JPH0499720A - 経皮投与用医薬製剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〈産業上の利用分野〉 本発明は気管支喘息、慢性気管支炎、喘息性気管支炎等
の気道閉塞性障害の持続的な緩解を目的として、β−刺
激薬であるツロブテロールを経皮投与するための医薬製
剤に関するものである。

〈従来の技術〉 ッロブテロールは交感神経のβ２受容体に選択的に作用
し、気管支平滑筋を弛緩させることから、気道狭窄を起
こした患者の呼吸困難の軽減を目的として慢性閉塞性呼
吸器疾患、特に気管支喘息の治療に広く使用されており
、一般には錠剤、ドライシロップとして経口的に投与さ
れている。

〈発明が解決しようとする課題〉 しかしながら、ツロブテロールを経口投与した場合には
、作用の持続性において他のβ−刺激薬よりも良好なツ
ロブテロールでさえも未だ不充分であり、夜間に起こる
発作を抑制もしくは防止し得ない場合があった。特に、
明は古詩に頻発する喘息発作には良好な効果を得ること
ができないものであった。

このような実情からツロブテロールの血中濃度を長時間
にわたって持続的；こ維持する製剤が望まれており、近
年、その−製剤として特開昭６３１０７１６号公報にツ
ロブテロールを経皮的に吸収させる外用剤について提案
されている。

この製剤はツロブテロールを軟膏剤またはクリーム剤を
主体とする新規な剤型とすることによって、経口投与に
おける一時的な血中濃度の上昇を抑制しようとするもの
である。しかし、この外用剤は従来の経口錠とくらべて
効力の持続性は期待されるものの、軟膏剤やクリーム剤
では塗布後、衣服などによって薬効成分が擦り取られて
投与量の厳格な制御が困難である。また、投与方法が簡
便であり、かつ薬物投与量の制御が比較的容易に行える
貼付剤については充分な検討がなされておらず、貼付剤
に用いる粘着剤としての開示は天然ゴム系、アクリル系
などの一般的な記載にとどまり、実施例においてもポリ
アクリル酸エステルをヘースポリマーとした貼付剤が検
討されているだけであり、製剤化において重要な薬効や
薬物安定性、剥離時の皮膚損傷に起因する皮膚刺激性な
どについては充分に検討されていないものである。

また、薬物の新規な剤型として貼付剤を用いた例として
は、特開昭５１−１０４０２１号公報、特開昭５４−２
０１２９号公報（特公昭６２−１４５２６号公報）、特
開昭５６−１２５３１１号公報などにみられるが、これ
らは全てポリイソブチレンをヘースポリマーとした粘着
性基材中に薬物の溶解および放出のための担体（キャリ
ヤー）として鉱油を必須成分として含有したものであり
、薬物と鉱油もしくは鉱油中の不純物成分との相互作用
により製剤中の薬物の経時的な安定性が低下することが
懸念される。また、液状物質である鉱油を薬物の担体と
して使用するために、製剤中からの薬物の放出が極めて
速くなるので、急激な血中濃度の上昇に伴う重篤な副作
用が発現したり、貼付剤の利点である薬効の持続性に欠
けるという問題を生じ、鉱油を含有する上記基材はツロ
ブテロールについては決して良好な基材とは云い難いも
のであった。

〈課題を解決するための手段〉 本発明は上記従来からのツロブテロール製剤の問題点を
解決するためのものであって、その目的とするところは
を効成分であるツロブテロールを持続的に、かつ効果的
に経皮吸収させて優れた薬効を発現させうる経皮投与用
医薬製剤を提供することにある。

本発明者らは上記目的を達成すべく鋭意検討を重ねた結
果、合成ゴムであるポリイソブチレンがツロブテロール
保持用および皮膚面貼着用の粘着性基材として好適であ
り、鉱油などの薬物保持用および放出用担体を含有させ
ずとも、直接ポリイソブチレン中にツロプテロールを含
有させた場合に、ツロブテロールの持続放出性および安
定性が良好となることを見い出し、本発明を完成するに
至った。また、このような粘着性基材に熱可塑性樹脂を
含有することによって、ツロブテロールを長時間にわた
って持続的に放出することができ、その結果、投与回数
が減少するので皮膚刺激性も軽減されることを見い出し
た。

即ち、本発明の経皮投与用医薬製剤は、ツロブテロール
を感圧性接着剤中に含有させてなる基材層が担持体上に
形成され、かつ該感圧性接着剤かポリイソブチレンを主
体として構成されていることを特徴とするものである。

本発明における感圧性接着剤はポリイソブチレンを主体
とするものであり、５００〜４０００の粘度平均分子量
を有する第一ポリイソブチレンと、１００００〜２００
０００の粘度平均分子量を有する第二ポリイソブチレン
と、９０００００〜２１０００００の粘度平均分子量を
有する第三ポリイソブチレンの群から選ばれる二種以上
のポリイソブチレンの混合物であるものを用いることが
好適である。

本発明において、上記第一ポリイソブチレンは基材層に
適度な柔軟性および接着性を付与し、第三ポリイソブチ
レンは基材層に適度な凝集力および薬物の良好な放出特
性を付与するものであり、第二ポリイソブチレンは上記
両者の中間特性を付与するものである。

上記各ポリイソブチレンは、ツロブテロールの放出性や
皮膚接着性の点から第三ポリイソブチレンを必須成分と
して１０〜８０重量％、好ましくは２０〜５０重量％含
有し、第一ポリイソブチレンを０〜８０重量％、好まし
くは１０〜６０重量％、第二ポリイソブチレンを０〜９
０重量％、好ましくは１０〜８０重量％の範囲で配合す
ることが好ましい。

また、本発明における感圧性接着剤に用いるポリイソブ
チレンは、ポリイソブチレンを主成分としてイソプレン
ゴムを含有する、所謂ブチルゴムを用いても差支えなく
、本発明の目的を充分に達成できるものである。

さらに、本発明における上記感圧性接着剤には熱可塑性
樹脂を含有することが好ましい。該熱可塑性樹脂を上記
ポリイソブチレンと共に基材層中に含有させることによ
って、基材層中でツロブテロールが拡散移動する際に適
度な拡散障害として作用し、持続的にかつ効率的にツロ
ブテロールが皮膚面へ放出され、生体内へ長時間にわた
って経皮吸収して効力の持続化が達成できるものである
。

二のような熱可塑性樹脂としては、例えば常温で結晶状
態で、軟化点が５０〜２５０°Ｃのものが好ましく、具
体的にはロジンまたはその誘導体、テルペン樹脂、テル
ペン・フェノール樹脂、石油樹脂、アルキル・フェノー
ル樹脂、キシレン樹脂などの粘着付与性樹脂が挙げられ
る。これらの樹脂は一種もしくは二種以上を５０重量％
以下、好ましくは５〜４０重量％の範囲で配合する。

本発明において上記ポリイソブチレンを主体とする感圧
性接着剤は、ツロブテロールを溶解または分散状態にて
含有する薬物保持体として機能し、また該接着剤からな
る基材層は、含有するツロブテロールを拡散移動させる
ことによって適用する皮膚面へ持続的に放出し、生体内
へ経皮吸収させる放出コントロール層としても機能する
ものである。このようにツロブテロールが感圧性接着剤
中に含有されて、かつその中を徐々に拡散移動すること
によって本発明の経皮投与用医薬製剤は、長時間にわた
ってその薬効を発揮するものである。

本発明の経皮投与用医薬製剤において有効成分として用
いるツロブテロールは、基材中に１〜５０重１％、好ま
しくは５〜２０重量％の範囲で溶解もしくは分散状前二
こて含有することが望ましい。

含装置が１重量％に満たない場合は、ツロブテロールに
よる薬効が充分に期待できなかったり、持続的な薬効の
発現が望めない場合がある。また、５０重量％を超えて
含有させた場合は、増量による薬効および持続性の向上
が望めないだけでなく、基材層の皮膚接着性が低下する
傾向を示し好ましくない。

本発明の経皮投与用医薬製剤に用いられる担持体として
は、特に限定されないが、皮膚面に貼着した際に著しい
違和感を生じない程度に柔軟性を有す゛るものが好まし
く、例えばポリエチレン、ポリプロピレン、ポリエステ
ル、ポリ酢酸ビニル、エチレン−酢酸ビニル共重合体、
ポリ塩化ビニル、ポリウレタンなどのプラスチックフィ
ルム、アルミニウム箔、すず箔などの金属箔、不織布、
布、紙などからなる単層フィルムやこれらの積層フィル
ムが使用できる。また、これらの担持体は前記基材層と
の密着性、投錨性を向上させるために基材層形成面にコ
ロナ放電処理やプラズマ処理、酸化処理などを施こすこ
とが好ましい。

本発明の経皮投与用医薬製剤は上記担持体の表面に前記
基材層を形成してなるものであるが、皮膚面への貼着の
直前までは基材層の露出面に、シリコーン樹脂やフッ素
樹脂などの塗布によって剥離処理を施した紙やプラスチ
ックフィルムなどの離型ライナーにて被覆、保護するこ
とが好ましい。

〈発明の効果〉 本発明の経皮投与用医薬製剤は以上のように貼付剤形態
であり、含有するツロブテロールが皮膚を経由して直接
循環血中に持続的に放出されるので、経口投与時に生じ
る肝臓での初回通過効果による代謝を受けず、また−時
的な血中濃度の上昇による副作用も生じないものであり
、製剤中に含有するツロプテロールの生物学的利用率が
高まり、効率よく生体内へ投与できるものである。

また、ツロブテロールを含有する基材層は、従来の貼付
剤のように薬物の溶解用や放出用の担体を含有せず、ま
た経皮吸収促進助剤などを含有しないポリイソブチレン
を主体とする単純組成の感圧性接着剤からなるものであ
るので、ツロブテロルとの相互作用が少なく、薬物の経
時的な安定性が極めて良好なものである。

さらに、熱可塑性樹脂を感圧性接着剤に配合、含有させ
ることによって、ノロブチロールの拡散移動障害として
作用し、持続的放出性がさらに向上するものとなり、有
効血中濃度の維持すなわち効果の持続性に優れるように
なる。その結果、投与回数（単位時間当りの貼付回数）
を減少できるので、皮膚刺激性が低減されるものである
。

〈実施例〉 以下に本発明の実施例を示し、さらに具体的に説明する
。なお、実施例中、部および％とあるのは、それぞれ重
量部および重量％を意味するものである。

実施例１ 第三ポリイソブチレン（粘度平均分子量９９００００、
ＶＩＳＴＡＮＥＸ　ＭＭＬ−８０）　　３７．５部、第
二ポリ・イソブチレン（粘度平均分子量４００００、Ｉ
ＩＩＭＯＬ４Ｈ）１２．０部、第一ポリイソブチレン（
粘度平均分子量１２６０、ＨＶ−３００）　５０部をト
ルエンニ溶解して得たポリイソブチレン溶液（固形分濃
度２５．０％）に、ノロブチロールを添加混合し、離型
ライナー上に乾燥後の厚みが４０μｍとなるように塗布
、乾燥して基材層を形成した。

次に、ポリエステルフィルム（厚み１２μｍ）に上記に
て得た基材層を転着して本発明の経皮投与用医薬製剤（
基材層中のノロブチロール含有量１０％）を得た。

実施例２ 実施例１にて得られたポリイソブチレン溶液に、基材層
中のノロブチロールの含有量が２０％となるようにノロ
ブチロールを添加混合した以外は、実施例１と同様にし
て本発明の経皮投与用医薬製剤を得た。

実施例３ 第三ポリイソブチレン（粘度平均分子量９９００００　
、　ＶｒＳＴＡＮＥＸ　ＭＭＬ−８０）　２５．０部、
第二ポリイソブチレン（粘度平均分子量４００００、Ｉ
ＩＩＭＯＬ４＋１）　７５．０部をヘキサンに熔解して
得たポリイソブチレン溶液（固形分濃度２５．０％）に
、・ノロブチロールを添加混合した以外は、実施例１と
同様にして本発明の経皮投与用医薬製剤（基材層中のソ
ロブチロール含有量５％）を得た。

比較例１ 実施例１にて得られたポリイソブチレン溶液に、溶液中
の固形分量と同量の鉱油を添加混合して鉱油含有のポリ
イソブチレン溶液とした以外は、実施例１と同様にして
経皮投与用医薬製剤（基材層中のノロブチロール含有量
１０％）を得た。

比較例２ 経口投与用のツロブテロール製割（ノロブチロール含有
量１■の錠剤）を比較製側とした。

比較例３ アクリル酸２−エチルヘキシル６０部、アクリル酸２−
メトキシエチル４０部、過酸化ベンゾイル０．２部を重
合用フラスコに仕込み、不活性ガス雰囲気下にて重合反
応を行なった。

重合反応中、撹拌速度と外温温度の調節、および重合溶
媒としての酢酸エチルの滴下によって、反応温度を約６
０°Ｃに制御し、約１２時間の反応を行なってアクリル
酸エステル系共重合物溶１（固形分濃度２８．０％）を
得た。

この溶液にノロブチロールを添加混合した以外は、実施
例１と同様にして経皮投与用医薬製剤（基材中のノロブ
チロール含有量１０％）を得た。

上記実施例１〜３および比較例１〜３にて得られた医薬
製剤を生体に適用し、適用後におけるノロブチロールの
血中濃度の経時的変化を第１表に示した。

なお、第１表中において実施例１〜３および比較例１、
比較例３の医薬製剤の場合は試験片の大きさを５ＣＩｉ
１として皮膚面に貼付し、比較例２の錠剤は２錠経口投
与し、血中濃度の測定はガスクロマトグラフ法により行
なった。

（以下、余白） 第１表 第２表 Ｎ、Ｄ、　：検出されず また、上記実施例１〜３および比較例１〜３にて得られ
た医薬製剤の保存下での経時安定性を第２表に示した。

なお、保存条件は下記の通りである。

保存条件：４０°Ｃ、アルミニウム包材中、密封（以下
、余白） 実施例４ 第三ポリイソブチレン（粘度平均分子量９９００００、
ＶＩＳＴＡＮＥＸ　ＭＭＬ−８０）　２８．５部、第二
ポリイソブチレン（粘度平均分子量６００００、旧ＭＯ
Ｌ６８）４３部、第一ポリイソブチレン（粘度平均分子
量１２６０、ＨＶ−３００）　８．５部、脂環族系石油
樹脂（軟化点１００°Ｃ、アルコンＦ’−１００）２０
部をヘキサンに溶解して得た感圧性接着剤溶液（固形分
濃度３０．０％）に、ツロブテロールを添加混合し、離
型ライナー上に乾燥後の厚みが４０μｍとなるように塗
布、乾燥して基材層を形成した。

次に、ポリエステルフィルム（厚み２５μｍ）に上記に
て得た基材層を転着して本発明の経皮投与用医薬製剤（
基材層中のツロブテロール含有量１０％）を得た。

実施例５ 実施例４にて得られた感圧性接着剤溶液に、基材層中の
ツロブテロールの含有量が２０％となるようにツロプテ
ロールを添加混合した以外は、実施例４と同様にして本
発明の経皮投与用医薬製剤を得た。

実施例６ 第三ポリイソブチレン（粘度平均分子量１２０００００
、ＶＩＳＴＡＮＥＸ　ＭＭＬ−１００）　３３．５部、
第二ポリイソブチレン（粘度平均分子量４００００、旧
ＭＯＬ　４Ｈ）　３３．５部、第一ポリイソブチレン（
粘度平均分子量１２６０、ＨＶ−３００）　１６．５部
、脂環族系石油樹脂（軟化点１０５°Ｃ、エスコレッッ
５３００）１６．５部をヘキサンに溶解して得た感圧性
接着剤溶液（固形分濃度３０．０％）に、ツロブテロー
ルを添加混合した以外は、実施例４と同様にして本発明
の経皮投与用医薬製剤（基材層中のツロブテロール含有
量１０％）を得た。

実施例７ 実施例４において脂環族系石油樹脂を配合しなかった以
外は実施例４と同様の比率にて各成分を配合して本発明
の経皮投与用医薬製剤（基材層中のツロブテロール含有
量１０％）を得た。

上記実施例４〜７および比較例２にて得られた医薬製剤
を生体に適用し、適用後におけるツロブテロールの血中
濃度の経時的変化を第２表に示した。

なお、第２表中において実施例４．６．７の医薬製剤の
場合は試験片の大きさを１０ｃｆｌｌとし、実施例５の
医薬製剤の場合は５ｄとして皮膚面に貼付し、比較例２
の錠荊は２錠経口投与し、血中濃度の測定はガスクロマ
トグラフ法により行なった。

Claims (3)

【特許請求の範囲】
1. （１）ツロブテロールを感圧性接着剤中に含有させてな
   る基材層が担持体上に形成され、かつ該感圧性接着剤が
   ポリイソブチレンを主体として構成されていることを特
   徴とする経皮投与用医薬製剤。
2. （２）感圧性接着剤が、５００〜４０００の粘度平均分
   子量を有する第一ポリイソブチレンと、１００００〜２
   ０００００の粘度平均分子量を有する第二ポリイソブチ
   レンと、９０００００〜２１０００００の粘度平均分子
   量を有する第三ポリイソブチレンの群から選ばれる二種
   以上のポリイソブチレンの混合物である請求項（１）記
   載の経皮投与用医薬製剤。
3. （３）感圧性接着剤にの熱可塑性樹脂が含有されている
   請求項（１）または（２）記載の経皮投与用医薬製剤。