JPH0474117A - 新規なマイクロスフェア - Google Patents
新規なマイクロスフェアInfo
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- JPH0474117A JPH0474117A JP18524590A JP18524590A JPH0474117A JP H0474117 A JPH0474117 A JP H0474117A JP 18524590 A JP18524590 A JP 18524590A JP 18524590 A JP18524590 A JP 18524590A JP H0474117 A JPH0474117 A JP H0474117A
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Landscapes
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
［産業上の利用分野コ
本発明は、医薬上、薬物製剤として有用なマイクロスフ
ェアに関する。
ェアに関する。
［背景技術〕
従来、マイクロスフェアの製造法としては、液中乾燥法
が一般に広く用いられている。すなわち、この液中乾燥
法とは、乳化剤の水溶液に、高分子物質および薬物を溶
解した有機溶媒の溶液を加え、撹拌しながら有機溶媒を
留去するという方法である。この方法は一般に、大気圧
下で乾煉が行われるものであり、これまでに、溶媒留去
の過程において圧力を制御するということはなされてい
ない。
が一般に広く用いられている。すなわち、この液中乾燥
法とは、乳化剤の水溶液に、高分子物質および薬物を溶
解した有機溶媒の溶液を加え、撹拌しながら有機溶媒を
留去するという方法である。この方法は一般に、大気圧
下で乾煉が行われるものであり、これまでに、溶媒留去
の過程において圧力を制御するということはなされてい
ない。
圧力を制御しないで行う従来の液中乾燥法により、マイ
クロスフェアを調製すると、それを構成する高分子物質
は、結晶化しやすい傾向を示す、高分子物質が結晶化す
ると、内包された薬物の放出速度は、大きくなるため、
マイクロスフェアにより薬物を徐放化するという目的を
達成することは困難である。
クロスフェアを調製すると、それを構成する高分子物質
は、結晶化しやすい傾向を示す、高分子物質が結晶化す
ると、内包された薬物の放出速度は、大きくなるため、
マイクロスフェアにより薬物を徐放化するという目的を
達成することは困難である。
［発明の開示］
本発明は、薬物の徐放性の優れたマイクロスフェアを提
供することを目的とするものである。
供することを目的とするものである。
すなわち、本発明はマイクロスフェアを製造する際に、
常圧では結晶化し易い生体適合性高分子物質を用い、該
高分子物質と薬物とを有機溶媒に溶解し、その有機溶媒
溶液を、乳化剤の水溶液と混合し、撹拌しながら、減圧
下に、上記の有機溶媒を留去することにより調製された
結晶構造を有しない高分子物質よりなるマイクロスフェ
アを提供するものであり、このマイクロスフェアにより
、上記の目的が達成される。
常圧では結晶化し易い生体適合性高分子物質を用い、該
高分子物質と薬物とを有機溶媒に溶解し、その有機溶媒
溶液を、乳化剤の水溶液と混合し、撹拌しながら、減圧
下に、上記の有機溶媒を留去することにより調製された
結晶構造を有しない高分子物質よりなるマイクロスフェ
アを提供するものであり、このマイクロスフェアにより
、上記の目的が達成される。
本発明者らは、マイクロスフェアの薬物放出速度か材料
として用いた高分子物質の結晶状態によって大きく支配
されるということを見出し、この高分子物質の結晶化状
態と薬物徐放性との関係を明らかにした。
として用いた高分子物質の結晶状態によって大きく支配
されるということを見出し、この高分子物質の結晶化状
態と薬物徐放性との関係を明らかにした。
本発明は、かかる知見に基づいてなされたものである。
本発明を以下に詳細に説明する。
マイクロスフェアとは、生体適合性高分子物質を用いて
上述の液中乾燥法によって製造される球形の微粒子で薬
理活性を有する物質を内包し、静脈注射、成上注射、筋
肉内注射、組織内注射等の注射剤あるいは経口剤として
投与された場合、生体内で、所要の速度で薬物を放出し
、薬理効果を発揮するという担体を意味するが、本発明
によれ、ば、上記の液中乾燥法において、マイクロスフ
ェアを調製するにあたり、常圧では結晶化し易い生体適
合性高分子物質を用い、該高分子物質と薬物とを有機溶
媒に溶解し、その有ｍ溶媒溶液を乳化剤の水溶液と混合
し、撹拌しなから、減圧下に、上記の有機溶媒を留去す
ることにより、結晶構造を有しない上記高分子物質より
なるマイクロスフェアが得られる。
上述の液中乾燥法によって製造される球形の微粒子で薬
理活性を有する物質を内包し、静脈注射、成上注射、筋
肉内注射、組織内注射等の注射剤あるいは経口剤として
投与された場合、生体内で、所要の速度で薬物を放出し
、薬理効果を発揮するという担体を意味するが、本発明
によれ、ば、上記の液中乾燥法において、マイクロスフ
ェアを調製するにあたり、常圧では結晶化し易い生体適
合性高分子物質を用い、該高分子物質と薬物とを有機溶
媒に溶解し、その有ｍ溶媒溶液を乳化剤の水溶液と混合
し、撹拌しなから、減圧下に、上記の有機溶媒を留去す
ることにより、結晶構造を有しない上記高分子物質より
なるマイクロスフェアが得られる。
上記の生体適合性高分子物質とは生体に対して強い刺激
を与えることもなく生体内に存在できる高分子物質であ
り、例えば、ポリ−１＝乳酸、ポリーｄ−乳酸、ポリ−
１＝乳酸、（−乳酸−グリコール酸共重合体、ｄｌ−乳
酸−クリコール酸共重合体、ポリ−β−ヒドロキシ酪酸
、β−ヒドロキシ酪酸−β−ヒドロキシ吉草酸共重合体
などがあげられる。
を与えることもなく生体内に存在できる高分子物質であ
り、例えば、ポリ−１＝乳酸、ポリーｄ−乳酸、ポリ−
１＝乳酸、（−乳酸−グリコール酸共重合体、ｄｌ−乳
酸−クリコール酸共重合体、ポリ−β−ヒドロキシ酪酸
、β−ヒドロキシ酪酸−β−ヒドロキシ吉草酸共重合体
などがあげられる。
上記の薬物とは、薬理効果を期待してマイクロスフェア
に内包される物質であり、脂溶性薬物は０／１４エマル
ジヨンとして、また水溶性薬物は一１０／−エマルジョ
ンとしてマイクロスフェアに内包せしめることが可能で
ある。
に内包される物質であり、脂溶性薬物は０／１４エマル
ジヨンとして、また水溶性薬物は一１０／−エマルジョ
ンとしてマイクロスフェアに内包せしめることが可能で
ある。
上記の「減圧下Ｊとは、気相圧力自体を、大気圧より低
いものとする場合のほが、圧力自体か大気圧と同一であ
っても、溶液上の気相を定常的に置換することによって
、気相中の有ｍ溶媒気化物の濃度を低減する場合もこれ
に含まれるものである。
いものとする場合のほが、圧力自体か大気圧と同一であ
っても、溶液上の気相を定常的に置換することによって
、気相中の有ｍ溶媒気化物の濃度を低減する場合もこれ
に含まれるものである。
マイクロスフェアの調製にあたり、用いられる乳化剤は
、例えば、ゼラチン、ポリビニルアルコール、レシチン
、脂肪酸塩、脂肪酸ソルビタンなどであり、これまでの
液中乾燥法において一般に用いられている乳化剤を広く
含むものである。
、例えば、ゼラチン、ポリビニルアルコール、レシチン
、脂肪酸塩、脂肪酸ソルビタンなどであり、これまでの
液中乾燥法において一般に用いられている乳化剤を広く
含むものである。
マイクロスフェアを構成する高分子物質が結晶化してい
るか否かは、Ｘ線回折スペクトルを測定し、その回折パ
ターンから容易に知ることができる。
るか否かは、Ｘ線回折スペクトルを測定し、その回折パ
ターンから容易に知ることができる。
薬物を内包したマイクロスフェアからの、望ましい薬物
放出速度は、薬物によって異なるが、抗ガン剤などでは
数週間あるいは数カ月にわたって一定量の薬物が定常的
に放出されることが望まれる場合が多く、その所要の薬
物放出速度に応じて、本発明により提供される。無晶形
マイクロスフェアと従来の方法でえちれる結晶性マイク
ロスフェアを混合することによって、所要の薬物放出速
度か得られるようにマイクロスフェアの徐放性を調製す
ることかできる。
放出速度は、薬物によって異なるが、抗ガン剤などでは
数週間あるいは数カ月にわたって一定量の薬物が定常的
に放出されることが望まれる場合が多く、その所要の薬
物放出速度に応じて、本発明により提供される。無晶形
マイクロスフェアと従来の方法でえちれる結晶性マイク
ロスフェアを混合することによって、所要の薬物放出速
度か得られるようにマイクロスフェアの徐放性を調製す
ることかできる。
以下に、本発明の実施例ならびに比較例を示し、本発明
をさらに具体的に説明する。
をさらに具体的に説明する。
実施例１）
グロゲステロン２７．８■およびＬ−ポリ乳酸（重量平
均分子量１万）５００■を、５−ジクロルメタンに溶解
し、４００ｒｐＩで撹拌しながら、１％ゼラチン水溶液
２００ｍＪｌに加え、２５°Ｃで、減圧下（約２００
ｎ１Ｈｐ） ３時間、溶媒を留去してマイクロスフェア
を調製した。得られたマイクロスフェアは図１に示され
るような溶出曲線を示し、徐放効果をもつマイクロスフ
ェアが得られたことが認められた。
均分子量１万）５００■を、５−ジクロルメタンに溶解
し、４００ｒｐＩで撹拌しながら、１％ゼラチン水溶液
２００ｍＪｌに加え、２５°Ｃで、減圧下（約２００
ｎ１Ｈｐ） ３時間、溶媒を留去してマイクロスフェア
を調製した。得られたマイクロスフェアは図１に示され
るような溶出曲線を示し、徐放効果をもつマイクロスフ
ェアが得られたことが認められた。
比較例１）
上記の実施例１）の「減圧下、３時間」を「常圧下１８
時間」におきかえ、その他は、同様の条件を用いて、比
較例のマイクロスフェアを調製した６その溶出曲線は図
１に示すとおりであった。
時間」におきかえ、その他は、同様の条件を用いて、比
較例のマイクロスフェアを調製した６その溶出曲線は図
１に示すとおりであった。
実施例２）
プロゲステロン５５．６■およびＬ−ポリ乳酸（重量平
均分子量１万）５００■を、５ ｒｍＱジクロルメタン
に溶解し、４００ｒｐｎで撹拌しながら、１％ゼラチン
水溶液２００ｉｊに加え、２５℃で、減圧下（約２００
１１１Ｈ（１） ３時間、溶媒を留去してマイクロスフ
ェアを調製した。得られたマイクロスフェアは図１に示
されるような溶出曲線を示し、徐放効果をもつマイクロ
スフェアが得られたことか認められた。
均分子量１万）５００■を、５ ｒｍＱジクロルメタン
に溶解し、４００ｒｐｎで撹拌しながら、１％ゼラチン
水溶液２００ｉｊに加え、２５℃で、減圧下（約２００
１１１Ｈ（１） ３時間、溶媒を留去してマイクロスフ
ェアを調製した。得られたマイクロスフェアは図１に示
されるような溶出曲線を示し、徐放効果をもつマイクロ
スフェアが得られたことか認められた。
比較例２）
上記の実施例２）の「減圧下、３時間」を「常圧下１８
時間」におきかえ、その他は、同様の条件下で比較例の
マイクロスフェアを調製しな。
時間」におきかえ、その他は、同様の条件下で比較例の
マイクロスフェアを調製しな。
その溶出曲線は図１に示すとおりであった６実施例３）
プロゲステロン１１１■およびＬ−ポリ乳酸（重量平均
分子量１万）５００■を、５−ジクロルメタンに溶解し
、４００ｒＤＩＯで撹拌しなから、１％ゼラチン水溶液
２００１Ｊｌに加え、２５°Ｃで、減圧下（約２００
ＩＩｒＭＨｇ） ３時間、溶媒を留去してマイクロスフ
ェアを調製した。得られたマイクロスフェアは図１に示
されるような溶出曲線を示し、徐放効果をもつマイクロ
スフェアが得られたことか認められた。
分子量１万）５００■を、５−ジクロルメタンに溶解し
、４００ｒＤＩＯで撹拌しなから、１％ゼラチン水溶液
２００１Ｊｌに加え、２５°Ｃで、減圧下（約２００
ＩＩｒＭＨｇ） ３時間、溶媒を留去してマイクロスフ
ェアを調製した。得られたマイクロスフェアは図１に示
されるような溶出曲線を示し、徐放効果をもつマイクロ
スフェアが得られたことか認められた。
比較例３）
上記の実施例３）の「減圧下、３時間ｊを「常圧下１８
時間Ｊにおきかえ、その他は、同様の条件の下で比較例
のマイクロスフェアを調製した６その溶出曲線は図１に
示すとおりであった。
時間Ｊにおきかえ、その他は、同様の条件の下で比較例
のマイクロスフェアを調製した６その溶出曲線は図１に
示すとおりであった。
実施例４）
プロゲステロン５５．６■およびＬ−ポリ乳酸（重量平
均分子量１万）５００■を、５ ｔｈｅジクロルメタン
に溶解し、４００ｒｐｎ″′Ｃ″撹拌しながら、２％ポ
リビニルアルコール（分子量１３，０００２３．０００
）水溶液２０Ｏｎ、Ｏに加え、２５°Ｃで、減圧下（約
２００ ｎ１Ｈ（１） ３時間、溶媒を留去してマイク
ロスフェアを調製した。得られたマイクロスフェアは図
２に示されるような溶出曲線を示し、徐放効果をもつマ
イクロスフェアが得られたことが認められた。
均分子量１万）５００■を、５ ｔｈｅジクロルメタン
に溶解し、４００ｒｐｎ″′Ｃ″撹拌しながら、２％ポ
リビニルアルコール（分子量１３，０００２３．０００
）水溶液２０Ｏｎ、Ｏに加え、２５°Ｃで、減圧下（約
２００ ｎ１Ｈ（１） ３時間、溶媒を留去してマイク
ロスフェアを調製した。得られたマイクロスフェアは図
２に示されるような溶出曲線を示し、徐放効果をもつマ
イクロスフェアが得られたことが認められた。
比較例４）
上記の実施例４）の「減圧下、３時間」を「常圧下１８
時間」におきかえ、その他は、同様の条件下で比較例の
マイクロスフェアを調製した。
時間」におきかえ、その他は、同様の条件下で比較例の
マイクロスフェアを調製した。
その溶出曲線は図２に示すとおりであった。
実施例５）
し−ポリ乳酸（重量平均分子量１万）Ｉｇを４ ｄジク
ロルメタンに溶解し、さらにシタラビン５０■を懸濁し
た液を、５００ｒｐｎで撹拌した１％ゼラチン水溶液（
３８ＮａＣＪを含む） ２５０ｎｊに注射針（０，３＋
ｍ＋内径）を通して滴下し、２５℃で、減圧下（約２０
０ Ｉｌｌ）１ｇ） ３時間、溶媒を留去してマイクロ
スフェアを調製した。得られたマイクロスフェアは図３
に示されるような溶出曲線を示し、徐放効果をもつマイ
クロスフェアが得られた。
ロルメタンに溶解し、さらにシタラビン５０■を懸濁し
た液を、５００ｒｐｎで撹拌した１％ゼラチン水溶液（
３８ＮａＣＪを含む） ２５０ｎｊに注射針（０，３＋
ｍ＋内径）を通して滴下し、２５℃で、減圧下（約２０
０ Ｉｌｌ）１ｇ） ３時間、溶媒を留去してマイクロ
スフェアを調製した。得られたマイクロスフェアは図３
に示されるような溶出曲線を示し、徐放効果をもつマイ
クロスフェアが得られた。
比較例５）
上記の実施例５）の「減圧下、３時間ノを「常圧下１８
時間」におきかえ、その他は、同様の条件下で比較例の
マイクロスフェアを調製した。
時間」におきかえ、その他は、同様の条件下で比較例の
マイクロスフェアを調製した。
その溶出曲線は図３に示すとおりであった。
図１は、本発明により得られた実施例１〜３および比較
例１〜３の各ポリ−し＝乳酸マイクロスフェアからのプ
ロゲステロンの溶出曲線を示すものであり、横軸に経過
時間、縦軸に溶出率をプロットしたものである。数字は
薬物含量を表し、Ａは常圧下、Ｒは減圧下で調製したマ
イクロスフェアを表す、なお温度は３７℃、溶出試験溶
液は、ｐＨ７，４，５０１Ｍリン酸緩衝液が用いられた
。 図２は、本発明により得られた実施例４および比較例４
のポリ−Ｌ−乳酸マイクロスフェアからのプロゲステロ
ンの溶出曲線を示すものであり、横軸に経過時間、縦軸
に溶出率をプロットしたものである。数字は薬物含量を
表し、Ａは常圧下、Ｒは減圧下で調製したマイクロスフ
ェアを表す、なお温度は３７℃、溶出試験溶液は、ｐＨ
７，４，５０℃ＭＭリン酸緩衝液を用いた。 図３は、本発明により得られた実繕例５および比較例５
のポリ−Ｌ−乳酸マイクロスフェア（乳化剤としてゼラ
チンを用いた）からのシタラビンの溶出曲線を示すもの
であり、横軸に経過時間、縦軸に溶出率をプロットした
ものである。Ａは常圧下、Ｒは減圧下で調製したマイク
ロスフェアを表す。なお温度は３７℃、溶出試験溶液は
、ｐＨ７，４，５０１Ｈリン酸緩衝液を用いた。 図４は、マイクロスフェアの徐放性を調節するために、
本発明により減圧下で得られた徐放性を有するプロゲス
テロン−ポリ−し一乳酸マイクロスフェア（乳化剤：ゼ
ラチン）を従来法によって得られたマイクロスフェアと
種々の割合で混合したものの溶出曲線を示す、その混合
比は図中の下段に示されている。Ａは常圧下、Ｒは減圧
下で調製したマイクロスフェアを表す。 なお温度は３７°Ｃ，溶出試験溶液は、ｐＨ７，４，５
０１Ｈリン酸緩衝液を用いた。
例１〜３の各ポリ−し＝乳酸マイクロスフェアからのプ
ロゲステロンの溶出曲線を示すものであり、横軸に経過
時間、縦軸に溶出率をプロットしたものである。数字は
薬物含量を表し、Ａは常圧下、Ｒは減圧下で調製したマ
イクロスフェアを表す、なお温度は３７℃、溶出試験溶
液は、ｐＨ７，４，５０１Ｍリン酸緩衝液が用いられた
。 図２は、本発明により得られた実施例４および比較例４
のポリ−Ｌ−乳酸マイクロスフェアからのプロゲステロ
ンの溶出曲線を示すものであり、横軸に経過時間、縦軸
に溶出率をプロットしたものである。数字は薬物含量を
表し、Ａは常圧下、Ｒは減圧下で調製したマイクロスフ
ェアを表す、なお温度は３７℃、溶出試験溶液は、ｐＨ
７，４，５０℃ＭＭリン酸緩衝液を用いた。 図３は、本発明により得られた実繕例５および比較例５
のポリ−Ｌ−乳酸マイクロスフェア（乳化剤としてゼラ
チンを用いた）からのシタラビンの溶出曲線を示すもの
であり、横軸に経過時間、縦軸に溶出率をプロットした
ものである。Ａは常圧下、Ｒは減圧下で調製したマイク
ロスフェアを表す。なお温度は３７℃、溶出試験溶液は
、ｐＨ７，４，５０１Ｈリン酸緩衝液を用いた。 図４は、マイクロスフェアの徐放性を調節するために、
本発明により減圧下で得られた徐放性を有するプロゲス
テロン−ポリ−し一乳酸マイクロスフェア（乳化剤：ゼ
ラチン）を従来法によって得られたマイクロスフェアと
種々の割合で混合したものの溶出曲線を示す、その混合
比は図中の下段に示されている。Ａは常圧下、Ｒは減圧
下で調製したマイクロスフェアを表す。 なお温度は３７°Ｃ，溶出試験溶液は、ｐＨ７，４，５
０１Ｈリン酸緩衝液を用いた。
Claims (1)
- マイクロスフェアを製造する際に、常圧では結晶化し易
い生体適合性高分子物質を用い、該高分子物質と薬物と
を有機溶媒に溶解し、その有機溶媒溶液を、乳化剤の水
溶液と混合し、撹拌しながら、減圧下に、上記の有機溶
媒を留去することにより調製された結晶構造を有しない
高分子物質よりなるマイクロスフェア。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP18524590A JPH0474117A (ja) | 1990-07-16 | 1990-07-16 | 新規なマイクロスフェア |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP18524590A JPH0474117A (ja) | 1990-07-16 | 1990-07-16 | 新規なマイクロスフェア |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0474117A true JPH0474117A (ja) | 1992-03-09 |
Family
ID=16167431
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP18524590A Pending JPH0474117A (ja) | 1990-07-16 | 1990-07-16 | 新規なマイクロスフェア |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0474117A (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2011516606A (ja) * | 2008-04-14 | 2011-05-26 | ポジ ビジョナリー ソリューションズ エルエルピー | 様々な治療指標に必要な血漿プロゲステロン濃度を得るための方法および医薬組成物 |
| US10398724B2 (en) | 2002-06-12 | 2019-09-03 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Bulking agents |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS6163613A (ja) * | 1984-09-04 | 1986-04-01 | Mitsui Toatsu Chem Inc | 顆粒状に調整された徐放性製剤 |
-
1990
- 1990-07-16 JP JP18524590A patent/JPH0474117A/ja active Pending
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS6163613A (ja) * | 1984-09-04 | 1986-04-01 | Mitsui Toatsu Chem Inc | 顆粒状に調整された徐放性製剤 |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US10398724B2 (en) | 2002-06-12 | 2019-09-03 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Bulking agents |
| JP2011516606A (ja) * | 2008-04-14 | 2011-05-26 | ポジ ビジョナリー ソリューションズ エルエルピー | 様々な治療指標に必要な血漿プロゲステロン濃度を得るための方法および医薬組成物 |
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