JPH0466568A - 中枢性抗酸化剤化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は下式（１）で表わされる化合物またはその塩及
びそれらを含有する中枢性抗酸化剤に関する。

（従来技術及び発明が解決すべき課題）脳梗塞、脳卒中
、心拍動の一時停止、肺手術、脳損傷等から生じる脳虚
血、酸素欠乏症により弓き起こされる脳神経細胞の変性
及び壊死は、興奮性アミノ酸であるグルタミン酸、アス
パラギン酸が原因であると考えられているが、そのメカ
ニズムに関しては、未知の部分か多い。現在までこれら
脳神経細胞の変性及び壊死を抑制する手段として、グル
タメートの拮抗剤の探索に多くの努力か払われてきたに
もかかわらず、有効で満足すべき薬剤が今なお見い出し
得ないのが現状である。

本発明の目的は、グルタミン酸の添加による細胞壊死を
抑制する化合物を探索し、これら有効化合物を創製し、
中枢性抗酸化剤として提供することにある。

Ｎ−１８−ＲＥ−１０５細胞系（Ｎｅｕｒｏｂｌａｓｔ
ｏｍａｐｒｉｍａｒｙ　　ｒｅｔｉｎａ　　ｈｙｂｒｉ
ｄ　　ｃｅｌｌｓ）に対するグルタミン酸の添加は、シ
スチンの細胞内取り込み阻害と、それにともなうグルタ
チオンの細胞内濃度の減少を引き起こし、細胞の酸化的
ストレス、すなわち細胞内の活性酸素、過酸化物の蓄積
を生ぜしめ、その結果、細胞の変性、壊死をもたらすと
考えられている（Ｎｅｕｒｏｎ、　２．１５４７（１９
８９）、　ＪＰｈａｒｍａｅｏｌ、　Ｅｘｐ、　Ｔｈｅ
ｒ、、　２５０．１１３２（１９８９））。この評価系
を用い、グルタミン酸に起因する細胞壊死を抑制する化
合物を探索した結果、下記式（１）で表わされる化合物
が細胞壊死を抑制する作用を有することを見い出し、さ
らに検討を加えて本発明を完成した。

すなわち、本発明は式（１） 式 り式中、Ｒ３，Ｒ２及びＲ３は独立［２て水素原子又は
それぞれ置換基を有してい−Ｃもよい炭化水素残基、複
素環基若しくはア／ル基を示す（但り、　ＲとＲ２は同
時に水素原子ではない）がＲ１とＲ７は隣接する窒素原
子とともに環状アミン基を形成していてもよく、Ｒ，、
Ｒ５，Ｒ６は独立して水素原子、低級アルキル基又は低
級アルコキシ基を示し、ｍは２．３又は４を示す］で表
わされる化合物又はその塩及びそれらを有効成分とする
中枢性抗酸化剤、脳細胞変性抑制剤、脳細胞壊死抑制剤
（以下、総称として中枢性抗酸化剤と記すことがある）
に関する。

式（１）において、Ｒ，、Ｒ２及びＲ１て表わされる「
炭化水素残基］としては、「炭素数１〜８よりなる炭化
水素残基」か好ましく、例えば炭素数１〜８のアルキル
（例、メチル、エチル、フロビル　ブチル、ヘキンル、
４−メチルペンチル、オクチル）、ビニル、アリル、２
−ブテニル、３メチル−２−ブテノ等の炭素数２〜８の
アルケニル、プロパルキル、２−ブチニル、３−オクチ
ニル等の炭素数２〜８のアルキニル、フェニル、ヘンノ
ル等のアラルキル等があげられる。

これらアルキル、アルケニル、アルキニルは置換基を１
〜４個好ましくは１〜３個有していてもよく、これらの
置換基としては例えばノ＼ロゲン（例えば、ヨウ素、臭
素、フッ素、塩素）、アミン基。

シアン基、炭素数１〜３のアルコキシ基、水酸基炭素数
１〜６のアルキル基（例えば、メチル、エチル、ブチル
、ヘキシル）を有する１級又は２級アミノ基、炭素数４
〜６の環状アミン基等が挙げられる。又、フェニル及び
ベンジル等のアラルキル基はその環上に１〜３の置換基
を有していてもよく、置換基としては例えば、炭素数１
〜３のアルコキシ基（例、メトキン、エトキシ）、炭素
数１〜３のアルキル基（例、メチル、エチル、プロピル
）、シアン基、アミ７基、モノ−又はシーＣ６アルキル
アミ７基、５〜７員環状アミ７基水酸基、ニトロ基、ノ
＼ロゲン（例、塩素原子、）。

素原子、臭素原子）等か挙げられる。

Ｒ−Ｒ３で表わされる「置換基を有していてもよいアノ
ル基」の「アンル基」としては、カルボン酸アシル（例
えば、アセチル、プロピオニル。

ブチリルなどの炭素数２〜８のアルキルカルホニル）、
ｉｔｍオキシカルホニル（例えば、メチルオキンカルー
ニル、第三ブチルオキ／カルホニルベンンルオキンカル
ホニルなどの炭素数２〜８のアルキル又はアラルキルオ
キシカルホニル）かあげられる。これらア／ル基が有し
ていてもよい置換基としてはノ＼ロケン（例えば、ヨウ
素、臭素フッ素、塩素）、アミ７基、炭素数１〜６のア
ルキルＭＵＩえば、メチル、エチル、７０ビル、ヘキシ
ル）を有する１級又は２級アミ７基等か挙げられ、これ
らの基を１〜３好ましくは１〜２個有していてもよい。

Ｒ，Ｒ，か隣接する窒素原子と共に形成する環状アミ７
基としては、含窒素５〜７員複素環基かる基等が挙げら
れる。ここてＳはＯ，］、２、ｔは１，２を示し、Ｒ７
はこれらＲ，、Ｒ，で形成される環状アミ７基が有して
いてもよい置換基又は水素を示し置換基としては例えば
、炭素数１〜３のアルキル基（例えばメチル、エチル、
プロピル）オキソ、ヒドロキシ、フェニル、ベンジル、
アミン基のような置換基を示す。Ｒ８は水素原子又は上
記したような炭素数１〜６のアルキルを示す。

Ｒ８−Ｒ３で表わされる複素環基としては、Ｎ。

Ｏ７Ｓから選ばれるヘテロ原子を１〜４好ましくは１〜
２個含む飽和又は不飽和の５〜８員好ましくは５〜６員
複素環基が好適である。とりわけピロリジニル、ピペリ
７ニル等含窒素飽和複素環基が好ましく、環構成炭素原
子の位置でＮに結合しているのが望ましい。これら複素
環基は、上記したＲ３−Ｒ３で表わされるフェニルやベ
ンジル基と同様な置換基を１〜３個、好ましくは１〜２
個有していてもよい。

Ｒ，、Ｒ５，Ｒ，で示される低級アルキル基としては、
炭素数１〜６のアルキル基（例、メチル。

エチル、プロピル、ブチル、ヘキシル、４−メチルペン
チル）か、又低級アルコキン基としては、炭素数１〜４
のアルコキン基（例、メトキン、エトキシ、プロポキシ
、ブトキシ、ｔ−ブトキン）等が挙げられる。

前記（１）式で示される化合物の好ましい態様としては
、例えば下記のものか挙げられる。ＲＲ’ｔ、　　Ｒ３
は水素原子、若しくは炭素数４〜７よりなるアルキル、
アルケニルか好ましく、それらアルキル、アルケニルに
置換する基としては、１級又は２級のアミン基、炭素数
４から６の環状アミン基か好ましい。さらにＲ，、Ｒ，
の双方とも水素でない場合、Ｒ３は水素、Ｒ３が水素で
ない場合は、Ｒ，、Ｒ，の一方か水素であることか好ま
しい。

Ｒ４，Ｒ５，Ｒ６としては、水素原子又は低級アルキル
基が好ましく、特に水素原子又は炭素数１〜３のアルキ
ル基か好ましい。

本化合物（Ｉ）は、酸付加塩、とりわけ生理学的に許容
される酸付加塩を形成していてもよく、それらの塩とし
ては、たとえば無機塩（例えば、塩酸、硫酸、硝酸、リ
ン酸、臭化水素酸）、あるいは有機酸（例えば、酢酸、
プロピオン酸、フマル酸、マレイン酸、酒石酸、クエン
酸、リンゴ酸、蓚酸、安息香酸、メタンスルホン酸、ベ
ンゼンスルホン酸）との塩が挙げられる。

前記式（Ｉ）、で表わされる化合物は、例えば以下のよ
うな方法で製造することができる。

すなわち式（ＩＩ） ［式中、ｍ＋Ｒａ＋Ｒｓ＋Ｒａは前記と同意義］で表わ
される化合物を、式（ＩＩＩ） Ｒ，’−Ｙ　　　　　　　　　　　　（ｍ）［式中、Ｒ
３’は前記Ｒ３のうち水素を除いたものヲ示ス、Ｙはハ
ロケン（例えば、塩素、臭素、ヨウ素）を示す］で表わ
される化合物と反応させ、式（ＩＶ） で表わされる化合物を製造し、これを式（Ｖ）［式中、
ｍ、Ｒ３’、Ｒ４，Ｒｓ、Ｒｅは前記と同意義］に導く
。

式（ＩＩ）と式（ＩＩＩ）で表わされる化合物の反応は
、通常炭化水素系溶媒（例、ペンタン、ヘキサン。

ベンゼン、トルエン）、ハロゲン系炭化水素系溶媒（例
、ジクロロメタン　クロロホルム　〉クロロエタン、四
塩化炭素）、エーテル系溶媒（例、エチルエーテル　テ
トラヒドロフラン　ジオキサノシメトキンエタン）、ア
ミド系溶媒（例、ジメチルホルムアミド、ヘキサメチル
ホスホノトリアミド）ンメチルスルホキノトなとの有機
溶媒を用いるのかよい。反応は、−１０°Ｃから１００
°Ｃ９好ましくは１０°Ｃから４０’Ｃて行なうのかよ
い。さらに本反応は必要に応してたとえばピリ／ン、４
ジメチルアミ／ピリ／ン　トリエチルアミン　ト［式中
、ｍ　、　　Ｒ３’　＋　Ｒ４１Ｒ５＋　Ｒ６は前記と
同意義］ジエチレン／アミン、テトラメチルエチレン／
アミンなどの有機塩基や、たとえば炭酸水素ナトリウム
、炭酸水素カリウム、炭酸すトリウム、炭酸カリウム、
水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどの無機塩基、水
素化ナトリウム、水素化カリウム、ｎ−ブチルリチウム
などの存在下に行なうことができる。

式（Ｈ）で表わされる化合物１モルに対して、式（ＩＩ
Ｉ）で表わされる化合物は通常約１〜５モル量、好まし
くは１〜２モル量程度がよい。

式（ＩＶ）で表わされる化合物を式（Ｖ）で表わされる
化合物に導く手段としては、式（ＩＶ）で表わされる化
合物のニトロ基をアミノ基に還元する自体公知の方法に
より行なうことかできる。すなわち、式（ＩＶ）で示さ
れる化合物を、溶媒中、触媒存在下、接触水素還元する
ことにより製造することかできる。溶媒としては、反応
を妨げない限り、化学反応において一般に使用される溶
媒ならばいずれてもよく、例えば水、メタノール、エタ
ノール／メチルホルムアミ１−、テトラヒドロフラン　
ノオキサン等の溶媒中、触媒としては、パラ７ウム系ロ
ンウム系、白金系、う不−ニンヶル系の触媒存在下、−
１０°Ｃ〜１００℃、好ましくは２００ｃ〜５０’Ｃ程
度で、水素圧１気圧〜１００気圧、好ましくは１気圧か
ら５気圧、必要ならば、酸存在下で行なうことができる
。用いられる酸としては、鉱酸（例えば、塩酸、硝酸、
リン酸、臭化水素酸）あるいは有機酸（例えば、酢酸、
プロピオン酸酒石酸、安息香酸、メタンスルポン酸、ト
ルエンスルホン酸）などが挙げられる。

前記式（Ｖ）で表わされる化合物を、式（■）［式中、
Ｒ，’ｉ；！Ｒ，’Ｃ又ｉ；ＬＲ，’ＣＨ２が前記Ｒ０
と同意義となることを示す。Ｙは前記と同意義］で表わ
される化合物と反応させ式（１−１，）ｒＬＲ＋’、Ｒ
３’、Ｒ４，Ｒ５＋　　Ｒｅ、ｍは前記と同意義］で表
わされる化合物を製造することかできる。

式（１−１）で表わされる化ａ物は弐（１−２）さらに
式（１−３）で表わされる化合物を式（Ｉ１式中、Ｒ，
’、Ｒ３’、Ｒ，，，Ｒ５，Ｒｔｔ、ｍは前記と同意義
］で表わされる化合物に導き、さらに式（＋　−２）で
表わされる化合物は式（■）１式中、Ｒ２′はＲ，’Ｃ
又はＲ，’ＣＨ２か前記Ｒ７と同意義となることを示す
。Ｙは前記と同意義コて表わされる化合物と反応させる
ことにより式（Ｉ［式中、Ｒ＋’、Ｒ７’、Ｒ３′、Ｒ
４，Ｒ５，Ｒ，、ｍは前記と同意義］で表わされる化合
物へと導き、［式中、Ｒ１′、　　Ｒ１’、　　Ｒ３′
、　　Ｒ４＋　　Ｒ５＋　　Ｒｅ１ｍは前記と同き義］
て表わされる化合物へと導くことかできる。

前記式（Ｖ）と式（Ｖｌ）で表わされる化合物の反応及
び式（１−２）と式（■）で表わされる化合物の反応は
、通常炭化水素系溶媒（例、ペンタン　へキせ）、ヘン
セン、トルエン）、ハロケン系炭化水素系溶媒（例、ジ
クロロメタン、クロロポルムシクロロエタン、四塩化炭
素）、エーテル系溶媒（例、エチルエーテル、テトラヒ
ドロフラン　ジオキサン、ノメトキ／エタン）、アミド
系溶媒（例、ジメチルホルムアミド、ヘキ号メチルポス
ホノトノアミｌ−）、　　ンメチルスルホキンドなとの
有機溶媒を用いるのかよい。反応は、−１０’Ｃがら１
゜０°Ｃ１好ましくは１０’Ｃがら４０’Ｃて行なうの
がよい。さらに本反応は必要に応じてたとえばピリジン
、４−ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、ジ
イソプロピルアミン、トリエチレンアミン、テトラメチ
ルエチレンジアミンなどの有機塩基や、たとえば炭酸水
素すｌ−’Ｊウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム
、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムな
どの無機塩基、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ｎ
−ブチルリチウムなどの存在下に行なうことができる。

式（Ｖ）及び式（Ｉ−２）で表わされる化合物１モルに
対して、各々式（■）２式（■）で表わされる化合物は
通常約１〜５モル量、好ましくは１〜２モル量程度がよ
い。

式（１−１）、式（１−３）で表わされる化合物を還元
する自体公知の方法としては、炭化水素系溶媒（例、ヘ
ンタン、ヘキサン、ベンセン、トルエン）、ハロゲン系
溶媒（例、ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエ
タン）、好ましくはエーテル系ｌ容媒（例、ジエチルエ
ーテル、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオ
キサン）中、反応温度は一３０°Ｃから２００’Ｃ，好
ましくは０°Ｃから６０°Ｃ２水素化リチウムアルミニ
ウム、水素化アルミニウムナトリウム等を用いることに
よって行なうことができる。

式（Ｖ）で表わされる化合物と式（■）Ｒ，−Ｙ　　　
　　　　　　　　　　（■）「式中、Ｒ，、Ｙは前記と
同意義］で表わされる化合物とを反応させることによっ
ても、式（Ｉ５）２式（１−６） １式中、Ｒ＋、Ｒ３’、Ｒ４，Ｒ，Ｒｅ、ｍは前記と同
意義］で表わされる化合物を製造することかできる。

また式（１−５）で表わされる化合物と式（ｒＸ）Ｒ，
−Ｙ　　　　　　　　　　　　　（ＩＸ）１式中、Ｒ２
，Ｙは前記と同意義」で表わされる化合物とを反応する
ことにより、式（１−７）［式中、Ｒ１１Ｒｔ＋　　Ｒ
３１Ｒ４１Ｒ５１Ｒ’Ｌ　ｍは前記と同意義］で表わさ
れる化合物を製造することができる。

式（Ｖ）で表わされる化合物と式（■）で表わされる化
合物、または式（１−５）で表わされる化合物と式（Ｉ
Ｘ）で表わされる化合物との反応は、通常炭化水素系溶
媒（例、ペンタン、ヘキサン、ヘンセン、トルエン）、
ハロゲン系炭化水素系溶媒（例、ジクロロメタン、クロ
ロホルム、ジクロロエタン四塩化炭素）、エーテル系溶
媒（例、エチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキ
サン、ンメドキンエタン）、アミド系溶媒（例、ジメチ
ルホルムアミド、ヘキサメチルホスホノトリアミド）　
ツメチルスルホキシトなどの有機溶媒を用いるのがよい
。反応は、−１０°Ｃから１００°Ｃ２好ましくは１０
’Ｃから４０’Ｃで行なうのがよい。ざらに本反応は必
要に応じてたとえばピリジン、４−ツメチルアミノピリ
ジン　トリエチルアミン　／イソフロビルアミン、トリ
エチレンアミン、テトラメチルエチレンジアミンなどの
有機塩基や、たとえば炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カ
リウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリ
ウム、１と酸化カリウムなどの無機塩基、水素化ナトリ
ウム水素化カリウム、ｎ−ブチルリチウムなとの存在下
に行なうことができる。

式（）７式（１−５）で表わされる化合物１モルに列し
、式（Ｘｌ）、式（ＩＸ）で表わされる化合物：ま通常
約１〜５モル量、好ましくは１〜２モルｆ（Ｙ度かよい
。

式（Ｖ）で表わされる化合物と式（Ｘ）Ｒ−Ｙ （Ｘ） 又Ｒ，−Ｙ は前記と同意義ｊで示される化合物とを反応することに
より、式（［８） と同意義］で表わされる化合物を製造することができる
。

式（Ｖ）と式（Ｘ）で表わされる化合物の反応は通常炭
化水素系溶媒（例、ペンタン、ヘキサン、ヘンゼン　ト
ルエン）、ハロゲン系炭化水素系溶媒（例、シクロロメ
タン、クロロホルム、／クロロエタン、四塩化炭素）、
エーテル系溶媒（例、エチルエーテル、テトラヒドロフ
ラン、ンオキ号ン／メトキシエタン）、アミ＋−系溶媒
（例、ンメチルホルムアミト、ヘキ刀メチルポスホノ］
ヘリアミド）ンメチルスルホキシドなとの有機溶媒を用
いるのか３よい。反応は、−１０°Ｃから１００°Ｃ１
好ましくはｌＯ’Ｃから４０°Ｃて行なうのかよい。さ
らに本反応は必要に応じてたとえばピリジン、４ジメチ
ルアミノピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピル
アミン、トリエチレンアミン、テトラメチルエチレンジ
アミンなとの有機塩基や、たとえば炭酸水素ナトリウム
、炭酸水素カリウム炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水
酸化すｊ・リウム、水酸化カリウムなどの無機塩基、水
素化すトリウム、水素化カリウム、ｎ−ブチルリチウム
などの存在下に行なうことかできる。

式（Ｖ）で表わされる化合物１モルに対し、式（Ｘ）で
表わされる化合物は通常約１〜５モル量、好ましくは１
〜２モル量程度かよい。

さらに式（Ｖ）で表わされる化合物と、式（Ｘｌ）○ （ＸＩ） Ｒ’ＣＨ ［式中、Ｒ３′は前記と同意義して表わす化合物、又は
式（Ｘ■） ＼ −Ｏ ／ （Ｘｌ） （１−９）、式（Ｉ−１０） ［式中、各記号は前記と同意義］で表わされる化合物を
製造することができる。

式（Ｖ）と式（刈）又は式（Ｘｌｌ）で表わされる化合
物との反応は、反応を妨げない限り、化学反応において
一般に使用される溶媒ならいずれでもよく、通常水２　
メタノール、エタノール、プロパツール等の溶媒中、／
アノ水素化ホウ素すＩ・リウム、水素化アルミニウムリ
チウム、ンホラン等て還元することにより行なうことが
できる。反応温度は３０°Ｃから１００°Ｃ２好ましく
は１０°Ｃから３０’Ｃの温度で行なうことかでき、式
（Ｖ）で表わされる化合物１モルに対し、式（ＸＩ）又
は式（Ｘｌｌ）で表わされる化合物は、通常１〜１０モ
ル量、好ましくは１〜２モル量程度用いる。又反応時間
は通常約０．５時間から１０時間、好ましくは１時間か
ら４時間程度である。

式（１−４）（１−２）（１−３）（１−４）（１−５
）（１−６ＸＩ７）（１−８）（１−９）（１−１０）
で表される化合物よりＲ３′を除去することによって式
（ビ）［式中、Ｒ，、Ｒ２，Ｒ，、Ｒ５，Ｒ，、ｍは前
記と同意義］で表わされる化合物を製造することかでき
る。例えばＲ３′かアンル基の場合は加水分解か、また
Ｒ３′かヘンノル基やヘンンルオキ／カルホニル基など
は接触水素還元なとか有効である。加水分解は、自体公
知の方法、たとえば、アルカリ金属水酸化（例、水酸化
す）・１ノウム、水酸化リチウム、水酸化カリウム）、
アルカリ金属炭酸化合物（例、炭酸カリウム、炭酸ナト
リウム、炭酸リチウム）、あるいは鉱酸（例、塩酸、硫
酸、硝酸、リン酸ヨウ素酸）中、０°Ｃから２００’Ｃ
，好ましくは５０°Ｃから１００°Ｃだ行なうことがで
きる。通常式％式％）（ ８）（１−９）（Ｉ　−ｔｏ）で示される化合物に対し
、酸又は塩基を１０−１００当量、好ましくは２０〜４
０当量用いる。酸および塩基の強さとしては１規定から
１０規定前後がよく、好ましくは４規定から１０規定で
行なうことかできる。反応時間は、反応温度にもよるが
、通常１時間から２４時間、好ましくは２時間から１０
時間程度である。

接触水素還元は、自体公知の方法、たとえば溶媒中、触
媒存在下、接触水素還元することにより製造することが
できる。溶媒としては、反応を妨げない限り、化学反応
において一般に使用される溶媒ならばいずれでもよく、
例えば水、メタノール　エタノール、ンメチル十ルムア
ミト、テトラヒドロフラン　７オキサン等の溶媒中、触
媒としては、パラジウム系、ロジウム系、白金系、う不
ニノケル系の触媒存在下、−１０’Ｃ−１００°Ｃ２好
ましくは２０°Ｃ〜５０°Ｃ程度で、水素圧１気圧〜１
００気圧、好ましくは１気圧から５気圧、必要ならば、
酸存在下で行なうことかできる。用いられる酸としては
、鉱酸（例えば、塩酸、硝酸リン酸、臭化水素酸）ある
いは有機酸（例えば、酢酸、プロピオン酸２酒石酸、安
息香酸、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸）など
か挙げられる。

尚、得られた目的物が遊離のものである場合、常法に従
って前記したような酸付加塩にてき、又目的物が塩で得
られた場合には、慣用技術に従い遊離の化合物に変換で
きる。

反応生成物は、公知の手段、たとえば溶媒抽出、液性変
換、転溶、塩析、晶出、再結晶、クロマトグラフィーな
どによって単離精製することかできる。

本発明の化合物（１）は、脳内低酸素、脳梗塞脳卒中、
心拍動の一時停止から生じる脳虚血にともなう諸症状２
頭部外傷にともなう諸症状１手術時における諸症状等に
対し、脳神経細胞保護作用。

中枢性抗酸化作用を示すことが認められ、これらの疾病
の予防または治療に用いることができる。

本発明の化合物を上記諸症状の予防、治療等に用いる場
合には、原末のままでもよいか、通常製剤用担体と共に
調製された形で経口的、もしくは非経口的に投与される
。

投与製剤の剤型は、特に限定されず、たとえば、錠剤、
散剤、顆粒剤、カプセル剤、注射剤、串刺なと種々の剤
型が挙げられる。

この発明の化合物（Ｉ）又はその塩の製剤は常法に従っ
て調製される。経口用製剤担体としては、デンプン、マ
ンニット、結晶セルロース、カルホキジメチルセルロー
スナトリウム等のｌ　剤分野において常用されている物
質が用いられる。注射用担体としては、蒸留水、生理食
塩水、グルコース溶液、輸液剤等が用いられる。

投与量は、対象疾患の種類、症状などにより差異はある
か、−船釣に成人において、注射投与の場合、−日につ
き０．１＋ｎｇ〜３ｇ、好ましくは０、３ｍｒ−３００
ｍｇ、最も好ましくは３ｍｇ〜５０ｍｇである。経口投
与の場合、−日につき好ましくはｌ　ｍｇ〜１　ｇ、最
も好ましくは１０ｍｇ〜３００ｍｇである。

実施例 以下実施例、製剤例、試験例を示して本発明をより具体
的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものでは
ないということはいうまでもない。

実施例１ ＣＩ（３ １−アセチル〜５〜（ピロリノン−１−イル）インドリ
ン （１）５〜ニトロインドリンを無水酢酸（３０旋）に溶
かし、１００’Ｃて１時間加熱撹拌した。反応終了後、
過剰の無水酢酸を留去し、残漬にエチルエーテルを加え
固体を１月収することにより、■−アセチルー５−ニト
ロインドリン９．２ｇを得た。

（２）ｌ−アセチル−５−二トロインドリン（９，０ｇ
）のメタノール（２０Ｍ）溶液に濃塩酸（６ｍｆｌ　）
を加え、１０％パラジウム／炭素を触媒とし常温常圧で
接触還元を行なった。触媒をか去し、溶媒を留去し、残
渣にエチルエーテルを加え、沈澱物を７月収すること（
こより、１−アセチル−５−アミノインドリン塩酸塩８
２ｇを得た。

（３）　　１−アセチル−５−アミノインドリン塩酸塩
（２，５５ｇ）のジメチルホルムアミド（２０旋）溶液
に、炭酸カリウム（６，６ｇ）と１．４−ジブロモブタ
ン（１，４３杼）を加え、１００°Ｃて３時間加熱撹拌
した。そこへ酢酸エチ・レエステル（５０鵠）と水（５
０＋Ｊ）を加え、有機層をさらに水で洗った後、無水硫
酸すトリウムて乾燥した。溶媒を留去し、残った残渣を
エタノールより再結晶し、融点２０９−２１０°Ｃの無
色結晶１．３ｇを得た。

元素分析値　Ｃ、、Ｈ，８Ｎ　、○として古１算値　Ｃ
７３，０１，ト（７，８８，Ｎ　＋２１６実験値　Ｃ７
３１０，ｌ−（７，７０，Ｎ１２．１４実施例２ 酸塩 実施例１て得た１−アセチル−５−（ピロｒノノン−１
−）インドリン（１，１５ｇ）を水（５滅）エタノール
（５旋）、濃塩酸（５旙）の混合液に溶かし、１００’
Ｃで５時間加熱撹拌した後、溶媒を留去し、残渣をエタ
ノールより再結晶し、融点２３５−２３８°Ｃの無色結
晶０．５ｇを得た。

元素分析値　ＣＩ２１−（＋ｅｃ　ＬＮ　？として計算
値　Ｃ５５，１８Ｉ」６．９５：　　Ｎ　　１０．７２
実験値　Ｃ５５，３１１（６，９５；　　Ｎ　１０．４
８実施例３ ゛ＣＣＯ ＯＨ３ 実施例１て得られた１−アセチル−５−アミノインドリ
ン塩酸塩（２１３ｇ）とトリエチルアミン（４，２＋Ｊ
）をジクロロホルム（３０ｄ）に溶かし、室温で塩化ア
セチル（１，６ｙｆｆｌ）を加え、そのまま２時間撹拌
した。水洗後、無水硫酸マグネンウムで乾燥し、溶媒を
留去した。残渣をエタノールよりＦＴ＋結晶し、融点２
０９−２１１’Ｃの無色結晶１８ｇを得た。

元素分析値　Ｃ、、Ｈ、、Ｎ、Ｏ、として計算値　Ｃ６
６，０４；　　ｌ（６，４７，＼　１２８４実験値　Ｃ
６５，８１；　　ｔ（６，４７；　　Ｎ１２．５４実施
例、１ （＞＝０ Ｃ１＋３ １−アセチル−５−（１−メチル）ペンタノイルイツト
リン 実施例１てイｒ４られた１−了セチル−５アミ／イン１
リノ塩酸塩（２，１３ｇ）と塩化イソカプロン酸（２，
０ｇ）を用い、実施例３と同様の操作により融点５３−
５５°Ｃの無色結晶］、７ｇを得た。

元素分析値　Ｃ、、Ｈ、、Ｎ　、０　、として計算値　
Ｃ７０，０４：　　Ｈ８，０８：　　Ｎ　１０．２＋実
験値　Ｃ７０，１２，Ｈ８１３：　　Ｎ　　１００３実
施例５ ■ Ｉ−１千ルー５−工千ルアミノイ／ドリン　２塩酸塩 実Ｆ＝　例３て得た５−アセトアミ／−１アセチルイン
Ｉ・リン（］、１１ｇをテトラヒドロフラノ（３０ｄ）
に懸濁し、それに７ド素化リチウｔ・アルミニウム（０
．６ｇ）を力Ｔ＋え、６　０　°Ｃて３０分間加執撹拌
した。本（０　９４旋）、１０％水酸化す［・リウム水
溶液（０７６＆”ｌを加え、室温で３０分間撹拌したイ
（、沈澱物を、戸去した。母液に（３現定塩化水素の，
オキ→ナン溶液（３　Ｊ）を加え、溶媒を留去し、−残
渣をエタノール−酢酸エチルエステルより再結晶し、融
点１４４−１４７°Ｃの無色結晶１．０ｇを得た。

元素分析値　ＣＩｔＨ’！。ＣＱｔＮ、として計算値：
Ｃ５４，７６；　　Ｈ７，６６；　　Ｎ　１０．６４実
験値：　Ｃ５４，９４；　　Ｈ７５８；　　Ｎ　１０．
８２実施例６ オキサン溶液（１，５滅）を加え、溶媒を留去した。

残渣をエチルエーテルより再結晶し、融点１５８１５９
°Ｃの無色結晶０．５ｇを得た。

元素分析値　Ｃ、、Ｈ２，、Ｃ（Ｎ　２０として計算値
：Ｃ６４，７４；　　Ｈ８，４９；　　Ｎ　９．４４実
験値：　Ｃ６４，８８；　　Ｈ８，２７Ｎ９Ｊ５実施例
７ 実施例４て得た１−アセチル−５−（４−メチル）ペン
タノイルインドリン（１゜７ｇ）をテトラヒドロフラン
（３０ｇ）に懸濁し、水素化リチウムアルミニウム（０
，３７ｇ）を加え、室）島で１時間撹拌した。水（０，
６ｄ）、１０％水酸化ナトリウム水溶液（０，４９滅）
を加え、室温で３０分間撹拌後、沈澱物を枦去し、母液
に６規定塩化水素のン実施例４て得た１−アセチル−５
−（４−メチル）ペンタノイルインドリン（１，７ｇ）
をテトラヒドロフラン（３７りに懸濁し、水素化リチウ
ムアルミニウム（０，７４ｇ）を加え、６０°Ｃて２時
間加熱撹拌した。水（１，２ｄ）、１０％水酸化ナトリ
ウム水溶液（１，０ｄ）を加え、室温で３０分間撹拌後
、沈澱物をか去し、母液に６規定塩化水素のジオキサン
溶液（５旙）を加え、溶媒を留去し、残渣をエタノール
−酢酸エチルエステルより再結晶し、融点１４５−１４
９°Ｃの無色結晶１．４ｇを得た。

元素分析値　Ｃ、、Ｈ、、ＣＮ、Ｎ　、として計算値：
　Ｃ６０，１８，Ｈ８，，８４；　　Ｎ　８．７７実験
値：Ｃ６０，２５，Ｈｇ、９ｏ；　　Ｎ　８．６４実施
例８ ″ＣＣＯ Ｏ″′ＣＨ３ 後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去
し、残渣を酢酸エチルエステルより再結晶し、無色固体
１．９ｇを得た。この固体（０，７ｇ）とフマル酸（０
，２３ｇ）をメタノールに溶かした後、溶媒を留去後、
エタノールより再結晶し、融点１９４−１９５°Ｃの無
色結晶０．８ｇを得た。

元素分析値　Ｃ，、Ｎ３．Ｎ３０５として計算値：Ｃ６
７，０８・　Ｈ６，７１・　Ｎ９０３実験値：Ｃ６６，
８７：Ｈ６，６８，Ｎ　９．１９実施例９ 実施例１で得た１−アセチル−５−アミノインドリン塩
酸塩（２，１２ｇ）とＮ−ヘンシル−４ピペリドン（２
，０８ｇ）のメタノール（１０ｇ）溶液にシアン水素化
ホウ素ナトリウム（０，６３ｇ）を加え、室温で１５時
間撹拌した。反応溶液に酢酸エチルエステル（３０ｄ）
と水（３０ｄ）を加えたＣ−Ｏ Ｒ３ 実施例８て得られた１ アセチル〜５−（１ ヘン／ルピペリンン イル）アミノイントリ ン（１，２６ｇ）をエタノール（１０杼）、水（１０ｇ
）濃塩酸（１蔵）の混合溶媒に溶かし、１０％ノくラジ
ウム／炭素を触媒とし、常温、常圧で接触水素還元を行
なった。反応終了後、触媒をか去し、溶媒を留去し、残
渣をエタノールより再結晶し、融点３００’Ｃ以上の無
色結晶０．９ｇを得た。

元素分析値　Ｃ、ｓＨ−ｓＣＱｔＮ　３０として計算値
：　Ｃ５４，２２：　　Ｈ６，９ｇ、　　Ｎ　１２．６
５実験値：Ｃ５４，１３；　　Ｈ６，３６；　　Ｎ　１
２，８１製剤例１ （１）　１−−エチル−５−（４−メチル）ペンチルイ
ンドリン２塩酸塩（実施例７の化合物）　　　　　　５
０９（２）乳　糖　　　　　　　　　　　　　　　１９
８゜（３）トウモロフン澱粉　　　　　　　　　　　　
５０９（４）ステアリン酸マグネンウム　　　　　　　
　　２！？（１，）（２）および２０ｇの１−ウモロフ
ン澱粉を混和し、１５９のトウモロフン澱粉と２５ｍＱ
の水から作ったペーストとともに顆粒化し、これに１５
９のトウモロフン澱粉と（４）を加え、混合物を圧縮し
て、錠剤１錠当たり（１）を５０ｍｇ含有する直径５π
ｍの錠剤１０００個を製造した。

製剤例２ １−エチル−５−（４−メチル）ペンチルインドリン　
２塩酸塩２９およびマンニトール１２５９を水に溶解し
た後、Ｑ、ｌＮ−Ｎａ○１］にてｐＨを５〜７に調整後
、全量を１００仄ρとする。この溶液を０２μｍのフィ
ルターで除菌７濾過した。これを１ｒ（！用アンプル１
００本に分注した。

Ｎ１８−ＲＥ−１０５細胞におけるグルタミン酸誘発細
胞死に対する保護作用 Ｎ１ｇ−ＲＥ−１０５細胞に高濃度のグルタミン酸（１
１０ｍＭ）を添加すると、ノスチンの細胞内取り込み■
害による酸化的ストレスにより細胞死か認められる１・
′）。このグルタミン酸誘発細胞死に対する化合物の作
用について検討した。１１のＤ　ＭＥ　Ｍ培地を入れた
直径３ｂｉｉの培養テイノ／ユに約１０，０００個の細
胞をまき、２．４時間培養したのちグルタミン酸および
化合物を添υ［］シた。諸種ｌ震度の化合物を溶解した
Ｄ　Ｍ　Ｅ　Ｍ培地に変換したのち、１０ｍＭのグルタ
ミン酸を添加した。グルタミン酸添加後、さらに２４４
時間培養たのち生存している細胞を集め、細胞および培
地中に含まれている乳酸脱水素酵素（Ｌ　Ｉ）　Ｈ）活
性を測定した。細胞の致死率は次式より算出した。

代表的実施例化合物について、細胞致死率を５０％以下
に抑える最小濃度（Ｉ　Ｃ５，）を表１に示す。

表１　グルタミン酸細胞毒性におよぼす影響実施例番号
　　　　　　　■０．。（μＭ）２０．５ ５２．０ ６２．０ （１）　Ｎｅｕｒｏｎ　２．　１５４７（＋９８９）（
２）　Ｊ、　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、　Ｅｘｐ、　Ｔｈｅ
ｒ、　２５０．　１１３２（１９８９）（発明の効果） 本発明の中枢性抗酸化物（１）およびその塩は、上記試
験例でも明らかなように、グルタミン酸に起因する細胞
壊死を強く抑制する作用を示した。

本発明の中枢性抗酸化物（＋）およびその塩の有用な対
象疾病としては、たとえば脳梗塞、脳卒中心拍動の一時
停止、肺手術や脳損傷から生しる脳虚血、酸素欠乏症に
より引き起こされる諸症状。

脳内新生物質や外傷圧による頭蓋内圧士昇にともなう諸
症状、さらに脳浮腫や痴呆症なとの疾病か挙げられ、本
発明の中枢性抗酸化物（１）およびその塩は、これらの
疾病のゴー防又は治療に用いることかできる。

従って、本発明は有用な脳卒中後追１ｉＥ治療剤とりわ
（」、脳神経保護剤、中枢性抗酸化剤を提（ｊ（する。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＿１、Ｒ＿２及びＲ＿３は独立して水素原子
   又はそれぞれ置換基を有していてもよい炭化水素残基、
   複素環基若しくはアシル基を示す（但し、Ｒ＿１とＲ＿
   ２は同時に水素原子ではない）がＲ＿１とＲ＿２は隣接
   する窒素原子とともに環状アミノ基を形成していてもよ
   く、Ｒ＿４、Ｒ＿５、Ｒ＿６は独立して水素原子、低級
   アルキル基又は低級アルコキシ基を示し、ｍは２、３又
   は４を示す］で表わされる化合物又はその塩。 ２、請求項１記載の化合物又はその塩を含有することを
   特徴とする中枢性抗酸化剤。