JP3068841B2 - アミノアルカンスルホン酸誘導体を有効成分として含有する心疾患治療剤 - Google Patents
アミノアルカンスルホン酸誘導体を有効成分として含有する心疾患治療剤Info
- Publication number
- JP3068841B2 JP3068841B2 JP2223807A JP22380790A JP3068841B2 JP 3068841 B2 JP3068841 B2 JP 3068841B2 JP 2223807 A JP2223807 A JP 2223807A JP 22380790 A JP22380790 A JP 22380790A JP 3068841 B2 JP3068841 B2 JP 3068841B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- acid
- group
- heart disease
- active ingredient
- therapeutic agent
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Landscapes
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は心筋の強化・保護作用を有するアミノアルカ
ンスルホン酸誘導体を含有する医薬組成物に関する。
ンスルホン酸誘導体を含有する医薬組成物に関する。
（従来の技術） 心筋細胞は心筋細胞膜を介してカルシウムイオン等の
恒常性を維持している。この細胞膜機能に障害がある場
合や、薬物など何らかの原因により過剰のカルシウムイ
オンが細胞内負荷されると（Ca2+−over−load）、心筋
細胞は障害を受け、いわゆる心筋症と呼ばれる病変が生
じたり、心筋壊死の原因となったりする。
恒常性を維持している。この細胞膜機能に障害がある場
合や、薬物など何らかの原因により過剰のカルシウムイ
オンが細胞内負荷されると（Ca2+−over−load）、心筋
細胞は障害を受け、いわゆる心筋症と呼ばれる病変が生
じたり、心筋壊死の原因となったりする。
摘出心筋を無カルシウム液で短時間灌流した後、カル
シウム含有液で再灌流を行うと、心筋の拘縮、電気的活
動の消失、細胞破壊、細胞内酵素の流出等が引き起こさ
れる。この現象はカルシウムパラドックスと呼ばれ、そ
の発生機序については上記Ca2+−overloadが重要な役割
を果たしていると考えられている。即ち、虚血性心疾患
や心臓手術に伴う虚血−血液再灌流時に生ずる心筋障害
発生の要因の一つとしてCa2+−overloadが示唆されてい
る。カルシウムパラドックスにより心筋は最終的に不可
逆的変化を生じるが、例えばカルシウム拮抗剤等により
この障害が軽減されることが報告されている。
シウム含有液で再灌流を行うと、心筋の拘縮、電気的活
動の消失、細胞破壊、細胞内酵素の流出等が引き起こさ
れる。この現象はカルシウムパラドックスと呼ばれ、そ
の発生機序については上記Ca2+−overloadが重要な役割
を果たしていると考えられている。即ち、虚血性心疾患
や心臓手術に伴う虚血−血液再灌流時に生ずる心筋障害
発生の要因の一つとしてCa2+−overloadが示唆されてい
る。カルシウムパラドックスにより心筋は最終的に不可
逆的変化を生じるが、例えばカルシウム拮抗剤等により
この障害が軽減されることが報告されている。
本発明者らは、本発明アミノアルカンスルホン酸誘導
体がCa2+−overload等による心筋障害に対して優れた心
筋の強化・保護作用を有することを見出し本発明を完成
した。
体がCa2+−overload等による心筋障害に対して優れた心
筋の強化・保護作用を有することを見出し本発明を完成
した。
（発明が解決しようとする問題点） 本発明の目的は、アミノアルカンスルホン酸誘導体を
有効成分として含有する心疾患治療剤を提供することに
ある。
有効成分として含有する心疾患治療剤を提供することに
ある。
（本発明を解決するための手段） 本発明は、次の一般式（Ｉ）で表されるアミノアルカ
ンスルホン酸誘導体又はその薬学的に許容される塩を有
効成分として含有する心疾患治療剤である。
ンスルホン酸誘導体又はその薬学的に許容される塩を有
効成分として含有する心疾患治療剤である。
〔式中、Ｘは水素又はＹと共にトリメチレン若しくはヒ
ドロキシトリメチレンを表し、Ｙはアルキル基（ヒドロ
キシル基、カルボキシル基、アミノ基、フェニル基若し
くはヒドロキシフェニル基を有してもよい）、フェニル
基又はＸと共にトリメチレン若しくはヒドロキシトリメ
チレンを表す。〕 上記一般式（Ｉ）において、Ｘは水素又はＹと結合し
共同してトリメチレン若しくはヒドロキシトリメチレン
を表し、Ｙはヒドロキシル基、カルボキシル基、アミノ
基、フェニル基若しくはヒドロキシフェニル基を有して
もよいアルキル基、好ましくはヒドロキシル基、カルボ
キシル基、アミノ基、フェニル基若しくはヒドロキシフ
ェニル基を有してもよいメチル、エチル、プロピル、イ
ソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、ｔ−
ブチル、ペンチル、イソペンチル、neo−ペンチル、ｔ
−ペンチル基等の直鎖若しくは分枝状の炭素数１乃至５
のアルキル基、フェニル基又はＸと結合し共同してトリ
メチレン若しくはヒドロキシトリメチレンを表す。
ドロキシトリメチレンを表し、Ｙはアルキル基（ヒドロ
キシル基、カルボキシル基、アミノ基、フェニル基若し
くはヒドロキシフェニル基を有してもよい）、フェニル
基又はＸと共にトリメチレン若しくはヒドロキシトリメ
チレンを表す。〕 上記一般式（Ｉ）において、Ｘは水素又はＹと結合し
共同してトリメチレン若しくはヒドロキシトリメチレン
を表し、Ｙはヒドロキシル基、カルボキシル基、アミノ
基、フェニル基若しくはヒドロキシフェニル基を有して
もよいアルキル基、好ましくはヒドロキシル基、カルボ
キシル基、アミノ基、フェニル基若しくはヒドロキシフ
ェニル基を有してもよいメチル、エチル、プロピル、イ
ソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、ｔ−
ブチル、ペンチル、イソペンチル、neo−ペンチル、ｔ
−ペンチル基等の直鎖若しくは分枝状の炭素数１乃至５
のアルキル基、フェニル基又はＸと結合し共同してトリ
メチレン若しくはヒドロキシトリメチレンを表す。
本発明化合物中特に好ましい化合物を例示すれば以下
の通りである。
の通りである。
1. ２−アミノプロパンスルホン酸 2. ２−アミノ−３−メチルブタンスルホン酸 3. ２−アミノ−４−メチルペンタンスルホン酸 4. ２−アミノ−３−メチルペンタンスルホン酸 5. ２−アミノ−３−ヒドロキシプロパンスルホン酸 6. ２−アミノ−３−ヒドロキシブタンスルホン酸 7. ２−ピロリジニルメタンスルホン酸 8. ２−（４−ヒドロキシピロリジニル）メタンスルホ
ン酸 9. ３−アミノ−４−スルホ酪酸 10. ４−アミノ−５−スルホペンタン酸 11. 2,6−ジアミノヘキサンスルホン酸 12. 2,5−ジアミノペンタンスルホン酸 13. ２−アミノ−３−フェニルプロパンスルホン酸 14. ２−アミノ−３−（４−ヒドロキシフェニル）プ
ロパンスルホン酸 15. ２−アミノ−２−フェニルエタンスルホン酸 本発明アミノアルカンスルホン酸誘導体はその薬学的
に許容される塩を包含し、例えば、塩酸、硫酸、硝酸、
臭化水素酸、リン酸、ホウ酸、ギ酸、酢酸、ハロ酢酸、
プロピオン酸、グリコール酸、クエン酸、酒石酸、コハ
ク酸、グルコン酸、乳酸、マロン酸、フマール酸、アン
トラニル酸、安息香酸、ケイ皮酸、ｐ−トルエンスルホ
ン酸、ナフタレンスルホン酸、スルファニル酸等の酸と
の酸付加塩、或いはナトリウム、カリウム等のアルカリ
金属、カルシウム、バリウム等のアルカリ土類金属、そ
の他のアルミニウム等の金属との塩、又はアンモニウ
ム、有機アミンとの塩などが挙げられる。
ン酸 9. ３−アミノ−４−スルホ酪酸 10. ４−アミノ−５−スルホペンタン酸 11. 2,6−ジアミノヘキサンスルホン酸 12. 2,5−ジアミノペンタンスルホン酸 13. ２−アミノ−３−フェニルプロパンスルホン酸 14. ２−アミノ−３−（４−ヒドロキシフェニル）プ
ロパンスルホン酸 15. ２−アミノ−２−フェニルエタンスルホン酸 本発明アミノアルカンスルホン酸誘導体はその薬学的
に許容される塩を包含し、例えば、塩酸、硫酸、硝酸、
臭化水素酸、リン酸、ホウ酸、ギ酸、酢酸、ハロ酢酸、
プロピオン酸、グリコール酸、クエン酸、酒石酸、コハ
ク酸、グルコン酸、乳酸、マロン酸、フマール酸、アン
トラニル酸、安息香酸、ケイ皮酸、ｐ−トルエンスルホ
ン酸、ナフタレンスルホン酸、スルファニル酸等の酸と
の酸付加塩、或いはナトリウム、カリウム等のアルカリ
金属、カルシウム、バリウム等のアルカリ土類金属、そ
の他のアルミニウム等の金属との塩、又はアンモニウ
ム、有機アミンとの塩などが挙げられる。
又、本発明化合物はその金属錯化合物を包含し、例え
ば亜鉛、ニッケル、コバルト、銅、鉄等との錯化合物が
挙げられる。
ば亜鉛、ニッケル、コバルト、銅、鉄等との錯化合物が
挙げられる。
これらの塩並びに金属錯化合物は公知の方法により遊
離の本発明アミノアルカンスルホン酸誘導体より製造で
き、或いは相互に変換することができる。
離の本発明アミノアルカンスルホン酸誘導体より製造で
き、或いは相互に変換することができる。
本発明化合物において光学異性体が存在する場合に
は、本発明はそのいずれも包含する。
は、本発明はそのいずれも包含する。
本発明化合物は、例えば特開平２−115147号、特願平
２−192574号等に記載されている方法によって製造する
ことができる。
２−192574号等に記載されている方法によって製造する
ことができる。
（作用） 次に本発明化合物の薬理作用について述べる。
（１）心筋保護作用 ICR系の14乃至16日目妊娠マウスの胎児心臓を細裁
し、0.06％トリプシン−0.01％コラゲナーゼの酵素液を
添加して、37℃で10分間振盪しながら反応させ細胞を分
離した。これに10％仔牛血清を含むイーグルMEM培養液
を加え遠心した後、集めた細胞を培養液中に再分散させ
た。心筋細胞は繊維芽様細胞とは付着時間が違うことか
ら、再分散させた細胞液を37℃で95％空気−５％二酸化
炭素飽和水蒸気状態で１時間インキュベートし、繊維芽
細胞を除去した後、1mlあたり２×105乃至４×105個に
調製して40乃至44時間の前培養後、カルシウムパラドッ
クスの実験に用いた。
し、0.06％トリプシン−0.01％コラゲナーゼの酵素液を
添加して、37℃で10分間振盪しながら反応させ細胞を分
離した。これに10％仔牛血清を含むイーグルMEM培養液
を加え遠心した後、集めた細胞を培養液中に再分散させ
た。心筋細胞は繊維芽様細胞とは付着時間が違うことか
ら、再分散させた細胞液を37℃で95％空気−５％二酸化
炭素飽和水蒸気状態で１時間インキュベートし、繊維芽
細胞を除去した後、1mlあたり２×105乃至４×105個に
調製して40乃至44時間の前培養後、カルシウムパラドッ
クスの実験に用いた。
培地を除去して被検薬を含むEGTA培地（Ca2+−free）
を1ml添加した後、20乃至22℃に10分間放置した。次い
で細胞を無EGTA培地（Ca2+−free）で洗った後、速やか
に被検薬を含む1mMCa2+培地を入れ、１分後の細胞の形
態変化（水腫、風船様）を観察した。
を1ml添加した後、20乃至22℃に10分間放置した。次い
で細胞を無EGTA培地（Ca2+−free）で洗った後、速やか
に被検薬を含む1mMCa2+培地を入れ、１分後の細胞の形
態変化（水腫、風船様）を観察した。
結果の一例を第１表に示す。
（効果） 上記薬理試験の結果から明らかなように、本発明アミ
ノアルカンスルホン酸誘導体はカルシウムパラドックス
による心筋の形態変化に対して優れた防御作用を有す
る。このように、本発明化合物はCa2+−overload等によ
る心筋障害に対して優れた心筋保護作用を有し、心筋梗
塞、狭心症、心不全等の虚血性心疾患、心臓手術時の虚
血状態などに伴う心筋障害を治療、予防する薬剤として
有用なものである。
ノアルカンスルホン酸誘導体はカルシウムパラドックス
による心筋の形態変化に対して優れた防御作用を有す
る。このように、本発明化合物はCa2+−overload等によ
る心筋障害に対して優れた心筋保護作用を有し、心筋梗
塞、狭心症、心不全等の虚血性心疾患、心臓手術時の虚
血状態などに伴う心筋障害を治療、予防する薬剤として
有用なものである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｄ 207/08 Ｃ０７Ｄ 207/08 207/12 207/12 (72)発明者 家永 和治 兵庫県加東郡社町木梨字川北山442番１ 日本臓器製薬株式会社生物活性科学研 究所内 (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) A61K 31/185,31/40 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (1)
- 【請求項１】一般式（Ｉ）： 〔式中、Ｘは水素又はＹと共にトリメチレン若しくはヒ
ドロキシトリメチレンを表し、Ｙはアルキル基（ヒドロ
キシル基、カルボキシル基、アミノ基、フェニル基若し
くはヒドロキシフェニル基を有してもよい）、フェニル
基又はＸと共にトリメチレン若しくはヒドロキシトリメ
チレンを表す。〕 で表される化合物又はその薬学的に許容される塩を有効
成分として含有する心疾患治療剤。
Priority Applications (6)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2223807A JP3068841B2 (ja) | 1990-08-23 | 1990-08-23 | アミノアルカンスルホン酸誘導体を有効成分として含有する心疾患治療剤 |
| EP91810580A EP0467856B1 (en) | 1990-07-19 | 1991-07-18 | Aminoalkanesulfonic acid derivatives and pharmaceutical compositions for use in preventing or treating heart diseases |
| DE69125216T DE69125216T2 (de) | 1990-07-19 | 1991-07-18 | Aminoalkanesulfonsäurederivate und pharmazeutische Zusammensetzungen davon zur Prävention oder Behandlung von Herzerkrankungen |
| AT91810580T ATE150301T1 (de) | 1990-07-19 | 1991-07-18 | Aminoalkanesulfonsäurederivate und pharmazeutische zusammensetzungen davon zur prävention oder behandlung von herzerkrankungen |
| ES91810580T ES2100222T3 (es) | 1990-07-19 | 1991-07-18 | Derivados del acido aminoalcansulfonico y compuestos farmaceuticos a utilizar para prevenir o tratar afecciones cardiacas. |
| US08/167,459 US5430052A (en) | 1990-07-19 | 1993-12-15 | Aminoalkanesulfonic acid derivatives and pharmaceutical compositions for use in preventing or treating heart diseases |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2223807A JP3068841B2 (ja) | 1990-08-23 | 1990-08-23 | アミノアルカンスルホン酸誘導体を有効成分として含有する心疾患治療剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH04103530A JPH04103530A (ja) | 1992-04-06 |
| JP3068841B2 true JP3068841B2 (ja) | 2000-07-24 |
Family
ID=16804031
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2223807A Expired - Lifetime JP3068841B2 (ja) | 1990-07-19 | 1990-08-23 | アミノアルカンスルホン酸誘導体を有効成分として含有する心疾患治療剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP3068841B2 (ja) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2007516938A (ja) * | 2003-06-23 | 2007-06-28 | ニューロケム （インターナショナル） リミテッド | アミロイド関連疾患を治療するための方法および組成物 |
| WO2005000406A2 (en) * | 2003-06-23 | 2005-01-06 | Neurochem (International) Limited | Treatment of amyloid- and epileptogenesis-associated diseases |
| WO2006085149A2 (en) | 2004-12-22 | 2006-08-17 | Neurochem (International) Limited | Methods and compositions for treating amyloid-related diseases |
| JP5607930B2 (ja) | 2006-10-12 | 2014-10-15 | ビーエイチアイ リミテッド パートナーシップ | ３−アミノ−１−プロパンスルホン酸を送達するための方法、化合物、組成物および媒体 |
-
1990
- 1990-08-23 JP JP2223807A patent/JP3068841B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH04103530A (ja) | 1992-04-06 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP1184370B1 (en) | Compounds with growth hormone releasing properties | |
| RU2116300C1 (ru) | Производные имидазола или их физиологически совместимые соли, способ их получения, средство для снижения высокого давления крови и фармацевтическая композиция для снижения кровяного давления | |
| Baker et al. | Identification and characterization of the rabbit angiotensin II myocardial receptor. | |
| JP4510372B2 (ja) | アシルフェニル尿素誘導体、その製造方法及び医薬としてのその使用 | |
| Fouts et al. | Electrophysiological consequence of skeletal myoblast transplantation in normal and infarcted canine myocardium | |
| JP2001523267A (ja) | 多発性嚢胞腎の治療のためのキナゾリン化合物の使用 | |
| EP0112191B1 (fr) | Nouveaux dérivés du 4-(1H-indol-3-yl) alpha-méthylpipéridine 1-éthanol, leurs sels, le procédé de préparation, l'application à titre de médicaments et les compositions les renfermant | |
| US6458845B1 (en) | Macrophage scavenger receptor antagonists | |
| CA2379657A1 (en) | Phosphate transport inhibitors | |
| US4732916A (en) | Novel guanidinomethylbenzoic acid derivatives | |
| JP3068841B2 (ja) | アミノアルカンスルホン酸誘導体を有効成分として含有する心疾患治療剤 | |
| PT95198A (pt) | Processo para a preparacao de amidas de n-benzilpiperidina substituidas | |
| UA48214C2 (uk) | Похідні бензоїлгуанідину, спосіб їх одержання та фармацевтична композиція на їх основі | |
| EP1453803A2 (de) | Tetrahydrocarbazolderivate als liganden für g-protein gekoppelte rezeptoren (gpcr) | |
| JP2511625B2 (ja) | Ｎ−（メルカプトアルキル）アミド | |
| JP3070687B2 (ja) | 心疾患治療剤 | |
| HU217628B (hu) | Karbamiddal helyettesített benzoilguanidinszármazékok, eljárás előállításukra, valamint ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények | |
| US20040039017A1 (en) | Urotensin-II receptor antagonists | |
| CA2338122A1 (en) | Macrophage scavenger receptor antagonists | |
| JP2003532677A (ja) | ペプチドデホルミラーゼ阻害物質 | |
| US3126381A (en) | Cghschzcooh | |
| US8293780B1 (en) | Anti-cancer agents based on 6-trifluoromethoxybenzimidazole derivatives and method of making | |
| SK103497A3 (en) | Substituted indanylidine acetylguanidines, method for preparing, their use as a drug or diagnostic agent and drugs containing the same | |
| WO2003082263A1 (en) | Sulfamic acids as inhibitors of human cytoplasmic protein tyrosine phosphatases | |
| PT91741B (pt) | Processo para a preparacao de piperidinil-imidazois e de composicao farmaceuticasque os contem |