JP2740959B2 - Method for selectively producing threo-3- (3,4-dialkoxyphenyl) serine derivative - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 〈産業上の利用分野〉 本発明は、式〔Ｉ〕 〔式中、R₁およびR₂はそれぞれメチル基あるいは、ベン
ジル基を表わすか、あるいは両者が一緒になってメチレ
ン基を表わす。〕 で表わされるスレオ−３−（3,4−ジアルコキシフェニ
ル）セリン誘導体の選択的製造方法に関する。DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION <Industrial Application Field> The present invention relates to a compound represented by the formula [I]: [In the formula, R ₁ and R ₂ each represent a methyl group or a benzyl group, or both represent a methylene group. And a method for selectively producing a threo-3- (3,4-dialkoxyphenyl) serine derivative represented by the formula:

本発明方法によって得られるスレオ−３−（3,4−ジ
アルコキシフェニル）セリン誘導体〔Ｉ〕は、医薬品合
成上の重要中間体であり、特にパーキンソン病治療剤と
して有用であることが知られているスレオ−３−（3,4
−ジヒドロキシフェニル）セリン製造上の中間体として
有用なものである（特開昭59−216858号公報）。The threo-3- (3,4-dialkoxyphenyl) serine derivative [I] obtained by the method of the present invention is an important intermediate in pharmaceutical synthesis, and is known to be particularly useful as a therapeutic agent for Parkinson's disease. Threo-3- (3,4
-Dihydroxyphenyl) serine is useful as an intermediate in the production (Japanese Patent Laid-Open No. 59-216858).

〔従来技術・発明が解決しようとする課題〕[Problems to be solved by the prior art and the invention]

従来知られている方法では、３−（3,4−ジアルコキ
シフェニル）セリン誘導体〔Ｉ〕はスレオ体とエリスロ
体との混合物として得られ、スレオ体のみを得るには繁
雑な操作による両者の分離が必要である。According to a conventionally known method, the 3- (3,4-dialkoxyphenyl) serine derivative [I] is obtained as a mixture of a threo form and an erythro form, and a complex operation is required to obtain only the threo form. Separation is required.

たとえば、3,4−ジベンジルオキシベンズアルデヒド
とグリシンとの縮合反応により、スレオ−３−（3,4−
ジベンジルオキシフェニル）セリンを得る方法として
は、含水エタノールを反応溶媒として、水酸化ナトリウ
ムを用い縮合する方法（Helv.chim.Acta.,58,147（197
5），特開昭50−49252号公報）。あるいはエタノールを
反応溶媒として、水酸化カリウムを用い縮合する方法
（J.Am.Chem.Soc.,76,1322（1954））等が知られてい
る。しかし、これらの方法は、スレオ体とエリスロ体の
混合物が得られるため両者を分離する操作が必要であ
る。For example, the condensation reaction of 3,4-dibenzyloxybenzaldehyde with glycine produces threo-3- (3,4-
As a method for obtaining dibenzyloxyphenyl) serine, a method of condensing sodium hydroxide with aqueous ethanol as a reaction solvent (Helv. Chim. Acta., 58 , 147 (197)
5), JP-A-50-49252). Alternatively, a method of condensing with potassium hydroxide using ethanol as a reaction solvent (J. Am. Chem. Soc., 76 , 1322 (1954)) and the like are known. However, in these methods, since a mixture of a threo body and an erythro body is obtained, an operation for separating the two is necessary.

また、たとえば3,4−メチレンジオキシベンズアルデ
ヒド（ピペロナール）とグリシンとの反応によりスレオ
−３−（3,4−メチレンジオキシフェニル）セリンを取
得する方法として、メタノールを反応溶媒とし、水酸化
ナトリウムあるいは水酸化カリウムを用い縮合する方法
（特開昭58−121258号公報）が知られている。しかし、
この方法においても、スレオ体とエリスロ体の混合物が
得られ、スレオ体を分離精製する操作が必要である。For example, as a method for obtaining threo-3- (3,4-methylenedioxyphenyl) serine by reacting 3,4-methylenedioxybenzaldehyde (piperonal) with glycine, methanol is used as a reaction solvent and sodium hydroxide is used. Alternatively, a method of condensing with potassium hydroxide (JP-A-58-121258) is known. But,
Also in this method, a mixture of a threo form and an erythro form is obtained, and an operation of separating and purifying the threo form is required.

このように、従来の方法では、いずれの場合において
も、反応溶媒としてアルコール系溶媒、あるいは含水ア
ルコール系溶媒が用いられ、得られる生成物は、スレオ
体とエリスロ体の混合物であり、これらの立体異性体の
分離が必要である。As described above, in any of the conventional methods, an alcohol-based solvent or a hydroalcoholic solvent is used as a reaction solvent in any case, and the obtained product is a mixture of a threo-form and an erythro-form. Separation of isomers is required.

従って、より簡便で工業的に効率の良いスレオ−３−
（3,4−ジアルコキシフェニル）セリン誘導体〔Ｉ〕を
製造する方法が待望されている。Therefore, more convenient and industrially efficient threo-3-
There is a need for a method for producing the (3,4-dialkoxyphenyl) serine derivative [I].

〔課題を解決するための手段〕[Means for solving the problem]

かかる状況下、本発明者等は選択的かつ高収率でスレ
オ−３−（3,4−ジアルコキシフェニル）セリン誘導体
〔Ｉ〕を、製造する方法について鋭意検討した。その結
果、後記式〔II〕で表わされる3,4−ジアルコキシベン
ズアルデヒドとグリシンとを無機塩基の存在下、低級ア
ルコール系溶媒と非プロテック系溶媒からなる混合溶媒
中で反応させることにより、高い選択率で、しかも高収
率にてスレオ−３−（3,4−ジアルコキシフェニル）セ
リン誘導体〔Ｉ〕が得られることを見出し、本発明方法
を完成した。Under such circumstances, the present inventors have intensively studied a method for producing the threo-3- (3,4-dialkoxyphenyl) serine derivative [I] selectively and with high yield. As a result, by reacting 3,4-dialkoxybenzaldehyde represented by the following formula (II) and glycine in a mixed solvent composed of a lower alcohol solvent and a non-protec solvent in the presence of an inorganic base, The inventors have found that a threo-3- (3,4-dialkoxyphenyl) serine derivative [I] can be obtained with high selectivity and high yield, and thus completed the method of the present invention.

すなわち、本発明は式〔II〕 〔式中、R₁およびR₂は前記と同じ意味を有する。〕で表
わされる3,4−ジアルコキシベンズアルデヒドとグリシ
ンとを無機塩基の存在下、低級アルコール系溶媒と非プ
ロテック系溶媒との混合溶媒中で縮合反応を行い、その
後酸で処理することを特徴とするスレオ−３−（3,4−
ジアルコキシフェニル）セリン誘導体〔Ｉ〕の選択的製
造方法である。That is, the present invention has the formula (II) Wherein R ₁ and R ₂ have the same meaning as described above. The condensation reaction of 3,4-dialkoxybenzaldehyde and glycine in the presence of an inorganic base is carried out in a mixed solvent of a lower alcohol solvent and a non-protec solvent, followed by treatment with an acid. Threo-3- (3,4-
This is a method for selectively producing a dialkoxyphenyl) serine derivative [I].

本発明方法で用いられる3,4−ジアルコキシベンズア
ルデヒド〔II〕としては、たとえば3,4−メチレンジオ
キシベンズアルデヒド（ピペロナール）、3,4−ジメト
キシベンズアルデヒド、あるいは3,4−ジベンジルオキ
シベンズアルデヒドなどがあげられる。特に、ピペロナ
ールあるいは3,4−ジベンジルオキシベンズアルデヒド
が好ましい。これらの3,4−ジアルコキシベンズアルデ
ヒド〔II〕は、グリシンに対し、１〜10倍モル、好まし
くは、２〜４倍モル用いるのが良い。Examples of the 3,4-dialkoxybenzaldehyde [II] used in the method of the present invention include, for example, 3,4-methylenedioxybenzaldehyde (piperonal), 3,4-dimethoxybenzaldehyde, and 3,4-dibenzyloxybenzaldehyde. can give. Particularly, piperonal or 3,4-dibenzyloxybenzaldehyde is preferable. These 3,4-dialkoxybenzaldehydes [II] are used 1 to 10 times, preferably 2 to 4 times the moles of glycine.

無機塩基としては、たとえば、水酸化ナトリウム、水
酸化カリウム、炭酸ナトリウム、あるいは炭酸カリウム
等のアルカリ金属水酸化物、もしくは、炭酸塩を用いる
ことができるが、好ましくは、水酸化ナトリウム，ある
いは水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物を用いる
のが良い。無機塩基はグリシンに対し、１〜５倍モル用
いて反応を行うことができるが、２〜４倍モル使用する
ことが収率の点から好ましい。As the inorganic base, for example, an alkali metal hydroxide such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium carbonate, or potassium carbonate, or a carbonate can be used. It is preferable to use an alkali metal hydroxide such as potassium. The reaction can be carried out using 1 to 5 moles of the inorganic base with respect to glycine, but it is preferable to use 2 to 4 moles with respect to the yield.

本発明方法で用いられる低級アルコール系溶媒として
は、例えばメタノール，エタノール,n−プロパノール、
あるいはイソプロパノール等C₁からC₅のアルコール類を
あげることができ、好ましくは、メタノールあるいはエ
タノールが良く、特に好ましくは、メタノールが良い。
また、これら低級アルコール系溶媒の含水溶媒も使用で
きるが、収率、異性体比の点から水を含まない方が好ま
しい。これらの低級アルコール系溶媒の使用量は、グリ
シンに対し通常３〜20倍重量用いることができるが、４
〜10倍重量が収率、異性体比の点から好ましい。Examples of the lower alcohol solvent used in the method of the present invention include methanol, ethanol, n-propanol,
Or from isopropanol C ₁ may be mentioned alcohols C _5, preferably, good methanol or ethanol, particularly preferably methanol good.
Although a water-containing solvent of these lower alcohol solvents can be used, it is preferable that water is not contained from the viewpoint of yield and isomer ratio. These lower alcohol solvents can be used usually in an amount of 3 to 20 times the weight of glycine.
A weight of 10 to 10 times is preferable in terms of yield and isomer ratio.

一方、非プロテック系溶媒としては、例えば、トルエ
ン、ジエチルエーテル,n−ヘプタンあるいは1,2−ジク
ロルエタン等があげられるが、操作性の点で特にトルエ
ンが好ましい。これら非プロテック系溶媒の使用量は、
通常グリシンに対し２〜20倍重量用いることができる。
これらの低級アルコール系溶媒と非プロテック系溶媒と
は、任意の組合せにより反応に用いることができるが、
収率、異性体比，あるいは操作性の点からメタノール−
トルエン系，メタノール−ｎ−ヘプタン系，メタノール
−ジエチルエーテル系，エタノール−トルエン系，エタ
ノール−ｎ−ヘプタン系あるいは、メタノール−1,2−
ジクロルエタン系が好ましい。特に好ましい組合せとし
てメタノール−トルエン系があげられる。また、これら
の混合溶媒の含水溶媒も使用できるが、収率，異性体比
の点から水を含まない方が好ましい。On the other hand, examples of the non-protec-based solvent include toluene, diethyl ether, n-heptane, and 1,2-dichloroethane, and toluene is particularly preferred in terms of operability. The amount of these non-Protec solvents used is
Usually, 2 to 20 times the weight of glycine can be used.
These lower alcohol solvents and non-protec solvents can be used in the reaction by any combination,
In terms of yield, isomer ratio, or operability, methanol-
Toluene, methanol-n-heptane, methanol-diethyl ether, ethanol-toluene, ethanol-n-heptane, or methanol-1,2-
Dichloroethane is preferred. A particularly preferred combination is a methanol-toluene system. Although a water-containing solvent of these mixed solvents can be used, it is preferable not to contain water from the viewpoint of yield and isomer ratio.

これらの混合溶媒において、低級アルコール系溶媒と
非プロテック系溶媒の混合割合は、重量比で低級アルコ
ール系溶媒が10に対し、非プロテック系溶媒が１〜100
の範囲で用いられるが、好ましくは低級アルコール系溶
媒が重量比で10に対し、非プロテック系溶媒が５〜30の
範囲が良い。In these mixed solvents, the mixing ratio of the lower alcohol-based solvent and the non-protec-based solvent is 10 to 100% by weight for the lower alcohol-based solvent and 1 to 100 for the non-protec-based solvent.
Preferably, the weight ratio of the lower alcohol solvent is 10 and the weight of the non-protec solvent is 5 to 30.

本発明方法では、反応の開始時に、式〔III〕 〔式中、R₁およびR₂は前記と同じ意味を有し、Ｍはアル
カリ金属を表わす。〕で表わされるスレオ体のシッフ塩
基塩を添加すると、縮合反応が加速される。本反応はシ
ッフ塩基塩〔III〕を添加しなくても進行するが、反応
時間を短縮させるために、シッフ塩基塩〔III〕をグリ
シンに対し1/20〜1/1000倍重量添加するのが好ましい。
添加の時期は、反応開始直後、あるいは反応開始後から
10時間後までの間ならばいつでも良いが、操作性の点よ
り反応開始直後に添加するのが好ましい。In the method of the present invention, at the start of the reaction, the formula (III) [Wherein, R ₁ and R ₂ have the same meanings as described above, and M represents an alkali metal. ), The condensation reaction is accelerated. This reaction proceeds without adding the Schiff base salt [III], but in order to shorten the reaction time, it is preferable to add the Schiff base salt [III] 1/20 to 1/1000 times the weight of glycine. preferable.
The timing of addition should be immediately after the start of the reaction or after the start of the reaction.
Any time may be used up to 10 hours later, but it is preferable to add it immediately after the start of the reaction from the viewpoint of operability.

本発明方法の反応は−20〜80℃にて実施することがで
きるが、温度が低いと反応速度が遅く、温度が高いと副
反応が多くなることから−10〜60℃にて行なうことが好
ましい。中でも０℃〜30℃が特に好ましく、この範囲に
おいて０℃から30℃まで温度を徐々に上げながら反応を
行なっても良い。The reaction of the method of the present invention can be carried out at -20 to 80 ° C. However, when the temperature is low, the reaction rate is slow, and when the temperature is high, side reactions increase, so that the reaction can be carried out at -10 to 60 ° C. preferable. Among them, 0 ° C. to 30 ° C. is particularly preferable, and the reaction may be performed while gradually increasing the temperature from 0 ° C. to 30 ° C. in this range.

本発明方法の反応時間は、１〜40時間、通常は４〜20
時間の範囲で実施される。The reaction time of the method of the present invention is 1 to 40 hours, usually 4 to 20 hours.
Implemented in a time range.

反応の進行と共に、生成したシッフ塩基塩〔III〕か
ら成る析出物が生じてくる。反応終了後、反応液に酸を
加えることにより、シッフ塩基塩〔III〕を分解し、ス
レオ−３−（3,4−ジアルコキシフェニル）セリン誘導
体〔Ｉ〕を塩または遊離アミノ酸として単離することが
できる。As the reaction proceeds, a precipitate composed of the generated Schiff base salt [III] is generated. After completion of the reaction, the Schiff base salt [III] is decomposed by adding an acid to the reaction solution, and the threo-3- (3,4-dialkoxyphenyl) serine derivative [I] is isolated as a salt or a free amino acid. be able to.

ここに使用される酸は、塩酸，硫酸などの鉱酸、ある
いは酢酸、シュウ酸などの有機酸を用いることができる
が、好ましくは、操作性の点から酢酸あるいは塩酸が良
い。用いる酸の量は、反応に使用した無機塩基に対し１
〜20倍モル、好ましくは、操作性の点から２〜10倍モル
が良い。As the acid used here, a mineral acid such as hydrochloric acid or sulfuric acid, or an organic acid such as acetic acid or oxalic acid can be used, but acetic acid or hydrochloric acid is preferable from the viewpoint of operability. The amount of acid used is 1 to the inorganic base used in the reaction.
It is preferably 20 to 20 moles, and more preferably 2 to 10 moles in terms of operability.

これらの酸は、そのままかあるいは、水溶液として使
用され、加えるときの温度は、−10〜60℃、好ましくは
０〜30℃が良い。These acids are used as they are or as aqueous solutions, and the temperature at the time of addition is -10 to 60 ° C, preferably 0 to 30 ° C.

スレオ−３−（3,4−ジアルコキシフェニル）セリン
誘導体〔Ｉ〕を単離する方法としては、下記（ｉ）また
は（ii）の方法にて実施することができる。The method for isolating the threo-3- (3,4-dialkoxyphenyl) serine derivative [I] can be carried out by the following method (i) or (ii).

（ｉ）反応液に酢酸水を加え、シッフ塩基塩〔III〕を
分解し、分解により生じた3,4−ジアルコキシベンズア
ルデヒド〔II〕を有機層に移行させ、スレオ−３−（3,
4−ジアルコキシフェニル）セリン誘導体〔Ｉ〕を酢酸
塩として析出させ、これを濾別する。(I) Aqueous acetic acid is added to the reaction solution to decompose the Schiff base salt [III], and the 3,4-dialkoxybenzaldehyde [II] produced by the decomposition is transferred to the organic layer, and threo-3- (3,
The 4-dialkoxyphenyl) serine derivative [I] is precipitated as an acetate, which is filtered off.

（ii）反応液に塩酸水を加え、シッフ塩基塩〔III〕を
分解し、分解により生じた3,4−ジアルコキシベンズア
ルデヒド〔II〕を有機層に移行させ、分液したのち、塩
酸水層を無機塩基あるいは、ジエチルアミン等の有機塩
基にて中和し、pHを５〜７とすることにより、スレオ−
３−（3,4−ジアルコキシフェニル）セリン誘導体
〔Ｉ〕を遊離アミノ酸として析出させ、これを濾別す
る。(Ii) Hydrochloric acid solution is added to the reaction solution to decompose the Schiff base salt [III], and the 3,4-dialkoxybenzaldehyde [II] generated by the decomposition is transferred to the organic layer, separated, and separated. Is neutralized with an inorganic base or an organic base such as diethylamine and the pH is adjusted to 5 to 7 to give threo-
The 3- (3,4-dialkoxyphenyl) serine derivative [I] is precipitated as a free amino acid, which is filtered off.

シッフ塩基塩〔III〕は、スレオ−３−（3,4−ジアル
コキシフェニル）セリン誘導体〔Ｉ〕に無機塩基の存在
下、低級アルコール系溶媒中あるいは、低級アルコール
系溶媒と非プロテック系溶媒との混合溶媒中、3,4−ジ
アルコキシベンズアルデヒド〔II〕を０〜30℃で混合、
反応せしめ、析出物を濾取することによって得ることが
できる。ここで用いる無機塩基、低級アルコール系溶
媒、および非プロテック系溶媒としては、前述の本発明
縮合反応と同様のものをあげることができる。The Schiff base salt [III] is obtained by converting the threo-3- (3,4-dialkoxyphenyl) serine derivative [I] into a lower alcohol-based solvent or a lower alcohol-based solvent and a non-protec-based solvent in the presence of an inorganic base. In a mixed solvent with 3,4-dialkoxybenzaldehyde [II] is mixed at 0 to 30 ° C,
It can be obtained by reacting and collecting the precipitate by filtration. Examples of the inorganic base, lower alcohol-based solvent, and non-protec-based solvent used herein include those similar to the condensation reaction of the present invention described above.

〔発明の効果〕〔The invention's effect〕

本発明の方法により、従来の方法では必然的なスレオ
体とエリスロ体の分離操作が不要となり、その上、高収
率でスレオ−３−（3,4−ジアルコキシフェニル）セリ
ン誘導体〔Ｉ〕の工業的製造が可能になった。According to the method of the present invention, the separation of the threo-form and the erythro-form which is indispensable in the conventional method becomes unnecessary, and the threo-3- (3,4-dialkoxyphenyl) serine derivative [I] can be obtained in high yield. Has become possible for industrial production.

本発明により得られるスレオ−３−（3,4−ジアルコ
キシフェニル）セリン誘導体〔Ｉ〕は適当な反応条件
で、R₁およびR₂を脱離することにより、パーキンソン病
治療剤として有用であることが知られているスレオ−３
−（3,4−ジヒドロキシフェニル）セリンへ導くことが
できる。The threo-3- (3,4-dialkoxyphenyl) serine derivative [I] obtained by the present invention is useful as a therapeutic agent for Parkinson's disease by eliminating R ₁ and R ₂ under appropriate reaction conditions. Threo-3 known to
-(3,4-dihydroxyphenyl) serine.

脱離反応は、例えばR₁およびR₂がメチル基の時と、
R₁，R₂が一緒になったメチレン基の時は塩化アルミニウ
ムによる処理、あるいはR₁およびR₂がベンジル基の時は
接触還元による処理等によって行なわれる。The elimination reaction is, for example, when R ₁ and R ₂ are methyl groups,
When R ₁ and R ₂ are combined methylene groups, the treatment is carried out by treatment with aluminum chloride, or when R ₁ and R ₂ are benzyl groups, treatment by catalytic reduction or the like.

以下、参考例および実施例をもって本発明を具体的に
説明する。Hereinafter, the present invention will be specifically described with reference examples and examples.

参考例（シッフ塩基塩〔III〕の製造） メタノール100gに水酸化カリウム7.5gを溶解後、氷水
冷却下スレオ−３−（3,4−メチレンジオキシフェニ
ル）セリン20gおよび、ピペロナール13.4gを加え２時間
撹拌した。析出晶を濾取し、シッフ塩基塩〔III〕19.2,
m.p.121℃を得た。Reference Example (Production of Schiff base salt [III]) After dissolving 7.5 g of potassium hydroxide in 100 g of methanol, 20 g of threo-3- (3,4-methylenedioxyphenyl) serine and 13.4 g of piperonal were added under cooling with ice water. Stir for 2 hours. The precipitated crystals were collected by filtration, and Schiff base salt (III) 19.2,
mp 121 ° C. was obtained.

実施例１ メタノール41.9gに水酸化カリウム16.37gを溶解し、
この中にグリシン7.51gを加え溶解した後、参考例で得
たシッフ塩基塩〔III〕0.03gを添加した。この中にピペ
ロナール33.26gをトルエン57.2gに溶解した溶液を25〜3
0℃で注入した後、20〜25℃で15時間攪拌した。Example 1 16.37 g of potassium hydroxide was dissolved in 41.9 g of methanol,
After adding and dissolving 7.51 g of glycine therein, 0.03 g of the Schiff base salt [III] obtained in Reference Example was added. A solution obtained by dissolving 33.26 g of piperonal in 57.2 g of toluene was added to the solution.
After injection at 0 ° C, the mixture was stirred at 20 to 25 ° C for 15 hours.

この反応物の中に90％酢酸水116gを20〜35℃で滴下
し、生成したシッフ塩基塩〔III〕を分解したのち、20
〜25℃で２時間攪拌した。析出晶を濾取し、トルエン洗
浄し、スレオ−３−（3,4−メチレンジオキシフェニ
ル）セリン酢酸塩25.87g、m.p.163℃（分解）を得た。116 g of 90% aqueous acetic acid was dropped into the reaction product at 20 to 35 ° C. to decompose the generated Schiff base salt [III].
Stirred at 2525 ° C. for 2 hours. The precipitated crystals were collected by filtration and washed with toluene to obtain 25.87 g of threo-3- (3,4-methylenedioxyphenyl) serine acetate, mp 163 ° C (decomposition).

HPLC分析結果：エリスロ／スレオ＝0.4/99.6 実施例２ メタノール41.9gに水酸化カリウム16.37gを溶解し、
この中にグリシン7.51gを加え溶解した後、参考例で得
たシッフ塩基塩〔III〕0.03gを添加した。この中にピペ
ロナール33.62gとｎ−ヘプタン57.2gとを加え、20〜25
℃にて16時間攪拌した。この反応物の中に90％酢酸水11
6gを、20〜30℃で滴下し、生成したシッフ塩基塩〔II
I〕を分解した後、20〜25℃で４時間攪拌した。析出晶
を濾取し、ｎ−ヘプタンで洗浄し、スレオ−３−（3,4
−メチレンジオキシフェニル）セリン酢酸塩26.52g、m.
p.162℃（分解）を得た。HPLC analysis result: erythro / threo = 0.4 / 99.6 Example 2 16.37 g of potassium hydroxide was dissolved in 41.9 g of methanol.
After adding and dissolving 7.51 g of glycine therein, 0.03 g of the Schiff base salt [III] obtained in Reference Example was added. 33.62 g of piperonal and 57.2 g of n-heptane were added thereto, and 20 to 25 were added.
The mixture was stirred at ℃ for 16 hours. 90% aqueous acetic acid 11
6 g was added dropwise at 20-30 ° C., and the resulting Schiff base salt (II
After decomposing I], the mixture was stirred at 20 to 25 ° C for 4 hours. The precipitated crystals were collected by filtration, washed with n-heptane, and treated with threo-3- (3,4
-Methylenedioxyphenyl) serine acetate 26.52 g, m.p.
p.162 ° C (decomposition) was obtained.

HPLC分析結果：エリスロ／スレオ＝0.9/99.1 実施例３ メタノール41.9gに水酸化カリウム16.37gを溶解し、
この中にグリシン7.51gを加え溶解した。この中にピペ
ロナール33.62gとジエチルエーテル57.2gを加え、20〜2
5℃で15時間攪拌した。この反応物の中に90％酢酸水116
gを20〜35℃で滴下し、生成したシッフ塩基塩〔III〕を
分解したのち、20〜25℃で２時間攪拌した。析出晶を濾
取し、トルエン洗浄し、スレオ−３−（3,4−メチレン
ジオキシフェニル）セリン酢酸塩26.15g、m.p.163℃
（分解）を得た。HPLC analysis result: erythro / threo = 0.9 / 99.1 Example 3 16.37 g of potassium hydroxide was dissolved in 41.9 g of methanol,
7.51 g of glycine was added and dissolved therein. 33.62 g of piperonal and 57.2 g of diethyl ether were added thereto, and 20 to 2
Stirred at 5 ° C. for 15 hours. 90% aqueous acetic acid 116
g was added dropwise at 20 to 35 ° C. to decompose the generated Schiff base salt [III], followed by stirring at 20 to 25 ° C. for 2 hours. The precipitated crystals were collected by filtration, washed with toluene, and threo-3- (3,4-methylenedioxyphenyl) serine acetate 26.15 g, mp 163 ° C
(Decomposition) was obtained.

HPLC分析結果：エリスロ／スレオ＝0/100 実施例４ メタノール21gに水酸化カリウム8.2gを溶解し、この
中にグリシン3.75gを加え溶解したのち、3,4−ジメトキ
シベンズアルデヒド20.8gとトルエン28.6gを20〜25℃で
加え、氷冷下20時間攪拌した。この中に濃塩酸21.7gと
水20gとを加え生成したシッフ塩基塩〔III〕を分解し、
析出した3,4−ジメトキシベンズアルデヒドを濾過し
た。水層と有機層を分離したのち水層部分を水酸化ナト
リウム水溶液にて中和した。析出晶を濾取し、３−（3,
4−ジメトキシフェニル）セリン9.62g、m.p.198℃（分
解）を得た。HPLC analysis result: erythro / threo = 0/100 Example 4 8.2 g of potassium hydroxide was dissolved in 21 g of methanol, 3.75 g of glycine was added and dissolved therein, and 20.8 g of 3,4-dimethoxybenzaldehyde and 28.6 g of toluene were dissolved. Was added at 20 to 25 ° C, and the mixture was stirred under ice cooling for 20 hours. 21.7 g of concentrated hydrochloric acid and 20 g of water were added thereto to decompose the generated Schiff base salt (III),
The precipitated 3,4-dimethoxybenzaldehyde was filtered. After separating the aqueous layer and the organic layer, the aqueous layer was neutralized with an aqueous sodium hydroxide solution. The precipitated crystals were collected by filtration, and 3- (3,
9.62 g of 4-dimethoxyphenyl) serine were obtained, mp 198 ° C. (decomposition).

HPLC分析結果：エリスロ／スレオ＝31.7/68.3 実施例５ メタノール21gに水酸化カリウム8.2gを溶解し、この
中にグリシン3.75gを加え溶解したのち、3,4−ジベンジ
ルオキシベンズアルデヒド35.66gとトルエン28.6gとを
室温で加え、24時間攪拌した。この反応物の中に、氷酢
酸95gを20〜25℃で加え、生成したシッフ塩基塩〔III〕
を分解したのち、析出晶を濾取し、トルエン洗浄して、
３−（3,4−ジベンジルオキシフェニル）セリン酢酸塩1
3.16g、m.p.151℃（分解）を得た。HPLC analysis result: erythro / threo = 31.7 / 68.3 Example 5 8.2 g of potassium hydroxide was dissolved in 21 g of methanol, 3.75 g of glycine was added and dissolved therein, and 35.66 g of 3,4-dibenzyloxybenzaldehyde and toluene were dissolved. 28.6 g were added at room temperature, and the mixture was stirred for 24 hours. 95 g of glacial acetic acid was added to this reaction product at 20 to 25 ° C., and the resulting Schiff base salt [III]
After decomposing, the precipitated crystals are collected by filtration, washed with toluene,
3- (3,4-dibenzyloxyphenyl) serine acetate 1
3.16 g, mp 151 ° C. (decomposition) were obtained.

HPLC分析結果：エリスロ／スレオ＝8.2/91.8HPLC analysis result: Erythro / Threo = 8.2 / 91.8

フロントページの続き (72)発明者 寺島 徹 大阪府大阪市此花区春日出中３丁目１番 98号 住友製薬株式会社内 (72)発明者 西沢 敏雄 愛媛県新居浜市惣開町５番１号 住友製 薬株式会社内 (56)参考文献 特開 昭58−216146（ＪＰ，Ａ) 特開 昭59−216858（ＪＰ，Ａ)Continued on the front page (72) Inventor Toru Terashima 3-1-1, Kasuganaka, Konohana-ku, Osaka-shi, Osaka Sumitomo Pharmaceutical Co., Ltd. (72) Inventor Toshio Nishizawa 5-1 Sokaicho, Niihama-shi, Ehime Sumitomo (56) References JP-A-58-216146 (JP, A) JP-A-59-216858 (JP, A)

Claims (4)

(57)【特許請求の範囲】(57) [Claims] 【請求項１】式 〔式中、R₁およびR₂はそれぞれメチル基あるいはベンジ
ル基を表わすか、あるいは両者が一緒になってメチレン
基を表わす。〕で表わされる3,4−ジアルコキシベンズ
アルデヒドとグリシンとを無機塩基の存在下、低級アル
コール系溶媒と非プロテック系溶媒との混合溶媒中で縮
合反応を行ない、その後、酸で処理することを特徴とす
る式 〔式中、R₁およびR₂は前記と同じ意味を有する。〕で表
わされるスレオ−３−（3,4−ジアルコキシフェニル）
セリン誘導体の選択的製造方法。(1) Expression [In the formula, R ₁ and R ₂ each represent a methyl group or a benzyl group, or both represent a methylene group. In the presence of an inorganic base, a 3,4-dialkoxybenzaldehyde and glycine are subjected to a condensation reaction in a mixed solvent of a lower alcohol solvent and a non-protec solvent, followed by treatment with an acid. Expression to feature Wherein R ₁ and R ₂ have the same meaning as described above. Threo-3- (3,4-dialkoxyphenyl)
A method for selectively producing a serine derivative. 【請求項２】R₁およびR₂がそれぞれベンジル基である
か、あるいは両者が一緒になってメチレン基である請求
項１記載の方法。2. The method according to claim 1, wherein R ₁ and R ₂ are each a benzyl group, or both are a methylene group. 【請求項３】無機塩基が水酸化ナトリウムあるいは水酸
化カリウムである請求項１または２記載の方法。3. The method according to claim 1, wherein the inorganic base is sodium hydroxide or potassium hydroxide. 【請求項４】低級アルコール系溶媒がメタノールあるい
はエタノールであり、非プロテック系溶媒がトルエン、
ｎ−ヘプタン、ジエチルエーテルあるいは1,2−ジクロ
ルエタンである請求項1,2または３記載の方法。4. The lower alcohol solvent is methanol or ethanol, the non-protec solvent is toluene,
The method according to claim 1, 2 or 3, which is n-heptane, diethyl ether or 1,2-dichloroethane.