JPH07501335A - エストラジオール経皮投与用のアクリル系接着性共重合マトリックスを備えた新規な調合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 エストラジオール経皮膏剤用のアクリル系接着性共重合マトリックスを備えた新 規な調合物緒論 閉経後の女性には卵巣からの１７β−エストラジオールの分泌がなくなる。

この生理学的現象は多くの女性の場合に泌尿生殖系統の進行性退行及び特有の血 管運動神経障害の原因となり、又特にを椎の骨粗０症を伴うことがしばしば見受 けられる。

これらの更年期症候群を外部からのエストロゲン系ホルモンの置換治療により防 止できるが、１７β−エストラジオール（以下単にエストラジオールと称する） の経口投与には問題があり、このホルモンが腸及び肝臓内で変化し、そのためそ の代謝物質、例えば硫酸エストラジオール、エストロン及び硫酸エストロンの血 中濃度が増加し、投与が長引いた場合には生体内に蓄積する。

エストラジオールの経口投与の望ましくない作用の一つに、肝臓によるレニン基 質なとのタンパク質合成の増加があり、そのため動脈の血圧が高くなる可能性か ある。

エストラジオールの経皮投与によりこの口からの経路を避けて、活性成分を直接 全身循環系統に供給することができる。しかしエストラジオールは皮膚を透して 拡散するのか困難である。この点を改良するには、エストラジオールの吸収を促 進し得る特殊の経皮システム、例えば特にそのために設計したエストラジオール を含有する感圧接着性膏剤、即ちエストラジオール経皮膏剤（以下ｒＯＴＰ１と 称する）のようなシステムを開発する必要がある。

このＯＴＰはｒＩ＆初の経路の影響１を避けることができ、卵巣が生理的に作る 量に匹敵する量のエストラジオールを直接全身循環系統に供給するので、これは 経口投与に比べて治療上の大きな進歩である。

一般に用いられているＯＴＰは一種の容器で、その中でエストラジオールを例え ばヒドロキシプロピルセルロースでのり化したエタノールに溶解しである。この 容器は膜に収めてあり、エストラジオールは膜を透して皮膚に拡散する。このシ ステムにおいて、既に市場にあるＯＴＰの場合には、この膜がＯＴＰの拡散速度 を限定する構成要素となる。

種々の特許が、拡散速度限定膜を備えたＯＴＰ、薬剤容器中にエストラジオール を溶解又は分散させるためのエタノールのような溶解剤を単独で又は混合して使 用すること、並びに皮膚による吸収の改善に関して出願されている。例えば英国 特許２１５８３５５ではプロピレングリコールとグリセリンとの種々の割合の混 合物を使用し、米国特許４６５８３４３てはエストラジオールの皮膚浸透改善剤 （「促進剤１）としてポリエチレングリコールモノラウレートを使用し、欧州特 許０１４７１４６では同じ目的にメントールを用いている。

このような拡散速度限定膜を備えた経皮システムには種々の問題があり、例えば 膜に一つでも小孔ができれば、それは必ず経皮システム全体の支障を引き起こす 。

これらのシステムでは、吸収促進剤の使用を必要とすることが多く、これは最終 的には皮膚の表面層の細胞間結合を切断することによって作用する。

この結果、確かに活性成分の皮膚の浸透を促進するが、しばしば皮膚の刺激又は 感作を引き起こし、又吸収促進剤か皮膚を透して吸収されて好ましくない全身の 副作用を生ずることもある。

一般に拡散速度限定膜を備えた経皮システムは活性成分を一定の速度で放出する ことができず、治療処置では通常、活性成分をある長い期間にわたって放出する ことを必要とするので、この点も欠点となる。

経皮システムのもう一つの可能な構造として所謂「モノリシック１システムが可 能である。このシステムでは活性成分を１マトリツクス」に溶解又は分散し、こ のマトリックスか薬剤の容器となり、更に感圧接着剤を含み、これて経皮システ ムを皮膚に付着する。この場合のマトリックスからの活性成分の放出は、濃度傾 斜による活性成分の化学ポテンシャルとマトリックス成分の熱力学的性質との作 用による拡散によって行われる。

最近マトリックスシステムのＯＴＰに関する多くの特許が公開された。例えば欧 州特許０３７９０４５にはアクリル重合体、エチレン・酢酸ビニル共重合体、ガ ム質及び接着剤から成るマトリックスに２％のエストラジオールを分散したシス テムの記載かあり、レシチン、ブチレンジグリコール、プロピレンジグリコール が吸収促進剤として使用される。欧州特許０３７１４９６を載のＯＴＰては、ア クリル重合体、酢酸ビニル、ガム質及びシリコーンから成り、オレイン酸、エタ ノール、グリコールの様な種々の促進剤を含むマトリックスにエストラジオール か分散しである。日本特許０２１９６７１４ではエチルへキンルアクリレートと ビニルピロリドンとをベースとした共重合体と、ｃ１〜Ｃ２゜のアルコールによ り形成された酪酸エステルよりなる吸収促進剤とから成るマトリックスを用いて いる。又欧州特許０３４１２０２ては促進剤としてメチルピロリドンとユーカリ ブトールとを使用する。最後の例として欧州特許８８３９４．３　Ａがあり、そ の経皮膏剤は促進剤としてポリソルベート８ｏ１ポリオキシエチレンエーテル、 及び高分子量の脂肪族アルコールを含有する。

以上の特許から明らかな点は、エストラジオールの皮膚による吸収を改善するた めの促進剤の使用である。

促進剤の使用に伴う欠点（皮膚の刺激、全身的副作用）を避けるために、活性成 分の吸収をマトリックス中の活性成分の熱力学的活性を例えば濃度を増して高め ることにより改善することかできる。しかしこの方法では、活性成分の溶解度が 限られているので、マトリックスが過飽和の状態になり易い。

この過飽和の状態を安定にするには、マトリックスに添加剤を加える必要がある （例えばドイツ特許３９３３４６０　Ｃ参照）。しかし添加剤を加えても、この システムは準安定状態に止まり、配合した活性成分が時間と共に結晶化して皮膚 を拡散する推進力である熱力学的活性か低下する。従ってこれらのシステムの物 理的安定性か予測できない。又活性成分の結晶化は経皮膏剤の接着性を変化して 、マトリックスの皮膚への付着と薬剤の確実な吸収を損なう結果となる。

従って、１モノリシツク」経皮膏剤のマトリックスは幾つかの前提条件を満たさ ねばならない。即ち、活性成分は充分の熱力学的ポテンシャルを備え、しかも時 間的に安定である必要がある。マトリックスは又膏剤を皮膚に付着するための感 圧接着剤を含むので、これはよい１帖着１特性を持たなければならない。しかし ながらこの膏剤を使用後に皮膚から容易に引き剥がすことができ、その引き剥か し操作の際マトリックスは外側のカバーの方に付着して皮膚には残らないことが 必要である。又膏剤が容器に付着することのないように、接着剤は「クリープ１ してはならない。既に指摘したように、皮膚の刺激や感作を避けるため、マトリ ックスは吸収促進剤を含まないようにすべきである。更に当然のことではあるが 、膏剤を繰り返し又は長期使用した後でさえも、マトリックスの全ての配合成分 が皮膚に影響しないことが必要本発明に記載のＯＴＰのマトリックスを最適化す るために幾つかの調合物を試験した。多くの調合物はアクリル共重合体をベース とし、マトリックスの接着性を向上するためにこれに種々の物質、例えばヒドロ アビエチルアルコール、水和ロジンのグリセリルエステル、水和ロジンのペンタ エステル、一部水和ロジンのメチルエステル、或いはα−メチルスチレン・スチ レン共重合体を加えた。しかし、活性成分の結晶化又は放出速度の障害のためこ れらの調合物は全て放棄せざるを得なかった。

この経験に基づいてモノリシック・マトリックスを開発したが、これはこれまで に公知の前述の経皮膏剤の主な欠点を除去或いは最小限に抑えたので、従来技術 に対して大きな改善が達成された。事実、この新発明は、エストラジオールの経 皮投与用の、かぶれたりしない、安定な、有効なシステムで、マトリックス中の 活性成分の結晶化を防ぎ、血液中に活性成分の適切なレヘルを長い間確保し、非 常に優れた粘着力と接着性を有するシステムを提供する。

本発明によれば前述の特徴は、１７β−エストラジオールを皮膚に長期にわたっ て放出する、次の構成の経皮膏剤によって得られた、ａ）外側のカバー（裏打ち フィルム）、 ｂ）マトリックスを形成し、その中に活性成分が溶解又は分散した感圧接着性重 合体（薬剤容器）、 Ｃ）使用時に除去する保護ライナー。

本発明の対象はエストラジオールを皮膚に長期にわたって放出するための新規の 経皮膏剤で、適当な感圧接着性共重合体の中に活性成分を溶解又は分散してあり 、意外にも皮膚による薬剤の吸収を改善するための物１Ｒ（促進剤）や活性成分 の過飽和溶液を必要としないので、皮膚に対する影響やシステム全体の安定性に 関する問題か起こらない。

一つの特定の実施例は、接着性共重合体の構成成分がアクリル酸２−エチルヘキ シル、アクリル酸メチル、アクリル酸、酢酸ビニル、アクリル酸ヒドロキシエチ ル又はそれらの混合物のラジカル重合によって得られ、その他の添加剤が必要な らば重量百分率で接着性共重合体の０．５％未満であることを特徴とする経皮薬 用膏剤に関する。

本発明のもう一つの特定の実施例は、マトリックスの接着性共重合体か重量百分 率で約５０％〜７０％（好ましくは５５％〜６５％、特に６１％〜６４％）のア クリル酸２−エチルヘキシルと、約２０％〜４０％（好ましくは２４％〜３２％ 、特に２５％〜２８％）のアクリル酸メチルと、約２％〜８％（好ましくは３％ 〜５％、特に４％〜５％）のアクリル酸と、約２％〜ＩＯ％（好ましくは３％〜 ７％、特に４％〜５％）の酢酸ビニルと、約０．５％〜３％（好ましくは０．７ ％〜１．５％、特に約１％）のアクリル酸ヒドロキシエチルとのラジカル重合で 得られた、経皮薬用膏剤に関する。

０．５％未満のその他の物質をマトリックスの接着性と強度とを改善するために 使用してもよい。

従来技術では、除去可能の保護ライナーの上の接着剤のクリープを防止して、膏 剤が容器に粘着するのを防ぐために、チタンアセチルアセトネートのような架橋 剤を示唆しているが、本発明によれば接着性共重合体には架橋剤は使用していな い。クリープの問題は意外にも上述のラジカル反応により得られた共重合体を使 用すれば避けらる。

本発明のＯＴＰは、接着性共重合体に対して重量百分率で１％〜５％、好ましく は２．０％〜２．５％の１７β−エストラジオールを含有することを特徴とする 。

本発明の一つの特定の実施例は１８〜２０　ｃｍ２の膏剤面積当たり約４ｍｇの １７β−ニスｌ−クジオールを含む経皮膏剤に関する。

経皮膏剤の本発明の一つの特定の実施例は、膏剤の裏打ちフィルム（薄板）の形 成用の、薄い可撓性の水を透さない材料、好ましくはポリエステル、ポリウレタ ン、ポリエチレン及び／又はポリ塩化ビニルのグループから選ばれた材料のフィ ルムから成る適当な保護材料の外側カバーを備える。最後に本発明の経皮膏剤は 、好ましくは片面又は両面にシリコーンを塗布した紙又はポリエステルのフィル ムて構成され且つ、使用時に経皮膏剤を損なうことなく容易に剥がすことのでき る、除去可能の保護ライナーを有する。

本発明のもう一つの実施例は、１７β−エストラジオールを長期間にわたって放 出する経皮膏剤の製造プロセスに関し、このプロセスは、活性成分として１７β −エストラジオールを含む感圧接着性共重合体を除去可能の保護ライナーに塗布 し、その上を外側カバーとなるもう一つのライナーで覆うことを特徴とする。或 いは１７β−エストラジオールを含む感圧接着性共重合体を、外側カバーとなる 水を透さないフィルムの上に塗布し、次に保護ライナーで覆う。更に別法として は１７β−エストラジオールを含む感圧接着性共重合体を中間ライナー（普通シ リコーン処理紙のシート）に塗布し、これを共重合体と強く接着する外側カバー 用フィルムで覆う。最後の製造工程で中間ライナーを剥がして保護ライナーと取 り替える。

特許請求の範囲に記載のプロセスの好ましい実施例によれば、経皮膏剤は次のよ うに製造することかできる。

−感圧接着性共重合体を有機溶剤に溶解する（接着剤混合物）、−有機溶剤又は 混合溶剤に溶解又は分散した１７β−エストラジオールを、感圧接着性共重合体 の乾燥重量に対して重量百分率で１％〜５％の濃度となるように接着剤混合物に 攪拌により溶解又は分散する、−得られた混合物をその溶剤の一部を蒸発させて 濃縮し、これを好ましくは片面又は両面にシリコーンを塗布した紙又はポリエス テルフィルムから成る除去可能の保護ライナーの上に塗布する、或いは好ましく はポリエステル、ポリウレタン、ポリエチレン及び／又はポリ塩化ビニルのグル ープから選ばれた水を透さない材料から成る外側カバーのフィルムの上に前記混 合物を塗布する、　更に別法として好ましくは片面又は両面をシリコーン処理し た好ましくは紙のシートから成る中間ライナーに混合物を塗布する、 一溶剤を３０°Ｃ〜８０℃の温度で常圧又は減圧下で蒸発させる、−前述の略述 した３種の工程の一つに従って、外側カバーを形成する薄い可撓性の水を透さな い材料のフィルムを貼り付けるか、又は最終の保護ライナーを貼り付けるか、或 いは中間ライナーを剥がして最終の深護ライナーと取り替える、 −こうして製造した複合薬用フィルムを、治療用に適した活性成分の所要量を含 むような適当な形状と面積の部分に裁断すれば、経皮膏剤の最終製品が得られる 。

ラジカル重合で得られる最終共重合体のアクリル成分、即ちアクリル酸２−エチ ルヘキシル、アクリル酸、及びアクリル酸ヒドロキシエチルと、活性成分の溶剤 となる酢酸ビニルとを定性的、定量的に適当に選定することが、エストラジオー ルがマトリックス中で長期間安定で、活性成分が結晶化することなく、この工刈 ・ラジオールを長い期間にわたって放出するための経皮膏剤システムの形成に適 している。

更に後述するように、皮膚にこの経皮膏剤を貼り付けた後の更年期の患者の血清 中のエストラジオールのレベルは、膏剤の貼付期間中、拡散速度限定膜と促進剤 としてエタノールとを使用した膏剤の貼付期間中に比べて一層一定であり、意外 なことに本発明のＯＴＰを貼付した後の吸収の程度は該促進化されたシステムの 場合と同様であった。

（エストラジオール４ｍｇを含む経皮膏剤の製造）活性成分として膏剤面積１８ 　ｃｍ２当たり４＋ｎｇの１７β−エストラジオールを含む本発明の経皮膏剤（ 以下ｆｌｌｌＥＲ４１ε５ＴＲＩＩ、Ｊと称する）の製造プロセスの一例を次に 説明するか、本発明はこの例に限定されるものではない。

１０３８　ｇアクリル酸２−エチルヘキシル、５２０　ｇアクリル酸メチル、６ ８ｇアクリル酸、８７ｇ酢酸ヒニル、及び１７ｇアクリル酸ヒドロキシエチルの ラジカル重合から得られた共重合体の混合物を酢酸エチル３１に溶解して接着剤 混合物を調製した。

１７β−エストラジオール４０ｇをイソプロピルアルコール１１！と酢酸エル１ ．５ｐとの混合溶剤に溶解又は微細に懸濁し、この溶液を、上述の方法で調製し た共重合体の混合物に攪拌しながら添加した。

この混合物を均質になるまで更に攪拌し、適当なライナーに塗布するのに適した 粘調度の混合物か得られるまで溶剤を蒸発させた。この活性成分を含む混合物を シリコーン処理した紙又はポリエステルのフィルムに塗布し、３０°Ｃ〜８０° Ｃの間の温度て乾燥して乾燥重量が約９８　ｇ／ｍ２（±５％）のマトリックス のフィルムを作成した。これは乾燥マトリックスＩ　ｍ”当たり約２．２ｇの１ ７β−エストラジオールに相当する。

最後に厚さ約１５μｍのポリエステルフィルムを膏剤の外側カバーとしてマトリ ックスに貼り付けた。

活性成分約４ｍｇを含む１８　ｃｍ’の面積の円形膏剤を複合薬用フィルムから 裁断して膏剤の最終製品とした。

本発明によるエストラジオール経皮膏剤（ＯＴＰ）の製造工程は要約すれば次の 工程から実質的に構成される、 −エストラジオールの溶液又は微細な懸濁液をアクリル酸エステル及び酢酸ビニ ルの共重合体の適当な混合物に添加する、−アクリル共重合体中に活性成分を分 散して得られた混合物を、使用の際に除去される、シリコーン被覆の紙又はポリ エステルの保護ライナーに薄い層として塗布する、 −アクリル共重合体から成り、エストラジオールにより形成された液状接着剤フ ィルムを３０″Ｃ〜８０°Ｃの間の温度で常圧又は減圧で乾燥して、溶剤を蒸発 させる。

一膏剤の外側カバーとなる薄い可撓性の水を透さないフィルム（薄板）を貼り付 ける、 一上述のように調製した複合薬用フィルムを所要の形状と面積の部分、例えばエ ストラジオール４　ｍｇを含む膏剤として１８　ｃｍ２の面椿に裁断する、−別 法として、例えば接着剤混合物を外側カバー又は中間ライナーに塗布することも 可能である。その後の工程は適当な最終複合薬用フィルムを調製するように実施 される。

の放出を生体外で次の方法で試験した。

ＤＩＥＲＭＥＳＴＲＩＬ　ＯＴＰから表面積が６　ｃｍ”て１．３３ｍｇのエス トラジオールを含む円板を切り取り、支持体に取り付けて、ＩＡのガラス容器と 回転羽根を備えたＬＩＳＰＸＸＩ＋の溶解試験装置の底に置いた。　毎分５０回 の速度で回転する羽根と支持体との間隔は２．５印で、溶解用の液体は温度３２ °Ｃの水９００　ｍｌであった。

溶液各１ｍｌを実験開始後２．４．６．８．１２．２４及び３６時間後に採取し 、エストラジオールの含有量をＩＩＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー）によ り測定した。この試験を６回繰り返した。

放出されたエストラジオールの量をミリグラム、及び各時間に於けるＤＥＲＭＥ ＳＴＲＩＬ中のエストラジオールの表示含有量の百分率として、表１に示した。

生体外試験で放出されたエストラジオールのミリグラムと百分率時間（ｈ）　ｍ ｇ　表示％ ２　０．６６　１６．５ ４０．９５　２３．８ ６　１．２５　３１．２ １２　＋、７０　４２．５ ２４　２、ｌ［８６１，９ ３６３，２０８０，０ 表１が示すよ時間の放出速度は直線的で、次式で表すことができる、Ｒ＝　０． ８９６６　＋　０．０６４６　ｘ　ｈ、ここてＲは放出されたエストラジオール のｍｇ、　ｈは時間である。表１が示すように、膏剤に含まれたエストラジオー ルの約３０％が６時間後に、約６０％が２４時間後に、約８０％が３６時間後に 放出された。

ＤＥＲλＩＥｓＴＲＩＬからのエストラジオールの生体利用可能性生体利用可能 性の研究は閉経後の女性に対して実施し、その際ＤＥＲＭＥＳＴＲ［Ｌと、拡散 速度限定膜として特徴付けられ且つ溶剤及び吸収促進剤としてエタノールを含む 市販のＯＴＰ　（以下「対照０ＴＰＪと称する）とを比較した。

本発明により調製した、１．８　ｃｍ２当たり各４　ｍｇのエストラジオールを 含むＤＥＲＭＥＳＴＲＩＬ膏剤２個、又は同じ＜４ｍｇのエストラジオールを含 む対照０ＴＰ２個を、９６時間で１回適用するためにそれぞれ被験者の皮膚に貼 付した。

被験者２０名に就いて試験し、２回の処理の間に適当な洗浄期間を置いて、交叉 実験方式により膏剤を貼付した。

血清中のエストラジオールはＲＩＡ（ラジオイムノアッセイ）により測定した。

エストラジオールの血清中のレベルをｐｇ／ｍ　ｌの単位で図４及び表２に示す 。表２には測定された最高濃度の平均値（Ｃ，、、）と最高値の時間（ｔ、。

、）、並びに投与後の０〜９６時間の期間での濃度／時間曲線の面積（Ａ［ＪＣ ）とが示しである。

平均値と被験者２０名のＳＤ（個体差）。

エストラジオールｐｇ／ｍｆ　＋　ＳＤ待時間　ＤＥＲＭＥＳＴＲＩＬ　対照０ ＴＰ（：　、、、　６６、１８±４５．０　８７．３５±２９．８７ｔ、□　３ ５．ＯＯ＋　１９．８　１８．８０±１８．９９ＡＵＧ　（０−９６ｈ）　４２ ８６　±２４０９　４２６８　±１２２６表２の結果から、濃度／時ｕＩｆｆ曲 線の下の面積（Ａ［ＩＣ）は両方の処理に於いてあまり差がないと言える。即ち ＤＥＲＭＥＳＴＲＩＬの＾ＵＣは４２８６±２４０９　（ＳＤ）て、対照ＯＴＰ てはこれが４２６８±１２２６　（ＳＤ）てあった。

このことはＤＥＲＭＥＳＴＲＩＬからのエストラジオールの生体利用可能性か対 照ＯＴＰの場合と同一であることを示しており、ＤＥＲＭＥＳＴＲＩＬか吸収促 進剤を含んでいないのてこれは驚嘆すべき結果である。

皮膚に対する影響 本発明により調製したＯＴＰの皮膚に対する影響を、体重力（３００〜４００ｇ の雌のモルモット１０匹に就いて試験した。

モルモットの予め剃った左の肩甲骨の付近に膏剤を付着した。約０．８９ｍｇの エストラジオールを含む２Ｘ２ｃｍの膏剤をＤＥＲＭＥＳＴＲＩＬ力１ら裁断し て剃った皮膚に貼り付けて約６時間放置した。膏剤の影響ζま貼り付（すて力１ ら２４時ｒｍ後の紅斑又は水腫の発生により次の点数で評価した。

点数　紅斑　水腫 ０　影響なし　影響なし ｌ　僅か　僅かな水腫 ２　中程度　中程度の水腫 ３　著しい　ひどい水腫 更にこの膏剤による感作の可能性を調べるためＣ二、７日後Ｃ二同じ、改数（こ よりこの試験を繰り返した。

１０匹のモルモットに就いての紅斑に関する点数の合計（よ、１匹だ（ナカ（僅 かの紅斑を示したので、３０の内の１であった（得られる最大の点数カフ３０で ある）。

いずれの動物にも水腫の発生は見られなかった。

７日後に行った感作の試験ては、どの動物にも紅斑、水腫のＩ、ｚずれも生じな かった。即ちこの実験条件では本膏剤は皮膚に対して影響力くなく、又感作しな いことが判明した。

アクリル化合物のラジカル重合によって得られた共重合体を含むマトリ、ソクス の相当する調合物の配合量を表３に示す。これらのＯＴＰに就いて安定性と６人 の被験者による接着と皮膚に対する影響とを試験した。１１の調合物に就いて得 られた試験結果も又表３に記載しである。

この結果から、調合物の１〜４、特に１が１モノリシ・ツク」経皮膏剤のマトリ ックスに要求される性質を示すことが判る。これに対して、比較例１〜７として 表に挙げたその他の配合物は例えば変色（配合物６〜１０）、皮膚に対する許容 できない影響（配合物５）、認容できない粘着性（配合物６．７．９、ＩＩ）の ような欠点があった。

表３ 種々の調合物に於けるアクリル共重合体及び他の物質の甲、量体の　百分率とこ れらの共重合体から得られたマトリックスの性質例　比較例 １２３４１２３４５　．６７ 配合物　１２３’４　５６７８９１０１１ＭＡ　２６．４３３．０２１．５１９ ．５　０．０２６．４２１．５１６．５２５．＋２４．０１６．５ＶＡ　５．６ 　０．０　９．８　８．９　２８．０　５．６　９．８１４．０　５．３　５． １１４．０ＡＡ　４．４　５．５　３．６　３．３　０．０　４．３　３．５　 ２．７　４．１　３．９　２．８ＩＭＡ　Ｏ，００，００，１０，１０，２０， １０，１０，１０，００，００，ＩＨＥＡ　１．０　０．０　１．８　１．６　 ５．０　１．０　１．８　２．５　１．０　０．９　２．５ＴＡ　Ｏ，００，０ ０，００，００，００，４０，３０，３０，４０，４０，０ＨＲＯ，００，００ ，０９，１０，００，００，００，０４，８９，１０，０粘着性　ＧＧＭＧ　Ｇ ＢＢＧＢＧＳ 皮膚への 影響　ＧＭＭＭ　ＢＧＧＭＧＭＧ 符号の説明：Ｂ・不可：Ｍ・可：Ｇ＝良；Ｓ・強すぎる＋＝有りニー・無し 物質： ２−ＥＨＡ　＝アクリル酸２−エチルヘキシルＭＡ　＝アクリル酸メチル ＶＡ　＝酢酸ビニル ＡＡ　ニアクリル酸 ＧＭＡ　＝メタクリル酸グリシジル ＨＥＡ　＝アクリル酸ヒドロキシエチルＴＡ　＝チタンアセチルアセトナト ）ＩＲ＝炭化水素樹脂 血清中のエストラジオール ＤＥＲＭＥＳＴＲＩＬ　・□・ 対照ＯＴＰ　ムーーーーーーム 時間（ｈ） ＤＥＲＭＥＳＴＲＩＬ　ＯＴＰ又は対照ＯＴＰを９６時間貼付した間の閉経後の 婦人２０名の血清中のエストラジオールのレベルの平均値補正書の翻訳文提出書 （特許法第１８４条の８）

Claims (9)

【特許請求の範囲】
1. １．水を透さないフィルム（外側カバー）に支持され、使用時に取り除く保護ラ イナーで被覆され、且つ内部に活性成分を溶解又は分散した感圧接着性重合体（ マトリックス）から成る、１７β−エストラジオールを皮膚に長期にわたって放 出する経皮薬用膏剤。
2. ２．感圧接着性共重合体が、アクリル酸２−エチルヘキシル、アクリル酸メチル 、アクリル酸、酢酸ビニル、アクリル酸ヒドロキシエチル又はそれらの混合物の ラジカル重合によって得られ、もし適当ならばその他の物質が重量百分率でマト リックスの０．５光来満の量で接着性共重合体に添加され得ることを特徴とする 請求の範囲第１項記載の経皮薬用膏剤。
3. ３．感圧接着性共重合体が、マトリックスの重量百分率で約５０％〜７０％（好 ましくは５５％〜６５案、特に６１％〜６４％）のアクリル酸２−エチルヘキシ ルと、約２０％〜４０％（好ましくは２４％〜３２％、特に２５％〜２８％）の アクリル酸メチルと、約２％〜８％（好ましくは３％〜５％、特に４％〜５％） のアクリル酸と、約２％〜１０％（好ましくは３％〜７％、特に４％〜５％）の 酢酸ビニルと、約０．５％〜３％（好ましくは０．７％〜１．５％、特に約１％ ）のアクリル酸ヒドロキシエチルとのラジカル重合により得られることを特徴と する請求の範囲第２項記載の経皮薬用膏剤。
4. ４．接着性共重合体の重量に対して約１％〜５％、好ましくは２．０％〜２．５ ％の１７β−エストラジオールを含有することを特徴とする請求の範囲第１項乃 至第３項のいずれか１項記載の経皮薬用膏剤。
5. ５．１８〜２０ｃｍ２の膏剤面積当たり約４ｍｇの１７β−エストラジオールを 含むことを特徴とする請求の範囲第１項乃至第４項のいずれか１項記載の経皮薬 用膏剤。
6. ６．前記膏剤が、片面又は両面に好ましくはシリコーンを塗布した好ましくは紙 のシートから構成された、除去可能な保護ライナーを有することを特徴とする請 求の範囲第１項乃至第５項のいずれか１項記載の経皮薬用膏剤。
7. ７．外側カバーが、水を透さない材料、好ましくはポリエステル、ポリウレタン 、ポリエチレン及び／又はポリ塩化ビニルのグループから選ばれた材料のフィル ムから構成されていることを特徴とする請求の範囲第１項乃至第６項のいずれか １項記載の経皮薬用膏剤。
8. ８．活性成分として１７β−エストラジオールを含む感圧接着性共重合体を除去 可能の保護ライナーの上に塗布し、次いで、その上を外側カバーで覆う、或いは １７β−エストラジオールを含む感圧接着性共重合体を、外側カバーのフィルム の上に塗布し、製造の最後の工程で保護ライナーで覆う、或いは１７β−エスト ラジオールを含む感圧接着性共重合体を中間ライナーの上に塗布し、次に共重合 体と強く接着するように外側カバーのフィルムで覆い、この方法による最後の工 程で中間ライナーを取り除いて保護ライナーと取り替える。 ことを特徴とする、請求の範囲第１項乃至第７項のいずれか１項記載の経皮薬用 膏剤を製造するためのプロセス。
9. ９．次の工程を特徴とする請求の範囲第８項記載の経皮薬用膏剤を製造するため のプロセス： −感圧接着性共重合体を有機溶剤に溶解して接着剤混合物を調製する、−有機溶 剤又は混合溶剤に溶解又は微細に懸濁した１７β−エストラジオールを、感圧接 着性共重合体の乾燥重量に対して重量百分率で１％〜５％の濃度で接着剤混合物 に撹拌して溶解又は分散する、−得られた混合物を、随意に、その溶剤の一部を 蒸発して濃縮し、これを好ましくは片面又は両面にシリコーンを塗布した好まし くは紙から構成された除去可能の保護ライナーの上に塗布する、或いは前記接着 剤混合物を外側カバーのフィルムの上に塗布し、製造の最後の工程で保護ライナ ーで覆う、 或いは前記接着剤混合物を中間ライナーに塗布し、次に共重合体と強く接着する ように外側カバー用フィルムて覆い、この方法による最後の工程で中間ライナー を取り除いて保護ライナーと取り替える、−残存溶剤を３０℃〜８０℃の温度で 減圧して又は減圧しないで、蒸発させる、−前述の製造プロセスの第一の工程に 従って、膏剤の外側カバーを形成する薄い可撓性の水を透さない材料のフィルム を接着剤マトリックスの層の上に貼り付ける、又は外側カバーの上に塗布した接 着剤マトリックスの上に保護ライナーのフィルムを貼り付ける、そして−上述の ように製造した複合薬用フィルムを、治療用に必要な活性成分の量を含む適当な 形状と寸法の部分に裁断する。