JPH0477423A - 心疾患治療剤 - Google Patents
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Landscapes
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
(産業上の利用分野)
本発明は優れた心筋の強化・保護作用を有するタウリン
ジペプチドを有効成分として含有する心疾患治療剤に関
する。
ジペプチドを有効成分として含有する心疾患治療剤に関
する。
(従来の技術)
心筋細胞は心筋細胞膜を介してカルシウムイオン等の恒
常性を維持している。この細胞膜機能に障害がある場合
や、薬物など何らかの原因により過剰のカルシウムイオ
ンが細胞内負荷されると(Ca”−overload)
、心筋細胞は障害を受け、いわゆる心筋症と呼ばれる病
変が生じたり、心筋壊死の原因となったりする。
常性を維持している。この細胞膜機能に障害がある場合
や、薬物など何らかの原因により過剰のカルシウムイオ
ンが細胞内負荷されると(Ca”−overload)
、心筋細胞は障害を受け、いわゆる心筋症と呼ばれる病
変が生じたり、心筋壊死の原因となったりする。
摘出心筋を無カルシウム液で短時間潅流した後、カルシ
ウム含有液で再潅流を行うと、心筋の拘縮、。
ウム含有液で再潅流を行うと、心筋の拘縮、。
電気的活動の消失、細胞破壊、細胞内酵素の流出等が引
き起こされる。この現象はカルシウムパラドックスと呼
ばれ、その発生機序については上記のCa”overl
oadが重要な役割を果たしていると考えられている。
き起こされる。この現象はカルシウムパラドックスと呼
ばれ、その発生機序については上記のCa”overl
oadが重要な役割を果たしていると考えられている。
即ち、虚血−血液再潅流特に生ずる心筋障害発生の要因
の一つとしてCa”−overloadが示唆されてい
る。カルシウムパラドックスにより心筋は最終的に不可
逆的変化を生じるが、例えばカルシウム拮抗側等により
この障害が軽減されることが報告されている。
の一つとしてCa”−overloadが示唆されてい
る。カルシウムパラドックスにより心筋は最終的に不可
逆的変化を生じるが、例えばカルシウム拮抗側等により
この障害が軽減されることが報告されている。
本発明者らは、本発明タウリンジペプチドがCa”ov
erload等による心筋障害や低カルシウム状態にお
ける心am能低下に対して優れた心筋強化・保護作用を
有することを見出し本発明を完成した。
erload等による心筋障害や低カルシウム状態にお
ける心am能低下に対して優れた心筋強化・保護作用を
有することを見出し本発明を完成した。
(発明が解決しようとする問題点)
本発明の目的は、タウリンジペプチド又はその薬学的に
許容される塩を有効成分として含有する心疾患治療剤を
提供することにある。
許容される塩を有効成分として含有する心疾患治療剤を
提供することにある。
(本発明を解決するための手段)
本発明は次の一般式(1)で表される化合物又はその薬
学的に許容される塩の少なくとも一種を有効成分として
含有する心疾患治療剤である。
学的に許容される塩の少なくとも一種を有効成分として
含有する心疾患治療剤である。
RNHCHI CHz 5O3H(I)上記一般式
(1)中、Rはアミノ酸残基を表し、好ましくは、グリ
シン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、セ
リン、スレオニン、メチオニン、プロリン、ヒドロキシ
プロリン、アスパラギン酸、β−アスパラギン酸、グル
タミン酸、T−グルタミン酸、フェニルアラニン、チロ
シン等が挙げられる。
(1)中、Rはアミノ酸残基を表し、好ましくは、グリ
シン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、セ
リン、スレオニン、メチオニン、プロリン、ヒドロキシ
プロリン、アスパラギン酸、β−アスパラギン酸、グル
タミン酸、T−グルタミン酸、フェニルアラニン、チロ
シン等が挙げられる。
本発明化合物中特に好ましい化合物を例示すれば以下の
通りである。
通りである。
1、グリシルタウリン
2.7ラニルタウリン
3、バリルタウリン
4、ロイシルタウリン
5、インロイシルタウリン
6、セリルタウリン
7、スレオニルタウリン
8、メチオニルタウリン
9、プロリルタウリン
10、ヒドロキシプロリルタウリン
11.7スバルチルタウリン
12、 β−アスパルチルタウリン
13、グルタミルタウリン
14、γ−グルタミルタウリン酸
15、フェニルアラニルタウリン
16、チロシルタウリン
本発明タウリンジペプチドはその薬学的に許容される塩
を包含し、例えば、塩酸、硫酸、硝酸、臭化水素酸、リ
ン酸、ホウ酸、ギ酸、酢酸、ハロ酢酸、プロピオン酸、
グリコール酸、クエン酸、酒石酸、コハク酸、グルコン
酸、乳酸、マロン酸、フマール酸、アントラニル酸、安
息香酸、ケイ皮酸、P−トルエンスルホン酸、ナフタレ
ンスルホン酸、スルファニル8等の酸との酸付加塩、或
いはナトリウム、カリウム等のアルカリ金属、カルシウ
ム、バリウム等のアルカリ土類金属、その他のアルミニ
ウム等の金属との塩、又はアンモニウム、有機アミンと
の塩などが挙げられる。
を包含し、例えば、塩酸、硫酸、硝酸、臭化水素酸、リ
ン酸、ホウ酸、ギ酸、酢酸、ハロ酢酸、プロピオン酸、
グリコール酸、クエン酸、酒石酸、コハク酸、グルコン
酸、乳酸、マロン酸、フマール酸、アントラニル酸、安
息香酸、ケイ皮酸、P−トルエンスルホン酸、ナフタレ
ンスルホン酸、スルファニル8等の酸との酸付加塩、或
いはナトリウム、カリウム等のアルカリ金属、カルシウ
ム、バリウム等のアルカリ土類金属、その他のアルミニ
ウム等の金属との塩、又はアンモニウム、有機アミンと
の塩などが挙げられる。
又、本発明化合物はその金属錯化合物を包含し、例えば
亜鉛、二、ケル、コバルト、銅、鉄等との錯化合物が挙
げられる。
亜鉛、二、ケル、コバルト、銅、鉄等との錯化合物が挙
げられる。
これらの塩並びに金属錯化合物は公知の方法により遊離
の本発明タウリンジペプチドより製造でき、或いは相互
に変換することができる。
の本発明タウリンジペプチドより製造でき、或いは相互
に変換することができる。
本発明化合物において光学異性体が存在する場合には、
本発明はそのいずれをも包含する。
本発明はそのいずれをも包含する。
本発明化合物は公知物質であり、例えば’Chen。
Pharm、 Bull、 36(1)、 To−77
(1988)Jや’Che+e”。
(1988)Jや’Che+e”。
Pharm、 Bull、 36(8)、 2796−
2801 (198B)J等の文献記載の方法によって
製造することができる。
2801 (198B)J等の文献記載の方法によって
製造することができる。
(作用)
次に本発明化合物の薬理作用について述べる。
(1)心筋保護作用
ICR系の14乃至16日口紅娠マウスの胎児心臓を細
裁し、0.06%トリプシン−0,01%コラゲナーゼ
の酵素液を添加して、37°Cで10分間振盪しながら
反応させ細胞を分離した。これに10%仔牛血清を含む
イーグルMEM培養液を加え遠心した後、集めた細胞を
培養液中に再分散させた。心筋細胞は繊維芽様細胞とは
付着時間が違うことから、再分散させた細胞液を37℃
で95%空気−5%二酸化炭素飽和水蒸気状態で1時間
インキュベートし、繊維芽細胞を除去した後、IMlあ
たり2X10’乃至4XIG’個に調製して40乃至4
4時間の前培養後、カルシウムパラドックスの実験に用
いた。′ 培地を除去して被検薬を含むEGTA培地(Ca”−f
ree)をIW1添加した後、20乃至22℃に10分
間放置した。次いで細胞を無EGTA培地(Ca ”
” −f ree)で洗った後、速やかに被検薬を含む
1 mMca2°培地を入れ、1分間後の細胞の形態変
化(水種、風船様)を観察した。結果の一例を第1表に
示す。
裁し、0.06%トリプシン−0,01%コラゲナーゼ
の酵素液を添加して、37°Cで10分間振盪しながら
反応させ細胞を分離した。これに10%仔牛血清を含む
イーグルMEM培養液を加え遠心した後、集めた細胞を
培養液中に再分散させた。心筋細胞は繊維芽様細胞とは
付着時間が違うことから、再分散させた細胞液を37℃
で95%空気−5%二酸化炭素飽和水蒸気状態で1時間
インキュベートし、繊維芽細胞を除去した後、IMlあ
たり2X10’乃至4XIG’個に調製して40乃至4
4時間の前培養後、カルシウムパラドックスの実験に用
いた。′ 培地を除去して被検薬を含むEGTA培地(Ca”−f
ree)をIW1添加した後、20乃至22℃に10分
間放置した。次いで細胞を無EGTA培地(Ca ”
” −f ree)で洗った後、速やかに被検薬を含む
1 mMca2°培地を入れ、1分間後の細胞の形態変
化(水種、風船様)を観察した。結果の一例を第1表に
示す。
第1表
形態変化した細胞の割合(%〕
コントロール
10mM化合物1
10mM化合物2
10mM化合物3
10mM化合物4
10mM化合物5
10mM化合物6
10mM化合物8
10mM化合物9
10mM化合物1
10mM化合物1
10mM化合物1
10mM化合物1
20mM化合物1
10mM化合物1
47.4 ± 3.5
33.2 ± 0.8
40.5 ± 5,3
37.4 ± 0.7
40.3 ± 1.9
40.7 ± 2.8
43.4 ± 2.3
27.9 ± 2.7
35.6 ± 4.2
28.2 ± 2.7
40.3 ± 4.9
3B、2 ± 3.0
32.6 ± 3.0
36.7 ± 1.7
34.3 ± 4.2
(2)心筋強化作用
心筋細胞の培地を低カルシウム培地(0,5mMCa”
)に変えると細胞の拍動振幅が低下する。この低カルシ
ウム培地に被検薬を共存させて、心筋細胞の振幅低下に
対する作用を調べた。
)に変えると細胞の拍動振幅が低下する。この低カルシ
ウム培地に被検薬を共存させて、心筋細胞の振幅低下に
対する作用を調べた。
結果の一例を第1図に示す。
(効果)
第1表の試験結果から明らかなように、本発明タウリン
ジペプチドはカルシウムパラドックスによる心筋の形態
変化に対して優れた防御作用を有する。
ジペプチドはカルシウムパラドックスによる心筋の形態
変化に対して優れた防御作用を有する。
また、第1図に示すように、低カルシウム培地での心筋
の拍動振幅の低下を、本発明化合物は有意に軽減する。
の拍動振幅の低下を、本発明化合物は有意に軽減する。
このように、本発明化合物はCa”−overload
等による心筋障害に対して優れた心筋保護作用を有する
と共に、低カルシウム状態における心筋の拍動振幅の低
下を軽減し、心筋機能を正常化する心筋強化作用を併せ
有する。従って、本発明タウリンジペプチドは、心筋梗
塞等の虚血性心疾患、心臓手術時の虚血状態などにおけ
る心筋障害並びに心不全、狭心症など種々の心疾患の治
療、予防薬剤として有用であ
等による心筋障害に対して優れた心筋保護作用を有する
と共に、低カルシウム状態における心筋の拍動振幅の低
下を軽減し、心筋機能を正常化する心筋強化作用を併せ
有する。従って、本発明タウリンジペプチドは、心筋梗
塞等の虚血性心疾患、心臓手術時の虚血状態などにおけ
る心筋障害並びに心不全、狭心症など種々の心疾患の治
療、予防薬剤として有用であ
第1図は低カルシウム培地(0,5mMCa”°)にお
ける心筋細胞の拍動振幅の変化を測定した結果を示した
ものである。
ける心筋細胞の拍動振幅の変化を測定した結果を示した
ものである。
Claims (1)
- (1)一般式( I ): R−NH−CH_2−CH_2−SO_3H( I )〔
式中、Rはアミノ酸残基を表す。〕 で表される化合物又はその薬学的に許容される塩の少な
くとも一種を有効成分として含有する心疾患治療剤。
Priority Applications (6)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2192575A JP3070687B2 (ja) | 1990-07-19 | 1990-07-19 | 心疾患治療剤 |
DE69125216T DE69125216T2 (de) | 1990-07-19 | 1991-07-18 | Aminoalkanesulfonsäurederivate und pharmazeutische Zusammensetzungen davon zur Prävention oder Behandlung von Herzerkrankungen |
EP91810580A EP0467856B1 (en) | 1990-07-19 | 1991-07-18 | Aminoalkanesulfonic acid derivatives and pharmaceutical compositions for use in preventing or treating heart diseases |
AT91810580T ATE150301T1 (de) | 1990-07-19 | 1991-07-18 | Aminoalkanesulfonsäurederivate und pharmazeutische zusammensetzungen davon zur prävention oder behandlung von herzerkrankungen |
ES91810580T ES2100222T3 (es) | 1990-07-19 | 1991-07-18 | Derivados del acido aminoalcansulfonico y compuestos farmaceuticos a utilizar para prevenir o tratar afecciones cardiacas. |
US08/167,459 US5430052A (en) | 1990-07-19 | 1993-12-15 | Aminoalkanesulfonic acid derivatives and pharmaceutical compositions for use in preventing or treating heart diseases |
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Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
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Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
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ID=16293565
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Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
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JP2192575A Expired - Lifetime JP3070687B2 (ja) | 1990-07-19 | 1990-07-19 | 心疾患治療剤 |
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Cited By (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2007516939A (ja) * | 2003-06-23 | 2007-06-28 | ニューロケム (インターナショナル) リミテッド | アミロイド関連疾患を治療するための方法および組成物 |
JP2007230608A (ja) * | 2006-03-01 | 2007-09-13 | Japan Crown Cork Co Ltd | 紙パック用のスパウト |
JP2009196231A (ja) * | 2008-02-22 | 2009-09-03 | Jej:Kk | 樹脂製プレート |
JP2009531195A (ja) * | 2006-03-30 | 2009-09-03 | 冷鷺浩 | 超音波溶接製法で作られたプラスチック複合板 |
US9499480B2 (en) | 2006-10-12 | 2016-11-22 | Bhi Limited Partnership | Methods, compounds, compositions and vehicles for delivering 3-amino-1-propanesulfonic acid |
-
1990
- 1990-07-19 JP JP2192575A patent/JP3070687B2/ja not_active Expired - Lifetime
Cited By (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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JP2007516939A (ja) * | 2003-06-23 | 2007-06-28 | ニューロケム (インターナショナル) リミテッド | アミロイド関連疾患を治療するための方法および組成物 |
JP2007230608A (ja) * | 2006-03-01 | 2007-09-13 | Japan Crown Cork Co Ltd | 紙パック用のスパウト |
JP2009531195A (ja) * | 2006-03-30 | 2009-09-03 | 冷鷺浩 | 超音波溶接製法で作られたプラスチック複合板 |
US9499480B2 (en) | 2006-10-12 | 2016-11-22 | Bhi Limited Partnership | Methods, compounds, compositions and vehicles for delivering 3-amino-1-propanesulfonic acid |
US10238611B2 (en) | 2006-10-12 | 2019-03-26 | Bellus Health Inc. | Methods, compounds, compositions and vehicles for delivering 3-amino-1-propanesulfonic acid |
US10857109B2 (en) | 2006-10-12 | 2020-12-08 | Bellus Health, Inc. | Methods, compounds, compositions and vehicles for delivering 3-amino-1-propanesulfonic acid |
US11020360B2 (en) | 2006-10-12 | 2021-06-01 | Bellus Health Inc. | Methods, compounds, compositions and vehicles for delivering 3-amino-1-propanesulfonic acid |
JP2009196231A (ja) * | 2008-02-22 | 2009-09-03 | Jej:Kk | 樹脂製プレート |
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