JPH04982B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明はカルボン酸官能基を含有する非ステロ
イド系消炎剤の新規かつ有用な誘導体に関する。
さらに詳細には、本発明は当該非ステロイド系消
炎剤の新規な形態に関し、その形態は本発明の誘
導体がそれらから誘導されるもとの非ステロイド
系消炎剤（以下、単に原薬剤ともいう）に比較し
て下記の特徴を有する。 (1) 生物学的利用がより容易である。 (2) 温血動物に経口的または局処外用的に投与さ
れた場合において局処および胃の粘膜に対する
刺激が少ない。 (3) 眼膜のごとき局処膜、皮膚等に対する滲透性
がすぐれている。 なお、本明細書で「前駆薬剤（prodrug）」と
いう言葉が使用されるが、これは薬効の確認され
ている従来公知の非ステロイド系消炎作用化合物
〔たとえばインドメタシン（indomethacin）、ス
ルインダツク（sulindac）、ナプロキセン
（naproxen）など〕の誘導体であつて、温血動物
に投与された時にその目的部位すなわち作用部位
においてもとの確定された形態の薬剤を遊離する
ような態様で「開裂」する誘導体を指す。本発明
の化合物の酵素的および／または化学的加水分解
「開裂」は次のような態様で起る。すなわち、確
定された形態の薬剤（従来公知の非ステロイド系
消炎剤）が放出されると共に、開裂された残余の
部分が非毒性であり且つ非毒性同化産物を生成す
るような態様で同化されるよう開裂される。 通常、薬剤はイオン化されていない形態の方が
イオン形態のものより一層効果的に吸収される。
上記したインドメタシン、スルインダツク、ナプ
ロキセンのごときカルボン酸官能基を含有してい
る非ステロイド系消炎剤の場合には、そのカルボ
ン酸が生理学的PHにおいて相当にイオン化され
る。その結果、このような非ステロイド系消炎剤
は脂質−水膜隔壁に遮断されて吸収が悪くなり刺
激を与えることとなる。したがつて、本発明の目
的は生理学PHにおいてさほどイオン化されること
がなく、適度に安定でありしかも生体内で容易に
加水分解して加水分解時にもとの非ステロイド系
消炎剤と非毒性の容易に同化される副生成物との
みを与えるような非ステロイド系消炎剤誘導体を
提供することにある。 すなわち、本発明の１つの目的は、温血動物に
経口的または局処的に投与された時に消炎作用を
示し且つもとの非ステロイド系消炎剤よりも生物
学的利用が容易であり、局処および胃粘膜に対す
る刺激が少なくしかも局処の膜たとえば眼膜また
は皮膚を透過する滲透性にすぐれている形態の公
知非ステロイド系消炎剤の前駆薬剤を提供するこ
とである。 本発明のいま１つの目的は投与後に開裂して治
療部位ないしは消炎作用部位にもとの薬剤部分
（インドメタシン、スルインダツク、ナプロキセ
ンまたは他の公知非ステロイド系消炎剤）を遊離
することができ且つもとの薬剤部分以外の開裂さ
れた部分が非毒性的に同化されうるような形態の
公知非ステロイド系消炎作用化合物の前駆薬剤を
提供することである。 しかして本発明によれば上記目的は炎症にかか
つた温血動物に治療学的に消炎有効量の下記式の
化合物またはその薬物学的に許容される酸付加温
または酸化物を外用的または経口的に投与するこ
とによつて達成される。 式中、

【式】は非ステロイド系消炎剤であ るインドールアルカンカルボン酸の残基であり、
R₁とR₂とは互いに同種又は異種でありうるもの
であつてそれぞれ炭素原子１乃至20個のアルキル
であるか、或いはR₁とR₂とは結合して−NR₁R₂
が１個の第２窒素原子を含有する飽和複素環式化
合物の残基を表わし、R₃は水素である。 薬物学的に許容される非毒性酸化加塩とは上記
式（）の選択された化合物を非毒性無機または
有機酸と反応させて形成される非毒性酸付加塩を
一般に意味するものである。かかる塩の例を示せ
ば、塩化水素酸、臭化水素酸、硫酸、スルフアミ
ン酸、リン酸、硝酸等の無機酸を用いて得られる
塩および酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコ
ール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石
酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモ酸、マレイ
ン酸、ヒドロキシマレイン酸、フエニル酢酸、グ
ルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルフアニ
ル酸、フマル酸、メタンスルホン酸、トルエンス
ルホン酸等の有機酸を用いて誘導される塩であ
る。 また、上記において非ステロイド系消炎剤であ
るインドールアルカンカルボン酸の残基という言
葉は当該消炎化合物の分子の−COOH部分から
−OHを除去した後に残る該消炎化合物の部分を
指すものである。 そのアシル残基が式（）の定義に該当する非
ステロイド系消炎剤から本発明の前駆薬剤は誘導
されるが、その代表的なものとしてはインドメタ
シンがある。 本明細書のすべてに亘つて式（）のR₁、R₂
および−NR₁R₂により表わされる基に関しては
下記の定義が適用される。 １個の第二窒素原子を含む飽和複素環式化合物
の残基とはその第二窒素原子から水素を除いた後
に残る当該複素環式化合物の部分を指す。したが
つて、第二窒素原子を含有する飽和複素環式化合
物には次のものが包含される。すなわち、その環
内に１個またはそれ以上のヘテロ原子を含み、場
合によりフエニル、ベンジルおよびメチルのごと
き置換基を１個またはそれ以上有している飽和単
環式化合物。いずれの場合にも、置換基とは、そ
れが存在する場合においては、残基−NR₁R₂が
由来するもとの複素環式化合物が式HNR₁R₂の
化合物であるような位置に存在していなければな
らない。換言すれば、もとの化合物は常に第二窒
素原子である１個のＮを含有する。もとの複素環
が１個以上の窒素原子を含有する場合には、その
うちの１個は第二窒素原子そして他のものは第三
窒素原子でなければならない。いずれの場合も、
そのもとの化合物は他のヘテロ原子たとえば硫黄
および／または酸素を含有しうる。−NR₁R₂によ
つて表わされる飽和単環式複素環の残基の例を挙
げれば以下のものである。モルホリノ、パーヒド
ロ−１，２，４−オキサチアジン−４−イル、１
−ピロリジニル、４−ベンジル−１−ピペラジニ
ル、４−メチル−１−ピペラジニル、ピペリジ
ノ、ヘキサメチレンイミノ、４−フエニルピペリ
ジノ、２−メチル−１−ピラゾリジニル、３−メ
チル−１−イミダゾリジニル、４−ベンジルピペ
リジノおよび４−フエニル−１−ピペラジニル。 さらに、本明細書におけるアルキル基の例はメ
チル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘ
キシル、ヘプチルおよびオクチル；これらの枝分
れした異性体ならびにそれらの直鎖状および分枝
状の高次同族体（この場合のアルキルは８個以上
の炭素原子を有しうる）。 式（）によつて表わされるすべての化合物は
実質的に本発明の目的を満足するものであるが、
下記に選択された化合物が好ましい。 (1) α−〔１−（4′−クロロベンゾイル）−５−メ
トキシ−２−メチルインドール−３−イル〕−
Ｎ−（モルホリノメチル）アセトヒドロキサム
酸 (2) α−〔１−（4′−クロロベンゾイル）−５−メ
トキシ−２−メチルインドール−３−イル〕−
Ｎ−（N′，N′−ジエチルアミノメチル）−アセ
トヒドロキサム酸 (3) α−〔１−（4′−クロロベンゾイル）−５−メ
トキシ−２−メチルインドール−３−イル〕−
Ｎ−〔（４−メチルピペラジン−１−イル）−メ
チル〕アセトヒドロキサム酸 (4) α−〔１−（4′−クロロベンゾイル）−５−メ
トキシ−２−メチルインドール−３−イル〕−
Ｎ−（ピペリジノメチル）アセトヒドロキサム
酸 (5) α−〔１−（4′−クロロベンゾイル）−５−メ
トキシ−２−メチルインドール−３−イル〕−
Ｎ−〔（ピロリジン−１−イル）メチル〕−アセ
トヒドロキサム酸 (6) α−〔１−（4′−クロロベンゾイル）−５−メ
トキシ−２−メチルインドール−３−イル〕−
Ｎ−（N′，N′−ジメチルアミノメチル）−アセ
トヒドロキサム酸 (7) α−〔１−（4′−クロロベンゾイル）−５−メ
トキシ−２−メチルインドール−３−イル〕−
Ｎ−（（N′，N′−ジイソプロピルアミノメチル）
アセトヒドロキサム酸 (8) α−〔１−（4′−クロロベンゾイル）−５−メ
トキシ−２−メチルインドール−３−イル〕−
Ｎ−（N′，N′−ジペンチルアミノメチル）−ア
セトヒドロキサム酸 (9) α−〔１−（4′−クロロベンゾイル）−５−メ
トキシ−２−メチルインドール−３−イル〕−
Ｎ−（N′，N′−ジオクチルアミノメチル）−ア
セトヒドロキサム酸 当業者には明らかなごとく、上記に列挙した好
ましい化合物はインドメタシンから誘導される。 式（）の新規な前駆薬剤は式 （式中、

【式】は前記に定義した意味を有 する）の非ステロイド系消炎剤の酸塩化物をまず
ヒドロキシルアミンと、好ましくはこれをその塩
酸塩H₂NOT・HClの形で用いて反応させること
によつて製造することができる。 この反応により式 （式中、

【式】は上記の意味を有する）の 中間生成物が得られる。 式（）のヒドロキサム酸を次にホルムアルデ
ヒドまたはR₃CHO（ここでR₃は前記に定義した
意味を有する）の他のアルデヒドならびに式 （式中、R₁、R₂および−NR₁R₂は前記した意
味を有する）の第二アミンと反応させると式
（）の所望の前駆薬剤が生成される。 この反応は適当な有機溶剤たとえばテトラヒド
ロフラン中で実施されそしてホルムアルデヒドは
好都合にはホルマリンの形態（水に37重量％のホ
ルムアルデヒドガスを溶解した溶液で、通常は重
合を回避するため10〜15％のメタノールを添加す
る）で反応混合物中に導入される。 上記式（）の出発酸塩化物は対応する非ステ
ロイド系消炎剤

【式】（ここで

【式】は前記の意味を有する）から公知の方 法により、典型的には該酸を塩化チオニルで処理
することによつて製造される。 さらに詳細な説明を要せずして当技術分野に通
常の知識を有する者が上記の説明により本発明を
十分に実施し得るものと確信する。したがつて、
以下に示す好ましい実施例は単に本発明を例示す
るものであつて、なんら本発明を限定するもので
はないと理解されるべきである。 実施例 １ 工程 １ １−（4′−クロロベンゾイル）−５−メトキシ−
２−メチル−３−インドリル酢酸の酸塩化物す
なわちインドメタシン酸塩化物の製造 ジクロロメタン400ml中の塩化チオニル9.00g
（0.0757モル）にジクロロメタン100ml中のジメチ
ルホルムアミド5.55g（0.076モル）を添加する。
室温で10分間放置したのち、この溶液をインドメ
タシン25.7g（0.072モル）を含有するジクロロメ
タン（100ml）懸濁物と反応させる。生じた薄い
オレンジ色を呈する溶液を直ちに真空濃縮する。
薄黄色の残留物を500mlのエーテルと共に一晩す
りつぶす。過して沈殿物を別しそして乾燥す
る。しかして所望のインドメタシン酸塩化物
16.7gを得る（融点124〜126℃、収率61％）。 IR（KBr）1790および1675cm^-1（ｓ）（Ｃ＝Ｏ）；
NMR（CDCl₃）δ7.6（AB四重線、４、Ｊ＝９Hz、
ΔAB＝11Hz、芳香族Ｈ）、7.0〜6.55（ｍ，３，芳
香族Ｈ）、4.17（ｓ，２，ＣH₂COCl）3.83（ｓ，3.
O−CH ₃）および2.41（ｓ，３，ＣＨ ₃−Ｃ＝Ｃ）。 分析 C₁₉H₁₅Cl₂NO₃： 計算値 Ｃ　60.65 Ｈ　4.02 Ｎ　3.72 測定値 60.59 4.08 3.50 工程 ２ α−〔１−（4′−クロロベンゾイル）−５−メト
キシ−２−メチルインドール−３−イル〕アセ
トヒドロキサム酸すなわちインドメタシンヒド
ロキサム酸の製造 ヒドロキシルアミン塩酸塩（7.47g、0.107モ
ル）と炭酸カリウム（14.84g、0.107モル）とを
Ｈ　₂O 20mlに溶解する。この溶液にエチルエーテ
ル1000mlを加えそして生じた懸濁物を10分間撹拌
する。次いでテトラヒドロフラン600ml中インド
メタシン酸塩化物（40.46g、0.107モル）の懸濁
物を加えそしてこの反応混合物を一晩撹拌する。
このあとその懸濁物を過しそして過残留物を
エチルエーテルで２回洗つたのち沸騰テトラヒド
ロフラン600mlに懸濁して熱いうちに過する。
この液を150mlまで濃縮しそして室温に一晩放
置して結晶化させる。この結晶を別してエチル
エーテルで２回洗う。しかしてわずかに黄色を帯
びた繊維状結晶18.72g（融点147〜150℃、収率47
％）を得る。この結晶は分析の結果純率生成物で
あることが確認された。 Ｎ　MR（DMSO−d₆）δ10.65（ｓ，１，Ｎ　ＯＨ　）
、
8.8（bm，１，−Ｎ　Ｈ　ＯＨ　）、7.67（ｓ，４，−
Ｃ　₆
Ｈ　₄Ｃ　ｌ）、7.22−6.6（ｍ，３，−Ｃ　₆ Ｈ　 ₃OＣ
　Ｈ　₃）、
3.80（ｓ，３，−ＯＣ　Ｈ　 ₃）、3.42（ｓ，２，Ｏ＝
Ｃ　
Ｃ　Ｈ　 ₂−）、2.28（ｓ，３，Ｃ　Ｃ　Ｈ　 ₃）； IR（KBr）3300〜3150cm^-1(b)（Ｎ　Ｏ−Ｈ　）、1650、
1630cm^-1（Ｎ　−Ｃ　＝Ｏ）。 分析 Ｃ　₁₉Ｈ　₁₇Ｃ　ｌＮ　₂O₄： 計算値 Ｃ　61.21 Ｈ　4.60 Ｎ　7.52 測定値 61.32 4.80 7.00 工程 ３ α−〔１−（4′−クロロベンゾイル）−５−メト
キシ−２−メチルインドール−３−イル〕−Ｎ　
−（モルホリノメチル）アセトヒドロキサム酸
の製造 テトラヒドロフラン90ml中でモルホリン
（0.71g、0.0082モル）にホルマリン（0.82g）を混
合しそして次にインドメタシンヒドロキサム酸
（3.04g、0.0082モル）を加える。生じた懸濁物を
すべての固形分が溶解するまで湯浴内で加熱し、
しかるのち反応器を密栓しそして一晩放置して溶
液を冷却させる。この間に少量の結晶が生成され
る。この溶液をシクロヘキサンを加えて250mlに
なるまで希釈しそして２時間放置する。生じた結
晶を別し、シクロヘキサンで２回洗いそして真
空乾燥（60℃で８時間）する。しかして白色粉末
形状の生成物2.01を得る（融点179〜180℃、収率
68％）。この白色粉末は純粋生成物であることが
確認された。 Ｎ　MR（DMSO−d₆）δ7.70（ｓ，４，−Ｃ　₆ Ｈ　 ₄Ｃ　
ｌ）、7.10〜6.70（ｍ，３，−ＯＣ　₆ Ｈ　 ₃）、4.35
（ｓ，２，Ｎ　Ｃ　Ｈ　 ₂Ｎ　）、3.84（ｓ，２，−Ｃ
　ＯＣ　
Ｈ　₂−）、3.77（ｓ，３，＋ＯＣ　Ｈ　 ₃）、3.26（ｍ
，
４，Ｏ（Ｃ　Ｈ　 ₂）₂−）、2.6（ｍ，４，Ｎ　（Ｃ　
Ｈ　 ₂）₂
−）、2.24（ｓ，３，Ｃ　−Ｃ　Ｈ　 ₃）； IR（KBr）3150cm^-1（bw）（−Ｎ　Ｏ−Ｈ　）、2900cm
^-1（Ｃ　−Ｈ　）、1660cm^-1（ｓ）（Ｎ　Ｃ　＝Ｏ）、
1600
cm^-1（ｓ）（Ｈ　ＯＮ　Ｃ　＝Ｏ）。 分析 Ｃ　₂₄Ｈ　₂₅Ｃ　ｌＮ　₃O₅： 計算値 Ｃ　61.21 Ｈ　5.35 Ｎ　8.92 測定値 61.44 5.68 8.50 実施例 ２ α−〔１−（4′−クロロベンゾイル）−５−メト
キシ−２−メチルインドール−３−イル〕−Ｎ　
−〔（４−メチルピペラジン−１−イル）メチ
ル〕アセトヒドロキサム酸の製造 この製造例はインドメタシンヒドロキサム酸
3.31g（0.0089モル）、ホルマリン0.89gおよびＮ　−
メチルピペラジン0.89g（0.0089）ｇをテトラヒド
ロフラン90ml中で用いて実施例１と同様にして実
施された。生成物の結晶化は反応溶液を30mlまで
濃縮しそして次にその溶液をシクロヘキサンで
100mlまで希釈し、生じた濁つた溶液を３日間放
置することにより達成された。結晶を別してヘ
キサン混合物で２回洗つた。しかして、やや灰色
がかつた白色の粉末結晶生成物3.53gが得られた
（収率82％、融点143〜145℃）。 Ｎ　MR（DMSO−d₆）δ7.66（ｓ，４，−Ｃ　₆ Ｈ　 ₄Ｃ　
ｌ）、7.10〜6.60（ｍ，３，−ＯＣ　₆ Ｈ　 ₃−）、4.33
（ｓ，２，−Ｎ　Ｃ　Ｈ　 ₂Ｎ　）、3.48（ｓ，２，Ｃ
　ＯＣ　
Ｈ　₂−）、3.41（ｓ，３，−ＯＣ　Ｈ　 ₃）、2.7〜2.0
（ｍ，８，−Ｎ　（Ｃ　Ｈ　 ₂Ｃ　Ｈ　 ₂）₂Ｎ　−）、2
.19（ｓ，
３，Ｎ　Ｃ　Ｈ　 ₃）、2.16（ｓ，３，Ｃ　−Ｃ　Ｈ　 ₃
）； IR（KBr）、2800〜3000cm^-1（ｍ）（Ｃ　−Ｈ　）、166
5
cm^-1（ｓ）（Ｎ　Ｃ　＝Ｏ）、1600cm^-1（ｓ）（Ｈ　Ｏ
Ｎ　
Ｃ　＝Ｏ） 分析 Ｃ　₂₅Ｈ　₂₉Ｃ　ｌＮ　₄O₄： 計算値 Ｃ　61.91 Ｈ　6.03 Ｎ　11.56 測定値 62.07 6.00 11.21 実施例 ３ α−〔１−（4′−クロロベンゾイル）−５−メト
キシ−２−メチルインドール−３−イル〕−Ｎ　
−（Ｎ　′，Ｎ　′−ジエチルアミノメチル）−アセト
ヒドロキサム酸の製造 この製造と結晶化はテトラヒドロフラン70ml中
インドメタンシンヒドロキサム酸3.15g（0.0085モ
ル）、ホルマリン0.85gおよびジエチルアミン
0.62g（0.0085モル）を用いて上記実施例１および
２と同様に実施された。３日間の結晶期間が終つ
たのち結晶生成物を別してヘキサン混合物で２
回洗つた。しかして白色粉末3.08gが得られた
（収率79％、融点134〜137℃）。 Ｎ　MR（Ｃ　ＤＣ　l₃）δ8.03（bs，１，Ｎ　ＯＨ　）
、7.7〜
6.7（ｍ，７，芳香族−Ｈ　）、4.42（ｓ，２，Ｎ　Ｃ
　
Ｈ　₂Ｎ　）、3.85（ｓ，２，−Ｃ　ＯＣ　Ｈ　 ₂）、3.
82（ｓ，
３，−ＯＣ　Ｈ　 ₃）、2.65（ｑ，４，Ｊ＝８Hz，Ｎ　
Ｃ　
Ｈ　₂）、2.35（ｓ，３，Ｃ　−Ｃ　Ｈ　 ₃）、1.04（ｔ
，６，
Ｊ＝８Hz，Ｎ　Ｃ　Ｈ　₂Ｃ　Ｈ　 ₃）； IR（KBr）3150cm^-1（ｗ）（Ｎ　Ｏ−Ｈ　）、 2800〜3000cm^-1（ｗ）（Ｃ　−Ｈ　）、1667cm^-1（ｓ）
（Ｎ　Ｃ　＝Ｏ）、1600cm^-1（ｓ）（Ｈ　ＯＮ　Ｃ　＝
Ｏ）。 分析 Ｃ　₂₄Ｈ　₂₈Ｃ　ｌＮ　₃O₄： 計算値 Ｃ　62.94 Ｈ　6.16 Ｎ　9.18 測定値 62.51 6.18 8.90 本発明の式（）の前駆薬剤の消炎作用は本発
明の代表的化合物を試験化合物として使用して得
られたマウス耳薬効試験〔Ｃ　．G.Van Armanに
よりＣ　lin・Pharm・Ther・，16、900頁（1974）
年に記載された検定法〕の結果から明らかであ
る。マウス耳薬効試験の詳細を以下に記載する。 供試動物はオスのddy種マウス（各20〜25g）
であつた。クロトン油２％を含有するアセトン
（すなわちクロトン油２部に対しアセトン98部を
含む液）に試験化合物を種々に濃度を変えて溶解
した数種の溶液を調製した。ついで、供試動物を
麻酔にかけて上記により調整された試験化合物溶
液のうちからそれぞれ選択した溶液の0.05mlを各
マウスの右耳に、前側面に0.025ml、後側面に
0.025mlの量で投与した。投与３時間後に各マウ
スをエーテルを吸わせて殺しそして両耳を各マウ
スから切除した。次にレザーポンチを用いて各耳
から直径８mmの円形片を打ち抜いた。右耳の円形
切片の重量から未処理の左耳円形切片の重量を差
引くことにより刺激に起因する重量増加を測定し
た。薬剤効果は各試験化合物のそれぞれ選択され
た濃度（モル）における抑制率（パーセント）と
して表わされ、抑制率は下記方程式により求めら
れる。 抑制率（％）＝対照の平均重量増加−処理検体の平均重
量増加／対照の平均重量増加×100 各試験化合物の各濃度（投薬量レベル）につい
て15匹のマウスからなるグループが試験に供され
た。対照グループは30匹のマウスからなるグルー
プであつた。対照グループでは各マウスの右耳は
試験化合物を含有していない上記クロトン油／ア
セトン混合液で処置されそして左耳は未処理のま
まであつた。 上記したマウス耳薬効試験法によりインドメタ
シン、インドメタシンヒドロキサム酸および前記
実施例３、４、５で製造された化合物が試験され
た。ED₅₀すなわち50％だけ耳の重量を減少させ
る効果が示された時の薬量を２×10^-2、４×10^-2
および８×10^-2モル（Ｍ）の投薬レベルごとに得
られたデータの線形回帰分析（linear regression
analysis）により各試験化合物に対して求めた。
すなわち、上記により計算された抑制率（パーセ
ント）を濃度に対してグラフにとりそして抑制率
50％となる点を当該試験化合物のED₅₀と定めた。
試験結果は次の通りであつた。 試験化合物 ED₅₀（Ｍ） インドメタシン 0.061 インドメタシンヒドロキサム酸 0.096 α−〔１−（4′−クロロベンゾイル） −５−メトキシ−２−メチルインドール−３−
イル〕−Ｎ　−モルホリノメチル）−アセトヒドロ
キサム酸 0.054 α−〔１−（4′クロロベンゾイル）−５−メトキ
シ−２−メチルインドール−３−イル〕−Ｎ　−
〔（４−メチルピペラジン−１−イル）−メチル〕
アセトヒドロキサム酸 0.027 α−〔１−（4′−クロロベンゾイル）−５−メト
キシ−２−メチルインドール−３−イル〕−Ｎ　
−（Ｎ　′，Ｎ　′−ジエチルアミノメチル）−アセト
ヒドロキサム酸 0.041 本発明の化合物は常用の経口または局処外用投
与法により温血動物に投与するのが好都合であ
り、選択された化合物を適当な薬物学的に許容さ
れる非毒性経口用または局処用キヤリヤー物質に
配合して投与するのが最も好都合である。かかる
キヤリヤー物質は経口および外用薬剤処方の技術
分野で公知である。当技術分野に十分な知識を有
しない者にとつては公知出版物「REMIＮ　GTO
Ｎ　′Ｓ ＰＨ　ARMAＣ　EU−TIＣ　AL ＳＣ　IEＮ　
Ｃ　
ES（第14版）」1970年発行）が参照される。経口
投与のための典型的製剤たとえば錠剤またはカプ
セルの場合には、本発明の化合物の１つを消炎有
効量で任意の薬物学的に許容される経口用非毒性
不活性キヤリヤーたとえばラクトース、でんぷん
（薬剤用品位のもの）、リン酸二カルシウム、硫酸
カルシウム、カオリン、マンニトールまたは粉末
砂糖に配合する。さらに所望の場合には、適当な
結合剤、潤滑剤、崩壊剤および着色剤を含有させ
ることができる。代表的結合剤の例を挙げればで
んぷん、ゼラチン、スクロース、糖みつおよびラ
クトースのごとき糖類、天然および合成ガムたと
えばアカシア、アルギン酸ナトリウム、やはずつ
のまた（Irish moss）の抽出物、カルボキシメチ
ルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルピ
ロリドン、ポリエチレングリコール、エチルセル
ロースおよびワツクス類である。この形態の薬剤
中に使用するのに適当な潤滑剤を非限定的に例示
すればホウ酸、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリ
ウム、塩化ナトリウム、ロイシンおよびポリエチ
レングリコールである。同じく非限定的に適当な
崩壊剤を例示すればでんぷん、メチルセルロー
ス、寒天、ベントナイト、セルロース、木材産
物、アルギン酸、グアーガム、かんきつ類パル
プ、カルボキシメチルセルロースおよびラウリル
硫酸ナトリウム。所望ならば製剤中に慣用の薬物
学的に許容される染料たとえば標準FD＆Ｃ　染料
のうちの任意のものを配合することができる。 同様に、典型的局処外用製剤の場合には、本発
明の化合物の任意のものを局処用ビヒクルたとえ
ばトリアセチンに、その活性成分が消炎有効量で
存在するように配合する。この製剤は簡単に炎症
域に局所的に付与され、その治療学的活性化合物
は皮膚を通して吸収されそして「開裂」して炎症
部位においてもとの分子部分を遊離する。 もちろん本発明の化合物の治療学的投薬量の範
囲は患者の体格寸法および治療必要度合により変
る。しかしながら一般的に言えば、下記の投薬量
ガイドラインに従えば十分であろう。経口の場合
では本発明の化合物の治療学的必要投薬量は一般
的にモルベースでみてもとの公知非ステロイド系
薬剤部分（すなわちインドメタシンなど）に対し
て定められた必要投薬量を模倣したものとなる。
局処外用の場合では、炎症部位に対して0.01乃至
2.5％濃度（適当な外用キヤリヤー物質中）の本
化合物を与えれば十分であろう。 以上の説明から本発明の特徴は容易に認識され
たであろう。また、上記の説明に基いて当業者は
本発明の範囲内で種々の用法および条件に適合す
るよう本発明を種々に変更して実施することがで
きよう。かかる変更も当然上記特許請求の範囲に
示された本発明の範囲に含まれるものである。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 式 （式中、【式】は非ステロイド系消炎剤で あるインドールアルカンカルボン酸の残基であ
   り、R₁とR₂とは互いに同種または異種でありう
   るものであつてそれぞれ炭素原子１乃至20個のア
   ルキルであるか、或いはR₁とR₂とは結合して−
   NR₁R₂が１個の第二窒素原子を含有する飽和複
   素環式化合物の残基を表わし、R₃は水素であ
   る。） の化合物および薬学的に許容されるその酸付加
   塩。 ２ 【式】が、インドメタシンのアシル残基 である特許請求の範囲第１項に記載の化合物。 ３ −NR₁R₂がモルホリノまたは４−メチル−
   １−ピペラジニルである特許請求の範囲第１項に
   記載の化合物。 ４ R₁およびR₂が同種のアルキルである特許請
   求の範囲第１項に記載の化合物。 ５ α−〔１−（4′−クロロベンゾイル）−５−メ
   トキシ−２−メチルインドール−３−イル〕−Ｎ
   −（モルホリノメチル）アセトヒドロキサム酸で
   ある特許請求の範囲第２項に記載の化合物。 ６ α−〔１−（4′−クロロベンゾイル）−５−メ
   トキシ−２−メチルインドール−３−イル〕−Ｎ
   −〔（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル〕
   アセトヒドロキサム酸である特許請求の範囲第２
   項に記載の化合物。 ７ α−〔１−（4′−クロロベンゾイル）−５−メ
   トキシ−２−メチルインドール−３−イル〕−Ｎ
   −（N′，N′−ジメチルアミノメチル）アセトヒド
   ロキサム酸である特許請求の範囲第２項に記載の
   化合物。 ８ 式 （式中、【式】は非ステロイド系消炎剤で あるインドールアルカンカルボン酸の残基であ
   り、R₁とR₂とは互いに同種または異種でありう
   るものであつてそれぞれ炭素原子１乃至20個のア
   ルキルであるか、或いはR₁とR₂とは結合して−
   NR₁R₂が１個の第二窒素原子を含有する飽和複
   素環式化合物の残基を表わし、R₃は水素であ
   る。） の化合物の製造法において、式 【式】 の酸塩化物をヒドロキシルアミンと反応させ、つ
   いで式 R₃CHO のアルデヒドおよび式 【式】 の第二アミンで処理することを特徴とする方法。