JPH0680078B2 - ペプチド‐アルデヒド誘導体 - Google Patents

ペプチド‐アルデヒド誘導体

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JPH0680078B2
JPH0680078B2 JP60285851A JP28585185A JPH0680078B2 JP H0680078 B2 JPH0680078 B2 JP H0680078B2 JP 60285851 A JP60285851 A JP 60285851A JP 28585185 A JP28585185 A JP 28585185A JP H0680078 B2 JPH0680078 B2 JP H0680078B2
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    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
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Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は新規なペプチド−アルデヒド及びその製造方法
並びに該化合物を含有する医薬組成物に関する。
本発明によれば式I: （式中、R1は水素又はＣ１〜６アルキル基を表わし、R2
はＣ１〜６アルキル基を表わし、更にR1およびR2はXxx
アルファ−アミノ酸のアミノ基に結合しており、 XxxはＤ−フェニルアラニン残基又はＤ−アロイソロイ
シン残基を表わし、 ProはＬ−プロリン残基を表わし、 YyyはＬ−、Ｄ−もしくはDL−アルギニン残基を表わ
し、 さらに Ａは酸残基を表わす） で表わされる新規なペプチド−アルデヒド誘導体が提供
される。
先の定義において、語句「Ｃ１〜６アルキル」は、直鎖
もしくは分岐鎖のアルキル基、たとえばメチル、エチ
ル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブ
チル、ｎ−ヘキシル等を包含する。
式Ｉの化合物の好ましい代表例は、例１に記載される化
合物である。
本発明に係る化合物の特に好ましい代表例は次の誘導体
である： Ｎ−メチル−Ｄ−フェニルアラニン−Ｌ−プロリル−Ｌ
−アルギニン−アルデヒドスルフェート,N,N−ジメチル
−Ｄ−フェニルアラニル−Ｌ−プロリル−Ｌ−アルギニ
ン−アルデヒドスルフェート,N−エチル−Ｄ−フェニル
アラニル−Ｌ−プロリル−Ｌ−アルギニン−アルデヒド
スルフェート,N−イソブチル−Ｄ−フェニルアラニル−
Ｌ−プロリル−Ｌ−アルギニン−アルデヒドスルフェー
ト,N−メチル−Ｄ−アロイソロイシル−Ｌ−プロリル−
Ｌ−アルギニン−アルデヒドスルフェート，及びＮ−ｎ
−ヘキシル−Ｄ−フェニルアラニル−Ｌ−プロリル−Ｌ
−アルギニン−アルデヒドスルフェート。
（従来技術および発明が解決しようとする問題点） 血液凝固過程及び血餅の溶解の双方共、蛋白分解反応の
結果であることは知られている。血液凝固の過程におい
て、トロンビン−フィブリノゲンの反応は重要な工程で
あり、ここにおいて血漿中に溶解したフィブリノゲンは
不溶性フィブリンポリマーに変換され、一方分解反応に
おいてフィブリンポリマーはプラスミンの蛋白分解作用
により可溶性フラグメントに分解される。治療において
適用できる良好な抗凝血薬は、血液凝固過程を抑制する
ことが期待され、この間プラスミン−フィブリン反応
（血餅溶解）を促進せしめる。構造Ｄ−フェニルアラニ
ル−Ｌ−プロリル−Ｌ−アルギニン−アルデヒドの遊離
トリペプチドアルデヒド塩（ハンガリー特許169,870及
びベルギー特許890,708）は、この様な性質を有する抗
凝血薬である。これらの化合物はプラスミン−フィブリ
ン反応に影響を与えない。それらの存在において、それ
らの濃度に応じ、フィブリンクロットは形成されないか
又はプラスミンにより容易に溶解する物のいずれもでな
い。しかしながら、以下の内容も又公知である。すなわ
ち遊離アミノ末端基を有するトリペプチド−アルデヒド
は、相当に不安定であり、それらの初期高酵素抑制作用
を急速に失い、わずかにＤ−フェニルアラニル−Ｌ−プ
ロリル−Ｌ−アルギニン−アルデヒドスルフェート（ベ
ルギー特許891,708に記載）は、著しい安定性を有し、
***液（５℃）中長期間その初期活性を保持する。
Ｄ−フェニルアラニル−Ｌ−プロリル−Ｌ−アルギニン
−アルデヒドスルフェートを高温で試験した場合、以下
の内容が見い出された。すなわち水溶液中、80〜100℃
で、該スルフェートは１時間以内に、37〜40℃では10〜
14日以内に、酵素抑制作用を有しない、事実上完全に安
定な三環式化合物に変換した。この化合物（1,2,4,5,6,
6a−ヘキサヒドロ−１−ベンジル−２−オキソ−８−
（４′−グアニジノ）−ブチル−ピロロ〔1,2−ａ〕イ
ミダゾロ〔2,1−ｃ〕ピラジン）の構造は、質量分析及
びNMRにより確認された。対応するアシル−トリペプチ
ド−アルデヒドは同様の変換を受けないことが見い出さ
れたけれども、それにもかかわらずアシル誘導体、すな
わちｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｄ−フェニルアラニ
ル−Ｌ−プロリル−Ｌ−アルギニンアルデヒドヘミスル
フェートはトロンビン−フィブリノゲン及びプラスミン
−フィブリン反応の両方を抑制し（ベルギー特許891,70
8及びS.バジュス等、in Peptides,Synthesis-Structure
-Function（Eds.:H.D.Rich及びE.Gross）Pierce Chem.C
o.,Rockford,Illinois,USA,p.817）、それらは抗凝固治
療に対し適当でない。
本発明の目的は、Ｄ−フェニルアラニル−Ｌ−プロリル
−Ｌ−アルギニン−アルデヒドスルフェートの選択的抗
凝固力を有し、しかもより安定性でありかつただちに不
可逆定環化を起こさない、新規なペプチド−アルデヒド
を調製することをその目的とする。
〔問題点を解決するための手段および発明の効果〕
予期に反し以下の内容が見い出された。すなわち末端ア
ミノ基がアルキル化されたトリペプチド−アルデヒド、
すなわちＮ−メチル−、Ｎ−エチル−もしくはＮ−イソ
ブチル−Ｄ−フェニルアラニル−Ｌ−プロリル−Ｌ−ア
ルギニン−アルデヒドスルフェートは上記三環式化合物
に不可逆的に変換されることはない。安定性試験の間
に、10mg/ml（pH＝6.0）の濃度を有するＤ−フェニルア
ラニル−Ｌ−プロリル−Ｌ−アルギニン−アルデヒドス
ルフェート並びに対応するＮ−アルキル誘導体の水溶液
を40℃で５日間保存した。溶液中で進行する変換を、ク
ロマトグラフィー法及び抗トロンビン活性を測定するこ
とにより監視した。
酢酸エチル−ピリジン−酢酸−水（30:20:6:11）の展開
溶液を用いた、シリカプレートにおけるＤ−フェニルア
ラニル−Ｌ−プロリル−Ｌ−アルギニン−アルデヒドス
ルフェートの薄層クロマトグラフィーは変換プロセスを
示した：トリペプチド−アルデヒドスポット（RF＝0.4
0）は徐々に減少し同時に三環式化合物に対応するスポ
ット（RF＝0.6）は増加し、一方Ｎ−メチル、Ｎ−エチ
ル、Ｎ−イソブチル及びN,N−ジメチル誘導体のクロマ
トグラフィーにおいては、この様な変換は検出されず、
わずかにもとのペプチドに対応するスポットが検出でき
た各々（RF＝0.43、0.50、0.64及び0.37）。
更に以下の内容も見い出された。すなわちＮ−アルキル
−トリペプチド−アルデヒドの多種の他の塩、たとえば
アセテートは同様に対応する三環式化合物に変換されな
かったが、一方Ｄ−フェニルアラニル−Ｌ−プロリル−
Ｌ−アルギニン−アルデヒドアセテートはその様な変換
に特に高度に影響され易い。抗トロンビン活性を、次の
成分を含有する系で分析した： 塩化ナトリウム0.9％に溶解した0.5％の牛のフィブリノ
ゲン0.2ml, ペプチド溶液を含有するトリス（ヒドロキシメチル）−
アミノ−メタン塩酸塩−塩酸緩衝液（pH＝7.2）0.1ml,
及び 米国標準ヒトトロンビン（NIH、ベテスダ、メリーラン
ド、USA）、10単位/ml溶液0.1ml。
ペプチドフリーシステムの凝固時間は、「ゼンター−グ
ロス−コアギュロメーター」で測定した場合15秒であ
る。
トリペプチド−アルデヒドスルフェートの初期活性を、
対照に比較されるシステムにおいて凝固時間の５倍の延
長を誘起するモル濃度として任意に設定した（I
80値）。第１日，第３日及び第５日目に分析した溶液中
のペプチドの活性を、初期活性（０日）の％として表わ
した。結果を第１表に示した。
観察期間中、Ｄ−フェニルアラニル−Ｌ−プロリル−Ｌ
−アルギニン−アルデヒドスルフェートは、初期活性の
50％以上を失い、一方Ｎ−メチル誘導体はその初期強度
を保持し、更にＮ−エチル及びＮ−イソブチル誘導体の
活性もまたわずかに15〜20％だけ減少した。適用された
実験条件下では、Ｌ−アルギニン−アルデヒド末端部分
の部分ラセミ化の傾向は最も可能性があり、活性のわず
かな減少はこの減少に寄与し得る。
プラスミン−フィブリン反応に対するＮ−アルキル−ト
リペプチド−アルデヒドの作用もまた調べ更に次のシス
テムにおけるＮ−メチル−Ｄ−フェニルアラニル−Ｌ−
プロリル−Ｌ−アルギニン−アルデヒドスルフェートの
例について実証された： 塩化ナトリウムの0.9％溶液中の0.5％牛フィブリノゲン
0.2ml, ペプチドを含有する、トリス（ヒドロキシメチル）−ア
ミノ−メタン塩酸塩−塩酸緩衝液（pH＝7.2）0.1ml, 緩衝液中に溶解した0.1Uプラスミン（KABI、ストックホ
ルム、スウェーデン）0.1ml,及び US標準ヒトトロンビン（NIH、ベテスダ、メリーランド,
USA）10U/ml溶液0.1ml。
ペプチドフリーシステムにおいて得られたフィブリンゲ
ルの溶解時間は10分である。
Ｄ−フェニルアラニル−Ｌ−プロリル−Ｌ−アルギニン
−アルデヒドスルフェート及び上記ｔ−ブチルオキシカ
ルボニル−Ｄ−フェニルアラニル−Ｌ−プロリル−Ｌ−
アルギニン−アルデヒドヘミスルフェートを、比較物質
として用いた。結果を第２表に掲げる。
結果は、Ｎ−アルキル−トリペプチド−アルデヒドの特
性が、遊離末端アミノ基を有する各々の同族体の特性に
似ていることを示している。少量のペプチドの存在下
で、生じた凝固は、制御された時間内で溶解し、一方多
量の存在下では、相当にルースなゲル構造のみが得られ
るか又は凝固は全く発生しない。しかし、フィブリン凝
固のプラスミン溶解時間は、アシル−トリ−ペプチド−
アルデヒドヘミスルフェートにより用量依存的に増加す
る。
上記実験は明らかに以下の内容を実証している。すなわ
ちＮ−末端アミノ基でアルキル化された新規なトリペプ
チド−アルデヒドは、公知のＤ−フェニルアラニル−Ｌ
−プロリル−Ｌ−アルギニン−アルデヒドスルフェート
よりも著しくより安定である。本発明の化合物は、プラ
スミン−フィブリン反応を妨害せず、トロンビン−フィ
ブリノゲン反応を抑制することにより良好な選択的抗凝
血薬である。
式Ｉの新規なＮ−アルキル−トリペプチド−アルデヒド
は、生体内でも著しい抗凝血作用を示す。等張食塩溶液
に溶解したペプチドを、体重２〜3kgの雄のニュージー
ランド系家兎に経口投与又は静脈投与した。静脈内投与
において、１時間あたり6mlの速度で３時間0.5〜2.0mg/
kg/hを注入した。経口投与において、20〜30mg/kg用量
のペプチドを2mlの容積で投与した。投与後血液サンプ
ルを家兎の耳の静脈から30分以内に採取し、次いで全血
液の凝固時間を血栓弾性描写法で分析し（H.ハーター:Z
eitschrift f"urklinische Medizin 153巻、423頁（195
5年））、同時にプラズマトロンビン時間も測定した
（R.T.S.ジム:J.Lab.Clin.Med:50巻、45頁（1957
年））。治療効果を得るために必要な最小用量（M.Vers
traete and R.Verwilghen in Drug Treatment,第２版:
G.S.アベリー、チャーチルヒルリビングストン、エジン
バーグ−ロンドン、1980,919頁）を、第３表に示すが、
Ｄ−フェニルアラニル−Ｌ−プロリル−Ｌ−アルギニン
−アルデヒドスルフェートを参考物質として用いた。結
果は以下の内容を示している。すなわちＮ−アルキル−
トリペプチド−アルデヒドの有効性は、参考物質のそれ
と類似か又は同一である。
ａ）マウスにおけるI.v.LD50: 研究は、生理食塩水に溶解された試験化合物（例１の化
合物）により雄及び雌のCFLPマウス（5/性別／グルー
プ）に行なわれた。0,0.15,0.20,0.25及び0.30％の濃度
（それぞれ0,15,20,25及び30mg/kg用量に対応する）の
化合物を、標準の用量体積（10ml/kg）及び標準の速度
（30秒／動物）で注射した。注射の後14日間、動物を徴
候について観察し、そして死んだ場合、検死解剖した。
雄及び雌のLD50値は、それぞれ22.3（20.02〜25.86）及
び26.4（23.73〜29.39）mg/kgであった。
ｂ）ラットにおけるI.v.LD50: 研究は、アルカリ性生理食塩水に溶解された試験化合物
（例２の化合物）により雄及び雌のWistarラット（それ
ぞれ対照及び処理されるグループにおいて５及び10/性
別／グループ）に行なわれた。0,1.5,2.5,4.0及び6.0％
濃度（それぞれ0,15,25,40及び60mg/kg用量に対応す
る）の化合物を、標準の用量体積（1.0mg/kg）及び標準
の速度（30秒／動物）で注射した。注射の後14日間、動
物を徴候について観察し、そして死んだ場合、検死解剖
した。
雄及び雌のLD50値はそれぞれ41.0（33.18〜50.67）及び
38.0（30.99〜46.59）mg/kgであった。
家兎における静脈内注入を基礎にして、ヒトの静脈内注
入の用量は、１〜2mg/kg/hと換算した。
式ＩのＮ−アルキル−トリペプチド−アルデヒドは、グ
アニジノ基において保護されたアルギニンラクタムをア
シル成分としてＮ−末端−ジペプチド部分でアシル化す
ることにより得られ、得られた保護されたトリペプチド
ラクタムを、保護されたトリペプチドアルデヒドに還元
し、保護基を除去し次いでＮ−アルキル−トリペプチド
−アルデヒドを塩の形で単離する。
本発明の別の特徴によれば、式Ｉ（式中R1,R2、Xxx、Pr
o、Yyy及びＡは先に定義した意味である）の新規トリペ
プチド−アルデヒドの調製方法が提供され、これはペプ
チド化学において公知の方法により、そのグアニジノ基
において保護されたアルギニンラクタムを、Ｎ−保護−
Ｎ−モノアルキル−Xxx−Pro−OH又はN,N−ジアルキル
−Xxx−Pro−OHジペプチドと縮合させ、得られた保護ト
リペプチドラクタムを保護されたトリペプチド−アルデ
ヒドに還元し、保護基を除去し次いで得られたＮ−アル
キルもしくはN,N−ジアルキル−トリペプチド−アルデ
ヒドを塩の形で単離することを特徴とする。
出発Ｎ−モノアルキルもしくはN,N−ジアルキル−Xxx−
Pro−OHジペプチドもまた新規である。
更に本発明の特徴によれば、出発物質の新規なＮ−モノ
アルキルもしくはN,N−ジアルキル−Xxx−Pro−OHジペ
プチドの調製方法が提供され、これは、ペプチド化学に
おいて公知の方法により、Ｎ−末端アミノ基において保
護されたXxxアミノ酸を、Ｌ−プロリンと縮合し次いで
得られた保護ジペプチドをアルキル化し、又は遊離アミ
ノ末端基を有するXxx−Pro−OHジペプチドをモノ−もし
くはジアルキル化しするか、又はそのアミノ基において
モノアルキル化及び保護されたもしくはジアルキル化さ
れたXxxアミノ酸をペプチド化学において公知の方法に
よりＬ−プロリンと縮合することを特徴とする。
本発明方法の好ましい態様によれば、Ｄ−フェニルアラ
ニル−Ｌ−プロリンのＮ−ベンジルオキシカルボニル誘
導体は水素化ナトリウムの存在下でヨウ化メチルにより
メチル化され、得られたＮ−ベンジルオキシカルボニル
−Ｎ−メチル−フェニルアラニル−Ｌ−プロリンを混合
無水物法によりＬ−アルギニンラクタムに縮合し、得ら
れた保護トリペプチドラクタムを水素化リチウムアルミ
ニウムでＮ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−メチル−
Ｄ−フェニルアラニル−Ｌ−プロリル−Ｎω−ベンジル
オキシカルボニル−Ｌ−アルギニン−アルデヒドに還元
する。保護基を、硫酸の存在下で水添分解により除去
し、得られたＮ−メチル−Ｄ−フェニルアラニル−Ｌ−
プロリル−Ｌ−アルギニン−アルデヒドスルフェートを
単離する。
本発明方法の更に好ましい態様によれば、Ｄ−フェニル
アラニル−Ｌ−プロリンをホルムアルデヒドの存在下で
水添分解に委ねる。得られたN,N−ジメチル−Ｄ−フェ
ニルアラニル−Ｌ−プロリンを、混合無水物法によりＮ
ω−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−アルギニンラクタ
ムと縮合し、得られた保護トリペプチドラクタムを水素
化リチウムアルミニウムによりN,N−ジメチル−Ｄ−フ
ェニルアラニル−Ｌ−プロリル−Ｌ−アルギニン−アル
デヒドに還元し、保護基を、硫酸の存在下で水添分解に
より除去し更に最終的にN,N−ジメチル−Ｄ−フェニル
アラニル−Ｌ−プロリル−Ｌ−アルギニン−アルデヒド
スルフェートを単離する。
本発明の別の特徴によれば、Ｄ−フェニルアラニンをア
セトアルデヒドの存在下で水添分解に委ね、得られたＮ
−エチル−Ｄ−フェニルアラニンに、ベンジルオキシカ
ルボニル保護基を設けその2,4,5−トリクロロフェニル
エステルを得、次いでそれをＬ−プロリンと縮合させ
る。得られたＮ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−エチ
ル−Ｄ−フェニルアラニル−Ｌ−プロリンと混合無水物
法によりＮω−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−アルギ
ニンラクタムと結合させる。得られた保護トリペプチド
ラクタムを水素化リチウムアルミニウムによりＮ−ベン
ジルオキシカルグニル−Ｎ−エチル−Ｄ−フェニルアラ
ニル−Ｌ−プロリル−Ｎω−ベンジルオキシカルボニル
−Ｌ−アルギニン−アルデヒドに還元し、保護基を硫酸
の存在下で水添分解により除去し次いで得られたＮ−エ
チル−Ｄ−フェニルアラニル−Ｌ−プロリル−Ｌ−アル
ギニン−アルデヒドスルフェートを単離する。
上記方法により得られたD,L,L配置を有する生成物は必
然的に、D,L,D配置を有するある程度の量の生成物を含
有するが、これらはそれらの治療的適用に影響を与えな
い。
式Ｉのペプチド及びそれらの誘導体の酸付加塩におい
て、治療目的に対しては受血者に対し薬理的及び医療的
に好ましく許容できるけれども、先に説明したごとく活
性は塩基に存し、更に酸は余り重要でない。これらの適
当な酸の例には、（ａ）鉱酸：塩酸、臭酸、リン酸、メ
タリン酸、硝酸及び硫酸、（ｂ）有機酸：酒石酸、酢
酸、クエン酸、リンゴ酸、酪酸、フマール酸、安息香
酸、グリコール酸、グルコン酸、グロン酸、琥珀酸及び
アリールスルホン酸、たとえばｐ−トルエンスルホン酸
が含まれる。あまり許容できない塩（たとえばフッ化水
素酸及び過塩素酸）と共に製薬的にかつ薬理学的に許容
できる酸付加塩は単離においてかつ塩基の精製において
有用製があり、もちろん許容できない塩もまた当業者に
周知な方法により許容できる塩の製造に対して価値があ
る。複数の遊離アミノ基を有するこれらのペプチド及び
誘導体が、モノ−もしくはポリ酸付加塩の形態で、又は
複数の酸の混合塩として得られる。
本発明の別の特徴によれば、有効成分として少なくとも
一種の式Ｉの化合物並びに一種以上の医薬担体、希釈剤
及び／又は添加剤を含有する医療組成物が提供される。
医薬組成物は医薬産業において通常適用される方法で調
製することができる。
本発明を以下の実施例を用いて非制限的に説明する。
実施例中のRF値は次の展開システムにおけるシリカゲル
薄層クロマトグラフィー（キーゼルゲルＧ、リーナル、
ブダペスト）により測定される： 1. エチルアセタート−ピリジン−酢酸−水−960:20:
6:11 2. エチルアセタート−ピリジン−酢酸−水−480:20:
6:11 3. エチルアセタート−ピリジン−酢酸−水−240:20:
6:11 4. エチルアセタート−ピリジン−酢酸−水−120:20:
6:11 5. エチルアセタート−ピリジン−酢酸−水−60:20:6:
11 6. エチルアセタート−ピリジン−酢酸−水−30:20:6:
11 〔実施例〕 例１ Ｎ−メチル−Ｄ−フェニルアラニル−Ｌ−プロリル−Ｌ
−アルギニン−アルデヒドスルフェート 工程1:N−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−メチル−Ｄ
−フェニルアラニル−Ｌ−プロリル−Ｎω−ベンジルオ
キシカルボニル−Ｌ−アルギニンラクタム 42.95g（0.11mmole）のＮ−ｔ−ブチルオキシカルボニ
ル−Ｎω−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−アルギニン
ラクタムを、110mlの無水クロロホルムに懸濁させ、次
いで一定測度で撹拌しながら酢酸エチルに溶解した塩酸
溶液（0.11〜0.15g/ml）275mlを添加する。３時間撹拌
後、反応混合物を400mlのジエチルエーテルで希釈し、
沈殿した結晶をろ過し、ジエチルエーテル100mlで二回
洗浄し次いでアセトン50mlで二回洗浄し、次いで生成物
を五塩化リン及び水酸化カリウムの存在下真空デシケー
ター内で乾燥する。約１時間乾燥後、結晶を100mlのジ
メチルホルムアミドに溶解し、−15℃に冷却し次いでこ
の温度でかつ撹拌しながらまず20ml、更に10〜15mlのト
リエチルアミンを加え気体相中の検出可能な過剰塩基を
確保する。得られた懸濁液を次の混合無水物に添加す
る。
50.9g（0.1mole）のＮ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ
−メチル−Ｄ−フェニルアラニル−Ｌ−プロリンシクロ
ヘキシルアンモニウム塩を、200mlのジエチルエーテル
及び120mlのＮ硫酸に溶解する。ジエチルエーテル相を3
0mlの水で各々三回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し次
いで溶剤を40℃の水浴から25〜30ミリバールの圧力で蒸
発させる。11.2ml（0.1mole）のＮ−メチル−モルホリ
ンと共に残留物を70mlのジメチルホルムアミドに溶解
し、−15℃に冷却し、次いでこの温度で13.2ml（0.1mol
e）のイソブチルオキシカルボニルクロリドを添加す
る。完全に添加終了後、５分間撹拌を継続し、次いでジ
メチルホルムアミドの上記懸濁液を得られた混合無水物
に添加する。反応混合物を−15℃で１時間撹拌し、次い
で０℃で更に１時間撹拌し、しかる後200mlのベンゼン
で希釈し更に沈殿した塩をろ過する。150mlの水を、ベ
ンゼン−ジメチルホルムアミドろ液に添加し次いで相を
分離する。水性ジメチルホルムアミドろ液を各々50mlの
ベンゼンで三回抽出する。一緒にしたベンゼン抽出液を
30mlの水で三回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し次
いで40℃の水浴から20〜25ミリバールの圧力で蒸発させ
る。油状残留物を8:2のベンゼン−テトラヒドロフラン6
0mlの混合物に溶解し、次いでベンゼン−テトラヒドロ
フラン混合溶剤中750gのキーゼルゲル−60から調製した
カラムを用いてクロマトグラフィー処理に委ねた。酢酸
エチル−ピリジン−酢酸−水が480:20:6:11の展開溶剤
中でシリカゲル薄層クロマトグラフィーにより分画を監
視すると、生成物のRF値は0.70〜0.76である。純粋に生
成物を含有する分画を集め、次いで40℃の温度の水浴で
20〜25ミリバールの圧力で濃縮し100mlとする。この残
留物を500mlの石油エーテルと混合し、得られた懸濁液
をろ過し、100mlの石油エーテルで二回洗浄し次いで 〔α▲〕20 D▼＝＋13.5゜（ｃ＝1,テトラヒドロフラ
ン） ▲Ｒ2 F▼＝0.70〜0.76 C37H42O7N6（682.75）に対する元素分析： 理論値:C65.08 H6.20 N12.31％ 実験値:C65.4 H6.4 N12.1 ％ 工程2:N−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−メチル−Ｄ
−フェニルアラニル−Ｌ−プロリル−Ｎω−ベンジルオ
キシカルボニル−Ｌ−アルギニン−アルデヒド 34.15g（0.05mole）のＮ−ベンジルオキシカルボニル−
Ｎ−メチル−Ｄ−フェニルアラニル−Ｌ−プロリル−Ｎ
ω−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−アルギニンラクタ
ム（例１、工程１）を、150mlのテトラヒドロフランに
溶解し、溶液を−20℃に冷却し次いで低速撹拌しなが
ら、0.0375moleの水素化リチウムアルミニウム（テトラ
ヒドロフランに溶解）を添加する。還元の過程を、酢酸
エチル−ピリジン−酢酸−水240:20:6:11の展開溶剤中
薄層クロマトグラフィーによりモニターする（ラクタム
及びアルデヒドのRF値は各々約0.8及び0.5）。もし必要
なら、更に水素化リチウムアルミニウムを添加し、次い
で反応混合物を1N硫酸でpH＝２に冷却かつ撹拌しながら
酸性化する。溶液を、不透明になるまで水（約300ml）
で希釈し、次いでＮ−ヘキサン100mlで二回抽出する。
しかる後水性テトラヒドロフラン相を、250mlの塩化メ
チレンで二回抽出する。一緒にした塩化メチレン相を水
50mlで二回洗浄し５％炭酸水素ナトリウム溶液50mlで二
回洗浄し次いで再び50mlの水で二回洗浄し、最後に溶液
を無水硫酸ナトリウムで乾燥し最大40℃の水浴で20〜25
ミリバールの圧力下で50〜60mlに濃縮する。次いで100m
lのベンゼンを残留物に添加し、同様に濃縮をくり返
す。濃縮物を100mlのシクロヘキサンで希釈する。得ら
れた沈殿物をろ過し、30mlのシクロヘキサンで二回洗浄
し更にパラフィンシェービング上の真空デシケーター中
で乾燥する。収率27g（70％）、これは分析結果によれ
ば1moleのシクロヘキサンを含有する。
▲Ｒ3 F▼＝0.52〜0.62 〔α▲〕20 D▼＝＋16.8゜（ｃ＝1,テトラヒドロフラ
ン） C37H44O7N6・C6H12（768.93）に対する元素分析： 理論値:C67.16 H7.34 N10.93 ％ 実験値:C66.6 H7.2 N10.4 ％ 工程3:N−メチル−Ｄ−フェニルアラニル−Ｌ−プロリ
ル−Ｌ−アルギニン−アルデヒドスルフェート 23.1g（0.03mole）のＮ−ベンジルオキシカルボニル−
Ｎ−メチル−Ｄ−フェニルアラニル−Ｌ−プロリル−Ｎ
ω−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−アルギニン−アル
デヒド（例1,工程２）を、150mlのエタノールに溶解
し、50mlの脱イオン水及び48mlの1N硫酸を添加し次いで
混合物を、10％Pd/C触媒3gの存在下水添分解に委ねる。
水添分解の過程を、酢酸エチル−ピリジン−酢酸−水3
0:20:6:11の展開溶剤中薄層クロマトグラフィーにより
監視する（出発物質、中間体及び最終生成物のRF値は約
0.9、0.7及び0.4である）。反応完結後、触媒をろ過し
次いで脱イオン水30mlで三回洗浄する。ろ液及び洗液を
一緒にし次いで回転蒸発器で約100mlに濃縮する。水性
残留物を脱イオン水で約200mlに希釈し次いでそのpHを
調節する。もしpHが6.0〜6.5の範囲にない場合、0.1N硫
酸で又はOH-サイクルのイオン交換樹脂（たとえばAG1×
８）を用いて調節し次いで溶液を凍結乾燥する。
収率12.4g（75％） ▲Ｒ6 F▼＝0.39〜0.47 〔α▲〕20 D▼＝−131゜（ｃ＝1,水） C21H32O3N6・7/8（H2SO4）・2.5（H2O）（547.37）に対
する元素分析： 理論値:C46.07 H7.13 N15.35 S5.12％ 実験値:C46.4 H7.2 N15.05 S5.0 ％ 出発物質は次の方法により得ることができる： Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−メチル−Ｄ−フェ
ニルアラニル−Ｌ−プロリン 工程A:ベンジルオキシカルボニル−Ｄ−フェニルアラニ
ン2,4,5−トリクロロフェニルエステル 60.0g（0.2mole）のベンジルオキシカルボニル−Ｄ−フ
ェニルアラニン（H.ヤジマ及びK.クボ:J.Am.Chem.Soc.8
7,2039−2044（1965））及び39.4g（0.2mole）の2,4,5
−トリクロロフェノールを200mlのテトラヒドロフラン
に溶解し、溶液を５〜10℃に冷却し、次いで撹拌しなが
ら41.2g（0.2mole）のジシクロヘキシルカルボジイミド
を約30分間添加する。反応混合物を冷凍することなく６
時間撹拌する。沈殿したジシクロヘキシルウレアをろ過
し、50mlのテトラヒドロフランで三回洗浄し次いで一緒
にしたテトラヒドロフラン溶液を減圧下で蒸発させる。
残留物を300mlの熱エタノールから再結晶し、ろ過し、
５〜10℃の温度のエタノール50mlで二回洗浄し次いで結
晶を真空デシケーター中で乾燥する。収率72g（75
％）、融点139〜141℃ 〔α▲〕20 D▼＝＋37゜（ｃ＝1,ジメチルホルムアミ
ド） C23H18O4NCl3（478.75）に対する元素分析： 理論値:C57.70 H3.79 N2.92 Cl22.22％ 実験値:C57.7 H3.9 N3.0 Cl22.2 ％ 工程B:ベンジルオキシカルボニル−Ｄ−フェニルアラニ
ル−Ｌ−プロリン 71.8g（0.15mole）のベンジルオキシカルボニル−Ｄ−
フェニルアラニン2,4,5−トリクロロフェニルエステル
（例1,工程Ａ）を撹拌しながらかつ室温で180mlの無水
ピリジンに溶解し、次いで17.3g（0.15mole）のＬ−プ
ロリン及び21.0ml（0.15mole）のトリエチルアミンを添
加する。プロリンが溶解するまで撹拌を継続し、次いで
反応混合物を４〜６時間放置する。しかる後、40℃の温
度を有する水浴で13〜20ミリバールの圧力の下で濃縮し
次いで残留物を250mlの水及び90mlのジエチルエーテル
に溶解する。水相を、30mlのジエチルエーテルで二回洗
浄し、一緒にした有機相を５％炭酸水素ナトリウム溶液
30mlで二回洗浄し、次いで一緒にした水相を3N塩酸でpH
2に酸性化する。分離したオイルを120mlの酢酸エチルで
三回抽出し、一緒にした酢酸エチル溶液を40mlの水で三
回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し次いで引き続き
15〜20ミリバールの圧力下40℃の水浴で50〜100mlに濃
縮する。残留物を200mlのエーテルから結晶化する。結
晶をろ過し、40mlのエーテルで二回洗浄する。
収率50.4g（85％） 融点132〜133℃ 〔α▲〕20 D▼＝−46.4゜（ｃ＝2,ジメチルホルムアミ
ド） ▲Ｒ3 F▼＝0.5 C22H24O5N2（396.43）に対する元素分析： 理論値:C66.65 H6.10 N7.07％ 実験値:C66.4 H6.25 N7.2 ％ 工程C:N−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−メチル−Ｄ
−フェニルアラニル−Ｌ−プロリンシクロヘキシルアン
モニウム塩 39.6g（0.1mole）のベンジルオキシカルボニル−Ｄ−フ
ェニルアラニル−Ｌ−プロリン（例1,工程Ｂ）及び50ml
（0.8mole）のヨウ化メチルを、300mlの無水テトラヒド
ロフランに溶解する。この溶液に、０℃に冷却した水素
化ナトリウム懸濁液13.2g（0.3mole）を撹拌しながら８
〜10部分に分けて添加し、次いで撹拌を２時間継続す
る。引き続き500mlの酢酸エチルを反応混合物に添加
し、生じた水酸化ナトリウムを分解し、次いで非常に注
意深く10mlの水で過剰の水素化ナトリウムを分解し、最
後に溶液を15〜20ミリバールの圧力下40℃の水浴から蒸
発させる。残留物を250mlの水及び100mlのジエチルエー
テル混合物中に溶解する。水相を100mlのジエチルエー
テルで洗浄し次いで一緒にしたジエチルエーテル相を５
％の炭酸水素ナトリウム溶液50mlで洗浄する。炭酸水素
塩及び水相を一緒にし、硫酸水素カリウムでpH2に酸性
化し次いで酢酸エチル150mlで二回洗浄する。一緒にし
た酢酸エチル相を連続的に水100ml、10％ナトリウムチ
オスルフェート溶液50ml次いで水100mlで洗浄し、無水
硫酸ナトリウムで乾燥し次いで15〜20ミリバールの圧力
の下最大40℃の温度の水浴で蒸発させる。残留物を600m
lのベンゼンに溶解し、12ml（0.105mole）のシクロヘキ
シルアミンを添加し次いで溶液を室温で放置する。得ら
れた結晶をろ過し、200mlのベンゼンで二回洗浄し次い
でパラフィンシービング上のエクシケーター（exsiccat
or）で乾燥する。
収率38.2g（75％） ▲Ｒ3 F▼＝0.53−0.60（及びシクロヘキシルアミン:0.0
1−0.05） 融点:160〜163℃ 〔α▲〕20 D▼＝＋12.1゜（ｃ＝1,メタノール） C23H26O5N2・C6H13N（509.83）に対する元素分析： 理論値:C68.34 H7.71 N8.25％ 実験値:C68.5 H7.8 N8.3 ％ Ｎα−ｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｎω−ベンジルオ
キシカルボニル−Ｌ−アルギニンラクタム 工程D:Nα−ｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｎω−ベン
ジルオキシカルボニル−Ｌ−アルギニンヒドラート 65.8g（0.2mole）のｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｌ−
アルギニンヒドロクロリドヒドラート（D.ヤマシロら:
J.Am.Chem.Soc.94,2855−2859（1972）を、4N水酸化ナ
トリウム100mlに溶解し、５〜10℃に冷却し、次いで一
定速度で撹拌しながら80ml（0.5mole）のベンジルオキ
シカルボニルクロリド及び4N水酸化ナトリウム約150ml
を反応混合物のpHが常に12を越える様に確保しながら添
加する。しかる後反応混合物を更に３〜４時間撹拌し、
150mlの水で希釈し次いでジエチルエーテル100mlで抽出
する。系は三相に分離する。下相の二相をくり返しジエ
チルエーテル100mlで洗浄し、次いで300〜400mlのメタ
ノールを添加し均質な溶液を得次いでpHを必要ならば4N
水酸化ナトリウムを用いて12に調節する。溶液を６〜８
時間保存した後、過エーテル−ジエチルエーテル1:1混
合物100mlで抽出し、pHを氷酢酸で６〜７に調節する
（約50mlを要する）。次いで溶液を塩化メチレン140ml
で三回抽出し、塩化メチレン相を一緒にし、60mlの水で
二回洗浄し次いで25〜30ミリバールの圧力下40℃の水か
ら蒸発させる。300mlのベンゼン及び600mlの水を残留物
に添加し、これを20℃で２〜３時間撹拌し、次いで10℃
で１夜放置する。得られた結晶をろ過し、300mlの水及
び300mlのベンゼンで洗浄し次いで五酸化リン及びパラ
フィンシービングの存在下デシケーター内で乾燥する。
収率60g（70％） 融点:122〜124℃ 〔α▲〕20 D▼＝−20.7゜（ｃ＝1,ピリジン） C19H28O6N4・H2O（426.46）に対する元素分析 理論値:C53.51 N7.09 N13.14％ 実験値:C53.35 N7.2 N13.1 ％ 工程E:Nα−ｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｎω−ベン
ジルオキシカルボニル−Ｌ−アルギニンラクタム 59.7g（0.14mole）のＮα−ｔ−ブチルオキシカルボニ
ル−Ｎω−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−アルギニン
ヒドラート（例1,工程Ｄ）及び19.6g（0.14mole）のト
リエチルアミンを、200mlのテトラヒドロフランに溶解
する。溶液を−10℃に冷却し、次いでこの温度でかつ撹
拌しながら18.5ml（0.14mole）のイソブチルオキシカル
ボニルクロリドを添加し、次いで10分後19.6ml（0.14mo
le）のトリエチルアミンを添加する。０℃で１時間撹拌
を継続し、次いで冷凍することなく１時間撹拌し更に混
合物を1000mlの氷水に注ぐ。生じた結晶をろ過し、100m
lの氷水で二回洗浄し、無水塩化カルシウムで乾燥し更
に20〜25ミリバールの圧力下最大40℃の温度の水で蒸発
させる。結晶残留物を70mlの石油エーテルに懸濁させ、
ろ過し、30mlの石油エーテルで二回洗浄し次いで五酸化
リンの存在下真空デシケーター内で乾燥する。
収率44g（81％） 融点:164〜166℃ 〔α▲〕20 D▼＝−24゜（ｃ＝1,テトラヒドロフラン） C19H26O5N4（390.43）に対する元素分析： 理論値:C58.44 H6.71 N14.35％ 実験値:C58.7 H6.8 N14.1 ％ 例２ N,N−ジメチル−Ｄ−フェニルアラニル−Ｌ−プロリル
−Ｌ−アルギニン−アルデヒドスルフェート 工程1:N,N−ジメチル−Ｄ−フェニルアラニル−Ｌ−プ
ロリル−Ｎω−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−アルギ
ニンラクタムヒドロクロリド 4.3g（0.011mole）のＮα−ｔ−ブチルオキシカルボニ
ル−Ｎω−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−アルギニン
ラクタム（例1,工程Ｅ）を、例1,工程１に記載した手順
に従い対応する量の溶剤及び試剤を用いて変換する。得
られた懸濁液を次の混合無水物に添加する。
3.26g（0.01mole）のN,N−ジメチル−Ｄ−フェニルアラ
ニル−Ｌ−プロリンヒドラート及び2.2ml（0.02mole）
のＮ−メチル−モルホリンを、50mlのベンゼン及び5ml
のエタノール混合物に溶解する。混合物を40〜50ミリバ
ールの圧力最大40℃の温度の水浴で10〜15mlに濃縮し、
引き続き４回40mlのベンゼンを混合物から留去し、最終
的に蒸発乾固する。残留物を10mlのジメチルホルムアミ
ドに溶解し、−15℃に冷却し、この温度で1.32ml（0.01
mole）の塩化イソブチルオキシカルボニルを添加し５分
後、ジメチルホルムアミドの上記懸濁液を添加する。反
応混合物を−15℃で１時間撹拌し次いで更に１時間０℃
で撹拌し、次いで40mlの酢酸エチルを添加し、沈殿した
塩をろ過する。20mlの水をろ液に注ぎ次いで生じた相を
分離する。水性ジメチルホルムアミド相を5mlの酢酸エ
チルで三回抽出する。一緒にした酢酸エチル溶液を15ml
の水で二回洗浄し、５％炭酸水素ナトリウム溶液15mlで
洗浄し、次いで再び15mlの水で二回洗浄し、抽出物を無
水硫酸ナトリウムで乾燥し更に20〜25ミリバールの圧力
で40℃の水浴で10〜15mlに濃縮する。次いで塩酸−酢酸
エチルを気体相が酸性である様に確保しながら残留溶液
に添加し、次いで溶液をエチルエーテル30〜40mlで希釈
する。得られた沈殿物をろ過し、ジエチルエーテルで洗
浄し次いで真空デシケーター内で硫酸及び水酸化カリウ
ムの存在下で乾燥する。
収率2.7g（45％） ▲Ｒ4 D▼＝0.43 〔α▲〕20 D▼＝−56.0゜（ｃ＝1,クロロホルム） C30H38O5N6・9/5HCl・2H2O（666.13）に対する元素分
析： 理論値:C54.09 H6.90 N12.62 Cl9.58％ 実験値:C54.0 H7.0 N12.6 Cl9.8 ％ 工程2:N,N−ジメチル−Ｄ−フェニルアラニル−Ｌ−プ
ロリル−Ｎω−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−アルギ
ニン−アルデヒドスルフェート 2.4g（0.004mole）のN,N−ジメチル−Ｄ−フェニルアラ
ニル−Ｌ−プロリル−Ｎω−ベンジルオキシカルボニル
−Ｌ−アルギニンラクタム塩酸塩（例2,工程１）を、15
mlのテトラヒドロフランに溶解し、−20℃に冷却し次い
で定速で撹拌しながらテトラヒドロフランに懸濁させた
0.003moleの水素化リチウムアルミニウム懸濁液を添加
する。還元の過程を、酢酸エチル−ピリジン−酢酸−水
60:20:6:11の転回系において薄層クロマトグラフィー法
により監視する（ラクタム及びアルデヒドのRF値は各々
0.35及び0.2である）。所望により、更に水素化リチウ
ムアルミニウムを添加し、反応混合物を、1N硫酸で冷却
しかつ撹拌しながらpH5に酸性化し（約30ml）、更に15m
lのクロロホルムで二回抽出する。水性テトラヒドロフ
ラン相を20mlのｎ−ブタノールで三回抽出する。一緒に
したブタノール抽出物を、ｎ−ブタノールで飽和した水
10mlで洗浄し、15〜20ミリバールの圧力下最大40℃の温
度を有する水浴で５〜10mlに濃縮する。残留物を30mlの
エーテルで希釈し、得られた沈殿物をろ過し、10mlのジ
エチルエーテルで二回洗浄し更に10mlの石油エーテルで
洗浄し、更に20mlのクロロホルム及び5mlのメタノール
混合物に溶解する。不溶性残留物をろ過し次いでろ液を
上記の方法に従い蒸発させる。油状残留物を30mlのジエ
チルエーテルと混合し、得られた沈殿物をろ過し、20ml
のジエチルエーテルで２回洗浄し更に20mlの石油エーテ
ルで洗浄し、次いでパラフィンシェービング、硫酸及び
水酸化カリウムの存在下真空デシケーター内で乾燥す
る。
収率2.25g（85％） ▲Ｒ5 F▼＝0.48〜0.54 C30H38O5N6・H2SO4（660.73）に対する元素分析： 理論値:C54.53 H6.10 N12.72 S4.84％ 実験値:C55.0 H6.5 N12.1 S4.7 ％ 工程3:N,N−ジメチル−Ｄ−フェニルアラニル−Ｌ−プ
ロリル−Ｌ−アルギニン−アルデヒドスルフェート 1.32g（0.002mole）のN,N−ジメチル−Ｄ−フェニルア
ラニル−Ｌ−プロリル−Ｎω−ベンジルオキシカルボニ
ル−Ｌ−アルギニン−アルデヒドスルフェート（例2,工
程２）を5mlを脱イオン水及び15mlのエタノール混合物
に溶解し次いで10％Pb/C触媒0.2gの存在下で水素化す
る。触媒をろ別し、10mlの脱イオン水で二回洗浄する。
一緒にしたろ液及び洗液を、15〜20ミリバールの圧力下
最大40℃の水浴で５〜10mlに濃縮し、次いで溶液を脱イ
オン水で20mlに希釈する。所望ならば、pHを0.1N硫酸又
はOH-サイクルのイオン交換樹脂（たとえばAG1×８）の
いずれかを用い6.0〜6.5に調節し、溶液を凍結乾燥す
る。
収率0.85g（80％） ▲Ｒ6 F▼＝0.35〜0.39 C22H34O3N6・H2SO4・３（H2O）（566.67）に対する元素
分析： 理論値:C46.60 H7.47 N14.82 S5.66％ 実験値:C45.5 H7.4 N14.3 S5.2 ％ 出発物質N,N−ジメチル−Ｄ−フェニルアラニル−Ｌ−
プロリンヒドラートは次の方法で調製できる： 11.9g（0.03mole）のベンジルオキシカルボニル−Ｄ−
フェニルアラニル−Ｌ−プロリン（例1,工程Ｂ）を50％
水性メタノール200mlに溶解し、次いで9.7ml（約0.12mo
le）のホルムアルデヒド溶液及び6gの10％のPd/C触媒の
存在下で水素化する。反応過程を、酢酸エチル−ピリジ
ン−酢酸−水30:20:6:11の展開溶剤中薄層クロマトグラ
フィーにより監視する（出発物質及び目的物質のRFは各
々0.95及び0.45である）。反応終了後、触媒をろ過し、
50mlの水性メタノールで二回洗浄し更に一緒にしたろ液
及び洗液を20〜25ミリバールの圧力で40℃の水浴上で蒸
発させる。残留物を60mlの酢酸エチルに溶解し、0.5ml
の水を添加し次いで溶液を５〜10℃で一夜放置する。得
られた結晶をろ過し、５〜10℃の温度の酢酸エチル15ml
で二回洗浄し、パラフィンシェービング、硫酸及び水酸
化カリウム上の真空デシケーター内で乾燥する。
収率6.5g（67％） 融点228〜229℃ 〔α▲〕20 D▼＝−159゜（ｃ＝1,水） C16H22O3N2・H2O（308.37）に対する元素分析： 理論値:C62.31 H7.85 N9.08％ 実験値:C62.5 H8.0 N8.95％ 例３ Ｎ−エチル−Ｄ−フェニルアラニル−Ｌ−プロリル−Ｌ
−アルギニン−アルデヒドスルフェート 工程1:N−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−エチル−Ｄ
−フェニルアラニル−Ｌ−プロリル−Ｎω−ベンジルオ
キシカルボニル−Ｌ−アルギニンラクタム 2.1g（0.005mole）のＮ−ベンジルオキシカルボニル−
Ｎ−エチル−Ｄ−フェニルアラニル−Ｌ−プロリン及び
2.15g（0.0055mole）のＮα−ｔ−ブチルオキシカルボ
ニル−Ｎω−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−アルギニ
ンラクタム（例1,工程Ｅ）を相対的量の試剤及び溶剤を
用いて、例1,工程１に記載した手順に従い各々変換し次
いで縮合する。反応混合物の過程及びカラムクロマトグ
ラフィー処理中、生成物の内容を、ベンゼン−テトラヒ
ドロフラン8:2の展開システム中薄層クロマトグラフィ
ーにより監視する。純粋な主生成物を含有する分画（RF
＝0.4〜0.5）を、一緒にし次いで15〜20ミリバールの圧
力下40℃の温度の水浴上で蒸発させる。残留物をジイソ
プロピルエーテルで処理し、ジイソプロピルエーテルで
洗浄し次いで硫酸及びパラフィンシェービングの存在下
真空デシケーター内で乾燥する。
収率1.9g（54％） ▲Ｒ2 F▼＝0.75〜0.85 工程2:N−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−エチル−Ｄ
−フェニルアラニル−Ｌ−プロリル−Ｎω−ベンジルオ
キシカルボニル−Ｌ−アルギニン−アルデヒド 1.4g（0.002mole）のＮ−ベンジルオキシカルボニル−
Ｎ−エチル−Ｄ−フェニルアラニル−Ｌ−プロリル−Ｎ
ω−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−アルギニンラクタ
ム（例3,工程１）を、相対的量の試剤及び溶剤を用い、
例1,工程２に記載した手順に従い変換する。
収率1.15g（72％）。これは分析によれば1moleのシクロ
ヘキサンを含む。
▲Ｒ3 F▼＝0.55〜0.65 C38H46O7N6・C6H12（782.95）に対する元素分析： 理論値:C67.49 H7.47 N10.73％ 実験値:C67.6 H7.5 N10.5 ％ 工程3:N−エチル−Ｄ−フェニルアラニル−Ｌ−プロリ
ル−Ｌ−アルギニン−アルデヒドスルフェート 0.78g（0.001mole）のＮ−ベンジルオキシカルボニル−
Ｎ−エチル−Ｄ−フェニルアラニル−Ｌ−プロリル−Ｎ
ω−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−アルギニン−アル
デヒド（例3,工程２）を相対的量の試剤及び溶剤を適用
し、例1,工程３に記載した手順に従い変換する。
収率0.75g（70％） ▲Ｒ6 F▼＝0.4〜0.5 C22H34O3N6・5/6（H2SO4）・3.5（H2O）（575.27）に対
する元素分析： 理論値:C45.93 H7.48 N14.61 S4.64％ 実験値:C46.1 H7.6 N14.2 S4.6 ％ 出発物質Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−エチル−
Ｄ−フェニルアラニル−Ｌ−プロリンを次のごとく調製
する： 工程A:N−エチル−Ｄ−フェニルアラニン 8.28g（0.05mole）のＤ−フェニルアラニンを、100mlの
20％水性エタノールに溶解し次いで5.65ml（0.1mole）
のアセトアルデヒド及び2gの10％Pd/C触媒の存在下２日
間水素化する。触媒をろ過し、60mlの2N塩酸で洗浄し次
いで一緒にした水性溶液のpHを4N水酸化ナトリウムで７
に調節する。得られた沈殿物をろ過し、20mlの水で三回
洗浄し次いで無水塩化カルシウムの存在下真空デシケー
ター内で乾燥する。
収率4.85g（50％） 〔α▲〕20 D▼＝−53゜（ｃ＝1,0.1N水酸化ナトリウ
ム） C11H15O2N（193.24）に対する元素分析： 理論値:C68.37 H7.82 N7.25％ 実験値:C68.5 H7.65 N7.2 ％ 工程B:N−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−エチル−Ｄ
−フェニルアラニン 2.9g（0.015mole）のＮ−エチル−Ｄ−フェニルアラニ
ン（例3,工程Ａ）を、22.5mlの2N水酸化ナトリウムに溶
解し、10mlのジオキサンを添加し、混合物を５〜10℃に
冷却し、次いで2.5ml（約0.017mole）のベンジルオキシ
カルボニルクロリドを添加し更に反応混合物を冷却しな
がら３時間撹拌する。引き続き40mlの水で希釈し次いで
ジエチルエーテル−石油エーテル1:1混合物30mlで希釈
し、この時３相形が生じる。下相の２相を再び30mlのジ
エチルエーテルで抽出し、次いで一緒にしたジエチルエ
ーテル相を20mlの水で洗浄する。水性相を一緒にし次い
で1N硫酸でpH2に酸性化する。分離した生成物を30mlの
酢酸エチルで三回抽出する。酢酸エチル相を一緒にし、
20mlの水で二回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し更
に15〜20ミリバールの圧力下最大40℃の水浴上で蒸発さ
せる。
収率2.7g:（55％）（オイル） ▲Ｒ2 F▼＝0.5〜0.6 工程C:N−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−エチル−Ｄ
−フェニルアラニル−Ｌ−プロリン 2.6g（0.008mole）のＮ−ベンジルオキシカルボニル−
Ｎ−エチル−Ｄ−フェニルアラニン（例3,工程２）を、
10mlのテトラヒドロフランに溶解し次いで０℃で、1.6g
（0.008mole）の2,4,5−トリクロロフェノール及び1.65
g（0.008mole）のジシクロヘキシルカルボジイミドを添
加し、混合物を室温で４時間放置する。残留物を40mlの
ベンゼンに溶解し、20mlの５％炭酸水素ナトリウムで二
回洗浄し、20mlの水で二回洗浄し、次いで15〜20ミリバ
ールの圧力下約40℃の水浴上で蒸発させる。残留オイル
を10mlのピリジンに溶解し、0.92g（0.008mole）のＬ−
プロリン及び1.12ml（0.008mole）のトリエチルアミン
を添加し次いで混合物を、プロリンが溶解するまで室温
で撹拌する。次いで溶液を４〜５時間放置し、引き続き
15〜20ミリバールの圧力の下約40℃の水浴上で蒸発させ
る。残留物を25mlの水及び10mlのジエチルエーテル混合
物に溶解する。水相を10mlのジエチルエーテルで二回洗
浄し次いで一緒にしたエーテル抽出物を10mlの５％炭酸
水素ナトリウム溶液で洗浄する。水相を一緒にし次いで
3N塩酸でpH2に酸性化する。分離した生成物を15mlのベ
ンゼンで三回抽出し、ベンゼン相を一緒にし、5mlの水
で三回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し次いで15〜
20ミリバールの圧力下約40℃の温度の水浴で蒸発させ
る。
収率2.2g（64％）（オイル） ▲Ｒ5 F▼＝0.5〜0.6 例４ Ｎ−イソブチル−Ｄ−フェニルアラニル−Ｌ−プロリル
−Ｌ−アルギニン−アルデヒトスルフェート 工程1:N−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−イソブチル
−Ｄ−フェニルアラニル−Ｌ−プロリル−Ｎω−ベンジ
ルオキシカルボニル−Ｌ−アルギニンラクタム 2.26g（0.005mole）のＮ−ベンジルオキシカルボニル−
Ｎ−イソブチル−Ｄ−フェニルアラニル−Ｌ−プロリン
及び2.15g（0.0055mole）のＮα−ｔ−ブチルオキシカ
ルボニル−Ｎω−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−アル
ギニンラクタム（例１、工程Ｅ）を相対的量の試剤及び
溶剤を適用し、例１、工程１に記載した手順に従い各各
変換して次いで縮合する。反応混合物の過程において更
にカラムクロマトグラフィー処理において、分画の生成
物の内容物を、酢酸エチル−ピリジン−アセトン−水48
0:20:6:11の展開溶剤系において薄層クロマトグラフィ
ーにより監視する。純粋生成物を含有する分画（▲Ｒ2 F
▼＝0.75〜0.85）を集め、15〜20ミリバールの圧力下約
40℃の水浴で蒸発させ、残留物を石油エーテルで処理
し、ろ過し、石油エーテルで洗浄し次いでパラフィンシ
ェービング上真空デシケーター内で乾燥する。
収率2.7g（75％） ▲Ｒ2 F▼＝0.75〜0.85 〔α▲〕20 D▼＝−5.8゜（ｃ＝1,テトラヒドロフラン） C40H48O7N6.2/3（C4H8O）（772.90）に対する元素分
析： 理論値:C66.30 H6.95 N10.87％ 実験値:C65.0 H6.8 N10.80％ 工程2:N−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−イソブチル
−Ｄ−フェニルアラニル−Ｌ−プロリル−Ｎω−ベンジ
ルオキシカルボニル−Ｌ−アルギニン−アルデヒド 1.45g（0.002mole）のＮ−ベンジルオキシカルボニル−
Ｎ−イソブチル−Ｄ−フェニルアラニル−Ｌ−プロリル
−Ｎω−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−アルギニンラ
クタム（例4,工程１）を、相対的量の試剤及び溶剤を用
い例１、工程２に記載した手順に従い還元する。
収率1.0g（62％） ▲Ｒ3 F▼＝0.24 〔α▲〕20 D▼＝＋2.3（ｃ＝1,テトラヒドロフラン） C40H50O7N6.1/4（C6H12）（747.89）に対する元素分
析： 理論値:C66.64 H7.14 N11.24％ 実験値:C66.3 H7.1 N11.2 ％ 工程3:N−イソブチル−Ｄ−フェニルアラニル−Ｌ−プ
ロリル−Ｌ−アルギニン−アルデヒドスルフェート 0.81g（0.001mole）のＮ−ベンジルオキシカルボニル−
Ｎ−イソブチル−Ｄ−フェニルアラニル−Ｌ−プロリル
−Ｎω−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−アルギニン−
アルデヒド（例4,工程２）を、相対的量の試剤及び溶剤
を用い例１、工程３に記載した手順に従い変換する。
収率0.45g（80％） ▲Ｒ6 F▼＝0.64 C24H38O3N6.H2SO4.4（H2O）（628.74）に対する元素分
析： 理論値:C45.84 H7.69 N13.36 S5.1％ 実験値:C45.8 H7.2 N13.4 S4.9％ 出発物質Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−イソブチ
ル−Ｄ−フェニルアラニル−Ｌ−プロリンは次のごとく
調製できる： 工程A:N−イソブチル−Ｄ−フェニルアラニン8.25g（0.
05mole）のＤ−フェニルアラニンから出発し、例３、工
程４に記載した手順を用いる。ただしアセトアルデヒド
の変わりに9.1ml（0.1mole）のイソブチルアルデヒドを
用い、8.7g（70％）の生成物を得る。
〔α▲〕20 D▼＝−29.9゜（ｃ＝1,0.1N水酸化ナトリウ
ム中） C13H19O2N.1/2（H2O）（230.30）に対する元素分析： 理論値:C67.79 H8.75 N6.08％ 実験値:C67.2 H8.9 N6.15％ 工程B:N−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−イソブチル
−Ｄ−フェニルアラニン 3.32g（0.015mole）のＮ−イソブチル−Ｄ−フェニルア
ラニン（例４、工程Ａ）を例３、工程Ｂに記載した手順
に従い変換する。
収率3.2g（60％）（オイル） ▲Ｒ4 F▼＝0.6〜0.7 工程C:N−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−イソブチル
−Ｄ−フェニルアラニル−Ｌ−プロリン 2.85g（0.008mole）のＮ−ベンジルオキシカルボニル−
Ｎ−イソブチル−Ｄ−フェニルアラニン（例4,工程Ｂ）
を、例３、工程Ｃに記載した手順に従い変換する。
収率2.45g（67％）（オイル） ▲Ｒ5 F▼＝0.65〜0.70 例５ Ｎ−メチル−Ｄ−アロイソロイシル−Ｌ−プロリル−Ｌ
−アルギニン−アルデヒドスルフェート 工程1:N−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−メチル−Ｄ
−アロイソロシル−Ｌ−プロリル−Ｎω−ベンジルオキ
シカルボニル−Ｌ−アルギニンラクタム 4.3g（0.011mole）のＮα−ｔ−ブチルオキシカルボニ
ル−Ｎω−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−アルギニン
ラクタム（例1,工程Ｅ）及び4.8g（0.01mole）のＮ−ベ
ンジルオキシカルボニル−Ｎ−メチル−Ｄ−アロイソロ
イシル−Ｌ−プロリンシクロヘキシル−アンモニウム塩
を、相対的量の試剤及び溶剤を用い例１、工程１に記載
した手順に従い変換する。カラムクロマトグラフィー処
理中、▲Ｒ2 F▼＝0.74〜0.80を有する生成物を含有する
分画を集め、蒸発させ、得られた残留物を40mlのジイソ
プロピルエーテルで処理し、沈殿物をろ過し、20mlのジ
イソプロピルエーテルで二回洗浄し次いで硫酸及びパラ
フィンシェービング上真空デシケーター内で乾燥する。
収率4.3g（66％） ▲Ｒ2 F▼＝0.74〜0.80 C34H44O7N6（648.74）に対する元素分析： 理論値:C62.94 H6.84 N12.96％ 実験値:C63.1 H6.9 N12.7 ％ 工程2:N−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−メチル−Ｄ
−アロイソロイシル−Ｌ−プロリル−Ｎω−ベンジルオ
キシカルボニル−Ｌ−アルギニン−アルデヒド 3.25g（0.005mole）のＮ−ベンジルオキシカルボニル−
Ｎ−メチル−Ｄ−アロイソロイシル−Ｌ−プロリル−Ｎ
ω−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−アルギニンラクタ
ム（例5,工程１）を、相対的量の試剤及び溶剤を用い例
１、工程２に記載した手順に従い変換する。
収率 元素分析によれば1moleのシクロヘキサンを含有
する生成物2.5g（66％）。
▲Ｒ3 F▼＝0.55 C34H46O7N6.C6H12（734.91）に対する元素分析： 理論値:C65.37 H7.95 N11.43％ 実験値:C65.0 H7.8 N11.6 ％ 工程3:N−メチル−Ｄ−アロイソロイシル−Ｌ−プロリ
ル−Ｌ−アルギニン−アルデヒドスルフェート 1.47g（0.002mole）のＮ−ベンジルオキシカルボニル−
Ｎ−メチル−Ｄ−アロイソロイシル−Ｌ−プロリル−Ｎ
ω−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−アルギニン−アル
デヒド（例5,工程２）を、相対量の試剤及び溶剤を用
い、例１、工程３に記載した手順に従い変換する。
収率0.85g（87％） ▲Ｒ6 F▼＝0.4 C18H34O3N6.H2SO4.4（H2O）（552.65）に対する元素分
析： 理論値:C39.12 H8.02 N15.21 S5.80％ 実験値:C39.2 H7.70 N15.1 S5.7 ％ 出発物質Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−メチル−
Ｄ−アロイソロイシル−Ｌ−プロリンシクロヘキシルア
ンモニウム塩を、次の方法に従い調製する： 工程A:N−ベンジルオキシカルボニル−Ｄ−アロイソロ
イシル−Ｌ−プロリンシクロヘキシルアンモニウム塩 13.5g（0.05mole）のベンジルオキシカルボニル−Ｄ−
アロイソロイシン（M.ウィニッツ等:J.Am.Chem.Soc.98,
2423−2430（1956））及び9.9g（0.05mole）の2,4,5−
トリクロロフェノールを、50mlの酢酸エチルに溶解し、
10.2g（0.05mole）のジシクロヘキシルカルボジイミド
を添加し次いで混合物を一夜放置する。沈殿したジシク
ロヘキシルウレアをろ過し、次いでろ液を15〜20ミリバ
ールの圧力下約40℃の水浴上で蒸発させる。残留物を10
0mlのＮ−ヘキサンに溶解し、1N水酸化ナトリウムに20m
l及び20mlの水で二回抽出し、次いで抽出物を無水硫酸
ナトリウムで乾燥し更に上記方法に従い蒸発させる。残
留物を50mlのピリジンに溶解し、5.7g（0.05mole）のＬ
−プロリン及び7.0ml（0.05mole）のトリエチルアミン
を添加し、混合物を、Ｌ−プロリンが溶解するまで撹拌
し、次いで一夜放置する。混合物を15〜20ミリバールの
圧力下約40℃の水浴上で蒸発させる。残留物を50mlの５
％炭酸水素ナトリウム溶液及び50mlのジエチルエーテル
に溶解する。水性相を30mlのエーテルで二回洗浄し、次
いで3N塩酸でpH3に酸性化する。分離した生成物を30ml
の酢酸エチルで三回抽出し、酢酸エチル抽出物を一緒に
し、30mlの水で三回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥
し次いで上記の方法に従い蒸発させる。残留物を100ml
のジイソプロピルエーテルに溶解し、6.0ml（0.052mol
e）のシクロヘキシルアミンを添加し溶液を４〜５時間
放置する。得られた結晶をろ過し、30mlのジイソプロピ
ルエーテルで三回洗浄し次いで硫酸及び水酸化カリウム
上真空デシケーター内で乾燥する。
収率14.5g（62％） 融点:138〜140℃ ▲Ｒ3 F▼＝0.35〜0.40 〔α▲〕20 D▼＝−30.7゜（ｃ＝1,メタノール） C19H26O5N2.C6H13N（461.59）に対する元素分析： 理論値:C65.05 H8.52 N9.10％ 実験値:C65.4 H8.5 N9.05％ 工程B:N−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−メチル−Ｄ
−アロイソロイシル−Ｌ−プロリンクシクロヘキシルア
ンモニウム塩 9.25g（0.02mole）のベンジルオキシカルボニル−Ｄ−
アロイソロイシル−Ｌ−プロリンシクロヘキシルアンモ
ニウム塩（例5,工程Ａ）を、50mlのジエチルエーテル及
び50mlの0.5N硫酸に溶解する。水相を20mlのジエチルエ
ーテルで抽出し次いで一緒にしたエーテル相を30mlの水
で三回洗浄し、次いで抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾
燥し次いで20〜30ミリバールの圧力下約40℃の温度で蒸
発させる。蒸発残留物、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル
−Ｄ−アロイソロイシル−Ｌ−プロリンを、相当する量
の試剤及び溶剤を用い例１、工程３に記載した手順に従
い変換する。
収率8.1g（85％） 融点:120〜123℃ ▲Ｒ3 F▼＝0.55〜0.60 〔α▲〕20 D▼＝＋43.8゜（ｃ＝1,メタノール） C20H28O5N2.C6H13N（475.61）に対する元素分析： 理論値:C65.65 H8.69 N8.83％ 実験値:C65.6 H8.7 N8.75％ 例６ Ｎ−ｎ−ヘキシル−Ｄ−フェニルアラニル−Ｌ−プロリ
ル−Ｌ−アルギニン−アルデヒドスルフェート 工程1:N−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−ｎ−ヘキシ
ル−Ｄ−フェニルアラニル−Ｌ−プロリル−Ｎω−ベン
ジルオキシカルボニル−Ｌ−アルギニン−アルデヒド 3.5g（0.01mole）のＮ−ｎ−ヘキシル−Ｄ−フェニルア
ラニル−Ｌ−プロリン（工程Ａ）を、10mlのジオキサン
及び14mlの2N水酸化ナトリウム混合物に溶解し、次いで
2.1ml（0.028mole）のベンジルオキシカルボニルクロリ
ドを５〜10℃で添加し次いで混合物を４時間撹拌する。
引き続き反応混合物を30mlの水で希釈し次いで20mlの石
油エーテルで二回抽出する。水相を、1N硫酸でpH2〜３
に酸性化し更に20mlの酢酸エチルで三回抽出する。一緒
にした酢酸エチル相を10mlの水で三回洗浄し、無水硫酸
ナトリウムで乾燥し更に20〜25ミリバールの圧力で蒸発
させる。
収率2.9g（60％）オイル、▲Ｒ2 F▼＝0.48 この生成物及び2.58g（0.0066mole）のＮα−ｔ−ブチ
ルオキシカルボニル−Ｎω−ベンジルオキシカルボニル
−Ｌ−アルギニンラクタム（例１、工程Ｅ）を、相当す
る量の試剤及び溶剤を用い、例１、工程１に記載した手
順に従い変換する。カラムクロマトグラフィー処理跡、
純粋な主生成物を含有する分画（▲Ｒ2 F▼＝0.68）を集
め、次いで20〜25ミリバールで蒸発させる。
収率2.7g（60％）（油状生成物）▲Ｒ2 F▼＝0.68 この生成物を、相当量の試剤及び溶剤を用い、例１、工
程２に記載した手順に従い変換する。
収率2.2g（80％） ▲Ｒ2 F▼＝0.53 C42H54O7N6（699.82）に対する元素分析 理論値:C66.82 H7.21 N11.13％ 実験値:C66.5 H7.4 N11.4 ％ 工程2:N−ｎ−ヘキシル−Ｄ−フェニルアラニル−Ｌ−
プロリル−Ｌ−アルギニン−アルデヒドスルフェート 0.74g（0.001mole）のＮ−ベンジルオキシカルボニル−
Ｎ−ｎ−ヘキシル−Ｄ−フェニルアラニル−Ｌ−プロリ
ル−Ｎω−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−アルギニン
−アルデヒド（例6,工程１）を、相当する量の試剤及び
溶剤を用い、例１、工程３に記載した手順に従い変換す
る。
▲Ｒ6 F▼＝0.75 C26H42O3N6.H2SO4.4（H2O）（656.79）に対する元素分
析： 理論値:C47.54 H7.98 N12.80 S4.88％ 実験値:C47.6 H8.1 N12.7 S4.8 ％ 出発物質Ｎ−ｎ−ヘキシル−Ｄ−フェニルアラニル−Ｌ
−プロリンを次の方法で調製する： 7.9g（0.02mole）のＮ−ベンジルオキシカルボニル−Ｄ
−フェニルアラニル−Ｌ−プロリン（例１、工程Ｂ）及
び4.9ml（0.04mole）のカプリルアルデヒドを、100mlの
80％エタノールに溶解し、次いで溶液を、6gの10％Pd/C
触媒の存在下水素化に委ねる。反応終了後、触媒をろ過
し次いでろ液を蒸発させる。結晶性残留物を20mlの水に
懸濁させ、ろ過し次いで水で二回洗浄し、真空デシケー
ター内で五酸化リンの下で乾燥させる。
収率3.0g（60％） ▲Ｒ5 F▼＝0.6 〔α▲〕20 D▼＝−97.3゜（ｃ＝1,0.1N水酸化ナトリウ
ム） C20H30O3N2（346.45）に対する元素分析： 理論値:C69.33 H8.73 N8.08％ 実験値:C68.9 H8.8 N8.0 ％ 例７ Ｎ−メチル−Ｄ−フェニルアラニル−Ｌ−プロリル−Ｄ
−アルギニン−アルデヒドスルフェート 工程1:N−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−メチル−Ｄ
−フェニルアラニル−Ｌ−プロリル−Ｎω−ベンジルオ
キシカルボニル−Ｄ−アルギニンラクタム 4.3g（0.011mole）のＮα−ｔ−ブチルオキシカルボニ
ル−Ｎω−ベンジルオキシカルボニル−Ｄ−アルギニン
ラクタム及び5.09g（0.01mole）のＮ−ベンジルオキシ
カルボニル−Ｎ−メチル−Ｄ−フェニルアラニル−Ｌ−
プロリンシクロヘキシルアンモニウム塩（例１、工程
Ｃ）を、相当する量の試剤及び溶剤を用い、例１、工程
１に記載した手順に従い相当する量の試剤及び溶剤を用
い、例１、工程１に記載した手順に従い変換し次いで縮
合する。
収率4.5g（65％） 〔α▲〕20 D▼＝＋28.3゜（ｃ＝1,テトラヒドロフラ
ン） RF＝0.55−0.65（酢酸エチル）， RF＝0.7−0.8（D,L,L型） C37H42O7N6（682.75）に対する元素分析 理論値:C65.08 H6.20 N12.31％ 実験値:C65.2 H6.3 N12.2 ％ 工程2:N−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−メチル−Ｄ
−フェニルアラニル−Ｌ−プロリル−Ｎω−ベンジルオ
キシカルボニル−Ｄ−アルギニン−アルデヒド 3.41g（0.005mole）のＮ−ベンジルオキシカルボニル−
Ｎ−メチル−Ｄ−フェニルアラニル−Ｌ−プロリル−Ｎ
ω−ベンジルオキシカルボニル−Ｄ−アルギニンラクタ
ム（例７、工程１）を、相当する量の試剤及び溶剤を用
い例１、工程２に記載した手順に従い還元する。
収率は、元素分析により1moleのシクロヘキサンを含有
する生成物2.7g（70％）である。
▲Ｒ3 F▼＝0.57−0.67 〔α▲〕20 D▼＝45.5゜（ｃ＝1,テトラヒドロフラン） C37H44O7N6.C6H12（768.93）に対する元素分析： 理論値:C67.16 H7.34 N10.93％ 実験値:C66.8 H7.1 N10.8 ％ 工程3:N−メチル−Ｄ−フェニルアラニル−Ｌ−プロリ
ル−Ｄ−アルギニン−アルデヒドスルフェート 2.31g（0.003mole）のＮ−ベンジルオキシカルボニル−
Ｎ−メチル−Ｄ−フェニルアラニル−Ｌ−プロリル−Ｎ
ω−ベンジルオキシカルボニル−Ｄ−アルギニン−アル
デヒド（例７、工程２）を、相当する量の試剤及び溶剤
を用い、例１、工程３に記載した手順に従い水添分解に
委ねる。
収率1.24g（75％） ▲Ｒ6 F▼＝0.39−0.47 〔α▲〕20 D▼＝−75゜（ｃ＝1,水） 出発物質Ｎα−ｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｎω−ベ
ンジルオキシカルボニル−Ｄ−アルギニンラクタムは次
の方法で得られる： 出発物質としてｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｄ−アル
ギニンヒドロクロリドヒドラートを用いる以外は、例
１、工程Ｄに記載した手順に従って得られた5.97g（0.0
14mole）のＮα−ｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｎω−
ベンジルオキシカルボニル−Ｄ−アルギニンヒドラート
を、相当する量の試剤及び溶剤を用い例１、工程Ｅにお
いて用いた方法に従って変換する。
収率40g（73％） 融点:155〜156℃ 〔α▲〕20 D▼＝＋24゜（ｃ＝1,テトラヒドロフラン） 例８ Ｎ−メチル−Ｄ−フェニルアラニル−Ｌ−プロリル−DL
−アルギニン−アルデヒドスルフェート 工程1:N−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−メル−Ｄ−
フェニルアラニル−Ｌ−プロリル−Ｎω−ベンジルオキ
シカルボニル−DL−アルギニンラクタム 4.3g（0.011mole）のＮα−ｔ−ブチルオキシカルボニ
ル−Ｎω−ベンジルオキシカルボニル−DL−アルギニン
ラクタム及び5.09g（0.010mole）のＮ−ベンジルオキシ
カルボニル−Ｎ−メチル−Ｄ−フェニルアラニル−Ｌ−
プロリンシクロヘキシルアンモニウム塩（例1,工程Ｃ）
を、相当する量の試剤及び溶剤を用い、例１、工程１に
記載した手順に従い変換する。
収率4.0g（60％） 〔α▲〕20 D▼＝＋21℃（ｃ＝1,テトラヒドロフラン） RF＝0.55−0.65（D,L,D型）及び RF＝0.7−0.8（D,L,L型）（エチルアセテート） 工程2:N−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−メチル−Ｄ
−フェニルアラニル−Ｌ−プロリル−Ｎ−ω−ベンジル
オキシカルボニル−DL−アルギニン−アルデヒド 3.41g（0.005mole）のＮ−ベンジルオキシカルボニル−
Ｎ−メチル−Ｄ−フェニルアラニル−Ｌ−プロリル−Ｎ
ω−ベンジルオキシカルボニル−DL−アルギニンラクタ
ム（例８、工程１）を、相当する量の試剤及び溶剤を用
い例１、工程２に記載した手順に従い変換する。
収率は1moleのシクロヘキサンを含有する生成物2.9g（7
5％） ▲Ｒ3 F▼＝0.52−0.67 〔α▲〕20 D▼＝＋32.5゜（ｃ＝1,テトラヒドロフラ
ン） 工程3:N−メチル−Ｄ−フェニルアラニル−Ｌ−プロリ
ル−DL−アルギニン−アルデヒドスルフェート 2.31g（0.003mole）のＮ−ベンジルオキシカルボニル−
Ｎ−メチル−Ｄ−フェニルアラニル−Ｌ−プロリル−Ｎ
ω−ベンジルオキシカルボニル−DL−アルギニン−アル
デヒド（例8,工程２）を、相当する量の試剤及び溶剤を
用い、例１、工程３に記載した手順に従い変換する。
収率1.15g（70％） ▲Ｒ6 F▼＝0.39−0.47 〔α▲〕20 D▼＝−109℃（ｃ＝1,水） 例９ 医薬組成物の調製 ６時間及び12時間の静脈注入に適した２−アンプル調製
品を次のごとく調製する： Ｎ−メチル−Ｄ−フェニルアラニル−Ｌ−プロリル−Ｌ
−アルギニン−アルデヒドスルフェート（420〜840g）
及びヒトアルブミン（40〜80mg）を、一緒に凍結乾燥に
委ねる。凍結乾燥のアンプルの内容物を、使用に先立ち
滅菌した、無菌の等張食塩溶液（100〜200ml）中に溶解
する。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ダーニエル バグデイ ハンガリー国，ブダペスト 1222，プロモ ントル ウツツア 12 (72)発明者 エーバ バラバース ハンガリー国，ブダペスト 1025，プスタ セリ ウツツア ６ (72)発明者 マリアン デイオーセギ ハンガリー国，ケレペスタルチヤ 2143, エペルイエシ ウツツア ３ (72)発明者 ジユジヤ フイトレル ハンガリー国，ブダペスト 1088，セエン トキラーイー ウツツア 35 (72)発明者 フエレンツ イオージヤ ハンガリー国，ブダペスト 1192，ムラー ニユイ ウツツア 14／アー (72)発明者 ジユラ ホルバーツ ハンガリー国，ブダペスト 1052，キジオ ー ウツツア ２―４ (72)発明者 エーバ トモリ ハンガリー国，ブダペスト 1043，ベルダ イエー．ウツツア 44

Claims (13)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式I: （式中、R1は水素又はC1-6アルキル基を表わし、R2はC
    1-6アルキル基を表わし、更にR1およびR2はXxxアルファ
    ーアミノ酸のアミノ基に結合しており、 XxxはＤ−フェニルアラニン残基又はＤ−アロイソロイ
    シン残基を表わし、 ProはＬ−プロリン残基を表わし、 YyyはＬ−、Ｄ−もしくはDL−アルギニン残基を表わ
    し、 さらに Ａは酸残基を表わす） を有するペプチド−アルデヒド誘導体。
  2. 【請求項２】R1がハロゲンであり、R2がメチル基であ
    る、特許請求の範囲第１項記載の化合物。
  3. 【請求項３】R1及びR2がメチル基である、特許請求の範
    囲第１項記載の化合物。
  4. 【請求項４】式ＩのXxxがＤ−フェニルアラニン残基で
    ある、特許請求の範囲第１項記載の化合物。
  5. 【請求項５】式ＩのYyyがＬ−アルギニン残基である、
    特許請求の範囲第１項記載の化合物。
  6. 【請求項６】Ｎ−メチル−Ｄ−フェニルアラニル−Ｌ−
    プロリル−Ｌ−アルギニン−アルデヒドスルフェートで
    ある、特許請求の範囲第１項記載の化合物。
  7. 【請求項７】N,N−ジメチル−Ｄ−フェニルアラニル−
    Ｌ−プロリル−Ｌ−アルギニン−アルデヒドスルフェー
    トである、特許請求の範囲第１項記載の化合物。
  8. 【請求項８】Ｎ−エチル−Ｄ−フェニルアラニル−Ｌ−
    プロリル−Ｌ−アルギニン−アルデヒドスルフェートで
    ある、特許請求の範囲第１項記載の化合物。
  9. 【請求項９】Ｎ−イソブチル−Ｄ−フェニルアラニル−
    Ｌ−プロリル−Ｌ−アルギニン−アルデヒドスルフェー
    トである、特許請求の範囲第１項記載の化合物。
  10. 【請求項１０】Ｎ−メチル−Ｄ−アロイソロイシル−Ｌ
    −プロリル−Ｌ−アルギニン−アルデヒドスルフェート
    である、特許請求の範囲第１項記載の化合物。
  11. 【請求項１１】Ｎ−ｎ−ヘキシル−Ｄ−フェニルアラニ
    ル−Ｌ−プロリル−Ｌ−アルギニン−アルデヒドスルフ
    ェートである、特許請求の範囲第１項記載の化合物。
  12. 【請求項１２】有効成分として少なくとも１種の 式I: （式中、R1は水素又はC1-6アルキル基を表わし、R2はC
    1-6アルキル基を表わし、更にR1およびR2はXxxアルファ
    ーアミノ酸のアミノ基に結合しており、 XxxはＤ−フェニルアラニン残基又はＤ−アロイソロイ
    シン残基を表わし、 ProはＬ−プロリン残基を表わし、 YyyはＬ−、Ｄ−もしくはDL−アルギニン残基を表わ
    し、 さらに Ａは酸残基を表わす） で表わされるペプチド−アルデヒド化合物並びに１種又
    はそれ以上の医薬担体を含んで成る抗血液凝固剤。
  13. 【請求項１３】式I: （式中、R1は水素又はC1-6アルキル基を表わし、R2はC
    1-6アルキル基を表わし、更にR1およびR2はXxxアルファ
    ーアミノ酸のアミノ基に結合しており、 XxxはＤ−フェニルアラニン残基又はＤ−アロイソロイ
    シン残基を表わし、 ProはＬ−プロリン残基を表わし、 YyyはＬ−、Ｄ−もしくはDL−アルギニン残基を表わ
    し、 さらに Ａは酸残基を表わす） を有するペプチド−アルデヒド誘導体の製造方法であっ
    て、グアニジノ基において保護されたアルギニンラクタ
    ムと、Ｎ−保護−Ｎ−モノアルキル−Xxx−Pro−OHもし
    くはN,N−ジアルキル−Xxx−Pro−OH−ジペプチドと縮
    合させ、得られた保護トリペプチドラクタムを保護され
    たトリペプチド−アルデヒドに還元し、保護基を除去し
    次いで得られたＮ−アルキルもしくはN,N−ジアルキル
    −トリペプチド−アルデヒドを塩の形で単離することを
    含んでなる、前記方法。
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