JP2011516606A - 様々な治療指標に必要な血漿プロゲステロン濃度を得るための方法および医薬組成物 - Google Patents

Abstract

本発明は、ヒトにおける血漿プロゲステロン濃度を得るため、ならびに血漿プロゲステロン濃度を８日間４２〜３．５ｎｇ／ｍＬに、および最大プロゲステロン濃度（Ｃｍａｘ）を１２〜４２ｎｇ／ｍＬに維持する方法および医薬組成物であって、前記プロゲステロン濃度が必要な様々な治療選択肢における使用に十分である方法および医薬組成物の開発に関する。
【選択図】なし

Description

本発明は、ヒトにおいて４２〜３．５ｎｇ／ｍＬの血漿プロゲステロン濃度を得てこれを８日間維持する、並びに１２〜４２ｎｇ／ｍＬの最大血漿濃度（Ｃｍａｘ）を得る方法および医薬組成物であって、前記プロゲステロン濃度が必要ないくつかの治療条件に十分に適用できる方法および医薬組成物の設計に関する。

当技術分野において、制御された形で薬物を送達するための医薬組成物、より具体的にはホルモンを提供するための医薬組成物が多く存在する。しかし、どの場合においても、いくつかの重大な欠点がある。例えば、プロゲステロンを経口投与すると、第一段階の作用のために過剰な肝代謝に苦しむという欠点が浮上することが報告されており、ここでは、この方法によるプロゲステロンの生物学的利用能が限定されていることに加えて、形成された代謝産物が二次的作用を有する可能性がある。このように、経口投与による治療は高用量のプロゲステロンを必要とし、従って、暴露が大きくなることによる有害事象の割合が高くなる。

本発明は、現在利用可能な治療およびプロゲステロンを含有する製品により達成できない、より正確で、再現可能な、少ない回数と頻度の注射による治療による変動が少ない血漿濃度を得るための代案となる。本発明の方法は、続発性無月経、機能不全性子宮出血、より高いプロゲステロン濃度が必要とされる場合の月経前症候群、卵巣切除された女性のプロゲステロン置換、生殖補助処置の黄体期補助におけるプロゲステロン補完、黄体機能不全による切迫流産および再発性流産の防止、早産、子宮内膜症、子宮内膜増殖症、多毛症などの治療など、プロゲステロンを必要とするいくつかの治療条件に対する医療行為の範囲内で適用可能である。

本発明の方法は、従来の治療で観察されるリスクなしに、最高で８日間、上述の条件に必要な治療レベルの範囲内で血漿中のプロゲステロンをより長く維持させることが可能であり、プロゲステロンの反復投与により生じうる最新の公知の治療で観察される血漿濃度の変動を防止する。

本発明は、注射用懸濁液として投与されるプロゲステロンに適用でき、上述のプロゲステロンを必要とする治療指標における要求血漿濃度範囲を得ることができる。また、本発明は、有効成分粒子の幾何学的形状にかかわらず、あらゆる種類の注射用懸濁液に適用可能であって、すなわち、球状微粒子などの明確な幾何学的形状を有する粒子または特定の幾何学的形状のない結晶の懸濁液に適用できる。

上記より、本発明に最も近い最新技術は、共にＡｐｌｉｃａｃｉｏｎｅｓ Ｆａｒｍａｃeｕｔｉｃａｓ，Ｓ．Ａ．ｄｅ Ｃ．Ｖ．名義の米国特許第５，３６０，６１６（’６１６）号および第５，６４３，６０４（’６０４）号である。

特許（’６１６）は、噴霧法および凍結法によって製造される１〜３００ミクロンの非多孔性固体ステロイドミクロスフェアからなる放出制御医薬品の注射用医薬組成物に関する。しかし、本特許は、単に放出制御ミクロスフェア製剤およびその製法に関するものであり、プロゲステロンによるいくつかの治療選択肢の、特に上述の選択肢に有用なヒトにおける血漿濃度を得ることができる、ｉｎ−ｖｉｖｏの放出制御の適用可能性については開示していない。

特許（６０４）は、有効成分がミクロスフェア、すなわち１つまたは複数の薬理学的不活性担体物質によって決まる球状構造に含まれる非経口剤形に関するが、主にプロゲステロンによる黄体期補助のためのいくつかの治療選択肢に有用なヒトにおける血漿濃度を得ることができる、ｉｎ−ｖｉｖｏの放出制御の適用可能性については開示していない。

これまでに公知の医薬組成物は、プロゲステロンを必要とする治療の、特に上述の治療に適した血漿プロゲステロン濃度を一用量で２日間以上維持することはできない。

しかし、本発明は、これまでの利用可能な薬物療法および製品では達成できない、上述の治療を行う間に変動が少ない血漿濃度をより正確で再現可能に獲得し、維持する方法を含む。

本発明の他の実施形態では、プロゲステロンを、単回注射または頻回注射で投与することができる。これは血漿におけるプロゲステロンの持続性が、最初の注射から上述の条件の要求範囲内に達することができるからである。

更に本発明の他の実施形態では、医薬組成物を、球状微粒子または特定の幾何学的形状を有さない微粒子の注射用懸濁液の形態で提供する。

発明の目的
本発明の目的は、１日１回の投与、さらに１日２または３回の投与を避け、週１回のプロゲステロン投与の治療選択肢を提供して、１００ｍｇのプロゲステロン単回注射により１３〜３．５ｎｇ／ｍＬの血漿プロゲステロン濃度を８日間維持することである。

別の実施形態における本発明の他の目的は、２００ｍｇのプロゲステロン単回注射により２０〜７ｎｇ／ｍＬの血漿プロゲステロン濃度を８日間維持することである。

別の実施形態における本発明の他の目的は、２００ｍｇのプロゲステロンの週４回の注射により２６〜８ｎｇ／ｍＬの血漿プロゲステロン濃度を維持することである。

別の実施形態における本発明の他の目的は、３００ｍｇのプロゲステロンの週４回の注射により４２〜１３ｎｇ／ｍＬの血漿プロゲステロン濃度を維持することである。

本発明の他の目的は、経口的に必要なプロゲステロンの回数および量を減らして、プロゲステロンに対する頻繁かつ長期の暴露により引き起こされる有害事象の可能性を減らすことである。

本発明の他の目的は、プロゲステロン油性溶液の投与後に観察される血漿濃度の最大ピークおよび前記最大ピークにより引き起こされるプロゲステロンの高い血漿濃度に関連した有害事象の可能性を阻止することである。

本発明の他の目的は、１日１回の注射に必要なプロゲステロンを含む注射用油性溶液で観察される外傷性事象および局所の過敏性を減少させることである。

本発明の他の目的は、膣内投与で観察される不調および用量の不一致、プロゲステロンの吸収量に再現性がないこと、ならびに血漿濃度が急速に減少して治療レベルを２４時間以上維持することができないことを防ぐことである。

本発明のさらに他の目的は、単回注射または反復注射スキームにおいて本発明によるプロゲステロンを提供することである。

本発明のさらに他の目的は、注射用懸濁液中にミクロスフェアまたは微結晶の形態でプロゲステロンを提供することである。

図１は、プロゲステロンミクロスフェア１００ｍｇの注射用懸濁液による単回注射後の時間依存性血漿プロゲステロン濃度のグラフである。 図２は、プロゲステロンミクロスフェア２００ｍｇの注射用懸濁液による単回注射後の時間依存性血漿プロゲステロン濃度のグラフである。 図３は、プロゲステロンミクロスフェア２００ｍｇの注射用懸濁液による４回の注射後の時間依存性血漿プロゲステロン濃度のグラフである。 図４は、プロゲステロンミクロスフェア３００ｍｇの注射用懸濁液による４回の注射後の時間依存性血漿プロゲステロン濃度のグラフである。 図５は、特定の幾何学的形状を有さないプロゲステロン微晶質粒子３００ｍｇの注射用懸濁液による４回の注射後の時間依存性血漿プロゲステロン濃度のグラフである。

本発明は、必要な治療レベルにおける血漿プロゲステロン濃度がこのホルモンによる特定の治療のために維持される、好ましくは週１回の投与の方法および医薬組成物を提供する。

８日間の血漿プロゲステロン濃度は、すべてがプロゲステロン粒子の注射用懸濁液の形態で、１００ｍｇの単回プロゲステロン注射により１３〜３．５ｎｇ／ｍＬ、２００ｍｇの単回プロゲステロン注射により２０〜７ｎｇ／ｍＬ、２００ｍｇの４回のプロゲステロン注射後に２６〜８ｎｇ／ｍＬおよび３００ｍｇの４回のプロゲステロン注射後に４２〜１３ｎｇ／ｍＬとなる。

人体におけるプロゲステロン放出は、プロゲステロンを必要とするいくつかの治療選択肢で必要とされる濃度範囲に持続するのが好ましい。理想的状況では、プロゲステロン含有薬物の溶解は、注射部位でのミクロスフェアまたは微結晶粒子の浸食速度に正比例し、その形状には依存しない。

以下の実施例は、血漿濃度が８日間正確に得られる、本発明のいくつかの好ましい実施形態を例証する。

注射用懸濁液におけるプロゲステロン球状微粒子１００ｍｇの単回注射
閉経後の女性１２名に、注射用水性懸濁液の形態でプロゲステロン球状微粒子１００ｍｇを単回注射により投与した。得られた血漿濃度を、第１図に示す。ここでは血漿プロゲステロン濃度は、前記プロゲステロン濃度が必要ないくつかの治療に適切な濃度で最高７日間まで維持されることが観察される。

注射用懸濁液におけるプロゲステロン球状微粒子２００ｍｇの単回注射
閉経後の女性１２名に、注射用水性懸濁液の形態でプロゲステロン球状微粒子２００ｍｇを単回注射により投与した。得られた血漿濃度を、第２図に示す。ここでは血漿プロゲステロン濃度は、前記プロゲステロン濃度が必要な、上述のいくつかの治療に適切な濃度で最高７日間まで維持されることが観察される。

注射用懸濁液におけるプロゲステロン球状微粒子２００ｍｇの反復注射
閉経後の女性１５名に、注射用水性懸濁液の形態でプロゲステロン球状微粒子２００ｍｇを４回の反復注射により投与した。得られた血漿濃度を、第３図に示す。ここでは血漿プロゲステロン濃度は、前記プロゲステロン濃度が必要な、上述のいくつかの治療に適切な濃度で最高７日間まで維持されることが観察される。

注射用懸濁液におけるプロゲステロン球状微粒子３００ｍｇの反復注射
閉経後の女性１３名に、注射用水性懸濁液の形態でプロゲステロン球状微粒子３００ｍｇを４回の反復注射により投与した。得られた血漿濃度を、第４図に示す。ここでは血漿プロゲステロン濃度は、前記プロゲステロン濃度が必要な、上述のいくつかの治療に適切な濃度で最高７日間まで維持されることが観察される。

注射用懸濁液における特定の形状のない結晶プロゲステロン微粒子３００ｍｇの反復注射
閉経後の女性１４名に、注射用水性懸濁液の形態で特定の幾何学的形状のないプロゲステロン微粒子３００ｍｇを４回の反復注射により投与した。得られた血漿濃度を、第５図に示す。ここでは血漿プロゲステロン濃度は、前記プロゲステロン濃度が必要な、上述のいくつかの治療に適切な濃度で最高７日間まで維持されることが観察される。

Claims (21)

1. ヒトにおける持続性血漿プロゲステロン濃度および最大血漿濃度（Ｃｍａｘ）を、前記プロゲステロン濃度が必要な様々な治療選択肢での適用に十分な、８日間４２〜３．５ｎｇ／ｍＬおよび１２〜４２ｎｇ／ｍＬに維持する方法。
2. 注射用懸濁液の形態における１００ｍｇのプロゲステロン単回注射での投与により１３〜３．５ｎｇ／ｍＬの血漿プロゲステロン濃度を維持することが十分である請求項１に記載の方法。
3. 続発性無月経、機能不全性子宮出血、月経前症候群、卵巣切除された女性におけるプロゲステロン置換に適用される請求項２に記載の方法。
4. 血漿プロゲステロン濃度が注射用懸濁液の形態における２００ｍｇのプロゲステロン単回注射での投与により２０〜７ｎｇ／ｍＬで維持される請求項１に記載の方法。
5. 血漿プロゲステロン濃度が注射用懸濁液の形態における２００ｍｇのプロゲステロン頻回注射での投与により２６〜８ｎｇ／ｍＬで維持される請求項１に記載の方法。
6. 生殖補助処置における黄体期補完、黄体機能不全による切迫流産および再発性流産の防止、早産、子宮内膜症、子宮内膜増殖症および多毛症、続発性無月経、機能不全性子宮出血、ならびにより高いプロゲステロン濃度が必要な場合の月経前症候群に適用される請求項４に記載の方法。
7. 注射用懸濁液の形態における３００ｍｇのプロゲステロン頻回注射での投与により４２〜１３ｎｇ／ｍＬの血漿プロゲステロン濃度を維持する請求項１に記載の方法。
8. 生殖補助処置における黄体期補完、黄体機能不全による切迫流産および再発性流産の防止、早産、子宮内膜症、子宮内膜増殖症および多毛症、続発性無月経、機能不全性子宮出血、ならびにより高いプロゲステロン濃度が必要な場合の月経前症候群に適用される請求項７に記載の方法。
9. プロゲステロン粒子の注射用水性懸濁液から得られる請求項１に記載の方法。
10. 球状プロゲステロン粒子の注射用水性懸濁液の単回注射または一用量により得られる請求項９に記載の方法。
11. 球状プロゲステロン粒子の注射用水性懸濁液の頻回注射または複数用量により得られる請求項９に記載の方法。
12. 特定の幾何学的形状のないプロゲステロン粒子の注射用水性懸濁液から得られる請求項９に記載の方法。
13. 特定の幾何学的形状のないプロゲステロン粒子の注射用水性懸濁液の単回注射または一用量により得られる請求項１２に記載の方法。
14. 特定の幾何学的形状のないプロゲステロン粒子の注射用水性懸濁液の反復注射より得られる請求項１２に記載の方法。
15. 注射用懸濁液から得られる請求項１に記載の方法。
16. 球状プロゲステロン粒子の単回注射用の注射用医薬組成物。
17. プロゲステロン粒子形状が特定の幾何学的形状を欠く請求項１６に記載の医薬組成物。
18. 特定の幾何学的形状のないプロゲステロン粒子が、注射用水性懸濁液の形で注射できる結晶である請求項１６に記載の医薬組成物。
19. 続発性無月経、機能不全性子宮出血、月経前症候群（より高いプロゲステロン濃度が必要とされる場合）、卵巣切除された女性のプロゲステロン置換、生殖補助処置の黄体期補完、黄体機能不全による切迫流産および再発性流産の防止、早産、子宮内膜炎、子宮内膜増殖症、多毛症などの治療用の、請求項１６〜１８に記載の医薬組成物の使用。
20. 球状プロゲステロン粒子の注射用水性懸濁液。
21. 特定の幾何学的形状のないプロゲステロン結晶の注射用水性懸濁液。
    

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