JPS62212386A

JPS62212386A - ２−ピリジルメチルベンズイミダゾ−ル誘導体

Info

Publication number: JPS62212386A
Application number: JP5503286A
Authority: JP
Inventors: Mitsuto Okitsu; 光人興津
Original assignee: Suntory Ltd
Current assignee: Suntory Ltd
Priority date: 1986-03-14
Filing date: 1986-03-14
Publication date: 1987-09-18

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】〔産業上の利用分野〕本発明は一般式　　（１）（式中、Ｒはアルケニル基、了り−ル基、シアノ基、ヒ
ドロキシ基、アコルキシカルボニル基およびアミノカル
ボニル基より選ばれる置換基を有していてもよい炭素数
１〜１０の直鎖状、分枝鎖状または環状アルキル基を表
わし；ｎは０．１または２を表わす。）で表わされる２−ピリジルメチルベンズイミダゾール誘
導体およびそれを含む医薬に関する。更に詳しくは前記
一般式（１）を有する２−ピリジルメチルベンズイミダ
ゾール誘導体およびその薬理学上許容される酸付加塩は
消化性潰瘍の攻撃因子の抑制効果および防御因子の増強
効果を有し、且つ低毒性であるので消化性潰瘍の治療剤
として有用な新規化合物である。

〔従来の技術〕

消化性潰瘍の病因は攻撃因子と防御因子の不均衡で論じ
られているが、ｍ織の抵抗性を増加させる因子は決定さ
れていない。

従って“酸のないところに潰瘍はない”という言葉は、
まだまだ格言として生き続けており、消化性潰瘍の治療
目標は、いまだ胃酸のコントロールに向けられているの
が現状である。

しかし、胃を無酸状態に近い状態にすることができる抗
コリン薬でも潰瘍の悪化および再発防止にはあまり有効
とはいえない、このように潰瘍が新らたに発生するのを
防ぐ、すなわち攻撃因子を抑制する薬物だけでは、潰瘍
治療に充分な効果を望めないのである。

従って、現状は、攻撃因子の抑制薬と再発予防のための
組織修復策が、それぞれ別種のものとして、症状に応じ
て選ばれている。

従来から、上記の両作用を有するといわれた化合物も、
いくつか提案されていたが、これらは実際には攻撃因子
の抑制作用がそれほど強くなく、ｍ織修復が主な作用で
あった。

〔発明が解決しようとする問題点〕

前述の如く、攻撃因子の防御及び胃粘膜保護の両作用が
バランスした強力な抗消化性潰瘍薬の開発が強く望まれ
ている。さらに消化性潰瘍剤として出来るだけ毒性及び
副作用が少ないことも重要である。従って、本発明者ら
はこれら活性面、毒性面を主眼とした薬剤の開発を企画
、検討した結果、これらの活性がよくバランスし、しか
も弱毒性の新規な化合物である本発明の２−ピリジルメ
チルベンズイミダゾール誘導体を得ることに成功し、本
発明を完成するに至ったのである。

〔問題点を解決するための手段〕

本発明に係る前記一般式（１）で表わされる新規化合物
２−ピリジルメチルベンズイミダゾール誘導体および薬
理学上許容される酸付加塩は胃酸分泌抑制効果と共に胃
粘膜保護作用を有し、且つ弱毒性のため消化性潰瘍の治
療に用いることができる有用な物質である。

本発明の前記一般式で表わされる化合物のうち、スルフ
ィド化合物は以下のようにして合成することができる。

即ち、一般式　　（２）（式中、Ｒは上に定義した通り）で表わされるイミダゾ
ール誘導体を、有機溶媒中で塩基の存在下に室温〜８０
℃の温度で次式（３）または（３′）で表わされる２−
ピコリルクロライドまたは２−ピコリルクロライド塩酸
塩と数時間程度反応させることにより、所望の化合物を
得ることができる。

ただし、アミノカルボニル基を有するスルフィド化合物
については、上記反応により得られるアルコキシカルボ
ニル基を有する化合物に室温から１００℃の温度でアミ
ン類を作用させることにより合成する方法もある。

前記反応に用いることができる溶媒としては例えばジメ
チルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、乾燥テトラ
ヒドロフラン、ベンゼン、トルエンなどが挙げられる。

一方、前記反応に用いられる塩基としては、水素化ナト
リウム、ナトリウムアミド、カリウム−ｔ−ブトキシド
ナトリウムアルコラート、金属ナトリウムなどを使用す
るのが好ましい。

さらに、このようにして得られた化合物は、クロロホル
ム、塩化メチレンなどの溶媒中で約１当下の温度、好ま
しくは水冷下に反応させることにより所望のスルフィニ
ル化合物を、また約２当量のｍ−クロル過安息香酸など
の酸化剤と１００℃以下の温度好ましくは室温で反応さ
せることにより所望のスルホニル化合物を得ることがで
きる。

反応終了後、所望化合物は、再結晶、カラムクロマトグ
ラフィー等により精製することも出来るし、又薬理学上
許容される酸と処理し、酸付加塩として再結晶又はクロ
マトグラフィーにより精製することもできる。

本発明に従って前記２−ピリジルメチルベンズイミダゾ
ール誘導体の酸付加塩を製造するのに使用される酸とし
ては、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、過塩素
酸などの無機酸、酢酸、シュウ酸、クエン酸、乳酸、マ
レイン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、グルコン酸、
マンデル酸、メタンスルホン酸などの有機酸があげるこ
とができる。

本発明に従った前記一般式（１）で表わされる新規な２
−ピリジルメチルベンズイミダゾール誘導体は、それ自
体単独で投与してもよいが、公知の製剤手法を利用して
各種の剤形にすることができる。例えば、経口的に投与
する場合には、通常、錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤
、シロップ剤などで、又非経口的投与の場合には注射剤
、坐剤等として製剤化される。いずれの場合にも、製剤
上常用される公知の液体もしくは固体の稀釈剤もしくは
担体と混合して種々の形状の製剤にすることができる。

このような稀釈剤もしくは担体の例としては、例えばポ
リビニルピロリドン、アラビアゴム、ゼラチン、ソルビ
ット、トラガカント、ステアリン酸マグネシウム、タル
ク、ポリエチレングリコール、ポリビニルアルコール、
シリカ、乳糖、結晶セルロース、砂糖、澱粉、リン酸カ
ルシウム、植物油、カルボキシメチルセルロースカルシ
ウム、ラウリル硫酸ナトリウム、水、エタノール、グリ
セリン、マンニトール、シロップなどを例示することが
できる。

本発明の消化性潰瘍治療剤は、一般式（１）で表わされ
る化合物もしくはその薬理学上許容される酸付加塩をそ
の有効量で含有することができる。

本発明の消化性潰瘍治療剤の有効投与量は、種々の要因
、例えば、治療すべき患者の症状、年令、投与経路、剤
形、投与回数などにより適宜に変更できるが、通常、成
人１日当り５０〜２．０００ｍｇ、好ましくは１００〜
１．０００＋＋ｇの範囲を例示することができる。

大立拠以下、実施例に従って、本発明をさらに詳細に説明する
が、本発明をこれら実施例に限定されるものでないこと
はいうまでもない。

去薯」Ｌ」２２−メチルチオ−１−（２−ピリジルメチル）ベンズイ
ミダゾールの合成２−（メチルチオ）ベンズイミダゾール５．０ｇ（３０
，４４ミリモル）をジメチルホルムアミド５０ｍ１に溶
解し、これに、水冷下、６０％水素化ナトリウム３．０
４ｇ　（７６，１１ミリモル）を加え、続いテｆｆｌ押
下、２−ピコリルクロライド塩酸塩５．４９　ｇ（３３
，５ミリモル）を加えた。８０℃で２時間攪拌したのち
、水を加えて稀釈し、エーテルで抽出した。抽出液を水
洗したのち、無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を留去
して得た残渣を、塩化メチレン；ｎ−ヘキサンから再結
晶して、標記化合物５．６６ｇ　（収率７３％）を得た
。

大隻桝主二則実施例１の方法と同様にして以下の化合物を合成した。

これら得られた化合物の物性をまとめて第１表に示した
。

大嵐拠−主２−メチルチオ−１−（２−ピリジルメチル）ベンズイ
ミダゾール叉施炭−主２−イソブチルチオ−１−（２−ピリジルメチル）ベン
ズイミダゾール実施例　４２−イソプロピルチオ−１−（２−ピリジルメチル）ベ
ンズイミダゾール実施例　５２−シクロへキシルチオ−１−（２−ピリジルメチル）
ベンズイミダゾール去立五−工２−アリルチオ−１−（２−ピリジルメチル）ベンズイ
ミダゾールスＩＬ−１２−ベンジルチオ−１−（２−ピリジルメチル）ベンズ
イミダゾール実施例　８２−シアノメチルチオ−１−（２−ピリジルメチル）ベ
ンズイミダゾール災施拠一度２−（２−ヒドロキシエチル）チオ−１−（２−ピリジ
ルメチル）ベンズイミダゾール次１達り一段２−エトキシカルボニルメチルチオ−１−（２−ピリジ
ルメチル）ベンズイミダゾール大旅班一旦２−モルホリノカルボニルメチルチオ−１−（２−ピリ
ジルメチル）ベンズイミダゾールの合成法。

実施例１０で合成した化合物である２−エトキシカルボ
ニルメチルチオ−１−（２−ピリジルメチル）ベンズイ
ミダゾール１．０　ｇ　（３，０５ミリモル）にモルホ
リン０．３２ｇ　（３，ロアミリモル）を加え、これを
１００℃にて１８時間加熱攪拌した。冷却後、水を加え
て稀釈し、クロロホルムで抽出した。抽出液を水洗した
のち無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を留去して得た
残渣をクロロホルム；ｎ−ヘキサンから再結晶して標記
化合物０．８１ｇ　（収率７２％）を得た。

実施例　１２２−（Ｎ−メチルカルバモイルメチルチオ）−１−（２
−ピリジルメチル）ベンズイミダゾールの合成法実施例１０で合成した化合物である２−エトキシカルボ
ニルメチルチオ−１−（２−ピリジルメチル）ベンズイ
ミダゾール２．０　ｇ　（６，１２ミリモル）を、メチ
ルアミン−テトラヒドロフラン溶液（５ｍｍｏｌ／ｍｊ
！　）ｌ　２ｍ１ｌに溶解し、これを室温にて２０時間
攪拌した。溶媒を留去して得た残渣を塩化メチレン；エ
ーテルから再結晶して標記化合物１．４３ｇ　（収率７
５％）を得た。

叉廉拠一旦２−カルバモイルメチルチオ−１−（２−ピリジルメチ
ル）ベンズイミダゾールの合成法実施例１０で合成した
化合物である２−エトキシカルボニルメチルチオ−１−
（２−ピリジルメチル）ベンズイミダゾール０．５０ｇ
　（１，５３ミリモル）を２８％アンモニア水２ｍｌと
イソプロパツール２ｍｌの混合溶液に加え封管中、１０
０℃にて１５時間攪拌した。冷却後、イソプロパツール
を留去したのち水を加えてクロロホルムで抽出した。抽
出液を水洗したのち無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒
を留去して得た残渣をクロロホルム；ｎ−ヘキサンから
再結晶して、標記化合物０．２８ｇ　（収率６１％）を
得た。

次１」虹−■ ２−メチルスルフィニル−１−（２−ピリジルメチル）
ベンズイミダゾールの合成法実施例１の化合物である２−メチルチオ−１−（２−ピ
リジルメチル）ベンズイミダゾール１．５０ｇ　（５，
８７ミリモル）を塩化メチレン５０ｍｊ！に溶解させ、
水冷下、８０％ｍ−クロル過安息香酸１．２７ｇ　（５
，８７ミリモル）を少量ずつ加えた。室温にて、１時間
攪拌したのち、炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、有
機層を分離、水洗後無水硫酸マグネシウムで乾燥した。

溶媒を留去して得た残渣を塩化弁メチレン；エーテルか
ら首結晶して、標記化合物１．３６ｇ　（収率８５％）
を得た。

尖施烈」ｈル実施例１４の方法と同様にして以下の化合物を合成した
。ただし、実施例１５では実施例２の化合物、実施例１
６では実施例３の化合物を、それぞれ出発原料として使
用した。得られた化合物の物性をまとめて第１表に示し
た。

実施例　１７２−メチルスルホニル−１−（２−ピリジルメチル）ベ
ンズイミダゾールの合成法実施例１の化合物である２−メチルチオ−１−（２−ピ
リジルメチル）ベンズイミダゾール１．５０ｇ　（５，
８７ミリーＥル）を塩化メチレン５０　ｍｌ　ニ溶解さ
せ、８０％ｍ−クロル過安息香酸２．５３　ｇ（１１，
７５ミリモル）を少量ずつ加えた。室温にて６時間攪拌
したのち、炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し有機層を
分離、水洗後無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を
留去して得た残渣をクロロホルム；エーテルから再結晶
して、標記化合物１．６９ｇ　（収率１００％）を得た
。

上記実施例１〜１７で合成した各化合物の物性を以下の
第１表に示す。なお、以下の表においてＲ及びｎは前記
一般式（１）の置換基Ｒの種類及び数すｎの数を示す。

以下余白本発明化合物の薬理効果について以下の試験を行ない、
胃酸分泌抑制効果および胃粘膜保護作用をもつことをＷ
ｉ認゛した。

試Ｊし贋友１、胃酸分泌（Ｓｈａｙラット）に対する作用体重２０
０−２４０　ｇのスブラーグドウリイ（Ｓｐｒａｇｕｅ
−Ｄａｗｌｅｙ）系雄性ラットを２４時間絶食（水は自
由に与えた）して使用した。エーテル麻酔下に開腹し、
幽門部を結紮後閉腹して、４時間絶食絶木下に放置した
。エーテル麻酔下に胃を摘出し、胃液を採取した。採取
した胃液は３０００ｒｐｍで１０分間遠沈し、上澄液の
容１１（ｍｊりを測定した後、胃液の１ｎｌ；ｆｒ−０
，１規定水酸化ナトリウム溶液でｐ　Ｈ７，Ｏまで滴定
して酸度（μＥＢ／ｍ　ｌ　）を求めた。

さらに胃液量と酸度の積より酸排出量（μＥｇ／４ｈ）
を求め；下式より抑制率を求めた。被験薬はいずれも生
理食塩液にて懸濁し、０．２　ｍ　Ｊ！　／　１００ｇ
体重の割合で幽門結紮直後、十三腸内に投与した。

体重２００−２４０　ｇのスプラーグードウリイ（Ｓｐ
ｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ）系雄性ラットを２４時間絶
食して使用した。このラットに１５０ミリモル塩酸を含
む６０％エタノール溶液を０．５ｍＬ’１００ｇ・体重
の容量で経口投与し、一時間後にエーテル麻酔下に胃を
摘出した。胃内にｌ　Ｑｍｇの２％ホルマリン溶液を注
入し、さらに２％ホルマリン溶液中に約１５分間浸し、
胃内外壁を固定した。天竜に沿って切開し、１０倍の実
体顕微鏡下、腺背部に発生している損傷の長さを計測し
、−匹当たりの胃粘膜損傷の長さの合計を潰瘍係数（ｌ
ｅｓｉｏｎ　ｉｎｄｅｘ）（ｍ＋＊）として対照群と比
較し、下式によって抑制率を算出し、ついで、この抑制
率を投与量（■／ｋｇ）に対して半対数グラフにプロッ
トしてＥＤ、。値を求めた。

被験薬はいずれも生理食塩液に懸濁し、０．５　ｍ　ｌ
／１００　ｇ・体重の容量で、塩酸エタノール溶液投与
３０分前に経口投与した。

上記試験２の結果・実施例１の化合物のＥＤ、。値は０
．８　ｍｇ　／　ｋｇであった。

試験１および２より得られる抑制率のデータは第２表に
示した通りである。

以下余白第２表２　　４２．１（３０）　　　７０．４（３０）８　　
３４．５（３０）９　　３７．３（３０）

Claims

【特許請求の範囲】１、一般式（１） ▲数式、化学式、表等があります▼（１）（式中、Ｒは、アルケニル基、アリール基、シアノ基、
ヒドロキシ基、アルコキシカルボニル基およびアミノカ
ルボニル基より選ばれる置換基を有していてもよい、炭
素数１〜１０の直鎖状、分枝鎖状または環状アルキル基
を表わし；ｎは、０、１または２を表わす）で、表わさ
れる２−ピリジルメチル）ベンズイミダゾール誘導体お
よびその薬理学的に許容される酸付加塩。２、Ｒが炭素数１〜１０の直鎖状または分枝鎖状アルキ
ル基である特許請求の範囲第１項記載の化合物。３、Ｒが炭素数２〜５のアルケニル基、炭素数６〜１０
のアリール基、シアノ基、ヒドロキシ基、炭素数１〜４
のアルキル基を有するアルコキシカルボニル基およびア
ミノカルボニル基より選ばれる置換基を有する炭素数１
〜５の直鎖状または分枝鎖状アルキル基である特許請求
の範囲第１項記載の化合物。４、一般式（１） ▲数式、化学式、表等があります▼（１）（式中、Ｒはアルケニル基、アリール基、シアノ基、ヒ
ドロキシ基、アルコキシカルボニル基およびアミノカル
ボニル基より選ばれる置換基を有してもよい炭素数１〜
１０の直鎖状、分枝鎖状または環状アルキル基を表わし
；ｎは０、１または２を表わす）で表わされる２−ピリ
ジルメチルベンズイミダゾール誘導体および／またはそ
の薬理学上許容される酸付加塩を有効成分として含有す
る消化性潰瘍治療剤。