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FACHGEBIET
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Diese
Erfindung liegt auf dem Gebiet von transdermalen, Arzneimittel freisetzenden
Vorrichtungen. Im Besonderen bezieht sie sich auf ein Verfahren
zur Herstellung von transdermalen Pflastern, die flüchtige,
flüssige
Arzneimittel verabreichen, wie beispielsweise Nicotin, Mecamylamin
und Selegilin, sowie auf die resultierenden Pflaster. Die Erfindung
betrifft ebenso ein Verfahren zur Behandlung der Nicotinabhängigkeit
einer Person, umfassend die transdermale Verabreichung einer wirkungsvollen
Menge Mecamylamin an die Person ohne gleichzeitige transdermale
Verabreichung von Nicotin. Weiters betrifft die Erfindung ein Verfahren
zur Behandlung von Nicotinabhängigkeit
bei Frauen, umfassend die gleichzeitige transdermale Verabreichung
wirkungsvoller Dosen Mecamylamin und Nicotin.
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STAND DER
TECHNIK – HINTERGRUND
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Es
gibt zwei Grundtypen von zur Freisetzung von Arzneimitteln verwendeten
transdermalen Pflastern. Einer ist ein Flüssigkeitsreservoir-Pflaster,
in dem das flüssige
Arzneimittel entweder unverdünnt
oder in einem Träger
gelöst
in einem Beutel oder einem Sack innerhalb der Vorrichtung gespeichert
ist. Ein Beispiel einer solchen Vorrichtung zur Freisetzung von
Nicotin ist in 1 des U.S.-Patents Nr. 5.364.630
dargestellt. Andere Beispiele finden sich in US-A-5.176.915. Der
andere ist ein Matrixpflaster, in dem das flüssige Arzneimittel in einer
oder mehreren Polymerschicht(en) eines laminierten Verbundstoffes
gelöst
ist. Beispiele für
Nictotin freisetzende Matrixpflaster sind im U.S.-Patent Nr. 5.603.947
beschrieben. Die vorliegende Erfindung betrifft ein Matrixpflaster.
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Bei
der Herstellung von Matrixpflastern zur Verabreichung von flüchtigen,
flüssigen
Arzneimitteln, wie beispielsweise Nicotin, ist es üblich, Schritte
umfassend eine Wärmebehandlung,
z. B. Trocknen, zu vermeiden, um zu große Verluste oder einen zu starken
Abbau des Arzneimittels zu vermeiden. Die U.S.-Patente Nr. 4.915.950
und Nr. 5.603.947 beschreiben beispielsweise ein Druckverfahren,
durch das unverdünntes
Nicotin auf ein Faservlies, welches auf eine Polyisobutylenkleberschicht
auflami niert ist, aufgebracht wird. Alternativ dazu wurden bei relativ
niedrigen Temperaturen schmelzende "Heiß"-Schmelzkleber als
Matrixmaterial für
diese Arzneimittel eingesetzt. Vergleiche U.S.-Patent Nr. 5.411.739.
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Die
PCT-Veröffentlichung
Nr. WO 69/40085 beschreibt transdermale Matrixpflaster zur Verabreichung von
bei normaler Raumtemperatur flüssigen
Arzneimitteln, wie beispielsweise Selegilin, Nitroglycerin und Nicotin.
Die Publikation legt die Herstellung einer monolithischen Matrix
des Arzneimittels in einem Kleber durch Mischen eines oder mehrerer
Polymerkleber, vorzugsweise Polyacrylat und Polysiloxan, und des
Arzneimittels in einem flüchtigen
Lösungsmittel,
Formen des Gemischs und Abdampfen des Lösungsmittels nahe. Die Publikation
listet Isopropanol, Ethanol, Xylol, Toluol, Hexan, Cyclohexan, Heptan,
Ethylacetat und Butylacetat als Beispiele flüchtiger Lösungsmittel auf.
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Wurden
Siliconkleber als Matrixmaterial für Nicotinpflaster eingesetzt,
so wurde die Matrixschicht aus einer Heptanlösung geformt. Vergleiche beispielsweise
Beispiel 1 des U.S.-Patents Nr. 5.603.947. Andere Co-Lösungsmittel,
einschließlich
Hexan, wurden zur Verwendung mit in transdermalen Vorrichtungen
verwendeten Siliconklebern vorgeschlagen. Vergleiche S. 3, Zeilen
51ff, der
EP 524.776
A1 .
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Mecamylamin
ist ein Nicotinantagonist. U.S.-Patente Nr. 5.316.759, Nr. 5.726.190
und Nr. 5.574.052 lehren die gleichzeitige Verabreichung von Mecamylamin
und Nicotin zur Behandlung von Nicotinabhängigkeit. Diese Patentschriften
lehren oder schlagen keine transdermale Verabreichung von Mecamylamin
selbst zur Behandlung von Nicotinabhängigkeit vor. Weiters lehrt
der Stand der Technik nicht, dass die gleichzeitige Verabreichung
von Mecamylamin und Nicotin als speziell für Frauen geeignetes Hilfsmittel
zum Aufgeben des Rauchens besonders wirksam ist.
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OFFENBARUNG
DER ERFINDUNG
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Ein
Aspekt der Erfindung ist ein transdermales Pflaster zur transdermalen
Verabreichung eines flüchtigen,
flüssigen
Arzneimittels, wie in Anspruch 1 offenbart.
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Ein
weiterer Aspekt der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung
eines transdermalen Pflasters zur Verabreichung eines flüchtigen,
flüssigen
Arzneimittels an einen Patienten, wie in Anspruch 9 offenbart.
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KURZBESCHREIBUNG
DER ZEICHNUNGEN
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1 ist
eine Seiten-Querschnittsansicht einer Ausführungsform des Pflasters der
Erfindung.
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Die 2–6 sind
Graphen der Ergebnisse der in den Beispielen beschriebenen. In-vitro-Hautdurchtrittstests.
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Die 7 und 8 sind
Graphen der Ergebnisse der in den Beispielen beschriebenen klinischen Studien.
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DURCHFÜHRUNGSARTEN
DER ERFINDUNG
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Unter
der Bezeichnung "flüchtiges,
flüssiges
Arzneimittel" ist
hierin ein Arzneimittel zu verstehen, das (i) von einem Pflaster
von praktischer Größe aus zur
Durchdringung von unverletzter menschlicher Haut in therapeutisch
wirksamen Raten fähig
ist, wobei die Durchdringung entweder nicht verstärkt oder
durch die gleichzeitige Verabreichung eines oder mehrerer Hautpermeationsverstärker verstärkt wird,
das (ii) bei 25°C
und Atmosphärendruck
flüssig
ist und (iii) einen Siedepunkt von unter ca. 300°C bei Atmosphärendruck
aufweist. Beispiele derartiger Arzneimittel sind Nicotin, Mecamylamin,
Selegilin und Nitroglycerin.
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Unter
der Bezeichnung "Diffusionskontakt" ist hierin eine
Beziehung zwischen zwei Oberflächen
oder Schichten, entweder durch direkten Kontakt oder durch indirekten
Kontakt über
ein dazwischenliegendes Material, zu verstehen, sodass das Arzneimittel
durch Diffusion von einer Oberfläche
oder Schicht zur anderen Oberfläche
oder Schicht passieren kann.
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Die
Bezeichnung "Behandlung
der Nicotinabhängigkeit
einer Person" bedeutet
hierin, eine Person dazu zu bewegen, ihre durch Rauchen und/oder
Tabakkauen bedingte Nicotinzufuhr zeitweilig oder für immer zu
reduzieren oder zu stoppen.
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Die
in 1 dargestellte Ausführungsform ist ein transdermales,
vierschichtiges Laminat-Verbundmatrixpflaster, im Allgemeinen mit 10 bezeichnet.
Die vier Schichten sind: (1) eine obere, arzneimittelundurchlässige Trägerschicht 11;
(2) eine arzneimittelhältige
Siliconkleber-Zwischenschicht; (3) eine arzneimittelhältige Polyacrylkleber-Basisschicht; und
(4) eine abziehbare Deckschicht 14.
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Materialien
zur Herstellung der Trägerschicht 11 sind
auf dem Gebiet der Erfindung bekannt. Sie umfassen verschiedene
Polymere, wie beispielsweise Polyethylenterephthalat, Polyethylen,
Polypropylen und Polyvinylchlorid, Metallfolien, wie beispielsweise
Aluminiumfolie, und Polymer-Metall-Verbundwerkstoffe.
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Die
Kleberschicht 12 wird aus einem druckempfindlichen Siliconkleber
hergestellt. Ein aminverträglicher
Siliconkleber wird zur Verwendung mit amingruppenhältigen Arzneimitteln,
wie beispielsweise Nicotin, bevorzugt. Diese Kleber sind ausführlich in
Van Nostrand Reinhold, Handbook of Pressure Sensitive Adhesive Technology,
2. Ausgabe (D. Satas, Hrsg.), S. 508–517, New York (1989), beschrieben.
Vergleiche auch Pfister, W. R., et al., "Silicon Adhesives for Transdermal Drug
Delivery", Chemistry
in Britain, S. 43–46
(Jan. 1991), und EP-Veröffentlichung
Nr. 0.524.776 A1. Geeignete handelsübliche druckempfindliche Siliconkleber
sind von Dow Corning unter dem Warenzeichen BIO-PSA erhältlich.
Druckempfindliche Siliconkleber sind handelsüblich in Form von Lösungen in
einem Lösungsmittel
erhältlich.
Für die
vorliegende Erfindung sollte das Lösungsmittel Hexan sein. Die
Dicke der Schicht 12 liegt üblicherweise in einem Bereich
von ca. 25 bis 100 μm, noch üblicher
von 50 bis 75 μm.
Anders ausgedrückt
ist die Schicht 12 zu ca. 4 bis 18 mg/cm2,
noch üblicher mit
8 bis 14 mg/cm2, vorhanden. Die Kleberschicht 12 enthält anfänglich (bevor
sie auf die Kleberschicht 13 laminiert wird) die Gesamtmenge
des Arzneimittels. Was dies betrifft, so wird/werden üblicherweise
das/die Arzneimittel dem Siliconkleber in einem Mengenbereich von
zwischen ca. 5 und 50 Gew.-%, noch üblicher 10 bis 30 Gew.-%, bezogen
auf das Gesamttrockengewicht von Arzneimittel und Kleber, zugesetzt.
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Die
Kleberschicht 13 wird aus einer oder mehreren druckempfindlichen
Acryllösungsklebern
hergestellt. Diese Kleber sind ausführlich in Van Nostrand Reinhold,
Handbook of Pressure Sensitive Adhesive Technology, 2. Ausgabe (D.
Satas, Hrsg.), S. 396–456,
New York (1989), beschrieben. Üblicherweise
handelt es sich um aus Folgendem bestehende Copolymere: 50% bis
90% eines Haupt-Acrylat- oder -Methacrylatmonomers, üblicherweise
2-Ethylhexylacrylat, Butylacrylat oder Isooctylacrylat; 10% bis
40% eines modifizierenden Monomers, wie beispielsweise Vinylacetat;
und 2% bis 20% eines Monomers, das funktionelle Gruppen enthält, wie
beispielsweise Acrylsäure.
Beispiele für
geeignete handelsüblich
erhältliche
druckempfindliche Acryllösungskleber
sind: DuroTak®-Kleber
87-2194 und 87-2070 von National Starch. Die Dicke der Acrylkleberschicht
entspricht üblicherweise
in etwa der von Schicht 12. Nach der Laminierung an die
Siliconkleberschicht 12 und der Einstellung eines Gleichgewichtszustands
des Arzneimittels zwischen den Schichten 12 und 13 ist das
Arzneimittel auch in Schicht 13 enthalten. Was dies betrifft,
so macht das Arzneimittel nach der Einstellung des Gleichgewichts üblicherweise
ca. 2,5 bis 30 Gew.-%, vorzugsweise 5 bis 15 Gew.-%, der Schicht 13 aus.
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Die
Trennmittelfolie 14 wird vor dem Aufbringen der Vorrichtung 10 auf
die Haut abgezogen. Nachdem die Trennmittelschicht entfernt worden
ist, ist die untere Oberfläche
der Schicht 13 freigelegt und definiert die Basisoberfläche der
Vorrichtung, die in unmittelbarem Kontakt zur Haut angebracht werden
soll. Trennmittelfolien sind auf dem Gebiet der transdermalen Pflaster-Technik
wohl bekannt. Sie werden aus Materialien hergestellt, die ein einfaches
Abziehen oder Ablösen
der Schicht von der an liegenden druckempfindlichen Kleberschicht
erlauben. Trennmittelfolien werden typischerweise aus arzneimittelundurchlässigen Polymeren,
wie beispielsweise Polyester, die mit Materialien, wie beispielsweise
Silicon oder fluorierten Kohlenwasserstoffen, welche das Haftvermögen zwischen
dieser und der anliegenden druckempfindlichen Kleberschicht reduzieren, beschichtet
sind, hergestellt. Was dies betrifft, so ist die Verwendung einer
siliconisierten Trennmittelfolie möglich, da die Basisoberfläche der
Vorrichtung durch die druckempfindliche Acrylkleberschicht und nicht
durch die druckempfindliche Siliconkleberschicht definiert ist. Üblicherweise
sind derartige Schichten mit Siliconklebern inkompatibel. Siliconisierte
Schichten sind preisgünstiger
als fluorkohlenstoffbeschichtete Schichten. Weiters stellt die Verwendung
von druckempfindlichen Acrylklebern als Basisschicht eine kontrolliertere
und besser vorbestimmte Abgabe des Arzneimittels bereit, als dies
unter Verwendung einer Siliconkleber-Basisschicht möglich wäre. Das
besondere Profil der Freisetzung des Arzneimittels vom Pflaster
kann durch Ändern
der Dicke und/oder Zusammensetzung der druckempfindlichen Acrylkleberschicht
und/oder der Arzneimittelbeladung und/oder durch Verwendung eines
Permeationsverstärkers
modifiziert werden.
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Das
Arzneimittel wird von der Oberfläche
des druckempfindlichen Acrylklebers in einer therapeutisch wirksamen
Rate an die Haut abgegeben. Die Rate ist abhängig vom jeweiligen Arzneimittel.
Im Falle von Nicotin liegt die Rate üblicherweise in einem Bereich
von 0,2 bis 1,5 mg/h, vorzugsweise von 0,3 bis 0,9 mg/h. Im Falle
einer gleichzeitigen Verabreichung von Nicotin und Mecamylamin liegt
die Nicotinrate üblicherweise in
einem Bereich von 0,2 bis 1,5 mg/h, vorzugsweise von 0,3 bis 0,9
mg/h, und die Mecamylaminrate liegt üblicherweise in einem Bereich
von 0,02 bis 1 mg/h, vorzugsweise von 0,1 bis 0,6 mg/h. Wird Mecamylamin
allein verabreicht, so liegt die Rate üblicherweise in einem Bereich
von 0,02 bis 1 mg/h, vorzugsweise von 0,1 bis 0,6 mg/h. Für Selegilin
liegt die Rate üblicherweise
in einem Bereich von 0,2 bis 3 mg/Tag. Der Durchtritt (Rate pro
Flächeneinheit)
des Arzneimittels von der Basisoberfläche des druckempfindlichen
Acrylklebers und die Fläche
dieser Oberfläche
sind aufeinander abgestimmt, um für die gewünschte Rate der Arzneimittelverabreichung
zu sorgen. Wie bereits angedeutet, kann der Durchtritt durch Ändern der
Arzneimittelbeladung, der Zusammensetzung und/oder der Dicke der
druckempfindli chen Acrylkleberschicht und/oder durch Verwendung eines
Permeationsverstärkers
modifiziert werden. Die in Diffusionskontakt zur Haut stehende Oberfläche der Schicht
liegt üblicherweise
in einem Bereich von 5 bis 100 cm2, noch üblicher
in einem Bereich von ca. 10 bis 50 cm2.
Jedes Pflaster kann für
einen Zeitraum von einigen Stunden bis hin zu etwa einer Woche,
vorzugsweise für
etwa 1 bis 3 Tage, auf der Haut getragen werden.
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Die
Pflaster der Erfindung werden auf folgende Weise herstellt. Das/die
Arzneimittel werden in dem/den gewünschten Verhältnissen)
in einer Hexanlösung
des druckempfindlichen Siliconklebers gelöst. Das/die Arzneimittel machen
normalerweise 2,5 bis 25 Gew.-% der Lösung aus. Diese Lösung wird
dann auf die Trägerschicht
gegossen und trocknen gelassen. Aufgrund des Gießens des Arzneimittels und
des Siliconklebers aus einer Hexanlösung können sehr niedrige Guss- und
Trocknungstemperaturen (30°C
bis 40°C)
eingesetzt werden, was den Abbau oder den Verlust des/der flüssigen Arzneimittel
während
des Gieß-
und Trocknungsvorgangs reduziert. Auch wenn niedrige Verarbeitungstemperaturen
in einem Bereich von 30°C
bis 40°C eingesetzt
werden, sind nach ca. 1- bis 5-minütiger Trocknung geringe Restmengen
an Hexan (z. B. <0,1 Gew.-%)
in der Schicht festzustellen. Andere Lösungsmittel, wie beispielsweise
Heptan und Toluol, sind aufgrund der notwendigen höheren Verarbeitungstemperaturen,
die zu stärkerem
Arzneimittelabbau und/oder Verdampfung bei der Beschichtung und
der Trocknung führen,
nicht geeignet. Andere druckempfindliche Kleber, wie beispielsweise
Acryle oder Polyisobutylene, sind ebensowenig zur Formulierung flüssiger Arzneimittel geeignet,
da sie zur Entfernung ihrer Lösungsmittel
(z. B. Ethylacetat, Heptan etc.) höherer Verarbeitungstemperaturen
bedürfen.
Der Siliconkleber weist zudem hervorragendes Haftvermögen an die
Trägerschicht
auf. Eine Lösung
der druckempfindlichen Acrylkleberschicht wird auf eine siliconisierte
Trennmittelfolie gegossen und trocknen gelassen. Die druckempfindliche
Acrylkleberschicht/Trennmittelfolie-Untereinheit wird dann auf die
arzneimittelhältige
druckempfindliche Siliconkleberschicht/Trägerschicht-Untereinheit auflaminiert,
um den fertigen laminierten Verbundstoff zu bilden. Nach der Laminierung
verteilt bzw. verteilen sich das/die Arzneimittel in den anliegenden
Kleberschichten im Gleichge wicht. Pflaster werden aus dem Verbundstoff
ausgeschnitten/ausgestanzt und geeignet verpackt.
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Alternativ
dazu kann die Arzneimittellösung
und Siliconkleberlösung
auf einen Wegwerfstreifen gegossen und wie oben beschrieben getrocknet
werden. Die Untereinheit kann dann auf die druckempfindliche Acrylkleberschicht/Trennmittelfolie-Untereinheit
auflaminiert werden. Der Wegwerfstreifen wird daraufhin entfernt,
um die obere Oberfläche
der Siliconkleberschicht freizulegen. Eine Trägerschicht wird auf die obere Oberfläche der
Siliconkleberschicht auflaminiert, um den fertigen laminierten Verbundstoff
zu bilden. In einem weiteren, alternativen Fertigungsschema wird
die Lösung
aus Siliconkleber und Arzneimittel direkt in die druckempfindliche
Acrylkleberschicht/Trennmittelfolie-Untereinheit gegossen und getrocknet.
Ein Träger
wird dann zur Bildung des fertigen laminierten Verbundstoffs aufgebracht.
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Überraschenderweise
wurde festgestellt, dass bei der Behandlung von Nicotinabhängigkeit
Frauen besser auf ein Pflaster, das Nicotin und Mecamylamin kombiniert,
als auf ein Pflaster, das entweder nur Nicotin oder nur Mecamylamin
enthält,
reagieren. Das Pflaster kann angewendet werden, während die
Frau weiterhin raucht und dann das Rauchen aufgibt oder wenn sie
gleichzeitig mit dem Beginn der Behandlung mit dem Rauchen aufhört.
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Zur
Behandlung von Nicotinabhängigkeit
werden die Pflaster der Erfindung typischerweise für einen Gesamtzeitraum
von ca. 3 bis 16 Wochen getragen. Während der ersten 1 bis 4 Wochen,
vorzugsweise 2 bis 3 Wochen, kann der Patient wie gewünscht weiter
rauchen. Während
der verbleibenden Behandlungsdauer, d. h. 2 bis 12 Wochen, vorzugsweise
4 bis 8 Wochen, wird dem Patienten empfohlen, nicht zu rauchen.
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BEISPIELE
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Die
folgenden Beispiele dienen der weiteren Illustration der Pflaster
der Erfindung und des Verfahrens zur Herstellung dieser. Diese Beispiele
sollen die Erfindung keinesfalls einschränken.
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Beispiel 1: Herstellung
und Test eines Nicotinpflasters
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Nicotin
wurde einer Hexanlösung
eines aminverträglichen
druckempfindlichen Siliconklebers BIO-PSA von Dow Corning in einer
Menge von ca. 12 Gew.-%, bezogen auf das gemeinsame Trockengewicht von
Nicotin und Kleber, zugesetzt. Die resultierende Hexanlösung von
Kleber und Nicotin wurde auf eine 3M-Scotchpak-1109-Polyester/Polyolefin-Trägerschicht
in einer Menge von 13,8 mg/cm2 (1,63 mg/cm2 Nicotin und 12,7 mg/cm2 Kleber)
aufgebracht, woraufhin der beschichtete Träger etwa 3 Minuten lang bei
30°C bis 40°C getrocknet
wurde.
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Ein
druckempfindlicher Acryllösungskleber
DuroTak 87-2194 von National Starch wurde auf eine 125 μm dicke siliconisierte
Daubert-Coater-Products-1-5-PESTR-(Matte)-164Z-Polyestertrennmittelfolie
in einer Menge von 13,18 mg/cm2 aufgebracht,
woraufhin die beschichtete Trennmittelfolie etwa 10 Minuten lang
bei 100°C
getrocknet wurde.
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Die
getrocknete Siliconkleber/Nicotin-beschichtete Trägerschicht-Untereinheit
wurde dann auf die getrocknete acrylkleberbeschichtete Trennmittelfolie-Untereinheit
auflaminiert, um einen vierschichtigen laminierten Verbundstoff
zu bilden. Nach der Laminierung verteilte sich das Nicotin (mittels
Diffusion) gleichmäßig innerhalb
der anliegenden Siliconkleber- und Acrylkleberschichten des Verbundstoffs.
Die Nicotinkonzentration innerhalb der Schichten betrug in etwa
6 Gew.-% nach der Erreichung des Gleichgewichts.
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Der
In-Vitro-Nicotindurchtritt vom laminierten Verbundstoff durch tote,
menschliche Haut hindurch in eine unendliche Senke wurde bei 32°C unter Verwendung
modifi zierter Franz-Glasdiffusionszellen bestimmt. Die Nicotinuntersuchungen
wurden mittels HPLC durchgeführt.
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Zum
Zwecke des Vergleichs wurde der Nicotindurchtritt von handelsüblichen
Habitrol3-Pflastern (21 mg/Tag) unter Einsatz desselben Testverfahrens
untersucht. 2 ist ein Graph des Nicotindurchtritts
des Verbundstoffs des Beispiels und der Habitrol3-Pflaster über die
Zeit.
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Beispiel 2: Herstellung
und Test von Nicotin/Mecamylaminpflaster
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Nicotin
und Mecamylamin wurden einer Hexanlösung eines aminverträglichen
druckempfindlichen Siliconklebers BIO-PSA von Dow Corning zugesetzt.
Zwei Chargen wurden hergestellt: Die eine enthielt etwa 10% Nicotin
und 6,4% Mecamylamin, bezogen auf das gesamte Trockengewicht des
Klebers und der zwei Arzneimittel; die zweite enthielt etwa 10%
Nicotin und 4,2% Mecamylamin, bezogen auf das gesamte Trockengewicht
des Klebers und der zwei Arzneimittel. Die Chargen wurden getrennt
auf eine 3M-Scotchpak-1109-Polyester/Polyolefin-Trägerschicht
in einer Menge von 9,6 mg/cm2 (0,96 mg/cm2 Nicotin, 0,61 mg/cm2 Mecamylamin
und 8,03 mg/cm2 Kleber für die erste Charge; 0,96 mg/cm2 Nicotin, 0,40 mg/cm2 Mecamylamin
und 8,24 mg/cm2 Kleber für die zweite Charge) beschichtet
und dann etwa 2 Minuten lang bei 30°C bis 40°C getrocknet.
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Eine
Mischung aus zwei Acryllösungspolymeren
DuroTak von National Starch, 87-2196
und 87-2516, 25 bzw. 75 Gew.-%, wurde hergestellt. Die Mischung
wurde in einer Menge von 8,0 mg/cm2 auf
eine 75 μm dicke
siliconisierte Daubert-Coater-Products-Polyestertrennmittelfolie
(1–3 PESTR
(Matte) – 164Z)
aufgebracht und ca. 10 Minuten lang bei 100°C getrocknet.
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Die
arzneimittelhältige
Siliconkleber/Träger-Untereinheit
wurde dann auf die Acrylkleber/Trennmittelfolie-Untereinheit auflaminiert,
um einen vierschichtigen laminierten Verbundstoff zu bilden. Nach
der Laminierung verteilten sich das Nicotin und das Mecamylamin
gleichmäßig innerhalb
der anliegenden Kleberschichten. Die Arznei mittelkonzentration in
den Kleberschichten war nach der Erreichung des Gleichgewichts wie folgt:
5,45 Gew.-% Nicotin und 3,47 Gew.-% Mecamylamin für den aus
der ersten Charge hergestellten Verbundstoff und 5,45 Gew.-% bzw.
2,27 Gew.-% für
den aus der zweiten Charge hergestellten Verbundstoff. Diese Pflaster
waren auf eine Abgabe von 21 mg Nicotin und 6 mg Mecamylamin in
24 h bzw. 21 mg Nicotin und 3 mg Mecamylamin in 24 h ausgerichtet.
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Nicotin-
und Mecamylamin-Durchtritte von den Pflastern wurde unter Verwendung
des in Beispiel 1 beschriebenen Verfahrens bestimmt. Mecamylaminuntersuchungen
wurden mittels GC durchgeführt. 3 ist ein
Graph, der den Nicotindurchtritt von den Pflastern über die
Zeit darstellt. Die aus dem Verbundstoff der ersten Charge hergestellten
Pflaster wurden als 21/6 bezeichnet; jene aus dem Verbundstoff der
zweiten Charge wurden als 21/3 bezeichnet. Ähnlich dazu ist 4 ein
Graph, der den Mecamylamin-Durchtritt aus den Pflastern zeigt.
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Beispiel 3: Herstellung
und Test eines Selegilinpflasters
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Selegilin
wurde einer Hexanlösung
eines aminverträglichen
druckempfindlichen Siliconklebers BIO-PSA von Dow Corning in einer
Konzentration von ca. 10 Gew.-%, bezogen auf das gemeinsame Trockengewicht
von Selegilin und Kleber, zugesetzt. Die resultierende Hexanlösung von
Kleber und Selegilin wurde auf eine 3M-Scotchpak-1109-Polyester/Polyolefin-Trägerschicht
in einer Menge von 10,0 mg/cm2 (1,0 mg/cm2 Selegilin und 9,0 mg/cm2 Kleber)
aufgebracht, woraufhin der beschichtete Träger etwa 3 Minuten lang bei
30°C bis
40°C getrocknet
wurde.
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Ein
druckempfindlicher Acryllösungskleber
DuroTak® 87-2194
von National Starch wurde auf eine 125 μm dicke siliconisierte Daubert-Coater-Products-1-5-PESTER-(Matte)-164Z-Polyestertrennmittelfolie
in einer Menge von 8,0 mg/cm2 aufgebracht,
woraufhin die beschichtete Trennmittelfolie etwa 10 Minuten lang
bei 100°C
getrocknet wurde.
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Die
getrocknete Siliconkleber/Selegilin-beschichtete Trägerschicht-Untereinheit
wurde dann auf die getrocknete acrylkleberbeschichtete Trennmittelfolie-Untereinheit
auflaminiert, um einen vierschichtigen laminierten Verbundstoff
zu bilden. Nach der Laminierung verteilte sich das Selegilin (mittels
Diffusion) gleichmäßig innerhalb
der anliegenden Siliconkleber- und Acrylkleberschichten des Verbundstoffs.
Die Selegilinkonzentration innerhalb der Schichten betrug etwa 5,5
Gew.-% nach der Erreichung des Gleichgewichts.
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Der
Selegilindurchtritt von den Pflastern wurde unter Verwendung des
in Beispiel 1 beschriebenen Verfahrens bestimmt. Die Selegilinuntersuchungen
wurden mittels HPLC durchgeführt.
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5 ist
ein Graph des Selegilindurchtritts vom Verbundstoff dieses Beispiels über die
Zeit.
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Beispiel 4: Herstellung
und Test eines Mecamylaminpflasters
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Mecamylamin
wurde einer Hexanlösung
eines aminverträglichen
druckempfindlichen Siliconklebers BIO-PSA® von
Dow Corning in einer Konzentration von ca. 6,3 Gew.-%, bezogen auf
das gemeinsame Trockengewicht von Mecamylamin und Kleber, zugesetzt.
Die resultierende Hexanlösung
von Kleber und Mecamylamin wurde auf eine 3M-Scotchpack-1109-Polyester/Polyolefin-Trägerschicht
in einer Menge von 9,6 mg/cm2 (0,61 mg/cm2 Mecamylamin und 8,99 mg/cm2 Kleber)
aufgebracht, woraufhin der beschichtete Träger etwa 3 Minuten lang bei
30°C bis
40°C getrocknet
wurde.
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Eine
Mischung aus zwei DuroTak®-Acryllösungspolymeren
von National Starch, 87-2196
und 87-2516, 25 bzw. 75 Gew.-%, wurde hergestellt. Die Mischung
wurde in einer Menge von 8,0 mg/cm2 auf
eine 75 μm dicke
siliconisierte Daubert-Coated-Products-1-2-PESTR-(Matte)-164Z-Polyestertrennmittelfolie
aufgebracht, und die beschichtete Trennmittelfolie wurde ca. 10
Minuten lang bei 100°C
getrocknet.
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Die
getrocknete Siliconkleber/Mecamylamin-beschichtete Trägerschicht-Untereinheit
wurde dann auf die getrocknete acrylkleberbeschichtete Trennmittelfolie-Untereinheit
auflaminiert, um einen vierschichtigen laminierten Verbundstoff
zu bilden. Nach der Laminierung verteilte sich das Mecamylamin (mittels
Diffusion) gleichmäßig innerhalb
der anliegenden Siliconkleber- und Acrylkleberschichten des Verbundstoffs.
Die Mecamylaminkonzentration innerhalb der Schichten betrug etwa
3,47 Gew.-% nach der Erreichung des Gleichgewichts. Pflaster mit
einer Fläche
von ca. 23 cm2 wurden aus den Verbundstoffen
ausgeschnitten. Diese Pflaster waren auf eine Mecamylaminabgabe
von 6 mg in 24 h ausgerichtet.
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Der
Mecamylamindurchtritt der Pflaster wurde unter Verwendung des in
Beispiel 1 beschriebenen Verfahrens bestimmt. Die Mecamylaminuntersuchung
wurden mittels Gaschromatographie durchgeführt. 6 ist ein
Graph des Mecamylamindurchtritts vom Verbundstoff über die
Zeit; der Mecamylamindurchtritt durch denselben Abschnitt eines
toten Hautstücks
von den 21/3- und 21/6-Zusammensetzungen aus Beispiel 2 ist zum
Vergleich gezeigt.
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Studie A
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Gemäß den Beispielen
1, 2 und 4 hergestellte Pflaster sowie ein Placebo-Pflaster waren
Gegenstand einer klinischen Studie. Die Studie war eine randomisierte
Parallelgruppen-Mehrfachzentrum-Doppelblindwerts-Studie. Den Patienten
wurden nach dem Zufallsprinzip eine von fünf Behandlungen zugeteilt:
Nicotin/Mecamylamin 21/6; Nicotin/Mecamylamin 21/3; Nicotin (21
mg/24 h); Mecamylamin (6 mg/24 h); und eine Placebobehandlung. Die
Pflaster wurden die ersten 6 Wochen der Studie hindurch täglich getragen.
Die Patienten wurden angewiesen, die ersten zwei Wochen weiterhin
zu rauchen und das Rauchen danach aufzugeben.
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Unter
den im Rahmen der Studie überwachten
Wirksamkeitsparametern waren die vierwöchige, durchgehende Abstinenz
ab dem Zeitpunkt des Aufgebens des Rauchens, die Nicotinplasmakonzentration und
das Ad-hoc-Rauchen während
des Behandlungszeitraums.
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Die
nachstehende Tabelle 1 zeigt die Gesamtdaten der Studie über die
Abstinenz. "N" steht in der Tabelle
für die
Anzahl der Patienten, "Nein" bedeutet keine Abstinenz,
und "Ja" steht für Abstinenz.
Wie zu erkennen ist, war die Abstinenzquote mit Nicotin/Mecamylamin
21/6 am höchsten.
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7 ist
ein Graph, der die Nicotinplasmakonzentrationen in ng/ml der Patienten über Behandlung und
Zeit angibt. Wie zu erkennen ist, führte das ausschließlich Mecamylamin
enthaltende Pflaster (0/6) sogar in den ersten zwei Wochen der Studie
zu einer stetigen Abnahme des Nicotinpegels. 8 ist ein
Graph, der die beobachtete mittlere Änderung in der Anzahl an gerauchten
Zigaretten über
Behandlung und Tag zeigt. Überraschenderweise
stieg die Anzahl der gerauchten Zigaretten bei der ausschließlich mit
Mecamylamin durchgeführten
Behandlung (0/6) nicht an, obwohl in der Literatur über einen
steigenden Ad-hoc-Konsum von Zigaretten bei der oralen Verabreichung
von Mecamylamin berichtet wird.
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Studie B
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Eine
zweite klinische randomisierte Parallelgruppen-Mehrfachzentrum-Doppelblindwerts-Studie
wurde durchgeführt.
Den Patienten wurden nach dem Zufallsprinzip eine von drei Behandlungen
zugeteilt: Nicotin/Mecamylamin 21/6; Nicotin/Mecamyl amin 21/3; und
Nicotin (21 mg/24 h). Die Patienten erhielten dieselben Anweisungen
wie in der ersten Studie.
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Die
Abstinenzdaten dieser Studie sind in Tabelle 2 zusammengefasst.
In dieser Studie stellte sich die Nicotin/Mecamylaminkombination
als wirksamer als Nicotin allein heraus.
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Eine
detaillierte Auswertung der Daten der klinischen Studien ergab einen
erstaunlichen Unterschied in den Abstinenzquoten bei Frauen und
Männern.
In beiden Studien betrug die Abstinenzquote für Frauen in der 21/6-Behandlungsgruppe
31%, verglichen mit der Quote in der 21/3-Behandlungsgruppe von
17% in der ersten Studie und 18% in der zweiten Studie. Diese geschlechtsspezifischen
Daten sind in Tabelle 3 zusammengefasst. Tabelle
3
- N
- Anzahl der Versuchspersonen
in der Studie
- % Abst.
- Ergebnisse einer vierwöchigen,
durchgehenden Abstinenz
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Es
versteht sich, dass Modifikationen an den oben beschriebenen Arten
der Ausführung
der Erfindung, die für
Fachleute auf dem Gebiet der transdermalen Pflaster offensichtlich
sind, innerhalb des Schutzumfangs der folgenden Ansprüche liegen.