JPH0477423A - 心疾患治療剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は優れた心筋の強化・保護作用を有するタウリン
ジペプチドを有効成分として含有する心疾患治療剤に関
する。

（従来の技術） 心筋細胞は心筋細胞膜を介してカルシウムイオン等の恒
常性を維持している。この細胞膜機能に障害がある場合
や、薬物など何らかの原因により過剰のカルシウムイオ
ンが細胞内負荷されると（Ｃａ”−ｏｖｅｒｌｏａｄ）
、心筋細胞は障害を受け、いわゆる心筋症と呼ばれる病
変が生じたり、心筋壊死の原因となったりする。

摘出心筋を無カルシウム液で短時間潅流した後、カルシ
ウム含有液で再潅流を行うと、心筋の拘縮、。

電気的活動の消失、細胞破壊、細胞内酵素の流出等が引
き起こされる。この現象はカルシウムパラドックスと呼
ばれ、その発生機序については上記のＣａ”ｏｖｅｒｌ
ｏａｄが重要な役割を果たしていると考えられている。

即ち、虚血−血液再潅流特に生ずる心筋障害発生の要因
の一つとしてＣａ”−ｏｖｅｒｌｏａｄが示唆されてい
る。カルシウムパラドックスにより心筋は最終的に不可
逆的変化を生じるが、例えばカルシウム拮抗側等により
この障害が軽減されることが報告されている。

本発明者らは、本発明タウリンジペプチドがＣａ”ｏｖ
ｅｒｌｏａｄ等による心筋障害や低カルシウム状態にお
ける心ａｍ能低下に対して優れた心筋強化・保護作用を
有することを見出し本発明を完成した。

（発明が解決しようとする問題点） 本発明の目的は、タウリンジペプチド又はその薬学的に
許容される塩を有効成分として含有する心疾患治療剤を
提供することにある。

（本発明を解決するための手段） 本発明は次の一般式（１）で表される化合物又はその薬
学的に許容される塩の少なくとも一種を有効成分として
含有する心疾患治療剤である。

ＲＮＨＣＨＩ　　ＣＨｚ　　５Ｏ３Ｈ（Ｉ）上記一般式
（１）中、Ｒはアミノ酸残基を表し、好ましくは、グリ
シン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、セ
リン、スレオニン、メチオニン、プロリン、ヒドロキシ
プロリン、アスパラギン酸、β−アスパラギン酸、グル
タミン酸、Ｔ−グルタミン酸、フェニルアラニン、チロ
シン等が挙げられる。

本発明化合物中特に好ましい化合物を例示すれば以下の
通りである。

〔階　化合初老〕

１、グリシルタウリン ２．７ラニルタウリン ３、バリルタウリン ４、ロイシルタウリン ５、インロイシルタウリン ６、セリルタウリン ７、スレオニルタウリン ８、メチオニルタウリン ９、プロリルタウリン １０、ヒドロキシプロリルタウリン １１．７スバルチルタウリン １２、　　β−アスパルチルタウリン １３、グルタミルタウリン １４、γ−グルタミルタウリン酸 １５、フェニルアラニルタウリン １６、チロシルタウリン 本発明タウリンジペプチドはその薬学的に許容される塩
を包含し、例えば、塩酸、硫酸、硝酸、臭化水素酸、リ
ン酸、ホウ酸、ギ酸、酢酸、ハロ酢酸、プロピオン酸、
グリコール酸、クエン酸、酒石酸、コハク酸、グルコン
酸、乳酸、マロン酸、フマール酸、アントラニル酸、安
息香酸、ケイ皮酸、Ｐ−トルエンスルホン酸、ナフタレ
ンスルホン酸、スルファニル８等の酸との酸付加塩、或
いはナトリウム、カリウム等のアルカリ金属、カルシウ
ム、バリウム等のアルカリ土類金属、その他のアルミニ
ウム等の金属との塩、又はアンモニウム、有機アミンと
の塩などが挙げられる。

又、本発明化合物はその金属錯化合物を包含し、例えば
亜鉛、二、ケル、コバルト、銅、鉄等との錯化合物が挙
げられる。

これらの塩並びに金属錯化合物は公知の方法により遊離
の本発明タウリンジペプチドより製造でき、或いは相互
に変換することができる。

本発明化合物において光学異性体が存在する場合には、
本発明はそのいずれをも包含する。

本発明化合物は公知物質であり、例えば’Ｃｈｅｎ。

Ｐｈａｒｍ、　Ｂｕｌｌ、　３６（１）、　Ｔｏ−７７
（１９８８）Ｊや’Ｃｈｅ＋ｅ”。

Ｐｈａｒｍ、　Ｂｕｌｌ、　３６（８）、　２７９６−
２８０１　（１９８Ｂ）Ｊ等の文献記載の方法によって
製造することができる。

（作用） 次に本発明化合物の薬理作用について述べる。

（１）心筋保護作用 ＩＣＲ系の１４乃至１６日口紅娠マウスの胎児心臓を細
裁し、０．０６％トリプシン−０，０１％コラゲナーゼ
の酵素液を添加して、３７°Ｃで１０分間振盪しながら
反応させ細胞を分離した。これに１０％仔牛血清を含む
イーグルＭＥＭ培養液を加え遠心した後、集めた細胞を
培養液中に再分散させた。心筋細胞は繊維芽様細胞とは
付着時間が違うことから、再分散させた細胞液を３７℃
で９５％空気−５％二酸化炭素飽和水蒸気状態で１時間
インキュベートし、繊維芽細胞を除去した後、ＩＭｌあ
たり２Ｘ１０’乃至４ＸＩＧ’個に調製して４０乃至４
４時間の前培養後、カルシウムパラドックスの実験に用
いた。′ 培地を除去して被検薬を含むＥＧＴＡ培地（Ｃａ”−ｆ
ｒｅｅ）をＩＷ１添加した後、２０乃至２２℃に１０分
間放置した。次いで細胞を無ＥＧＴＡ培地（Ｃａ　”　
”　−ｆ　ｒｅｅ）で洗った後、速やかに被検薬を含む
１　ｍＭｃａ２°培地を入れ、１分間後の細胞の形態変
化（水種、風船様）を観察した。結果の一例を第１表に
示す。

第１表 形態変化した細胞の割合（％〕 コントロール １０ｍＭ化合物１ １０ｍＭ化合物２ １０ｍＭ化合物３ １０ｍＭ化合物４ １０ｍＭ化合物５ １０ｍＭ化合物６ １０ｍＭ化合物８ １０ｍＭ化合物９ １０ｍＭ化合物１ １０ｍＭ化合物１ １０ｍＭ化合物１ １０ｍＭ化合物１ ２０ｍＭ化合物１ １０ｍＭ化合物１ ４７．４　±　３．５ ３３．２　±　０．８ ４０．５　±　５，３ ３７．４　±　０．７ ４０．３　±　１．９ ４０．７　±　２．８ ４３．４　±　２．３ ２７．９　±　２．７ ３５．６　　±　４．２ ２８．２　±　２．７ ４０．３　±　４．９ ３Ｂ、２　±　３．０ ３２．６　±　３．０ ３６．７　±　１．７ ３４．３　　±　４．２ （２）心筋強化作用 心筋細胞の培地を低カルシウム培地（０，５ｍＭＣａ”
）に変えると細胞の拍動振幅が低下する。この低カルシ
ウム培地に被検薬を共存させて、心筋細胞の振幅低下に
対する作用を調べた。

結果の一例を第１図に示す。

（効果） 第１表の試験結果から明らかなように、本発明タウリン
ジペプチドはカルシウムパラドックスによる心筋の形態
変化に対して優れた防御作用を有する。

また、第１図に示すように、低カルシウム培地での心筋
の拍動振幅の低下を、本発明化合物は有意に軽減する。

このように、本発明化合物はＣａ”−ｏｖｅｒｌｏａｄ
等による心筋障害に対して優れた心筋保護作用を有する
と共に、低カルシウム状態における心筋の拍動振幅の低
下を軽減し、心筋機能を正常化する心筋強化作用を併せ
有する。従って、本発明タウリンジペプチドは、心筋梗
塞等の虚血性心疾患、心臓手術時の虚血状態などにおけ
る心筋障害並びに心不全、狭心症など種々の心疾患の治
療、予防薬剤として有用であ

【図面の簡単な説明】

第１図は低カルシウム培地（０，５ｍＭＣａ”°）にお
ける心筋細胞の拍動振幅の変化を測定した結果を示した
ものである。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式（ I ）： Ｒ−ＮＨ−ＣＨ＿２−ＣＨ＿２−ＳＯ＿３Ｈ（ I ）〔
   式中、Ｒはアミノ酸残基を表す。〕 で表される化合物又はその薬学的に許容される塩の少な
   くとも一種を有効成分として含有する心疾患治療剤。