JPH0463875B2 - - Google Patents
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Description
【発明の詳細な説明】
本発明は式〔〕
で示されるエリスロ−３−（３，４−メチレンジ
オキシフエニル）セリンの選択的製造方法に関す
る。[Detailed Description of the Invention] The present invention is based on the formula [] The present invention relates to a method for selectively producing erythro-3-(3,4-methylenedioxyphenyl)serine.
更に詳しくはグリシンとピペロナールとを低級
アルコール系溶媒中、無機塩基および一般式
〔〕
（式中、Ｍはアルカリ金属原子を意味する。）で
示されるエリスロ体シツフ塩基の存在下、15〜60
℃にて反応させることにより、前記式〔〕で示
されるエリスロ−３−（３，４−メチレンジオキ
シフエニル）セリンを選択的に製造する方法に関
する。 More specifically, glycine and piperonal are mixed in a lower alcohol solvent, an inorganic base and the general formula [] (In the formula, M means an alkali metal atom.) In the presence of an erythro form Schiff base, 15 to 60
The present invention relates to a method for selectively producing erythro-3-(3,4-methylenedioxyphenyl)serine represented by the above formula [] by reacting at °C.
本発明方法により得られるエリスロ−３−（３，
４−メチレンジオキシフエニル）セリンは抗高血
圧活性を有することが知られている（特開昭50−
49252号公報）エリスロ−３−（３，４−ジヒドロ
キシフエニル）セリン（以下DOPSと略称する）
製造上の中間体として有用なものである。 Erythro-3-(3,
Serine (4-methylenedioxyphenyl) is known to have antihypertensive activity (Japanese Patent Application Laid-open No. 1989-1999).
49252) Erythro-3-(3,4-dihydroxyphenyl)serine (hereinafter abbreviated as DOPS)
It is useful as a manufacturing intermediate.
従来、ラセミまたは光学活性スレオ、あるいは
エリスロ−DOPSの製造方法としては、一般式
〔〕
〔式中、R1、R2は共にメチル基を意味するか、
R1が水素原子、R2がメチル基を意味するか、ま
たはR1とR2とでメチレン基を意味する。〕
で表わされるアルデヒド誘導体を出発原料とする
方法が知られている。 Conventionally, as a method for producing racemic or optically active threo-DOPS, the general formula [] [In the formula, R 1 and R 2 both mean a methyl group,
R 1 represents a hydrogen atom, R 2 represents a methyl group, or R 1 and R 2 together represent a methylene group. ] A method using an aldehyde derivative represented by the following as a starting material is known.
すなわち、上記一般式〔〕で表わされる化合
物、即ちベラトリルアルデヒド、バニリンまたは
ピペロナールを出発原料として用い、カテコール
部分の保護基であるメチル基またはメチレン基を
除去することによつて式〔〕
で表わされるプロトカテキユアルデヒドを得た
後、改めてカテコール部分をエトキシカルボニル
基またはベンジル基で保護して式〔〕
〔式中、R3はエトキシカルボニル基またはベン
ジル基を意味する。〕
で表わされるベンズアルデヒド誘導体とし、この
ベンズアルデヒド誘導体をグリシンまたはグリシ
ン誘導体と縮合させて、スレオおよびエリスロ−
３−（３，４−ジヒドロキシフエニル）セリン誘
導体の混合物を得、必要に応じスレオ、エリスロ
の分離及び光学分割操作を経て保護基を除去する
ことにより、ラセミまたは光学活性スレオあるい
はエリスロ−DOPSを製造するという方法が用い
られている。〔Chem.Ber.、52、1724（1919）；J.
Chem.Soc.、658（1947）；Chem.Ber.、87、892
（1954）；J.Am.Chem.Soc.、76、1322（1954）；
Helv.Chim.Acta.、58、147（1975）；特開昭51−
32540号公報〕
すなわちスレオあるいはエリスロ−DOPSを製
造するにあたり、原料化合物となるベンズアルデ
ヒド誘導体のカテコール部分の保護基の変更とい
う煩雑な操作を必要とする欠点がある。 That is, a compound represented by the above general formula [], that is, veratryl aldehyde, vanillin or piperonal, is used as a starting material, and the methyl group or methylene group, which is a protecting group of the catechol moiety, is removed to obtain the formula []. After obtaining protocatechyaldehyde represented by the formula, the catechol moiety is protected with an ethoxycarbonyl group or a benzyl group to obtain the formula [] [In the formula, R 3 means an ethoxycarbonyl group or a benzyl group. ] This benzaldehyde derivative is condensed with glycine or a glycine derivative to form threo- and erythro-
Racemic or optically active threo- or erythro-DOPS can be obtained by obtaining a mixture of 3-(3,4-dihydroxyphenyl)serine derivatives and removing the protecting groups through separation of threo and erythro and optical resolution operations as necessary. The manufacturing method is used. [Chem.Ber., 52 , 1724 (1919); J.
Chem.Soc., 658 (1947); Chem.Ber., 87 , 892
(1954); J.Am.Chem.Soc., 76 , 1322 (1954);
Helv.Chim.Acta., 58 , 147 (1975);
Publication No. 32540] That is, in producing threo- or erythro-DOPS, there is a drawback that a complicated operation of changing the protecting group of the catechol moiety of the benzaldehyde derivative serving as the raw material compound is required.
更に、従来知られていた方法ではベンズアルデ
ヒド誘導体（Ｖ）とグリシンの縮合により得られ
る３−（３，４−ジヒドロキシフエニル）セリン
誘導体はスレオ体とエリスロ体の混合物であり、
繁雑な操作による両者の分離が必要であるという
方法であつた。しかもエリスロ体はスレオ体に比
べ生成比率が低く、エリスロ体の製造方法として
は不適当な方法であつた。 Furthermore, in the conventionally known method, the 3-(3,4-dihydroxyphenyl)serine derivative obtained by condensation of the benzaldehyde derivative (V) and glycine is a mixture of the threo isomer and the erythro isomer.
This method required separation of the two through complicated operations. Moreover, the production ratio of erythro isomers is lower than that of threo isomers, making this method inappropriate as a method for producing erythro isomers.
一方、本発明者らにより、ベンズアルデヒド誘
導体としてピペロナールを用いグリシンと反応す
ることによりスレオ−３−（３，４−メチレンジ
オキシフエニル）セリンを選択的に取得するとい
う方法が見出されていた（特開昭58−121258号公
報、特開昭58−183664号、特開昭58−216146号公
報）が、エリスロ体はごく少量得られるにすぎな
かつた。 On the other hand, the present inventors have discovered a method of selectively obtaining threo-3-(3,4-methylenedioxyphenyl)serine by using piperonal as a benzaldehyde derivative and reacting it with glycine. (JP-A-58-121258, JP-A-58-183664, JP-A-58-216146) However, only a very small amount of erythro form was obtained.
かかる情況下、本発明者らはエリスロ−DOPS
を経済的に製造する方法を鋭意検討した。その結
果
ピペロナールを原料化合物として用い、その
カテコール部分の保護基の変更なしにラセミ及
び光学活性エリスロ−DOPSを得ることができ
る。 Under such circumstances, the present inventors developed erythro-DOPS.
We have intensively investigated ways to economically produce . As a result, racemic and optically active erythro-DOPS can be obtained using piperonal as a raw material compound without changing the protecting group of its catechol moiety.
ピペロナールとグリシンの縮合条件を選ぶこ
とにより式〔〕で示されるエリスロ−３−
（３，４−メチレンジオキシフエニル）セリン
を選択的に得ることができる。 Erythro-3- represented by the formula [] by selecting the condensation conditions of piperonal and glycine.
(3,4-methylenedioxyphenyl)serine can be selectively obtained.
ラセミーエリスロ−３−（３，４−メチレン
ジオキシフエニル）セリン〔〕からエリスロ
−DOPSまでの中間化合物にて光学分割が可能
であり、光学活性エリスロ−DOPSを得ること
ができる。 Optical resolution is possible with an intermediate compound from racemic erythro-3-(3,4-methylenedioxyphenyl)serine [] to erythro-DOPS, and optically active erythro-DOPS can be obtained.
という知見を得、完成されたものである。本発明
はこれら一連のラセミ及び光学活性エリスロ−
DOPSの製造法の内ピペロナールとグリシンとの
縮合反応により選択的にエリスロ−３−（３，４
−メチレンジオキシフエニル）セリンを得るとい
う方法に関する。This was completed based on this knowledge. The present invention relates to a series of these racemic and optically active erythrocytes.
In the manufacturing method of DOPS, erythro-3-(3,4
-methylenedioxyphenyl)serine.
前述の通り、ピペロナールとグリシンとを塩基
の存在下反応させることによりスレオ−３−（３，
４−ジヒドロキシフエニル）セリンが得られるこ
とが知られていたが、本発明者らは種々の条件下
に検討したところ、スレオ体は反応温度が低い場
合に生成比率が高く、反応温度が高いとエリスロ
体の比率が増すことを見出し、更に驚くことに、
反応系の中に式〔〕で示されるエリスロ体のシ
ツフ塩基塩を種晶として存在させると、スレオ
体／エリスロ体の比が約３／７以上に向上するこ
とを見出すに致つた。 As mentioned above, by reacting piperonal and glycine in the presence of a base, threo-3-(3,
It was known that 4-dihydroxyphenyl)serine could be obtained, but the present inventors investigated it under various conditions and found that the formation ratio of the threo isomer was high when the reaction temperature was low; Even more surprising, we found that the ratio of erythro bodies increased.
It has been found that when Schiff's base salt of the erythro form represented by the formula [] is present as a seed crystal in the reaction system, the ratio of the threo form/erythro form is improved to about 3/7 or more.
即ち、従来知られていたピペロナールまたはそ
の類縁のベンズアルデヒド誘導体とグリシンとの
反応に於ては、得られる３−（３，４−ジヒドロ
キシフエニル）セリン誘導体はスレオ体が主生成
物であり、エリスロ体は小量しか得られないとさ
れていたのに対し、本発明方法ではスレオ体とエ
リスロ体の生成比率を逆転させ、最も好ましい条
件下ではほぼエリスロ体だけを得ることが可能と
なるものであり、本発明方法の工業的価値は極め
て大きなものである。 That is, in the conventionally known reaction of piperonal or its related benzaldehyde derivatives with glycine, the main product of the 3-(3,4-dihydroxyphenyl)serine derivative obtained is the threo form, and the erythro form is However, the method of the present invention reverses the production ratio of threo isomers and erythro isomers, making it possible to obtain almost only erythro isomers under the most favorable conditions. Therefore, the industrial value of the method of the present invention is extremely large.
また、逆にスレオ体を得る場合には反応温度を
−20〜80℃にて実施することができるが、スレオ
体の生成比率を高めるには反応温度を−10〜40℃
にてスレオ体のシツフ塩基塩を種晶として存在さ
せて反応することが好ましい。 Conversely, when obtaining the threo isomer, the reaction temperature can be carried out at -20 to 80°C, but to increase the production ratio of the threo isomer, the reaction temperature can be adjusted to -10 to 40°C.
It is preferable to carry out the reaction in the presence of a Schiff base salt of the threo form as a seed crystal.
更に、反応温度が−10〜10℃ではエリスロ体の
シツフ塩基塩を存在させても、スレオ体が主生成
物と得られるという知見を得た。 Furthermore, it has been found that when the reaction temperature is -10 to 10°C, the threo isomer is obtained as the main product even in the presence of Schiff's base salt of the erythro isomer.
以下に本発明方法を具体的に説明する。 The method of the present invention will be specifically explained below.
グリシンと、グリシンに対し約２倍モル以上の
ピペロナールとを、無機塩基および前記一般式
〔〕で示されるシツフ塩基塩の存在下、低級ア
ルコール系溶媒中で反応させることによりエリス
ロ−３−（３，４−ジヒドロキシフエニル）セリ
ンを得ることができる。 Erythro-3-(3 , 4-dihydroxyphenyl)serine can be obtained.
ピペロナールはグリシンに対し２〜３倍モル、
好ましくは２〜2.5倍モル使用し、低級アルコー
ル系溶媒としてはメタノール、エタノール、イソ
プロピルアルコール及びこれらの含水溶媒を挙げ
ることができる。溶媒は、グリシンに対し通常は
５〜20倍重量用いることができる。 Piperonal is 2 to 3 times the molar amount of glycine.
It is preferably used in an amount of 2 to 2.5 times the mole, and examples of lower alcohol solvents include methanol, ethanol, isopropyl alcohol, and water-containing solvents thereof. The solvent can be used in an amount usually 5 to 20 times the weight of glycine.
無機塩基としては水酸化ナトリウム、水酸化カ
リウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等のアル
カリ金属水酸化物もしくは炭酸塩を挙げることが
でき、無機塩基をグリシンに対し１〜４倍モル、
通常は1.5〜３倍モル用い反応を行なうことがで
きる。また、通常はこの無機塩基として、シツフ
塩基塩〔〕におけるアルカリ金属原子と同一の
アルカリ金属原子からなる無機塩基が使用され
る。 Examples of the inorganic base include alkali metal hydroxides or carbonates such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, potassium carbonate, and sodium carbonate.
Usually, the reaction can be carried out using 1.5 to 3 times the molar amount. Moreover, as this inorganic base, an inorganic base consisting of the same alkali metal atom as the alkali metal atom in Schiff's base salt [] is usually used.
反応温度は15〜60℃にて実施することができる
が、特に20〜50℃にて実施することが好ましい。 Although the reaction temperature can be carried out at 15 to 60°C, it is particularly preferably carried out at 20 to 50°C.
前記一般式〔〕で示されるエリスロ体のシツ
フ塩基塩は、反応の最初または反応の進行により
析出物が生じ初めるよりも前に添加する。シツフ
塩基塩はグリシンに対し１／500〜１／20倍重量
添加することが、好結果を得るのに望ましい。 The Schiff base salt of the erythro compound represented by the general formula [] is added at the beginning of the reaction or before a precipitate begins to form due to the progress of the reaction. In order to obtain good results, it is desirable to add Schiff's base salt in an amount of 1/500 to 1/20 times the weight of glycine.
一般式〔〕で示されるエリスロ体のシツフ塩
基塩は、エリスロ−３−（３，４−メチレンジオ
キシフエニル）セリンとピペロナールおよび無機
塩基を各々当量、低級アルコール系溶媒中、０〜
30℃で混合、反応せしめ、析出物を取すること
によつて得ることができる。ここで用いる無機塩
基および低級アルコール系溶媒としては、前述の
本発明縮合反応と同様のものを例示することがで
きる。 The Schiff base salt of the erythro substance represented by the general formula [] is prepared by mixing erythro-3-(3,4-methylenedioxyphenyl)serine, piperonal, and an inorganic base in equivalent amounts in a lower alcoholic solvent.
It can be obtained by mixing and reacting at 30°C and removing the precipitate. Examples of the inorganic base and lower alcohol solvent used here include those used in the condensation reaction of the present invention described above.
本発明縮合反応の反応時間は４〜40時間、通常
は７〜20時間の範囲で実施される。 The reaction time of the condensation reaction of the present invention is 4 to 40 hours, usually 7 to 20 hours.
反応の進行と共に一般式〔〕で示されるエリ
スロ体のシツフ塩基塩から成る析出物が生じてく
る。反応終了後、反応液からエリスロ−３−（３，
４−メチレンジオキシフエニル）セリン（）を
単離する方法としては、例えば下記（）または
（）の方法にて実施することができる。 As the reaction progresses, a precipitate consisting of Schiff's base salt of the erythro form represented by the general formula [] is formed. After the reaction, erythro-3-(3,
As a method for isolating 4-methylenedioxyphenyl)serine (), it can be carried out, for example, by the following method () or ().
() 反応液に塩酸水とトルエン、酢酸エチル、
ジエチルエーテル、ジクロロメタン等の有機溶
媒を加え、シツフ塩を分解し、分液後、塩酸水
層を無機塩基あるいはジエチルアミン等の有機
塩基等により中和し、PH≒５〜７とすることに
よりエリスロ−３−（３，４−メチレンジオキ
シフエニル）セリン（）を得る。() Hydrochloric acid water, toluene, ethyl acetate,
Add an organic solvent such as diethyl ether or dichloromethane to decompose Schiff's salt, and after separating the layers, neutralize the hydrochloric acid aqueous layer with an inorganic base or an organic base such as diethylamine to adjust the pH to 5 to 7. 3-(3,4-methylenedioxyphenyl)serine () is obtained.
() 反応液に酢酸、水、及びジクロロメタン、
酢酸エチル、ジエチルエーテル、トルエン等の
有機溶媒を加え、シツフ塩基を分解し、ピペロ
ナールを有機層に移行させ、エリスロ−３−
（３，４−メチレンジオキシフエニル）セリン
（）を酢酸塩として析出させ、これを別し
て得る。() Acetic acid, water, and dichloromethane in the reaction solution,
Organic solvents such as ethyl acetate, diethyl ether, and toluene are added to decompose Schiff's base, piperonal is transferred to the organic layer, and erythro-3-
(3,4-Methylenedioxyphenyl)serine () is precipitated as an acetate salt and obtained separately.
これらいずれを用いてもエリスロ−３−（３，
４−メチレンジオキシフエニル）セリン（）を
得ることができる。 Erythro-3-(3,
4-methylenedioxyphenyl)serine () can be obtained.
本発明方法により得られるエリスロ−３−（３，
４−メチレンジオキシフエニル）セリンからは、
例えば下記の反応経路に示す方法によりセラミま
たは光学活性エリスロ−DOPSを得ることができ
る。 Erythro-3-(3,
From 4-methylenedioxyphenyl) serine,
For example, cerami or optically active erythro-DOPS can be obtained by the method shown in the reaction route below.
即ち、エリスロ−３−（３，４−メチレンジオ
キシフエニル）セリン〔〕を、Ｎ−カルポエト
キシフタルイミド等のフタロイル化剤を用いてフ
タロイル体１〜とし、必要に多じフタロイル体１〜を
例えば光学活性１，１−ジフエニル−２−アミノ
プロパノール等を用い光学分割して光学活性なフ
タロイル体１〜を得、ラセミあるいは光学活性フタ
ロイル体１〜を塩化アルミニウム等のルイス酸の存
在下、好ましくはエチルメルカプタン、オクチル
メルカプタン、オクタデカニルメルカプタン等炭
素数１〜20のメルカプタン類あるいはヨウ化ナト
リウム等のアルカリ金属のヨウ化物を加え反応を
行つて、ラセミあるいは光学活性−ジヒドロキシ
体２〜を得、必要に応じ光学分割操作を行つてラセ
ミ・ジヒドロキシ体２〜を光学活性−ジヒドロキシ
体２〜とし、次にラセミあるいは光学活性ジヒドロ
キシ体２〜に抱水ヒドラジンを作用させ、ラセミあ
るいは光学活性エリスロ−DOPSを得ることがで
きる。以下に実施例を挙げ本発明方法を具体的に
説明するが、本発明はもとよりこれに限定される
ものではない。 That is, erythro-3-(3,4-methylenedioxyphenyl)serine [] is converted to phthaloyl compound 1~ using a phthaloylating agent such as N-carpoethoxyphthalimide, and if necessary, phthaloyl compound 1~ is added. For example, optically active phthaloyl compounds 1~ are obtained by optical resolution using optically active 1,1-diphenyl-2-aminopropanol, etc., and racemic or optically active phthaloyl bodies 1~ are preferably separated in the presence of a Lewis acid such as aluminum chloride. is reacted by adding mercaptans having 1 to 20 carbon atoms such as ethyl mercaptan, octyl mercaptan, and octadecanyl mercaptan or an alkali metal iodide such as sodium iodide to obtain the racemic or optically active dihydroxy form 2~, If necessary, carry out an optical resolution operation to convert the racemic dihydroxy form 2~ to the optically active dihydroxy form 2~, and then react hydrazine hydrate to the racemic or optically active dihydroxy form 2~ to form the racemic or optically active erythro-DOPS. can be obtained. The method of the present invention will be specifically explained below with reference to Examples, but the present invention is not limited thereto.
参考例 １
（シツフ塩基塩の製造）
メタノール100ｇに水酸化カリウム7.5ｇを溶
解後、氷水冷却下エリスロ−３−（３，４−メ
チレンジオキシフエニル）セリン20ｇおよびピ
ペロナール13.4ｇを加え同温度で２時間撹拌し
た。析出晶を出し、エリスロ−３−（３，４
−メチレンジオキシフエニル）セリン・カリウ
ム塩のピペロナールとのシツフ塩基（以下エリ
スロ体シツフ塩基と略称する）18.9ｇを得た。Reference Example 1 (Manufacture of Schiff's base salt) After dissolving 7.5 g of potassium hydroxide in 100 g of methanol, 20 g of erythro-3-(3,4-methylenedioxyphenyl)serine and 13.4 g of piperonal were added under cooling with ice water at the same temperature. The mixture was stirred for 2 hours. The precipitated crystals were taken out and erythro-3-(3,4
18.9 g of Schiff's base (hereinafter abbreviated as erythro form Schiff's base) of serine potassium salt (methylenedioxyphenyl) with piperonal was obtained.
スレオー３−（３，４−メチレンジオキシフ
エニル）セリンを用いて上記と同様の反応を行
つてスレオー３−（３，４−メチレンジオキシ
フエニル）セリン・カリウム塩のピペロナール
とのシツフ塩基（以下スレオ体シツフ塩基と略
称する）を得た。 The Schiff base of the potassium salt of threo-3-(3,4-methylenedioxyphenyl)serine with piperonal was prepared by carrying out the same reaction as above using threo-3-(3,4-methylenedioxyphenyl)serine. (hereinafter abbreviated as threo-form Schiff base) was obtained.
参考例 ２
（シツフ塩基不存在）
メタノール23.3ｇに水酸化カリウム14.7ｇとグ
リシン7.6ｇとを溶解し、この中に、ピペロナー
ル33.9ｇをメタノール33.3ｇに溶解した溶液を20
〜25℃で滴下した。この溶液を20〜25℃で18時間
反応したのち、反応物の中に、氷酢酸106ｇを20
〜30℃で滴下した。Reference Example 2 (Absence of Schiff base) 14.7 g of potassium hydroxide and 7.6 g of glycine were dissolved in 23.3 g of methanol, and a solution of 33.9 g of piperonal dissolved in 33.3 g of methanol was added to the solution.
Added dropwise at ~25°C. After reacting this solution at 20-25℃ for 18 hours, 106 g of glacial acetic acid was added to the reaction mixture for 20 hours.
Dropwise at ~30°C.
さらに、水40ｇを加え、氷冷下にトルエン30ml
を加えたた後、１時間撹拌した。析出晶を取
し、トルエンで洗浄し、ラセミーエリスロ／スレ
オー３−（３，４−メチレンジオキシフエニル）
セリン・塩酸塩26.52ｇmp160℃（分解）を得た。 Furthermore, add 40g of water and 30ml of toluene under ice cooling.
After adding, the mixture was stirred for 1 hour. The precipitated crystals were collected, washed with toluene, and racemic erythro/threo 3-(3,4-methylenedioxyphenyl)
26.52 g of serine hydrochloride mp160°C (decomposed) was obtained.
HPLC分析結果：エリスロ／スレオ＝27.7／72.3
IR（流動パラフイン）ν（cm-1）：3550〜2200（ブ
ロード）、3490、1720、1670、1580、1490、
1440、1290、1050、940
参考例 ３
（低温での反応）
メタノール23.3ｇに水酸化カリウム14.7ｇとグ
リシン7.6ｇとを溶解したのち、参考例１−で
得たエリスロ体シツフ塩基0.05ｇを添加した。HPLC analysis results: Erythro/Threo = 27.7/72.3 IR (liquid paraffin) ν (cm -1 ): 3550-2200 (broad), 3490, 1720, 1670, 1580, 1490,
1440, 1290, 1050, 940 Reference Example 3 (Reaction at low temperature) After dissolving 14.7 g of potassium hydroxide and 7.6 g of glycine in 23.3 g of methanol, 0.05 g of erythro form Schiff base obtained in Reference Example 1- was added. did.
この中に、ピペロナール33.9ｇをメタノール
33.3ｇに溶解した溶液を０〜５℃で滴下した後、
同温度で60時間反応した。 In this, piperonal 33.9g is added to methanol.
After dropping the solution dissolved in 33.3g at 0-5℃,
The reaction was carried out at the same temperature for 60 hours.
この反応物の中に、氷酢酸106ｇを０〜20℃で
滴下した後、水40ｇを加え、さらに、氷冷化トル
エン30mlを加え１時間撹拌した。 After 106 g of glacial acetic acid was added dropwise to this reaction mixture at 0 to 20°C, 40 g of water was added, and then 30 ml of ice-cooled toluene was added and stirred for 1 hour.
析出晶を取し、トルエンで洗浄し、ラセミー
スレオ−３−（３，４−メチレンジオキシフエニ
ル）セリン・酢酸塩22.39ｇ、mp161℃（分解）
を得た。 The precipitated crystals were collected, washed with toluene, and 22.39 g of racemic threo-3-(3,4-methylenedioxyphenyl) serine acetate, mp 161°C (decomposition)
I got it.
HPLC分析結果：エリスロ／スレオ＝3.5／96.5
IR（流動パラフイン）ν（cm-1）：3460〜2200（ブ
ロード）、1705、1665、1610、1490、1400、
1285、1240、1040、930、840
参考例 ４
（スレオ体シツフ塩基の添加）
メタノール23.3ｇに水酸化カリウム14.7ｇとグ
リシン7.6ｇとを溶解したのち、参考例１−で
得たスレオ体シツフ塩基0.05ｇを添加した。HPLC analysis results: Erythro/Threo = 3.5/96.5 IR (liquid paraffin) ν (cm -1 ): 3460-2200 (broad), 1705, 1665, 1610, 1490, 1400,
1285, 1240, 1040, 930, 840 Reference Example 4 (Addition of threo Schiff base) After dissolving 14.7 g of potassium hydroxide and 7.6 g of glycine in 23.3 g of methanol, the threo Schiff base obtained in Reference Example 1- 0.05g was added.
この中に、ピペロナール33.9ｇをメタノール
33.3ｇに溶解した溶液を、０〜５℃で滴下した
後、同温度で18時間反応した。 In this, piperonal 33.9g is added to methanol.
A solution dissolved in 33.3 g was added dropwise at 0 to 5°C, and then reacted at the same temperature for 18 hours.
この反応物の中に、氷酢酸106ｇを０〜20℃で
滴下した後、水40ｇを加え、さらに、氷冷化トル
エン30mlを加え１時間撹拌した。 After 106 g of glacial acetic acid was added dropwise to this reaction mixture at 0 to 20°C, 40 g of water was added, and then 30 ml of ice-cooled toluene was added and stirred for 1 hour.
析出晶を取し、トルエンで洗浄し、ラセミ−
スレオ−３−（３，４−メチレンジオキシフエニ
ル）セリン・酢酸塩21.77ｇ、mp162℃（分解）
を得た。 The precipitated crystals were collected, washed with toluene, and racemic
Threo-3-(3,4-methylenedioxyphenyl)serine acetate 21.77g, mp162℃ (decomposition)
I got it.
HPLC分析結果：エリスロ／スレオ＝1.7／98.3
IR（流動パラフイン）ν（cm-1）：3460〜2200（ブ
ロード）、1705、1665、1610、1490、1400、
1285、1240、930、840
実施例 １
メタノール23.3ｇに水酸化カリウム14.7ｇとグ
リシン7.6ｇとを溶解したのち、参考例１−で
得たエリスロ体シツフ塩基0.05ｇを添加した。HPLC analysis results: Erythro/Threo = 1.7/98.3 IR (liquid paraffin) ν (cm -1 ): 3460-2200 (broad), 1705, 1665, 1610, 1490, 1400,
1285, 1240, 930, 840 Example 1 After dissolving 14.7 g of potassium hydroxide and 7.6 g of glycine in 23.3 g of methanol, 0.05 g of erythro form Schiff's base obtained in Reference Example 1- was added.
この中に、ピペロナール33.9ｇをメタノール
33.3ｇに溶解した溶液を35〜40℃で滴下した後、
同温度で17時間反応した。 In this, piperonal 33.9g is added to methanol.
After dropping the solution dissolved in 33.3g at 35-40℃,
The reaction was continued at the same temperature for 17 hours.
この反応物の中に氷酢酸106ｇを35〜40℃で滴
下した後、室温まで冷却し水40ｇを加え、さら
に、氷冷化トルエン30mlを加え１時間撹拌した。 After 106 g of glacial acetic acid was added dropwise to the reaction mixture at 35 to 40°C, the mixture was cooled to room temperature, 40 g of water was added, and 30 ml of ice-cooled toluene was added, followed by stirring for 1 hour.
析出晶を取し、トルエンで洗浄し、ラセミ−
エリスロ−３−（３，４−メチレンジオキシフエ
ニル）セリン・酢酸塩28.25ｇ、m.p134〜136℃
（分解）を得た。 The precipitated crystals were collected, washed with toluene, and racemic
Erythro-3-(3,4-methylenedioxyphenyl) serine acetate 28.25g, m.p 134-136℃
(decomposition) was obtained.
IR（流動パラフイン）ν（cm-1）：3490、3300〜
2200（ブロード）、1690、1625、1580、1480、
1260、1240、1030、930
HPLC分析結果：エリスロ／スレオ＝99.8／0.2
HPLC分析条件
カラム：リクロモソルブ
RP−18（メルク社製）、
10μ、４mm×30cm
移動相溶媒：0.005Mヘプタンスルホン酸水溶
液：アセトニトリル＝９：１
流量：1.0ml／min
検出：UV（254nｍ）
溶出時間：エリスロ体（7.5分）
スレオ体（8.5分）
実施例 ２
メタノール23.3ｇに水酸化カリウム14.7ｇを溶
解し、この中にグリシン7.6ｇを加え溶解した後、
参考例１−で得たエリスロ体シツフ塩基0.05ｇ
を添加した。IR (liquid paraffin) ν (cm -1 ): 3490, 3300~
2200 (broad), 1690, 1625, 1580, 1480,
1260, 1240, 1030, 930 HPLC analysis results: Erythro/Threo = 99.8/0.2 HPLC analysis conditions Column: Licromosorb RP-18 (manufactured by Merck & Co.),
10 μ, 4 mm x 30 cm Mobile phase solvent: 0.005M heptane sulfonic acid aqueous solution: acetonitrile = 9:1 Flow rate: 1.0 ml/min Detection: UV (254 nm) Elution time: Erythro form (7.5 minutes) Threo form (8.5 minutes) Examples 2 Dissolve 14.7 g of potassium hydroxide in 23.3 g of methanol, add and dissolve 7.6 g of glycine, and then
0.05 g of erythro form Schiff base obtained in Reference Example 1-
was added.
この中にピペロナール33.9ｇをメタノール33.3
ｇに溶解した溶液を、20〜25℃で滴下した後、同
温度で41時間反応した。 In this, 33.9g of piperonal and 33.3g of methanol
After dropping a solution dissolved in g at 20 to 25°C, the mixture was reacted at the same temperature for 41 hours.
この反応物の中に氷酢酸106ｇを20〜35℃で滴
下した後、20〜30℃で水40ｇを加え、さらに氷冷
下トルエン30mlを加え１時間撹拌した。 After 106 g of glacial acetic acid was added dropwise to the reaction mixture at 20-35°C, 40 g of water was added at 20-30°C, and 30 ml of toluene was added under ice-cooling, followed by stirring for 1 hour.
析出晶を取し、トルエンで洗浄し、ラセミ−
エリスロ／スレオ−３−（３，４−ジヒドロキシ
フエニル）セリン・酢酸塩23.43ｇ、m.p.160℃
（分解）を得た。 The precipitated crystals were collected, washed with toluene, and racemic
Erythro/Threo-3-(3,4-dihydroxyphenyl)serine acetate 23.43g, mp160℃
(decomposition) was obtained.
HPLC分析結果：エリスロ／スレオ＝71.9／28.1
参考例 ５
ラセミーエリスロ−３−（３，４−メチレン
ジオキシフエニル）セリン20ｇ、無水炭酸ナト
リウム11.31ｇを水200mlに溶解し、この溶液に
Ｎ−カルポエトキシフタルイミド27.28ｇを５
℃以下で加えた。HPLC analysis result: Erythro/threo = 71.9/28.1 Reference example 5 20 g of racemic erythro-3-(3,4-methylenedioxyphenyl)serine and 11.31 g of anhydrous sodium carbonate were dissolved in 200 ml of water, and this solution was added to N-carpo 27.28g of ethoxyphthalimide 5
Added below ℃.
この混合物を室温で３時間撹拌した後、濃塩
酸を加え弱酸性とし酢酸エチルにて抽出した。
有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウ
ムで乾燥し溶媒を減圧留去した。 The mixture was stirred at room temperature for 3 hours, then made weakly acidic by adding concentrated hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate.
The organic layer was washed with saturated brine, dried over magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
得られた残渣をメタノール80mlにて結晶化
し、結晶を取することによりラセミーエリス
ロ−Ｎ−フタロイル−３−（３，４−メチレン
ジオキシフエニル）セリン29.63ｇ、mp117〜
20℃を得た。 The obtained residue was crystallized with 80 ml of methanol and the crystals were collected to obtain 29.63 g of racemic erythro-N-phthaloyl-3-(3,4-methylenedioxyphenyl)serine, mp117~
Obtained 20℃.
元素分析（C18H13O7N・CH3OHに対する）
計算値：C58.94％、H4.49％、N3.62％
実測値：C58.76％、H4.41％、N3.60％
上記で得たラセミ−エリスロ−Ｎ−フタロ
イル−３−（３，４−メチレンジオキシフエニ
ル）セリン24.5ｇ、ｎ−オクチルメルカプタン
71.3ｇ、乾燥ジクロロメタン740mlの溶液を−
10〜０℃に冷却し、無水塩化アルミニウム65.0
ｇを加え−10〜０℃にて４時間撹拌した。この
混合物を５％シユウ酸水430ml中に20℃以下で
滴下、その後30〜40℃として30分間撹拌した。
さらに室温として30分間撹拌して析出した結晶
を取し、ラセミ−エリスロ−Ｎ−フタロイル
−３−（３，４−ジヒドロキシフエニル）セリ
ン20.6ｇ〔mp93〜95℃〕を得た。Elemental analysis (for C 18 H 13 O 7 N・CH 3 OH) Calculated values: C58.94%, H4.49%, N3.62% Actual values: C58.76%, H4.41%, N3.60% 24.5 g of racemic erythro-N-phthaloyl-3-(3,4-methylenedioxyphenyl)serine obtained above, n-octyl mercaptan
71.3 g, a solution of 740 ml of dry dichloromethane -
Cool to 10~0℃, anhydrous aluminum chloride 65.0
g was added thereto, and the mixture was stirred at -10 to 0°C for 4 hours. This mixture was added dropwise to 430 ml of 5% oxalic acid water at below 20°C, and then stirred at 30-40°C for 30 minutes.
The mixture was further stirred for 30 minutes at room temperature, and the precipitated crystals were collected to obtain 20.6 g of racemic erythro-N-phthaloyl-3-(3,4-dihydroxyphenyl)serine [mp 93-95°C].
IR：流動パラフイン（cm-1）3400、1700、
1610、1510、1400、1380、1190、1110、1010
上記で得たラセミ−エリスロ−Ｎ−フタロ
イル−３−（３，４−ジヒドロキシフエニル）
セリン20.6ｇをエタノール200mlに溶解しこの
溶液に抱水ヒドラジン4.5ｇを加え２時間加熱
還流した。この反応液に濃塩酸を加えPH≒１と
し、30分間撹拌後、不溶物を去し、過母液
を30％水酸化ナトリウム水溶液にてPH≒5.5〜
5.6に調整し、溶媒を留去した。 IR: Liquid paraffin (cm -1 ) 3400, 1700,
1610, 1510, 1400, 1380, 1190, 1110, 1010 Racemic erythro-N-phthaloyl-3-(3,4-dihydroxyphenyl) obtained above
20.6 g of serine was dissolved in 200 ml of ethanol, and 4.5 g of hydrazine hydrate was added to this solution and heated under reflux for 2 hours. Concentrated hydrochloric acid was added to this reaction solution to make the pH≒1, and after stirring for 30 minutes, insoluble matter was removed, and the supernatant solution was diluted with 30% aqueous sodium hydroxide solution to pH≒5.5.
5.6, and the solvent was distilled off.
得られた残渣を水140mlに加熱溶解させ、０
〜５℃にて15時間放置後析出した結晶を取す
ることによりラセミ−エリスロ−３−（３，４
−ジヒドロキシフエニル）セリン8.33ｇ
〔mp215〜218℃〕を得た。 The obtained residue was heated and dissolved in 140 ml of water, and the
Racemic erythro-3-(3,4
-dihydroxyphenyl)serine 8.33g
[mp215-218°C] was obtained.
元素分析（C9H11O5N・CH2OHに対する） 計算値：C46.75％、H5.67％、N6.06％ 実測値：C46.84％、H5.78％、N6.06％Elemental analysis (for C9H11O5N・CH2OH ) Calculated values: C46.75%, H5.67%, N6.06 % Actual values: C46.84%, H5.78%, N6.06%
Claims (1)
ル系溶媒中、無機塩基および一般式 （式中Ｍはアルカリ金属原子を意味する。）で示
されるエリスロ体シツフ塩基の存在下で15〜60℃
にて反応させることを特徴とする式 で示されるエリスロ−３−（３，４−メチレンジ
オキシフエニル）セリンの製造方法。 ２ 無機塩基が水酸化ナトリウム、水酸化カリウ
ム、炭酸カリウムまたは炭酸ナトリウムである特
許請求の範囲第１項記載の製造方法。 ３ 低級アルコール系溶媒がメタノール、エタノ
ール、イソプロピルアルコール、またはこれらの
含水溶媒である特許請求の範囲第１項または第２
項記載の製造方法。[Claims] 1. Piperonal and glycine are combined in a lower alcoholic solvent with an inorganic base and the general formula (wherein M means an alkali metal atom) in the presence of an erythro form Schiff base at 15-60°C
A formula characterized by a reaction in A method for producing erythro-3-(3,4-methylenedioxyphenyl)serine shown by 2. The manufacturing method according to claim 1, wherein the inorganic base is sodium hydroxide, potassium hydroxide, potassium carbonate, or sodium carbonate. 3. Claim 1 or 2, wherein the lower alcohol solvent is methanol, ethanol, isopropyl alcohol, or a water-containing solvent thereof.
Manufacturing method described in section.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2782984A JPS60172975A (en) | 1984-02-15 | 1984-02-15 | Production of erythro-3-(3,4-methylenedioxyphenyl)-serine |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2782984A JPS60172975A (en) | 1984-02-15 | 1984-02-15 | Production of erythro-3-(3,4-methylenedioxyphenyl)-serine |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS60172975A JPS60172975A (en) | 1985-09-06 |
| JPH0463875B2 true JPH0463875B2 (en) | 1992-10-13 |
Family
ID=12231833
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2782984A Granted JPS60172975A (en) | 1984-02-15 | 1984-02-15 | Production of erythro-3-(3,4-methylenedioxyphenyl)-serine |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS60172975A (en) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JOP20200114A1 (en) | 2017-11-24 | 2020-05-17 | H Lundbeck As | New catecholamine prodrugs for use in the treatment of parkinson's disease |
| US11130775B2 (en) | 2019-05-20 | 2021-09-28 | H. Lundbeck A/S | Solid forms of (2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-trihydroxy-6-(((4aR,10aR)-7-hydroxy-1-propyl-1,2,3,4,4A,5,10,10A-octahydrobenzo[g]quinolin-6-yl)oxy)tetrahydro-2H-pyran-2-carboxylic acid |
| US11111263B2 (en) | 2019-05-20 | 2021-09-07 | H. Lundbeck A/S | Process for the manufacture of (2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-trihydroxy-6-(((4aR,10aR)-7-hydroxy-1-propyl-1,2,3,4,4a,5,10,10a-octahydrobenzo[g]quinolin-6-yl)oxy)tetrahydro-2H-pyran-2-carboxylic acid |
| US11104697B2 (en) | 2019-05-20 | 2021-08-31 | H. Lundbeck A/S | Process for the manufacture of (2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-trihydroxy-6-(((4AR,10AR)-7-hydroxy-1- propyl-1,2,3,4,4A,5,10,10A-octahydrobenzo[g]quinolin-6-yl)oxy)tetrahydro-2H-pyran-2-carboxylic acid |
| US11168056B2 (en) | 2019-05-20 | 2021-11-09 | H. Lundbeck A/S | Process for the manufacturing of (6aR,10aR)-7-propyl-6,6a,7,8,9,10,10a,11-octahydro-[1,3]dioxolo[4′,5′:5,6]benzo[1,2-G]quinoline and (4aR,10aR)-1-propyl-1,2,3,4,4a,5,10,10a-octahydro-benzo[G]quinoline-6,7-diol |
-
1984
- 1984-02-15 JP JP2782984A patent/JPS60172975A/en active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS60172975A (en) | 1985-09-06 |
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