JP3070687B2 - 心疾患治療剤 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は優れた心筋の強化・保護作用を有するタウリ
ンジペプチドを有効成分として含有する心疾患治療剤に
関する。

（従来の技術） 心筋細胞は心筋細胞膜を介してカルシウムイオン等の
恒常性を維持している。この細胞膜機能に障害がある場
合や、薬物など何らかの原因により過剰のカルシウムイ
オンが細胞内負荷されると（Ca²⁺−overload）、心筋細
胞は障害を受け、いわゆる心筋症と呼ばれる病変が生じ
たり、心筋壊死の原因となったりする。

摘出心筋を無カルシウム液で短時間灌流した後、カル
シウム含有液で再灌流を行うと、心筋の拘縮、電気的活
動の消失、細胞破壊、細胞内酵素の流出等が引き起こさ
れる。この現象はカルシウムパラドックスと呼ばれ、そ
の発生機序については上記のCa²⁺−overloadが重要な役
割を果たしていると考えられている。即ち、虚血−血液
再灌流時に生ずる心筋障害発生の要因の一つとしてCa²⁺
−overloadが示唆されている。カルシウムパラドックス
により心筋は最終的に不可逆的変化を生じるが、例えば
カルシウム拮抗剤等によりこの障害が軽減されることが
報告されている。

本発明者らは、本発明タウリンジペプチドがCa²⁺−ov
erload等による心筋障害や低カルシウム状態における心
筋機能低下に対して優れた心筋強化・保護作用を有する
ことを見出し本発明を完成した。

（発明が解決しようとする問題点） 本発明の目的は、タウリンジペプチド又はその薬学的
に許容される塩を有効成分として含有する心疾患治療剤
を提供することにある。

（本発明を解決するための手段） 本発明は次の一般式（Ｉ）で表される化合物又はその
薬学的に許容される塩の少なくとも一種を有効成分とし
て含有する心疾患治療剤である。

Ｒ−NH−CH₂−CH₂−SO₃H （Ｉ） 上記一般式（Ｉ）中、Ｒはアミノ酸残基を表し、好ま
しくは、グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソ
ロイシン、セリン、スレオニン、メチオニン、プロリ
ン、ヒドロキシプロリン、アスパラギン酸、β−アスパ
ラギン酸、グルタミン酸、γ−グルタミン酸、フェニル
アラニン、チロシン等が挙げられる。

本発明化合物中特に好ましい化合物を例示すれば以下
の通りである。

〔No.化合物名〕

1.グルシルタウリン 2.アラニルタウリン 3.バリルタウリン 4.ロイシルタウリン 5.イソロイシルタウリン 6.セリルタウリン 7.スレオニルタウリン 8.メチオニルタウリン 9.プロリルタウリン 10.ヒドロキシプロリルタウリン 11.アスパルチルタウリン 12.β−アスパルチルタウリン 13.グルタミルタウリン 14.γ−グルタミルタウリン酸 15.フェニルアラニルタウリン 16.チロシルタウリン 本発明タウリンジペプチドはその薬学的に許容される
塩を包含し、例えば、塩酸、硫酸、硝酸、臭化水素酸、
リン酸、ホウ酸、ギ酸、酢酸、ハロ酢酸、プロピオン
酸、グリコール酸、クエン酸、酒石酸、コハク酸、グル
コン酸、乳酸、マロン酸、フマール酸、アントラニル
酸、安息香酸、ケイ皮酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ナ
フタレンスルホン酸、スルファニル酸等の酸との酸付加
塩、或いはナトリウム、カリウム等のアルカリ金属、カ
ルシウム、バリウム等のアルカリ土類金属、その他のア
ルミニウム等の金属との塩、又はアンモニウム、有機ア
ミンとの塩などが挙げられる。

又、本発明化合物はその金属錯化合物を包含し、例え
ば亜鉛、ニッケル、コバルト、銅、鉄等との錯化合物が
挙げられる。

これらの塩並びに金属錯化合物は公知の方法により遊
離の本発明タウリンジペプチドより製造でき、或いは相
互に変換することができる。

本発明化合物において光学異性体が存在する場合に
は、本発明はそのいずれをも包含する。

本発明化合物は公知物質であり、例えば「Chem.Phar
m.Bull.36（１）,70−77（1988）」や「Chem.Pharm.Bul
l.36（８）,2796−2801（1988）」等の文献記載の方法
によって製造することができる。

（作用） 次に本発明化合物の薬理作用について述べる。

（１）心筋保護作用 ICR系の14乃至16日目妊娠マウスの胎児心臓を細裁
し、0.06％トリプシン−0.01％コラゲナーゼの酵素液を
添加して、37℃で10分間振盪しながら反応させ細胞を分
離した。これに10％仔牛血清を含むイーグルMEM培養液
を加え遠心した後、集めた細胞を培養液中に再分散させ
た。心筋細胞は繊維芽様細胞とは付着時間が違うことか
ら、再分散させた細胞液を37℃で95％空気−５％二酸化
炭素飽和水蒸気状態で１時間インキュベートし、繊維芽
細胞を除去した後、1mlあたり２×10⁵乃至４×10⁵個に
調製して40乃至44時間の前培養後、カルシウムパラドッ
クスの実験に用いた。

培地を除去して被検薬を含むEGTA培地（Ca²⁺−free）
を1ml添加した後、20乃至22℃に10分間放置した。次い
で細胞を無EGTA培地（Ca²⁺−free）で洗った後、速やか
に被検薬を含む1mMCa²⁺培地を入れ、１分間後の細胞の
形態変化（水腫、風船様）を観察した。結果の一例を第
１表に示す。

（２）心筋強化作用 心筋細胞の培地を低カルシウム培地（0.5mMCa²⁺）に
変えると細胞の拍動振幅が低下する。この低カルシウム
培地に被検薬を共存させて、心筋細胞の振幅低下に対す
る作用を調べた。

結果の一例を第１図に示す。

（効果） 第１表の試験結果から明らかなように、本発明タウリ
ンジペプチドはカルシウムパラドックスによる心筋の形
態変化に対して優れた防御作用を有する。また、第１図
に示すように、低カルシウム培地での心筋の拍動振幅の
低下を、本発明化合物は有意に軽減する。

このように、本発明化合物はCa²⁺−overload等による
心筋障害に対して優れた心筋保護作用を有すると共に、
低カルシウム状態における心筋の拍動振幅の低下を軽減
し、心筋機能を正常化する心筋強化作用を併せ有する。
従って、本発明タウリンジペプチドは、心筋梗塞等の虚
血性心疾患、心臓手術時の虚血状態などにおける心筋障
害並びに心不全、狭心症など種々の心疾患の治療、予防
薬剤として有用である。

【図面の簡単な説明】

第１図は低カルシウム培地（0.5mMCa²⁺）における心筋
細胞の拍動振幅の変化を測定した結果を示したものであ
る。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 家永 和治 兵庫県加東郡社町木梨字川北山442番１ 日本臓器製薬株式会社生物活性科学研 究所内 (56)参考文献 特公 昭49−4210（ＪＰ，Ｂ１) (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) A61K 31/185 A61P 9/10 ＣＡ（ＳＴＮ) ＭＥＤＬＩＮＥ（ＳＴＮ)

Claims (3)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】一般式（Ｉ）： Ｒ−NH−CH₂−CH₂−SO₃H （Ｉ） 〔式中、Ｒはアミノ酸残基を表す。〕 で表される化合物又はその薬学的に許容される塩の少な
   くとも一種を有効成分として含有する心筋障害治療剤。
2. 【請求項２】虚血性心疾患治療剤である請求項１記載の
   心筋障害治療剤。
3. 【請求項３】狭心症治療剤である請求項１記載の心筋障
   害治療剤。