンが
経時によつて紙の中に移行し、結果的にニトログ
リセリンの含量を低下させることになるから不適
当である。（感圧性粘着テープまたはシートの製造法）ニトログリセリンは火薬原料であり、かつ、爆
発性物質の中でも最も爆発しやすい危険なもので
あるから、取扱いに当つては安全性に細心の注意
を払う必要がある。したがつて、爆薬として使用
する場合でも、ニトロセルロースに吸着させたり
（無煙火薬）、ケイソウ土に吸着させたり（ダイナ
マイト）して使用されている。また、ニトログリセリンは50℃以下では比較的
安定しているが、衝撃や摩擦に対しては極めて敏
感で爆発しやすく、しかも揮散性であるため、そ
のままでの運搬や輸送は禁止されている。したがつて、ニトログリセリン含有テープまた
はシートを製造する場合には、安全性および製造
時のニトログリセリンの揮散による含量変化にも
留意する必要がある。そこで、発明者らは粘着テープの製造方法を改
良することにより、安全性も高く、かつ、ニトロ
グリセリンの揮散を抑えて有効に本発明のニトロ
グリセリン含有テープおよびシートを製造できる
ことを見出した。つまり粘着テープの製造方式には大別してカレ
ンダー塗付方式、ホツトメルト塗付方式、溶液塗
付方式およびエマルジヨン塗付方式がある。とこ
ろが、ニトログリセリンが爆発性の高い物質であ
るから、カレンダー塗付方式、ホツトメルト塗付
方式、エマルジヨン塗付方式は本発明の粘着テー
プ等の製法には適さないが、従来の溶液塗付方式
を改良すれば本発明の製造方法に応用できる。カレンダー塗付方式とホツトメルト塗布方式
は、ともに粘着剤を高温で融解状態にして塗付す
る方式である。カレンダー塗付方式では、粘着剤
をこの方式に適するように調製する必要があり、
そのために、まずゴムを素練りし、これに粘着付
与樹脂、充填剤、軟化剤などを加えて均一に練り
上げて粘着剤を調製する。この場合に使用できる
装置は、オープンロール、ニーダー、インターナ
ルミキサー等であつて、いずれも高温（通常90〜
120℃）で、高せん断速度（１×10³〜５×10³／
秒）下で高粘度（通常数千〜数万ポイズ）の粘着
剤を練合するものである。また、カレンダー塗付
方式においては、数本の鋳鋼製熱ロールの間で粘
着剤を加熱圧延し、ロールの周速度による摩擦に
より粘着剤を基布に展延するものであるから、ニ
トログリセリンのような爆発性の物質を取扱うに
は、粘着剤の調製および塗布の両工程において爆
発、揮散の可能性が大であつて、ニトログリセリ
ン含有テープの製造方式としては採用できない。ホツトメルト塗付方式の場合には、粘着剤組成
に熱可塑度の大きい物質を添加し、粘着剤粘度の
低い状態（通常数百〜数千ポイズ）で使用される
が、その時の温度は高く、通常120〜180℃であつ
て、また、高速で処理されるから、せん断速度が
速い（通常５×10⁴〜１×10⁵／秒）ため、ニトロ
グリセリンのような危険性の高い物質を含有する
テープの製造法としてはとうてい採用することが
できない。次に、エマルジヨン塗付方式であるが、この場
合にも、ニトログリセリンを安定にエマルジヨン
化しないとニトログリセリンの油滴が生成して危
険なこと、また、ニトログリセリンがアルカリ性
で不安定であるから、まず安定なニトログリセリ
ン含有粘着剤エマルジヨンを作成することがかな
り困難であり、更に媒体である水の乾燥に100℃
以上の高温および高熱量を必要とするため、ニト
ログリセリンが揮散し、定量的な塗付が困難であ
り、かつ揮散ニトログリセリンの安定性に問題を
生じる。溶液塗付方式では、粘着剤成分を溶剤に溶解す
る際に、ニトログリセリンを通常低濃度の有機溶
剤溶液として取扱うことができるので、その配合
が容易である。またこの方式によれば、塗付物の
乾燥時には通常60〜100℃の高温を要するが、溶
剤を用いる場合は低温でも長時間をかけ熱風を避
けて伝熱による加熱方式を採用することによつ
て、若干のニトログリセリンは揮散するけれど
も、ニトログリセリン含有テープの製造は可能な
ことを見出した。しかしこの場合には、送風ダク
ト中への揮散ニトログリセリンの擬縮が起らない
ように、定期的補修等に留意する必要がある。ニトログリセリン熟成移行法そこで本発明では、以上のような製造方法の欠
点を考慮して、ニトログリセリンのような揮散
性、爆発性の物質を粘着剤中に配合する改良され
た方法として、予め粘着剤を塗付した不透過性基
材の粘着剤表面に粘着剤との相溶性のすぐれた軟
化剤（ニトログリセリン含有）の層を設け、表面
を不透過性保護シートで保護した後、ニトログリ
セリンが安定な温度において適当な期間、通常
５、６日のあいだ熟成してニトログリセリンを粘
着剤中に均一に分散させる方法を最適な方法とし
て採用することができる。不透過性保護シートとしては、剥離セパレータ
ー（剥離紙）の中でニトログリセリン不透過性の
ものが好ましく使用することができる。したがつ
て、本発明において、保護シートとは、厳密にシ
ート状のものに限定されず、セパレーターフイル
ムなどをも包含される。また、粘着剤の層を保護シート上に設けてもよ
く、この場合には、粘着剤層の上にニトログリセ
リン含有軟化剤の層を設けた後、軟化剤面上を不
透過性基材で被覆する。本発明の方法における粘着剤としては、ニトロ
グリセリンの保持性と放出性のバランスから、ゴ
ム系粘着剤基剤と極性基を有する粘着付与樹脂お
よび極性基を有しない粘着付与樹脂を含有する感
圧性粘着剤を使用する。この粘着剤の層を不透過性基材または不透過性
保護シート（剥離セパレーター）面上に設け、そ
の粘着剤層の面に、感圧性粘着剤用のラノリン類
からなる軟化剤中にニトログリセリンを均一に溶
解した溶液、たとえば精製ラノリンを主成分とす
る10％ニトログリセリン溶解物（軟膏を包含す
る）などを一定量塗付し、次いで、不透過性保護
シートまたは不透過性基材で塗布面を被覆し、ニ
トログリセリンが安定な温度条件下で熟成して、
軟化剤およびニトログリセリンを粘着剤層中に拡
散、溶解（移行）させる。この場合ニトログリセ
リン溶解物（軟膏を包含する）をあらかじめ保護
シートまたは基材に塗布したものを粘着剤層の面
上に積層してもよい。この方式によればニトログ
リセリン配合物を全く加熱することなく、不透過
性保護シートあるいは不透過性基材などで粘着剤
層および軟化剤層の面を被覆し、積層した状態で
ニトログリセリンを軟化剤とともに粘着剤中に移
行させるので、ニトログリセリンの揮散を防止す
ることができる。発明の効果このようにして得られたニトログリセリン含有
粘着テープまたはシートは、次のような効果を有
する。つまり、粘着剤として一般的なポリアクリ
ル酸エステル共重合体からなるアクリル系粘着剤
を用いた場合には、ニトログリセリンの放出性が
不十分である。例えば、リン酸バツフアー生理食
塩水（PH6.0）に対する溶出試験を37℃で実施し
たところ、60分で18％程度の溶出率であり、この
テープ片５×７cm²（ニトログリセリン実測含量
2.8mg）を健常人に貼付しても全く反応を認めら
れなかつた。これに対し、本発明において、例え
ば、実施例１のテープ剤からのリン酸バツフアー
（PH6.0）生理食塩水に対する溶出試験を実施した
ところ、60分で90％程度であり、このテープ片５
×７cm²（ニトログリセリン実測含量2.5mg）を健
常人に貼付したところ、貼付の１時間後にニトロ
グリセリンの反応、即ち軽度の頭痛が観察され
た。また、本発明によるニトログリセリン含有粘着
テープまたはシートは、保存による分解に対して
も安定性が高いので、粘着剤中におけるニトログ
リセリンの量は均一でありかつ定量的である。し
たがつて所要用量が決定されれば貼付面積の決定
が容易であり、使用がきわめて簡単である。ま
た、投与中に副作用などで中止しなければならな
いときには、貼付したシート片をはがすだけでよ
いから、便利である。本発明の特に大きな長所の一つとして、特殊組
成の粘着剤からのニトログリセリンの効果的な放
出ができることである。テープ基材にニトログリ
セリンの透過性の小さなポリオレフインフイルム
などを使用することによつて、軟膏の欠点であつ
たニトログリセリンの揮散をほぼ完全に防止する
ことができる。更に、密封による経皮吸収促進効
果があるから、軟膏のときの軟膏塗付面積100〜
200cm²以上、ニトログリセリン量14〜30mgに対し
て、本発明のよるテープでは貼付面積30〜60cm²、
ニトログリセリン量２〜５mgで充分な薬効が期待
でき、かつ、貼付後８時間以上の薬効を持続で
き、また、ニトログリセリンの経時安定性も良好
で、かつ衝撃による爆発性がなく安定性が高いな
どの利点を有するものである。そして、本発明に
よれば、ニトログリセリンを含有する感圧性テー
プまたはシートを安全に、かつ効率よく、しかも
上記優れた特性を発揮しうるように製造すること
ができる。実施例以下に本発明の実施態様を説明するが、本発明
は下記の実施例のみに制限されるものではない。実施例１素練りした天然ゴム（ペールクレープ）10ｇ、
極性基を有する粘着付与樹脂（荒川工業化学(株)製
ロジングリセリンエステル：エステルガムＨ）４
ｇ、極性基を有しない粘着付与樹脂としての飽和
脂環式石油系樹脂（三井石油化学(株)製：FTR−
6100）４ｇおよび老化防止剤としてブチルヒドロ
キシトルエン0.1ｇをｎ−ヘキサン90ｇとトルエ
ン10ｇからなる混合溶剤中に撹拌溶解した。この粘着剤をシリコーン処理したポリエチレン
積層剥離紙上のシリコーン処理面に固型分が32
ｇ／m²になるように塗付して乾燥した。この粘着
面上に、片面をマツト加工し、その反対面はコナ
処理をした厚さ80μｍのポリエチレンフイルムの
コロナ処理面を貼り合せて、剥離紙付きポリエチ
レンテープを得た。次に、このポリエチレンテープの剥離紙を除去
しながら粘着面に水添ラノリンを主成分とする10
％のニトログリセリン軟膏を８ｇ／m²の割合（天
然ゴムに対する水添ラノリンの割合約４部）で塗
付し、ただちにその上を厚さ65μｍのシリコーン
処理済アルミニウム積層ポリエチレンフイルムの
シリコーン処理面で被覆し、40℃で約５日間熟成
することによつて、アルミニウム積層ポリエチレ
ンフイルムを剥離台紙とするポリエチレンフイル
ム基材ニトログリセリン含有テープ（ニトログリ
セリン含有量８mg／100cm²）が得られた。このテ
ープを所定の大きさに裁断後、アルミニウム積層
ポリエチレン袋中に密封保存した。本テープの貼付試験によるニトログリセリン残
存率は、貼付１時間後で96％、２時間後で93％、
４時間後で88％、８時間後で65％であつた。ま
た、本テープ片５×７cm²（ニトログリセリン実測
含量2.8mg）を健常人の左上腕部に貼付したとこ
ろ、貼付１時間で極く軽度の頭痛を訴えたが、試
験継続には支障なく、８時間後にテープ片を剥離
した。実施例２実施例１において、水添ラノリンを主成分とす
る10％のニトログリセリン軟膏を８ｇ／m²の割合
で塗布する代りに、ラノリン脂肪酸イソプロピル
を主成分とする10％のニトログリセリン軟膏を12
ｇ／m²の割合で塗布する以外は実施例１と同様に
してニトログリセリンテープを製造した。本テープの薬効試験の結果は実施例１とほぼ同
程度で良好であつた。参考例１−１（ニトログリセリン安定化試験−１）上記実施例で得たニトログリセリン含有テープ
をアルミニウムパツク中に密封保存したもののニ
トログリセリン安定性試験を行つた。その結果を
第１表に示すが、その安定性は極めて良好であつ
た。なお、保存条件は第１表に示すとおりであつ
た。

【表】参考例１−２（ニトログリセリン安定性試験−２）特開昭55−2604号公報記載の絆創膏と本発明の
テープでのニトログリセリンの経時安定性の比較
をするため下記の試験を行つた。 (1) サンプル (A) 本願発明のテープ本願明細書、実施例１のテープを用いた。処方天然ゴム（ペールクレープ） 10ｇ粘着付与樹脂エステルガムＨ（極性基を有する
もの）４ｇ FTR−6100（極性基を有しないもの）４ｇ軟化剤水添ラノリン 4.05ｇ老化防止剤ブチルヒドロキシトルエン 0.1ｇニトログリセリン 0.45ｇ基剤シート：ポリエチレン (B)特開昭55−2604号の硬膏剤タイプの貼付剤の
記載と標準的絆創膏基剤の組み合わせによるニト
ログリセリンテープ上記公開公報第２ページ右下欄下から３行目〜
第３ページ左下上欄下から５行目記載に準じて製
造した貼付剤（なお、同公報には「亜鉛華のかわ
りに精製カオリンを添加して製造した絆創膏基
剤」とあるのみなので、最も一般的な絆創膏基剤
処方である、高分子刊会発行「接着」20巻331ペ
ージの表−20のNo.２記載の処方をベースとして用
いた）。天然ゴムスモークシート 10ｇ精製カオリン５ｇ水添ロジングリセリンエステル 7.5ｇラノリン 0.5ｇ老化防止剤 0.2ｇなお、同公開公報の製法は熱圧法であるが、危
険であるため溶剤法によつた。また、同公開公報
に記すニトログリセリン乳糖10倍散は、取り扱い
が危険なため相当量の乳糖を粘着剤に添加した。
ニトログリセリンはアルコール５％溶液にして添
加した。基材：同公開公報記載のアルミ箔にポリエチレ
ンリンタ層からなる積層基材が手に入らなか
つたので、ポリエチレンをラミネートしたア
ルミ箔を使用した。上記(A)(B)の製剤はいずれも50×50mmの大きさに
裁断しアルミパツク１枚入り個包装にしてサンプ
ルを作成した。 (2) 実験方法 40℃の恒温室にサンプルを入れ、一定時間経過
後、製剤及びパツケージをジオキサンに浸漬し、
ニトログリセリンを抽出した後HPLC法により定
量した。 (3) 結果結果を第２表に示す。

【表】

【表】参考例２薬効薬理試験ペントバルビタール麻酔したビーグル犬を用い
て、前記実施例１で得られたニトログリセリン含
有テープ（７×10cm²、ニトログリセリン含有量
2.6mg）貼付による血行動態の変化を調べた。使用したビーグル犬は体重9.8Kgで、実施例１
のテープをカミソリで剃毛したビーグル犬の左側
胸部に90分間貼付した。その結果を第３表に示
す。その結果によると、貼付15分後より収縮期血
圧、左室内圧および右心房圧を低下させ、冠動脈
血流量は増加した。これらの変化はテープ剥離後
60分でほぼ貼付前の値に回復した。すなわち、本
発明品の貼付は、心臓への前負荷および後負荷を
減少し、心臓の仕事量を軽減し、冠血流量を増大
することにより虚血性疾患に有効であることが示
された。

【表】

【表】参考例３ニトログリセリンの持続放出性試験 (1) 特開昭55−2604号公報記載の絆創膏と本願発
明のテープとの比較 (イ) サンプル参考例１によるサンプルと同一なものを使用し
た。 (ロ) 実験方法ラツト皮膚透過試験雄性ヘアレスラツト６週令の腹部皮膚を摘出
し、摘出皮膚の角質層側に１cm²の面積に裁断した
試料を貼り付け、内径約10mmのタテ型拡散セルに
装着して真皮側即ち、受容体側に純水2.7mlを満
たし、純粋中へのニトログリセリンの透過量を１
時間毎に８時間迄高速液体クロマトグラフにて測
定した。（ｎ＝３）。即ち、テープ側から皮膚をと
うして受容体側に放出されるニトログリセリンの
皮膚透過量を求めた。試験結果を第１図に示す。参考例３（臨床例−労作性狭心症治療） (1) 症例 48才男性４年前から排便時や労作時に動、胸部絞扼感が
あり、薬の投与を受けいたが、その後も同様の症
状が続き、マスター負荷試験でV₄.₅において−
4.0mmのST低下をみている。半年前には早朝の狭
心症発作が月に１〜２回生じるようになつた。貼
付前のコントロールの運動負荷時、終点一定の胸
痛出現時が4.3分と著しい運動耐容能の低下を示
し、この時ST変化は−3.9mmの低下を認めてい
る。この患者に実施例２で得られたニトログリセリ
ン（GTN）テープ（GTN20mg）を貼付し、貼付
後、30分、２時間、４時間、６時間、８時間、の
計６回負荷試験（一定の胸痛出現を終点とした
Sheffield法による多段階トレツドミル負荷試験
（Marquett社CASE）を行つた。その結果テープ
貼付30分後には、すでに運動耐容能の増加がみら
れ、２時間後には14.7分と著しく増加し、4.6時
間後においても十分な効果の持続が認められた。
なお運動終点の心拍数、収縮期血圧ともにテープ
貼付後増加を示し、Double product（心拍数×収
縮期血圧）もコントロールの運動終点に比べて著
しい増加を示している。また、ST低下は、２、
４、６時間目では運動開始後も長時間その変化は
目立たず、終点（８時間）においてもコントロー
ルに比べ軽度にとどまつた。 (2) 対象：安定した労作性狭心症患者で、運動
負荷による狭心痛を有し、発作時心電図はいずれ
もST低下型で、かつ冠動脈造影検査において１
枝以上に有意な狭窄（直径の75％以上）を認めた
11例を対象とした。（表１）。全例男性で、年齢は
45歳から65歳（平均57.0±7.8歳）であつた。狭
心症の病歴は５ケ月〜10年におよび、３例で過去
６ケ月以内に安静時狭心発作の既往を有していた
が、入院後の検査時点においては安定労作型の狭
心症を示した。方法：上記(1)と同様に行つた。結果：［運動耐容能の変化］ GTNテープ20mg使用時の運動耐容能の推移を
見た。コントロールの6.4±2.2分から貼付後30
分、２時間でそれぞれ10.7±2.0分、11.9±2.4分
と有意（Ｐ＜0.01）な著しい増加を認め、以後漸
滅傾向を示すものの、８時間後においてもなお
10.7±3.2分と、貼付前に比べ有意（Ｐ＜0.01）な
運動耐容能の増加を認めた。［GTN血中濃度の推移］貼付後30分、１時間でそれぞれ0.89±1.25、
2.35±1.65ng／mlと増加し、４時間後に3.75±
1.84ng／mlとpeakに至つたのち、漸滅傾向を示
すものの10時間後においても、なお2.58±
1.14ng／mlと長時間にわたり比較的高い血中濃度
が維持されていた。［心拍数、収縮期、拡張期血圧、Double
productの変化］運動負荷前では、貼付後心拍数の増加傾向を認
め、４時間後においては79±10／分都コントロー
ルの69±８／分に比べて有意（Ｐ＜0.05）な増加
を示した。一方、運動終点では、コントロールの
96±10／分に対し、貼付後30分、２時間でそれぞ
れ107±15／分となり、８時間後まで有意な増加
を認めた。次に血圧の変化を見ると、収縮記血圧は貼付２
時間後で負荷前、運動終点時ともに軽度に低下す
る傾向が見られた。拡張期血圧も有意な変化は認
めなかつた。［ST変化］負荷前のST変化は貼付後、一時的にごくわず
かに低下傾向を示し、運動終点時においては、貼
付２時間後に軽度軽減したが、有意な変化ではな
かつた。まとめ１安定労作狭心症11例に、一定の胸痛を終点と
する多段階トレツドミル負荷を脛時的に繰り返
して行い、GTNtapeの運動許容能に及ぼす効
果を検討した。２ GTNtape4枚（20mg）使用で運動許容能の著
しい増加を認めた。運動許容能の増加は、貼付
後30分（6.4±2.2→10.7±2.0分、ｐ＜0.01）で
すでに認められ、２時間（11.9±2.4分、ｐ＜
0.01）で最大となり、その効果は８時間（10.4
±3.2分、ｐ＜0.01）有意に増加した状態が持
続して見られた。３ GTN血中濃度は貼付後４時間で最高値
（3.75±1.84mg／ml）を示し、10時間後（2.58±
1.14mg／ml）においても高い血中濃度が維持さ
れ、テープ除去後は比較的速やかに低下した。
これは効果の持続を示すものであり、また、副
作用出現時の対応として有用と思われた。４貼付後、運動終点における心拍数、Double
productに増加が見られ、心筋酸素需給バラン
スの改善が示唆された。

【図面の簡単な説明】

第１図は、本発明によるニトログリセリン含有
テープ貼付時の血圧の変化を示すグラフであり、
第２図は本発明のよるニトログリセリン含有テー
プ貼付時の心拍数の変化を示すグラフである。

Claims

【特許請求の範囲】１基材または不透過性保護シートの面上に、 (A) 天然ゴム粘着剤基剤、極性基を有する粘着付与樹脂としてロジン
グリセリンエステル系樹脂および極性基を有しない粘着付与樹脂として飽和
脂環式石油系粘着付与樹脂を含有し、の基剤100部に対してとの
粘着付与樹脂の総量が50ないし120部であり、
かつ、との割合は、極性基を有しない粘着
付与樹脂100部に対して極性基を有する粘着付
与樹脂が約50ないし200部である感圧性粘着剤
の層、 (B) 該感圧性粘着剤層の面上に、ニトログリセリ
ンの所要量をラノリン類からなる極性基を有す
る軟化剤40部〜100部（の基剤100部に対する
割合）中に均一に溶解した軟化剤層、 (C) さらに、その軟化剤層の面上に、不透過性保
護シートまたは基材を有するように形成したテ
ープまたはシートを、ニトログリセリンが安定な温度に保持熟成し、
軟化剤と共にニトログリセリンを粘着剤層に移行
させることを特徴とするニトログリセリンを含有
する感圧性粘着テープまたはシートの製造方法。