HUT59943A - Process for producing biodecomposable polymeres of high molecular weight and injectable retard microcapsules containing former polymeres - Google Patents
Process for producing biodecomposable polymeres of high molecular weight and injectable retard microcapsules containing former polymeres Download PDFInfo
- Publication number
- HUT59943A HUT59943A HU911222A HU122291A HUT59943A HU T59943 A HUT59943 A HU T59943A HU 911222 A HU911222 A HU 911222A HU 122291 A HU122291 A HU 122291A HU T59943 A HUT59943 A HU T59943A
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- molecular weight
- water
- high molecular
- aliphatic polyester
- biodegradable
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5005—Wall or coating material
- A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
- A61K9/5031—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, poly(lactide-co-glycolide)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
- A61K9/1641—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, poloxamers
- A61K9/1647—Polyesters, e.g. poly(lactide-co-glycolide)
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
- C08G63/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming a carboxylic ester link in the main chain of the macromolecule
- C08G63/88—Post-polymerisation treatment
- C08G63/90—Purification; Drying
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Biological Depolymerization Polymers (AREA)
- Polyesters Or Polycarbonates (AREA)
- Processes Of Treating Macromolecular Substances (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Description
A találmány tárgya eljárás biolebontható nagymolekulasúlyú polimerek előállítására. Ezek a biolebontható, azaz in vivő és in vitro lebontható nagymolekulasúlyú poliészterek gyógyászati készítmények alapanyagai.The present invention relates to a process for the preparation of high molecular weight biodegradable polymers. These high-molecular weight polyesters, which are biodegradable, i.e. in vivo and in vitro, are the starting materials for pharmaceutical formulations.
A biolebontható nagymolekulasúlyú polimereket például mikrokapszula formájában alkalmazhatjuk gyógyászati készítmények alapanyagaként. A 4 683 288 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás például tejsav és/vagy glikolsav polikondenzációját írja le egy katalizátor jelenlétében vagy anélkül, melynek során biolebontható nagymolekulasúlyú polimerek vagy kopolimerek keletkeznek.Biodegradable high molecular weight polymers can be used, for example, in the form of microcapsules, as starting materials for pharmaceutical compositions. For example, U.S. Patent No. 4,683,288 describes polycondensation of lactic acid and / or glycolic acid in the presence or absence of a catalyst to form biodegradable high molecular weight polymers or copolymers.
A 4 767 628 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban egy nyújtott hatású mikrokapszula előállítási eljárást írnak le, melynek során ilyen biolebontható nagymolekulasúlyú polimereket alkalmaznak. A 4 728 721 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban továbbá leírják, hogy a gyógyszer kezdeti felszabadulása mikrokapszulákból csökkenthető oly módon, hogy a biolebontható nagymolekulasúlyú polimer oldatokból eltávolítják könnyen a vízoldékony alacsony molekulasúlyú vegyületeket vizes mosással.U.S. Patent No. 4,767,628 discloses a process for the preparation of a sustained release microcapsule using such biodegradable high molecular weight polymers. U.S. Patent No. 4,728,721 further discloses that initial drug release from microcapsules can be reduced by readily removing water-soluble low molecular weight compounds from water-soluble low molecular weight compounds in biodegradable high molecular weight solutions.
A nyújtott hatású készítmények, melyeket úgy állítanak elő, hogy egy biolebontható nagymolekulasúlyú polimerben diszpergálnak egy gyógyszert, kívánatosán képesek a gyógyszer felszabadítására önkényesen megszabott sebességgel. Általában a nyújtott hatású készítmény gyógyszerfelszabadulási periódusát a biolebontható nagymolekulasúlyú polimer mólsúlyával állíthatjuk be, mely utóbbi a készítmény alapját képezi. A legtöbb esetben azonban a kezdeti gyógyszer felszabadulás túl nagy, bár ez függhet a polimer mennyiségétől és fajtájától.Sustained-release formulations, which are prepared by dispersing a drug in a biodegradable high molecular weight polymer, are desirably capable of releasing the drug at an arbitrary rate. Generally, the drug release period of the sustained release formulation may be adjusted by the molecular weight of the biodegradable high molecular weight polymer which forms the basis of the formulation. In most cases, however, the initial drug release is too high, although this may depend on the amount and type of polymer.
A 4 728 721 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban fent említett módszerrel a könnyen vízoldékony alacsony molekulasúlyú vegyületek eltávolítása valóban egy jobb kezdeti felszabadulást eredményez. Ez a javulás azonban olyan, hogy nem lehet csak a kezdeti felszabadulást elnyomni, és ezáltal növelni a későbbi fázisokban a felszabítás sebességét, bár a gyógyszer leadás sebességét közel állandó szinten lehet tartani az egész gyógyszer felszabadulási periódus alatt.Indeed, the removal of readily water-soluble low molecular weight compounds by means of the aforementioned method in U.S. Patent No. 4,728,721 provides a better initial release. However, this improvement is such that it is not only possible to suppress the initial release and thereby increase the rate of adjustment in subsequent phases, although the drug release rate can be maintained at a nearly constant level throughout the drug release period.
Intenzív kutatások eredményeképpen a fenti probléma megoldásának irányában azt találtuk, hogy egy viszonylag alacsony molekulasúlyú frakciója a biolebontható nagymolekulasúlyú polimernek játszik lényeges szerepet a kezdeti gyógyszerleadásban. így azt találtuk, hogy például a 4 683 288 és 4 728 721 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásokban említett polimerizálási reakcióval előállított nagymolekulasúlyú polimer nagymennyiségű, 1000 vagy ennél kisebb molekulasúlyú oligomert tartalmaz, valamint a kiindulási monomert vagy monomereket. Azt találtuk, hogy ez a viszonylag alacsony molekulasúlyú frakció egy plusz kezdeti gyógyszerleadást eredményez olyan készítményekben, amelyekben a nagymolekulasúlyú polimert fal anyagként használják.As a result of intensive research to solve the above problem, it has been found that a relatively low molecular weight fraction of the biodegradable high molecular weight polymer plays an important role in the initial drug delivery. Thus, it has been found that, for example, the high molecular weight polymer produced by the polymerization reaction disclosed in U.S. Patent Nos. 4,683,288 and 4,728,721 contains high amounts of oligomers of 1000 or less molecular weight and the starting monomer or monomers. It has been found that this relatively low molecular weight fraction results in an additional initial drug release in formulations in which the high molecular weight polymer is used as a wall material.
A szokásos tisztítási módszerekkel, például vízzel történő mosással nem lehet eliminálni a viszonylag alacsony molekulasúlyú frakciót, azaz az oligomereket a nagymolekulasúlyú polimerből. Intenzív kutatások eredményeképpen aztConventional purification methods such as washing with water cannot eliminate the relatively low molecular weight fraction, i.e. the oligomers, from the high molecular weight polymer. As a result of intensive research it
..... . . ’ • ······ · · * · · · · · ··· ·· ··· ·· · találtuk, hogy létezik egy módszer, amellyel ezt a frakciót el lehet távolítani....... . We have found that there is a method by which this fraction can be removed.
A találmány szerint biolebontható alifás poliésztereket tisztító eljárást dolgoztunk ki, oly módon, hogy egy könnyen vízoldékony szerves oldószerben feloldjuk a biolebontható alifás poliésztert, amely tartalmazza az alacsony molekulasúlyú anyagokat, és a kapott oldathoz vizet adva kicsapjuk a nagymolekulasúlyú anyagokat, és ezáltal az alacsony molekulasúlyú anyagokat eltávolítjuk, és biolebontható alifás poliésztereket nyerünk, melyek 1000 vagy ennél kevesebb alacsony molekulasúlyú anyagot maximum 3 %-ban tartalmaznak és olyan gyógszertartalmú készítményeket kapunk, melyek a fenti biolebontható poliésztereket tartalmazzák.The present invention provides a process for purifying biodegradable aliphatic polyesters by dissolving a biodegradable aliphatic polyester containing a low molecular weight material in a readily water-soluble organic solvent, and precipitating the high molecular weight material by adding water to the resulting solution. removing and yielding biodegradable aliphatic polyesters containing up to 3% by weight of low molecular weight materials of 1000 or less and providing drug-containing formulations containing the above biodegradable polyesters.
A fentiekben használt molekulasúly fogalom polisztirol bázisra számított molekulasúlyt jelent, melyet gél permeációs kromatografálással határozunk meg; standard anyagként polisztirol fajtákat alkalmazunk.The term molecular weight as used above refers to a molecular weight based on polystyrene base as determined by gel permeation chromatography; polystyrene grades are used as standard material.
A találmány szerint alkalmazott biolebontható alifás poliészter előnyösen jó biokompatibilitással rendelkezik, és többek között olyan észterekről lehet szó, mint polikondenzációs poliészterek, például poliglikolsav, politejsav, polihidroxi vajsav, polihidroxi piválsav, polialmasav, valamint gyűrűnyitó polimerizációs poliészterek, például poliglikolid, polilaktid, poli-B-propiolakton, poli- -butirolakton és poli-e-kaprolakton. A módszert előnyösen a hidroxi alifás karbonsavakból származó polikondezációs poliészterek tisztítására alkalmazhatjuk.The biodegradable aliphatic polyester used in the present invention preferably has good biocompatibility, and includes esters such as polycondensation polyesters, e.g. -propiolactone, polybutyrolactone and poly-e-caprolactone. The method is preferably used for the purification of polycondensation polyesters derived from hydroxy aliphatic carboxylic acids.
• · · ···· ·· · ··· . · · · · · • ······ · . β · ··· ··* ···* ·.,· ·• · · ···· ·· · ···. · · · · · · ······ ·. β · ··· ·· * ··· * ·., · ·
- 5 A poliészterek nem korlátozódnak a fent említett homopolimerekre, ezeket csak példaként említettük, hanem természetesen két vagy több komponens által képezett kopoHitlerekre is kiterjed. A kopolimerizálás módszere lehet tetszőleges, blokk vagy ojtott.The polyesters are not limited to the homopolymers mentioned above, they are merely exemplified, but of course also include copolymers formed by two or more components. The copolymerization method can be arbitrary, block or graft.
A nagymolekulasúlyú polimerek, azaz poliészterek közül előnyösek azok, amelyek viszonylag gyorsan in vivő lebontódnak.Of the high molecular weight polymers, i.e., polyesters, those which degrade relatively rapidly in vivo are preferred.
Biolebontható alifás poliészterként megemlíthetjük előnyösen a politejsav és tejsav-glikolsav-kopolimereket, a polihidroxi-vajsav és hidroxi-vajsav-glikolsav-kopolimereket. A tejsav-glikolsav-kopolimerek összetétele olyan, hogy a tejsav mennyisége 100 - 50 mól%, és a többi glikolsavból áll. A hidroxi-vajsav-glikolsav-kopolimerek összetétele pedig megfelel 125 mól% hidroxi-vajsavnak, és a többi pedig glikolsv.Examples of biodegradable aliphatic polyesters include copolymers of polylactic acid and glycolic acid of lactic acid, copolymers of polyhydroxybutyric acid and glycolic acid of hydroxybutyric acid. The composition of the lactic acid-glycolic acid copolymers is such that the lactic acid is present in an amount of 100 to 50 mol% and consists of the remaining glycolic acids. Hydroxybutyric acid-glycolic acid copolymers have a composition corresponding to 125 mol% hydroxybutyric acid and the rest are glycolic acid.
A tejsav-glikolsav-kopolimerek közül és a hidroxi-vajsav-glikolsav-kopolimerek közül előnyösek azok, melyeknek molekulasúly csúcsa (GPC-ben) 3000 - 50 000, előnyösen 5000 30000 közé esik. A könnyen vízoldékony szerves oldószer lehet például aceton, tetrahidrofurán, dioxán, dimetil-formamid vagy dimetil-szulfoxid. Különösen előnyös az aceton alkalmazása.Among the lactic acid-glycolic acid copolymers and the hydroxybutyric acid-glycolic acid copolymers, those with a molecular weight peak (in GPC) of between 3,000 and 50,000, preferably between 5,000 and 30,000 are preferred. Examples of readily water-soluble organic solvents are acetone, tetrahydrofuran, dioxane, dimethylformamide or dimethylsulfoxide. The use of acetone is particularly preferred.
A gyakorlatban a víz mennyisége a biolebontható nagymolekulasúlyú polimer oldathoz képest nem döntő. Ha a víz csak feleslegben van jelen, akkor az alacsony molekulasúlyú polimerek eltávolítása nem mindig kielégítő. Ellenkező esetben, ha a mennyiség túl kicsi, akkor a biolebontható nagymolekulasúlyú polimer kinyerése lehet csökkent mértékű. Általában a vizet 50 - 150 tércfogatrész mennyiségben alkalmazzuk 100 térfogatrész ·· · ·· —:In practice, the amount of water is not critical to the biodegradable high molecular weight polymer solution. If the water is only present in excess, the removal of low molecular weight polymers is not always satisfactory. Otherwise, if the amount is too small, the recovery of the biodegradable high molecular weight polymer may be reduced. Usually water is used in a volume of 50 to 150 parts by volume ··· ···:
• ··· ... . . .· ··· ...· ·..· :• ··· .... . . · ··· ... · · .. ·:
- 6 vízben jól oldódó szerves oldószerre vonatkoztatva. Ha fokozatosan adagoljuk a vizet a biolebontható nagymolekulasúlyú polimer oldathoz, megfelelő keverés közben, akkor a kívánt biolebontható nagymolekulasúlyú polimer kicsapódik vagy kiválik. A kapott csapadék vagy olajos réteg kinyerése megfelelő módszerrel történik, azaz megfelelő mértékig vízzel mossuk és szárítjuk.- Based on 6 water-soluble organic solvents. When water is gradually added to the biodegradable high molecular weight polymer solution with appropriate mixing, the desired biodegradable high molecular weight polymer precipitates or precipitates. The resulting precipitate or oily layer is recovered by a suitable method, that is, washed to a sufficient extent with water and dried.
Amikor nem elegendő az alacsony molekulasúlyú polimerek eltávolítására az egyszerű oldás és kicsapás, akkor az oldást és kicsapást többször megismételhetjük.When simple dissolution and precipitation are not sufficient to remove low molecular weight polymers, dissolution and precipitation may be repeated several times.
A találmány szerinti módszerrel kapott biolebontható nagymolekulasúlyú polimert alkalmazhatjuk például bázisként, azaz fal anyagként mikrokapszulák előállításához. így például a nyújtott hatású vízoldékony gógyszert tartalmazó mikrokapszulákat úgy állítjuk elő, hogy egy víz-az-olajban típusú emulziót állítunk elő, mégpedig belső vizes fázisként vizes vízoldékony polipeptid oldatot, például luteinizáló hormon felszabadító hormont vagy analógját (3 853 837,For example, the biodegradable high molecular weight polymer obtained by the process of the present invention can be used as a base, i.e. as a wall material, for the preparation of microcapsules. For example, microcapsules containing a sustained-release water-soluble drug are prepared by preparing a water-in-oil type emulsion, which comprises an aqueous water-soluble polypeptide solution, such as luteinising hormone releasing hormone or analogue thereof, as an internal aqueous phase (3,853,837).
008 209, 2 972 859, 4 234 571 és 4 652 441 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírások) vagy tirotropin felszabadító hormont, sóit és származékait (3 957 247,U.S. Patent Nos. 008,209, 2,972,859, 4,234,571 and 4,652,441) or thyrotropin releasing hormone, salts and derivatives thereof (3,957,247);
100 152 és 4 100 274 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírások) alkalmazzuk, továbbá szükség esetén gyógyszer visszatartó anyagot, például zselatint, albumint, pektint vagy agart adunk a belső vizes fázishoz, és olajos fázisként a találmány szerint kapott biolebontható nagymolekulasúlyú polimert tartalmazó oldatot használjuk, és az emulziót vizesU.S. Patent Nos. 100,152 and 4,100,274) and, if necessary, a drug retention agent such as gelatin, albumin, pectin or agar is added to the internal aqueous phase and the solution containing the biodegradable high molecular weight polymer obtained according to the invention is used as the oily phase. and the emulsion is aqueous
- 7 fázisban diszpergálva víz-az-olajban típusú emulziót kapunk, melyet vízben szárítunk.Dispersed in 7 phases gives a water-in-oil emulsion which is dried in water.
A találmány szerint előállított mikrokapszulákat élő szervezeteknek implantátumként adagolhatjuk. Adagolható különböző dózisformákban is, vagy nyersanyagként a dózisformák előállításánál.The microcapsules of the invention may be administered to living organisms as implants. It can also be administered in various dosage forms or as a raw material for the preparation of dosage forms.
A dózisformákhoz tartoznak az injekciós készítmények, orális készítmények, nazális készítmények, továbbá rektális, uretrális és vaginális kúpok stb.The dosage forms include injectable formulations, oral formulations, nasal formulations, and rectal, urethral, and vaginal suppositories, and the like.
A találmány szerinti eljárás szerint a mikrokapszulákat injekcióvá alakíthatjuk gyakorlatilag alkalmazható nyújtott hatású injekcióvá, diszpergálószert (például Tween 80, HCO-60, karboxi-metil-cellulózt, nátrium-alginátot), továbbá tartósítószert, például metil-parabént, propil-parabént vagy izotóniás szert, például nátrium-kloridot, mannitot, szorbitot, glükózt tartalmazó diszpergálószerrel képezett vizes szuszpenzió formájában, vagy pedig növényi olajat, például szezámolajat vagy kukoricaolajat tartalmazó olajos szuszpenzió formájában.According to the process of the invention, the microcapsules can be formulated for injection into a practically useful sustained release injection, a dispersing agent (e.g. Tween 80, HCO-60, carboxymethylcellulose, sodium alginate) and a preservative such as methyl paraben, propyl paraben or isotonic agent. , for example, in the form of an aqueous suspension with a dispersant containing sodium chloride, mannitol, sorbitol, glucose or as an oil suspension in a vegetable oil such as sesame oil or corn oil.
Ezenkívül stabilabb injektálható nyújtott hatású készítményeket állíthatunk elő, melyek a fenti mikrokapszulákat tartalmazzák szuszpenzió formájában, ilyenkor egy vagy több segédanyagot, például mannitot, szorbitot, laktózt, glükózt adunk hozzá, újra diszpergáljuk, liofilizálva vagy permetezve szárítva megszilárdítjuk, és injekciós desztillációs vizet vagy megfelelő diszpergálószert adunk hozzá.In addition, more stable injectable sustained release formulations containing the above microcapsules in the form of a suspension can be prepared by adding one or more excipients, such as mannitol, sorbitol, lactose, glucose, re-dispersing, lyophilizing or spray-drying, solidifying, we add.
A nyújtott hatású készítmények dózisa függ a hatóanyag peptid fajtájától és tartalmától, a dózisformától, a gyógyszer * · ·The dosage of the sustained release formulation will depend on the type and content of the active compound peptide, the dosage form, and the drug.
- 8 leadás időtartamától, a cél állattól, például melegvérű emlős, például egér, patkány, ló, szarvasmarha vagy pedig humán célra adagoljuk, továbbá az adagolás céljától, de a dózisnak legalább a hatásos dózist el kell érni. így például emlősöknél egy egyszeri dózis előnyösen 0,1 - 100 mg/testtömeg kg, előnyösen 0,2 mg - 50 mg/testtömeg kg között változik a mikrokapszula súlyára vonatkoztatva. A fentemlített injekciós készítményekben a szuszpenzió térfogata 0,1 - 5 ml, előnyösen 0,2 - 3 ml között lehet.From the target animal, such as a warm-blooded mammal such as a mouse, rat, horse, bovine or human, and the purpose of administration, but at least an effective dose should be achieved. For example, in mammals, a single dose preferably ranges from 0.1 to 100 mg / kg body weight, preferably from 0.2 mg to 50 mg / kg body weight, based on the weight of the microcapsule. In the above injection formulations, the volume of suspension may be from 0.1 to 5 ml, preferably from 0.2 to 3 ml.
A mikrokapszulákon kívül előállíthatunk nyújtott hatású készítményeket, gömb, henger vagy tű formában is, vagy más formában úgy, hogy a készítményt, amely a biolebontható nagymolekulasúlyú polimert és a benne diszpergált gyógyszert tartalmazza, megfelelő módszerrel megolvasztjuk és olvadékot készítünk.In addition to microcapsules, sustained release formulations may also be prepared, in the form of spheres, cylinders or needles, or otherwise by melting and / or melting the composition containing the biodegradable high molecular weight polymer and the drug dispersed therein.
Az alábbi összehasonlító és előállítási példák a találmány további részleteit illusztrálják.The following comparative and preparation examples illustrate further details of the invention.
1. Összehasonlító példa1. Comparative Example
Egy 1000 ml-es négynyakú nitrogén bevezető csővel és kondenzálóval ellátott lombikot megtöltjük 375,3 g 90 %-os tejsavval és 95,1 g glikolsawal. A betöltött anyagot nitrogén atmoszférában csökkentett nyomáson 90 °C-tól és 400 Hgmm noymástól 150 °C-ig és 30 Hgmm nyomásig 5 óra hosszat melegítjük, hogy a desztillált vizet eltávolítsuk. További melegítés hatására 5-7 Hgmm csökkentett nyomáson és 150 - 175 °C hőmérsékleten 24 óráig, majd hűtés hatására egy sárga színű tejsavglikolsav-kopolimert kapunk.A 1000 mL four-necked nitrogen inlet flask and condenser was filled with 375.3 g of 90% lactic acid and 95.1 g of glycolic acid. The charged material was heated under nitrogen at 90 ° C and 400 mm Hg to 150 ° C and 30 mm Hg for 5 hours to remove distilled water. Further heating gave 5-7 mmHg under reduced pressure and 150-175 ° C for 24 hours, followed by cooling to give a yellow lactic acid glycolic acid copolymer.
♦ ·· ····♦ ·· ····
- 9 “- 9 "
Az így kapott kopolimert feloldjuk 1000 ml diklór-metánban, és az oldatot 60 °C-os vízbe öntjük keverés közben. A kapott viszkózus nagymolekulasúlyú polimert, amely kiválik, összegyűjtjük és vákuumban 30 °C-on szárítjuk.The resulting copolymer was dissolved in 1000 ml of dichloromethane and the solution was poured into water at 60 ° C with stirring. The resulting viscous high molecular weight polymer which precipitates is collected and dried under vacuum at 30 ° C.
Az így kapott tejsav-glikolsav kopolimert GPC-vel analizálva a molekulasúly csúcsa 10000-nél található, és az alacsony molekulatömegű polimer, melynek molekulasúlya 1000 vagy kevesebb, tartalom 6,8 %.The resulting lactic acid-glycolic acid copolymer, analyzed by GPC, has a molecular weight peak of 10,000 and a content of 6.8% of a low molecular weight polymer having a molecular weight of 1000 or less.
2. Összehasonlító példa2. Comparative Example
350 mg TRH-t, azaz tirotropin felszabadító hormont feloldunk 0,625 ml desztillált vízben, és az oldatot hozzáadjuk 5 g tejsav-glikolsav kopolimer és 6,25 ml diklór-metán oldatához. A kopolimert (PLGA) az 1. összehasonlító példa szerint kaptuk. Az elegyet kisméretű homogenizálóban 60 másodpercig homogenizáljuk, és így víz-az-olajban típusú emulziót kapunk. Ezt lehűtjük 18 °C-ra, majd 1,25 ml, 0,25 %-os vizes polivinil-alkohol oldatba öntjük, melyet előre 18 °C-osra állítunk be, és az elegyet turbina típusú homomixerben homogenizáljuk, és így víz-az-olajban-a-vízben típusú emulziót kapunk. A diklór-metánt az emulzió keverése közben bepároljuk szobahőmérsékleten, megszilárdulás céljából, így a belső víz-az-olajban típusú emulzió megszilárdul. A kapott mikrokapszulát centrifugálással elkülönítjük, desztillált vízben ismét diszpergáljuk, majd a szabad gyógyszer adag kimosására tovább centrifugáljuk. A kapott mikrokapszulákat liofilizálva port kapunk. A kapott mikrokapszulákat megvizsgáltuk a hatóanyag tartalom %-ra, és in vitro oldódásra egy pH ·* ···* • · •·· «·· értékű foszfát pufferben 37 °C hőmérsékleten. Az eredményeket az 1. táblázat mutatja.350 mg of TRH, a thyrotropin-releasing hormone, is dissolved in 0.625 ml of distilled water and added to a solution of 5 g of lactic acid-glycolic acid copolymer and 6.25 ml of dichloromethane. The copolymer (PLGA) was obtained according to Comparative Example 1. The mixture was homogenized in a small homogenizer for 60 seconds to give a water-in-oil emulsion. This was cooled to 18 ° C and then poured into 1.25 ml of 0.25% aqueous polyvinyl alcohol solution, pre-adjusted to 18 ° C, and homogenized in a turbine-type homomixer to give water. an oil-in-water emulsion is obtained. The dichloromethane is concentrated by stirring the emulsion at room temperature to solidify to solidify the internal water-in-oil emulsion. The resulting microcapsule was collected by centrifugation, redispersed in distilled water, and further centrifuged to wash the free drug dose. The resulting microcapsules are lyophilized to give a powder. The resulting microcapsules were assayed for% drug content and in vitro dissolution in a phosphate buffer at pH 37 ° C. The results are shown in Table 1.
3. Összehasonlító példa3. Comparative Example
Egy 1000 ml-es négynyakú nitrogén bevezető csővel és kondenzálóval ellátott lombikba 375,3 g 90 %-os tejsavat és375.3 g 90% lactic acid in a 1000 ml four-necked nitrogen flask and condenser and
95,1 g glikolsavat töltünk, és az anyagot nitrogén atmoszférában csökkentett nyomáson 90 °C-tól és 400 Hgmm-en 150 °C-ig és 30 Hgmm-ig melegítjük 5 óra hosszat, hogy a desztillált vizet eltávolítsuk. Tovább melegítjük csökkentett nyomáson 5-7 Hgmm nyomáson és 150 - 175 ’C-on 36 óra hosszat, és az ezt követő hűtés hatására sárga színű tejsav-glikolsav kopolimert kapunk. Az így kapott kopolimert 1000 ml diklór-metánban feloldjuk, és az oldatot 60 °C-os vízbe öntjük keverés közben, ezáltal nagymolekulasúlyú polimer válik ki. A polimert összegyűjtjük és 30 °C-on vákuumban szárítjuk.95.1 g of glycolic acid were charged and the material was heated under nitrogen at 90 ° C and 400 mm Hg to 150 ° C and 30 mm Hg for 5 hours to remove distilled water. Further heating under reduced pressure at 5-7 mm Hg and 150-175 ° C for 36 hours resulted in subsequent cooling to give a yellow lactic acid-glycolic acid copolymer. The copolymer thus obtained was dissolved in 1000 ml of dichloromethane and the solution was poured into water at 60 ° C with stirring, thereby precipitating a high molecular weight polymer. The polymer was collected and dried at 30 ° C under vacuum.
Az így kapott tejsav-glikolsav kopolimert GPC-vel analizálva a molekulasúly csúcs 13 000-nél jelentkezik, és az alacsony molakulasúlyú polimer tartalom 5,5 % (molekulasúly 1000 vagy kevesebb).The resulting lactic acid-glycolic acid copolymer was analyzed by GPC to have a molecular weight peak of 13,000 and a low molecular weight polymer content of 5.5% (molecular weight 1000 or less).
4. Összehasonlító példa4. Comparative Example
450 mg LHRH analógot (luteinizáló hormon felszabadító hormon) és 40 mg zselatint feloldunk 0,8 ml desztillált vízben és az oldatot hozzáadjuk 3,5 g tejsav-glikolsav kopolimer 5 ml diklór-metános oldatához. A kopolimert a 3. összehasonlító példa szerint kapjuk. Az elegyet kis méretű homogenizálóban 60 percig homogenizáljuk, és így víz-az-olajban típusú emulziót kapunk. Ezt az emulziót lehűtjük 18 °C-ra, majd 200 ml 0,5 %-os *·· ··· ·450 mg of LHRH analogue (luteinising hormone releasing hormone) and 40 mg of gelatin are dissolved in 0.8 ml of distilled water and added to a solution of 3.5 g of lactic acid-glycolic acid copolymer in 5 ml of dichloromethane. The copolymer was obtained according to Comparative Example 3. The mixture was homogenized in a small homogenizer for 60 minutes to give a water-in-oil emulsion. This emulsion is cooled to 18 ° C and 200 ml of 0.5% * ·· ··· ·
- 11 előzőleg 18 °C-osra beállított vizes polivinil-alkohol oldatba öntjük, és az elegyet turbina típusú homogenizálóban homogenizálva víz-az-olajban a vízben típusú emulziót kapunk. Ezt az emulziót szobahőmérsékleten keverjük, hogy a diklór-metánt lepároljuk, és megszilárdítsuk a belső víz-az-olajban típusú emulziót. A kapott szilárd anyagot centrifugálva elkülönítjük. Ezt ismét diszpergáljuk desztillált vízben, hogy kimossuk a gyógyszeradagot, amely szabad formában visszamarad, majd centrifugálással kinyerjük.- Pour into 11 aqueous polyvinyl alcohol solutions previously set at 18 ° C and homogenize the mixture in a turbine-type homogenizer to give a water-in-oil-in-water emulsion. This emulsion is stirred at room temperature to evaporate the dichloromethane and solidify the internal water-in-oil type emulsion. The resulting solid was collected by centrifugation. This is redispersed in distilled water to wash away the drug portion which remains in the free form and is recovered by centrifugation.
A mikrokapszulák liofilizálásával egy port kapunk. A mikrokapszulákat megvizsgáljuk százalékos hatóanyag tartalomra, és in vitro oldódásra foszfátpufferben, melynek pH-értéke 7, és amely 37 °C-os. Az eredményeket a 2. táblázat mutatja.Lyophilization of the microcapsules yields a powder. The microcapsules were tested for percent drug content and for in vitro dissolution in phosphate buffer at pH 7 and 37 ° C. The results are shown in Table 2.
1. Példa g tejsav-glikolsav 1. összehasonlító példa szerinti kopolimert feloldjuk 100 ml acetonban. Az oldathoz keverés közben 60 ml desztillált vizet csepegtetünk. Az olajos fázis kiválik, ezt elkülönítjük, és 2 x 500 ml desztillált vízzel mossuk, ennek hatására az olajos fázis viszkózus anyaggá válik. Ezt vákuumban 30 °C hőmérsékleten szárítjuk. Kitermelés: 17,4 g.EXAMPLE 1 The copolymer of Comparative Example 1 of lactic acid-glycolic acid was dissolved in 100 ml of acetone. 60 ml of distilled water are added dropwise while stirring. The oily phase precipitates, is separated off and washed with 2 x 500 ml of distilled water, whereby the oily phase becomes a viscous substance. It was dried under vacuum at 30 ° C. Yield: 17.4 g.
Az így kapott tejsav-glikolsav-kopolimert GPC-vel analizálva a molekulasúly csúcsa 10000-nél mutatkozik, és az alacsony molekulasúlyú polimer tartalom 2 % (molekulasúly 1000 vagy kevesebb).The resulting lactic acid-glycolic acid copolymer, when analyzed by GPC, has a molecular weight peak of 10,000 and a low molecular weight polymer content of 2% (molecular weight 1000 or less).
2. PéldaExample 2
A 2. összehasonlító példa szerint állítjuk elő a mikrokapszulákat tejsav-glikolsav kopolimer alkalmazásával, melyet az 1. példa szerint állítunk elő. A kapott mikrokapszulákat megvizsgáljuk százalékos hatóanyag tartalomra és in vitro oldásra 37 °C-on pH = 7 foszfát pufferben. Az eredményeket az 1. táblázat mutatja.Microcapsules were prepared according to Comparative Example 2 using the lactic acid-glycolic acid copolymer prepared according to Example 1. The resulting microcapsules are assayed for percent drug content and in vitro dissolution at 37 ° C in pH 7 phosphate buffer. The results are shown in Table 1.
1. TáblázatTable 1
a) a ténylegesen felvett TRH mennyisége a betáplált TRH mennyiségéhez viszonyítva(a) the quantity of TRH actually absorbed in relation to the quantity of TRH fed
b) pH 7,0, 1/30 mól foszfátpuffér, 37 °C.b) pH 7.0, 1/30 mol phosphate buffer, 37 ° C.
3. Példa g tejsav-glikolsav kopolimert, melyet a 3. összehasonlító példa szerint kapunk, feloldunk 100 ml acetonban. Hozzácsepegtetünk keverés közben az oldathoz 60 ml desztillált vizet. Az olajos fázist, amely kiválik, elkülönítjük, és 2 x 500 ml desztillált vízzel mossuk, ennek hatására az olajos fázis viszkózus anyaggá alakul. Ezt vákuumban 30 °C hőmérsékleten szárítjuk.Example 3 g of lactic acid-glycolic acid copolymer obtained according to Comparative Example 3 is dissolved in 100 ml of acetone. 60 ml of distilled water were added dropwise with stirring. The oily phase which precipitates is separated off and washed with distilled water (2 x 500 ml), whereupon the oily phase becomes a viscous substance. It was dried under vacuum at 30 ° C.
Kitermelés: 17,4 g.Yield: 17.4 g.
Az így kapott tejsav-glikolsav kopolimert GPC-vel analizáljuk, a molekulasúly csúcs értéke 13 000, és a kismolekulájú polimer, melynek molekulasúlya 1000 vagy kevesebb, frakció tartalma 2,2 %.The resulting lactic acid-glycolic acid copolymer was analyzed by GPC, having a molecular weight peak of 13,000 and a fraction content of 2.2% of a small molecule polymer having a molecular weight of 1000 or less.
4. PéldaExample 4
A mikrokapszulákat a 4. összehasonlító példa szerint állítjuk elő tejsav-glikolsav kopolimer alkalmazásával, melyet a 3. példa szerint kapunk, a kapott mikrokapszulákat százalékos hatóanyag-tartalomra teszteljük, továbbá in vitro oldékonyságra megvizsgáljuk pH 7 értékű foszfátpufferben 37 °Con. Az eredményeket a 2. táblázat mutatja.The microcapsules were prepared according to Comparative Example 4 using the lactic acid-glycolic acid copolymer obtained in Example 3, the resulting microcapsules were tested for percent drug content and tested for in vitro solubility in pH 7 phosphate buffer at 37 ° C. The results are shown in Table 2.
2. TáblázatTable 2
Hatóanyag Hatóanyag leadási % b) tartalom _____________________Active Substance% b ) Content _____________________
a) a ténylegesen felvett TRH mennyisége a betáplált TRH mennyiségéhez viszonyítva(a) the quantity of TRH actually absorbed in relation to the quantity of TRH fed
b) pH 7,0, 1/30 mól foszfátpuffér, 37 °C.b) pH 7.0, 1/30 mol phosphate buffer, 37 ° C.
······ · · · • · · · ······· · · · · · · · ·
5. Összehasonlító példa5. Comparative Example
Egy 1000 ml-es négynyakú nitrogéngáz bevezető csővel és kondenzálóval ellátott lombikba 190,2 g glikolsavat és 260,2 g D,L—2—hidroxi-vajsavat adagolunk, és a beadagolt mennyiséget nitrogén köpenyben csökkentett 400 Hgmm-es nyomáson és 90 °C-on 150 °C-ig melegítjük 30 Hgmm nyomásig 5 óra hosszat, és a desztillálló vizet eltávolítjuk. Ezután a vákuum fűtést még 72 óra hosszat folytatjuk 5-7 Hgmm nyomáson és 150-185 °C hőmérsékleten, majd lehűtjük és így glikolsav-2-hidroxi-vajsav-kopolimert kapunk sárga szinű anyag formájában.To a 1000 mL four-necked nitrogen gas inlet flask and condenser was added 190.2 g of glycolic acid and 260.2 g of D, L-2-hydroxybutyric acid, and the mixture was added under nitrogen at a reduced pressure of 400 mm Hg and 90 ° C. The mixture is heated at 150 ° C to 30 mm Hg for 5 hours and the distilled water is removed. The vacuum heating was then continued for 72 hours at 5 to 7 mmHg and 150 to 185 ° C and then cooled to give glycolic acid 2-hydroxybutyric acid copolymer as a yellow solid.
A polimert feloldjuk 1000 ml diklór-metánban, és 60 °C hőmérsékleten keverés közben meleg vízbe öntjük. A viszkózus polimert, amely elkülönül, elválasztjuk és vákuumban 30 °C hőmérsékleten szárítjuk.The polymer was dissolved in dichloromethane (1000 ml) and poured into warm water with stirring at 60 ° C. The viscous polymer, which is separated, is separated and dried under vacuum at 30 ° C.
Az 50:50 kopolimer arányú glikolsav-2-hidroxi-vajsav kopolimer molekulasúly csúcsa 12 000 GPC szerint meghatározva ésThe 50:50 copolymer of glycolic acid-2-hydroxybutyric acid copolymer had a peak molecular weight determined at 12,000 GPC and
5,2 % kismolekulasúlyú polimert kapunk, melynek molekulasúlya nem haladja meg az 1000-t.5.2% of a low molecular weight polymer having a molecular weight of less than 1000 is obtained.
6. Összehasonlító példa6. Comparative Example
0,3 ml desztillált vízben feloldunk 350 mg tirotropinleadó hormon (TRH), és ezt az oldatot hozzáadjuk egy oldathoz, melyet ,65 g glikolsav-2-hidroxi-vajsav 50:50 kopolimer arányú kopolimer 5 ml diklór-metánban történő oldásával kapunk. A kopolimert az 5. összehasonlító példa szerint állítjuk elő. Az elegyet kompakt homogenizálóban 60 másodpercig homogenizálva víz-az-olajban emulziót kapunk. Ezt lehűtjük 18 °C-ra és 1000 ml 0,1 %-os vizes előre 18 ’C-ra beállított polivinil-alkoholDissolve 350 mg of thyrotropin releasing hormone (TRH) in 0.3 ml of distilled water and add this solution to a solution of 65 g of a 50:50 copolymer of glycolic acid-2-hydroxybutyric acid in 5 ml of dichloromethane. The copolymer was prepared according to Comparative Example 5. The mixture was homogenized in a compact homogenizer for 60 seconds to give a water-in-oil emulsion. This was cooled to 18 ° C and 1000 ml of 0.1% aqueous polyvinyl alcohol pre-set at 18 ° C.
9 9 9 9 9 9· • ······ · 999 9 9 9 9 9 · • ······ · 99
9 9 9 999 9 9 99
999 99 999 ···999 99 999 ···
- 15 oldatba öntjük. Az elegyet turbina homomixerben homogenizálva víz-az-olajban-a-vízben emulziót kapunk. Ezt az emulziót szobahőmérsékleten keverjük, hogy a diklór-metánt lepároljuk és a belső víz-az-olajban emulziót megszilárdítsuk. Ezután centrifugálva elkülönítjük az emulziót, desztillált vízben ismét diszpergáljuk, és szabad gyógyszer mosására centrifugáljuk.- Pour into 15 solutions. Homogenizing the mixture in a turbine homomixer gives a water-in-oil-in-water emulsion. This emulsion is stirred at room temperature to evaporate the dichloromethane and solidify the internal water-in-oil emulsion. The emulsion is then centrifuged to separate it, redispersed in distilled water and centrifuged to wash free drug.
A mikrokapszulákat, melyeket ily módon elkülönítünk, liofilizálva port kapunk. A kapott mikrokapszula hatóanyagtartalom mértékét és az in vitro oldási teszt eredményét foszfát pufferben pH 7-nél 37 °C-on a 3. táblázat mutatja.The microcapsules, which are thus isolated, are lyophilized to give a powder. The amount of drug content of the resulting microcapsule and the result of the in vitro dissolution test in phosphate buffer at pH 7 at 37 ° C are shown in Table 3.
5. PéldaExample 5
100 ml acetonban feloldunk 20 g glikolsav-2-hidroxi-vajsav-kopolimert, ahol a kopolimer aránya 50:50, és amelyet az 5. összehasonlító példa szerint állítottunk elő. Az oldatot keverjük, eközben hozzácsepegtetünk 80 ml desztillált vizet. A kapott olajos fázist összegyűjtjük, és 500 ml desztillált vízzel kétszer mossuk, ezáltal az olajos fázis viszkózussá válik. Ezt vákuumban 30 °C hőmérsékleten szárítjuk, a kitermelés 18,1 g.Dissolve 20 g of glycolic acid-2-hydroxybutyric acid copolymer in 50 ml of acetone (100 ml), prepared according to Comparative Example 5. The solution is stirred while 80 ml of distilled water are added dropwise. The resulting oily phase is collected and washed twice with 500 ml of distilled water to make the oily phase viscous. This was dried in vacuo at 30 ° C to yield 18.1 g.
Az 50:50 kopolimer arányú glikolsav-2-hidroxi-vajsav kopolimer molekulasúly csúcsértéke 13 000 a GPC módszer szerint, és 2,5 % alacsony molekulasúlyú, mégpedig 1000 alatti molekulasúlyú polimert tartalmaz.The 50:50 glycolic acid-2-hydroxybutyric acid copolymer has a peak molecular weight of 13,000 by the GPC method and contains 2.5% of low molecular weight polymers of less than 1000 molecular weight.
6. PéldaExample 6
Az 5. példa szerint kapott 50:50 kopolimer arányú gliolsav-2-hidroxi-vajsav alkalmazásával a 6. összehasonlítóUsing glycolic acid-2-hydroxybutyric acid 50:50 copolymer obtained according to Example 5,
- 16 példa szerinti módon mikrokapszulákat állítunk elő. A kopolimert az 5. példa szerint kapjuk. A mikrokapszulák hatóanyagtartalom aránya és a pH 7 értékű foszfát-pufferben végzett oldódási in vitro teszt eredménye 37 °C-on a 3. táblázatban található.Microcapsules were prepared in the same manner as in Example 16. The copolymer was obtained as in Example 5. The drug content ratio of the microcapsules and the in vitro dissolution test in phosphate buffer pH 7 at 37 ° C are shown in Table 3.
3. TáblázatTable 3
a) a ténylegesen felvett TRH mennyisége a betáplált TRH mennyiségéhez viszonyítva(a) the quantity of TRH actually absorbed in relation to the quantity of TRH fed
b) pH 7,0, 1/30 mól foszfátpuffér, 37 °C.b) pH 7.0, 1/30 mol phosphate buffer, 37 ° C.
7. Összehasonlító példa7. Comparative Example
Egy 1000 ml-es négynyakú nitrogéngáz bevezető csővel és kondenzálóval ellátott lombikba 450 g D,L-tejsavat adagolunk, és a betöltött anyagot nitrogén köpenyben 90 °C hőmérsékleten melegítjük 400 Hgmm nyomástól 150 °C-ig 30 Hgmm nyomásig 5 óra alatt, miközben a desztilláló vizet eltávolítjuk. A vákuumos ··*·· «· · • ······ « · · • · · · · · ··· ·· · · · ·· · fűtést 5-7 Hgmm nyomáson 150-180 °C hőmérsékleten 23 óra hosszat folytatjuk, majd lehűtjük és így halványsárga termék formájában kapjuk a politejsavat.Into a 1000 mL four-necked nitrogen gas inlet flask and condenser was added 450 g of D, L-lactic acid and heated in a nitrogen jacket at 90 ° C from 400 mm Hg to 150 mm C for 5 hours while distillation water is removed. Vacuum · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · After cooling for 1 hour, the product was obtained as a pale yellow product.
1000 ml diklór-metánban feloldjuk a fenti politejsavat, és az oldatot meleg vízbe keverjük 60 °C hőmérsékleten. A kapott viszkózus nagymolekulasúlyú polimert elkülönítjük és vákuumban 30 °C hőmérsékleten szárítjuk.The above polylactic acid is dissolved in 1000 ml of dichloromethane and the solution is stirred in warm water at 60 ° C. The resulting viscous high molecular weight polymer was collected and dried under vacuum at 30 ° C.
A politejsav csúcsmolekulasúly értéke 8000 GPC szerint meghatározva és az 1000 mólsúly alatti alacsony molekulasúlyú polimerek mennyisége 5,8 %.The peak molecular weight of polylactic acid, as determined by 8000 GPC, and low molecular weight polymers below 1000 molar weight is 5.8%.
8. Összehasonlító példa8. Comparative Example
0,4 ml desztillált vízben feloldunk 400 mg LHRH analógot (luteinizáló hormon felszabadító hormont, leuprolid acetátot), és ezt az oldatot hozzáadjuk egy oldathoz, melyet a 7. összehasonlító példa szerint kapott 4 g politejsav 5 ml diklór-metánnal történő oldásával kapunk. Az elegyet kompakt homogenizálóban 60 másodpercig homogenizáljuk, és így víz-azolajban emulziót kapunk, melyet 18 °C-ra hűtünk, és 1000 ml 0,1 %-os vizes polivinil-alkohol oldatba öntjük, melyet előzőleg 18 °C-ra állítottunk, és az elegyet turbina homomixerrel homogenizáljuk, és így víz-az-olajban-a-vízben típusú emulziót kapunk. Ezt az emulziót szobahőmérsékleten keverjük, így a diklór-metánt lepároljuk és megszilárdítjuk a belső víz-az-olajban emulziót, melyet ezután centrifugálással izolálunk. Ezt a szilárd emulziót desztillált vízben újra diszpergáljuk, és a szabad gyógyszert további centrifugálással mossuk. A mikrokapszulákat elkülönítjük, majd liofilizálva port ····· · · · • ·«···< · · · • · · · · · ··· ·· ·«· ·· ·Dissolve 400 mg of LHRH analogue (luteinizing hormone releasing hormone, leuprolide acetate) in 0.4 ml of distilled water and add this solution to a solution of 4 g of polylactic acid obtained in Comparative Example 7 in 5 ml of dichloromethane. The mixture was homogenized in a compact homogenizer for 60 seconds to obtain an emulsion in water-in-oil, cooled to 18 ° C and poured into 1000 ml of 0.1% aqueous polyvinyl alcohol solution, previously adjusted to 18 ° C, and homogenizing the mixture with a turbine homomixer to obtain a water-in-oil-in-water emulsion. This emulsion is stirred at room temperature so that the dichloromethane is evaporated off and solidified in an internal water-in-oil emulsion which is then isolated by centrifugation. This solid emulsion was redispersed in distilled water and the free drug was further washed by centrifugation. The microcapsules were separated and then lyophilized to form a powder ····· · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · ·
-lekapunk. A mikrokapszulák hatóanyag tartalmának mértékét és a 37 °C-on pH értékű foszfát pufferben végzett in vitro oldódási teszt eredményét a 4. táblázat mutatja.-lekapunk. Table 4 shows the drug content of the microcapsules and the results of the in vitro dissolution test in phosphate buffer at pH 37 ° C.
7. PéldaExample 7
100 ml acetonban feloldunk 20 g politejsavat, melyet a 7. összehasonlító példa szerint kapunk. Ezt az oldatot keverjük, ezalatt hozzácsepegtetünk 80 ml desztillált vizet. A kapott olajos fázist elkülönítjük, és 500 ml desztillált vízzel kétszer mossuk, ezáltal az olajos fázis pépszerűvé válik. Ezt éa terméket vákuumban 30 °C hőmérsékleten szárítjuk, kitermelés:Dissolve 20 g of polylactic acid in 100 ml of acetone obtained in Comparative Example 7. This solution is stirred and 80 ml of distilled water are added dropwise. The resulting oily phase was separated and washed twice with 500 ml of distilled water, thereby rendering the oily phase pasty. This product was dried in vacuo at 30 ° C, yield:
18,5 g .18.5 g.
A politejsav molekulasúly csúcsa 8000 a GPC szerint, és 2,3 % 1000-et nem meghaladó alacsony molekulasúlyú polimert tartalmaz.The molecular weight peak of polylactic acid is 8000 by GPC and contains 2.3% of low molecular weight polymer not exceeding 1000.
8. PéldaExample 8
A 7. példa szerinti politejsavból mikrokapszulákat állítunk elő a 8. összehasonlító példában leírt módon. A mikrokapszulák hatóanyag tartalmának mértéke és a pH 7 foszfát pufferben 37 °C hőmérsékleten végzett in vitro oldódási teszt eredménye a 4. táblázatban található.Microcapsules of Example 7 polylactic acid were prepared as described in Comparative Example 8. Table 4 shows the drug content of the microcapsules and the result of the in vitro dissolution test in pH 7 phosphate buffer at 37 ° C.
• · · · · ·• · · · · ·
4. TáblázatTable 4
a) a ténylegesen felvett TRH mennyisége a betáplált TRH mennyiségéhez viszonyítva(a) the quantity of TRH actually absorbed in relation to the quantity of TRH fed
b) pH 7,0, 1/30 mól foszfátpuffér, 37 °C.b) pH 7.0, 1/30 mol phosphate buffer, 37 ° C.
Claims (11)
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP9851090 | 1990-04-13 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU911222D0 HU911222D0 (en) | 1991-10-28 |
| HUT59943A true HUT59943A (en) | 1992-07-28 |
Family
ID=14221647
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU911222A HUT59943A (en) | 1990-04-13 | 1991-04-12 | Process for producing biodecomposable polymeres of high molecular weight and injectable retard microcapsules containing former polymeres |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5585460A (en) |
| EP (1) | EP0452111B1 (en) |
| AT (1) | ATE168391T1 (en) |
| CA (1) | CA2040141C (en) |
| DE (1) | DE69129770T2 (en) |
| HU (1) | HUT59943A (en) |
Families Citing this family (44)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6353030B1 (en) * | 1990-08-01 | 2002-03-05 | Novartis Ag | Relating to organic compounds |
| MY108621A (en) * | 1990-08-01 | 1996-10-31 | Novartis Ag | Polylactide preparation and purification |
| JP3645906B2 (en) | 1993-11-19 | 2005-05-11 | ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ | Microencapsulated 3-piperidinyl-substituted 1,2-benzisoxazoles and 1,2-benzisothiazoles |
| US5942597A (en) * | 1995-08-21 | 1999-08-24 | The Procter & Gamble Company | Solvent extraction of polyhydroxyalkanoates from biomass |
| TW448055B (en) * | 1995-09-04 | 2001-08-01 | Takeda Chemical Industries Ltd | Method of production of sustained-release preparation |
| US5821299A (en) * | 1996-02-16 | 1998-10-13 | The Proctor & Gamble Company | Solvent extraction of polyhydroxy-alkanoates from biomass facilitated by the use of marginal nonsolvent |
| US5980948A (en) * | 1996-08-16 | 1999-11-09 | Osteotech, Inc. | Polyetherester copolymers as drug delivery matrices |
| US5945126A (en) * | 1997-02-13 | 1999-08-31 | Oakwood Laboratories L.L.C. | Continuous microsphere process |
| EP0975788A1 (en) * | 1997-04-15 | 2000-02-02 | Monsanto Company | Methods of pha extraction and recovery using non-halogenated solvents |
| WO1998046783A1 (en) * | 1997-04-15 | 1998-10-22 | Monsanto Company | High temperature pha extraction using pha-poor solvents |
| US5989463A (en) | 1997-09-24 | 1999-11-23 | Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. | Methods for fabricating polymer-based controlled release devices |
| WO1999032536A1 (en) | 1997-12-22 | 1999-07-01 | Metabolix, Inc. | Polyhydroxyalkanoate compositions having controlled degradation rates |
| US6270802B1 (en) | 1998-10-28 | 2001-08-07 | Oakwood Laboratories L.L.C. | Method and apparatus for formulating microspheres and microcapsules |
| EP1163019B1 (en) | 1999-03-25 | 2007-10-24 | Metabolix, Inc. | Medical devices and applications of polyhydroxyalkanoate polymers |
| JP5046447B2 (en) * | 2000-08-07 | 2012-10-10 | 和光純薬工業株式会社 | Lactic acid polymer and method for producing the same |
| US8470359B2 (en) | 2000-11-13 | 2013-06-25 | Qlt Usa, Inc. | Sustained release polymer |
| TWI225416B (en) † | 2001-06-29 | 2004-12-21 | Takeda Chemical Industries Ltd | Sustained-release composition and process for producing the same |
| AR034641A1 (en) * | 2001-06-29 | 2004-03-03 | Takeda Pharmaceutical | COMPOSITION OF CONTROLLED RELEASE AND METHOD TO PRODUCE |
| WO2003055470A1 (en) * | 2001-12-26 | 2003-07-10 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Novel microsphere and method for production thereof |
| US7736665B2 (en) | 2002-05-31 | 2010-06-15 | Titan Pharmaceuticals, Inc. | Implantable polymeric device for sustained release of buprenorphine |
| KR100709015B1 (en) * | 2002-11-13 | 2007-04-18 | (주)아모레퍼시픽 | Polymeric microparticulates for sustained release of drug and their preparation methods |
| KR101152183B1 (en) | 2003-03-31 | 2012-06-15 | 타이탄 파머슈티컬즈 인코퍼레이티드 | Implantable polymeric device for sustained release of dopamine agonist |
| EP1638615B1 (en) | 2003-05-08 | 2014-10-29 | Tepha, Inc. | Polyhydroxyalkanoate medical textiles and fibers |
| TW200529890A (en) * | 2004-02-10 | 2005-09-16 | Takeda Pharmaceutical | Sustained-release preparations |
| TW200613012A (en) * | 2004-07-02 | 2006-05-01 | Takeda Pharmaceuticals Co | Sustained-release composition, process for producing the same and use of the same |
| DK1778305T3 (en) | 2004-08-03 | 2010-10-18 | Tepha Inc | Non-curly polyhydroxyalkanoate sutures |
| EP1716847B1 (en) * | 2005-04-28 | 2008-01-02 | Nipro Corporation | Bioabsorbable pharmaceutical formulation comprising a PLGA copolymer |
| ES2397712T3 (en) | 2006-01-18 | 2013-03-08 | Qps, Llc | Pharmaceutical compositions with reinforced stability |
| US20070179276A1 (en) * | 2006-01-31 | 2007-08-02 | Purac Biochem Bv | Method for the purification of resorbable polymers from residual monomers |
| US8076448B2 (en) * | 2006-10-11 | 2011-12-13 | Tolmar Therapeutics, Inc. | Preparation of biodegradable polyesters with low-burst properties by supercritical fluid extraction |
| US7943683B2 (en) | 2006-12-01 | 2011-05-17 | Tepha, Inc. | Medical devices containing oriented films of poly-4-hydroxybutyrate and copolymers |
| US8414424B2 (en) * | 2006-12-12 | 2013-04-09 | Acushnet Company | Anti-counterfeiting system using compound additives |
| TWI481424B (en) | 2006-12-18 | 2015-04-21 | Takeda Pharmaceutical | Sustained-release composition and method for producing the same |
| ES2550014T3 (en) | 2007-02-15 | 2015-11-03 | Tolmar Therapeutics, Inc. | Slow-discharge poly (lactide / glycolide) and methods for producing polymers |
| DE102007020951A1 (en) * | 2007-05-04 | 2008-11-06 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Method and device for cleaning a resorbable polyester |
| NZ592385A (en) * | 2008-11-07 | 2013-02-22 | Samyang Biopharmaceuticals | Highly purified polylactic acid or a derivative thereof, a salt of the same, and purification method thereof |
| US20100256746A1 (en) * | 2009-03-23 | 2010-10-07 | Micell Technologies, Inc. | Biodegradable polymers |
| US8293444B2 (en) | 2009-06-24 | 2012-10-23 | Xerox Corporation | Purified polyester resins for toner performance improvement |
| EP2985304A4 (en) | 2013-04-11 | 2016-11-30 | Mitsui Chemicals Inc | Method for manufacturing lactic acid-glycolic acid copolymer and method for manufacturing salt thereof |
| WO2016025329A1 (en) | 2014-08-15 | 2016-02-18 | Tepha, Inc. | Self-retaining sutures of poly-4-hydroxybutyrate and copolymers thereof |
| US20160106804A1 (en) | 2014-10-15 | 2016-04-21 | Yuhua Li | Pharmaceutical composition with improved stability |
| EP3230500A1 (en) | 2014-12-11 | 2017-10-18 | Tepha, Inc. | Methods of orienting multifilament yarn and monofilaments of poly-4-hydroxybutyrate and copolymers thereof |
| US10626521B2 (en) | 2014-12-11 | 2020-04-21 | Tepha, Inc. | Methods of manufacturing mesh sutures from poly-4-hydroxybutyrate and copolymers thereof |
| CN112940234B (en) * | 2021-01-28 | 2022-05-03 | 广东粤港澳大湾区黄埔材料研究院 | Preparation method of high-purity poly (glycolide-lactide) |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4273920A (en) * | 1979-09-12 | 1981-06-16 | Eli Lilly And Company | Polymerization process and product |
| US4389330A (en) * | 1980-10-06 | 1983-06-21 | Stolle Research And Development Corporation | Microencapsulation process |
| JPS60100516A (en) * | 1983-11-04 | 1985-06-04 | Takeda Chem Ind Ltd | Preparation of sustained release microcapsule |
| ATE61935T1 (en) * | 1985-02-07 | 1991-04-15 | Takeda Chemical Industries Ltd | PROCESS FOR PRODUCTION OF MICROCAPSULES. |
| JP2551756B2 (en) * | 1985-05-07 | 1996-11-06 | 武田薬品工業株式会社 | Polyoxycarboxylic acid ester and method for producing the same |
| DE3708916A1 (en) * | 1987-03-19 | 1988-09-29 | Boehringer Ingelheim Kg | METHOD FOR CLEANING RESORBABLE POLYESTERS |
| US4853224A (en) * | 1987-12-22 | 1989-08-01 | Visionex | Biodegradable ocular implants |
| JP2714454B2 (en) * | 1988-11-07 | 1998-02-16 | 三井東圧化学株式会社 | Method for producing bioabsorbable polyester |
| US5182258A (en) * | 1989-03-20 | 1993-01-26 | Orbon Corporation | Systemic delivery of polypeptides through the eye |
-
1991
- 1991-04-10 DE DE69129770T patent/DE69129770T2/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-04-10 AT AT91303163T patent/ATE168391T1/en not_active IP Right Cessation
- 1991-04-10 CA CA002040141A patent/CA2040141C/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-04-10 EP EP91303163A patent/EP0452111B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-04-12 HU HU911222A patent/HUT59943A/en unknown
-
1994
- 1994-07-05 US US08/270,791 patent/US5585460A/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0452111A2 (en) | 1991-10-16 |
| EP0452111B1 (en) | 1998-07-15 |
| CA2040141A1 (en) | 1991-10-14 |
| ATE168391T1 (en) | 1998-08-15 |
| DE69129770T2 (en) | 1998-11-19 |
| US5585460A (en) | 1996-12-17 |
| EP0452111A3 (en) | 1992-08-05 |
| DE69129770D1 (en) | 1998-08-20 |
| HU911222D0 (en) | 1991-10-28 |
| CA2040141C (en) | 2002-05-14 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HUT59943A (en) | Process for producing biodecomposable polymeres of high molecular weight and injectable retard microcapsules containing former polymeres | |
| EP0442671B1 (en) | Prolonged release microcapsules | |
| EP1088555B1 (en) | Sustained-release leuprorelin preparation | |
| CA1100041A (en) | Absorbable pharmaceutical compositions based on isomorphic copolyoxalates | |
| JP3600252B2 (en) | Composition capable of sustained and controlled release of a drug substance | |
| CA2020477C (en) | Sustained release formulations of water soluble peptides | |
| US7691412B2 (en) | Prolonged release biodegradable microspheres and method for preparing same | |
| JP3834331B2 (en) | Bioresorbable polymer microspheres containing no surfactant, their production and their application as drugs | |
| US4186189A (en) | Absorbable pharmaceutical compositions based on poly(alkylene oxalates) | |
| WO2000076483A1 (en) | Process for preparing biodegradable microspheres containing physiologically active agents | |
| DK1532985T3 (en) | PROCEDURE FOR PREPARING A COMPOSITION WITH LONG-TERM RELEASE | |
| JP2526589B2 (en) | Peptide-containing microcapsule and method for producing the same | |
| JPH08259460A (en) | Production of sustained release pharmaceutical preparation | |
| JP3200706B2 (en) | Biodegradable polymer | |
| JP2716747B2 (en) | Polyester-based drug composition for controlling drug release | |
| JP4918808B2 (en) | Bioabsorbable pharmaceutical preparation | |
| JP3254449B2 (en) | Biodegradable polymer | |
| JPS6341416A (en) | Production of microcapsule containing analgesic peptide | |
| US20060286138A1 (en) | Novel biodegradable aliphatic polyesters and pharmaceutical compositions and applications thereof | |
| JPH09241178A (en) | Production of sustained release pharmaceutical preparation of adenocorticotropic hormone derivative | |
| JP4909529B2 (en) | Sustained release substrate | |
| JPH09291040A (en) | Agent for treating and preventing secondary cataract | |
| CA2535463A1 (en) | Octreotide-pamoate and its use in sustained release formulations of water soluble peptides | |
| JP2003192595A (en) | Local administration agent |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| DFD9 | Temporary protection cancelled due to non-payment of fee |