FR2511246A1 - NOVEL CYCLIC ALPHA-AMINODERIVATES OF 1- (3 ', 4'-METHYLENE-DIOXYPHENYL) ETHANOL AND PROCESS FOR PRODUCING THE SAME - Google Patents
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- C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
- C07D317/58—Radicals substituted by nitrogen atoms
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- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
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- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Abstract
Description
La présente invention a puur objet de nouveaux alpha-aminodérivés cycliques du 1-(3',4'-methylènedioxyphényl)éthanol de formule générale I
où R1 est hydrogène méthyl ou phényl et R2 est morpholinyle piperazinyle ou benzylpiperazinyle qui peut être substitué par méthyl, chloro ou méthoxy en position p, ainsi que les sels d'addition non toxiques de ces der niera. The present invention may be the object of new cyclic alpha-aminodérivés of the 1- (3 ', 4'-methylenedioxyphenyl) ethanol of general formula I
wherein R1 is methyl or phenyl hydrogen and R2 is morpholinyl piperazinyl or benzylpiperazinyl which may be substituted by methyl, chloro or methoxy at the p-position, as well as the non-toxic addition salts of these derivatives.
L'invention s'étend égalernent au procédé de fabrication des produits ci-dessus. The invention also extends to the manufacturing process of the above products.
Les composés de formule I, où R1 est hydrogène et R2 est morpholinyle pipérazinyle ou benzylpipérazinyle substitué ou non par méthyl, chloro ou méthoxy en position p, ont déjà été décrits dans la précédente demande de brevet français n 81-21.936, composés obtenus à partir du pipéronal par traitement successif avec l'iodure de méthyl-magnésium, N-halosuccinimide et finale ment avec l'amine correspondante. Ces composés ont des propriétés hypotensives et analgésiques. The compounds of formula I, where R 1 is hydrogen and R 2 is morpholinyl piperazinyl or benzylpiperazinyl, substituted or not with methyl, chloro or methoxy in position p, have already been described in the previous French patent application No. 81-21,936, compounds obtained from piperonal by sequential treatment with methyl magnesium iodide, N-halosuccinimide and finally with the corresponding amine. These compounds have hypotensive and analgesic properties.
La présente invention décrit d'autres composés en complément de ceux décrits dans la précédente demande de brevet français n 81-21.936 sous les séries générales de formule I. On a de plus développé un procédé de syn- thèse générale qui consiste essentiellement dans l'ami- nation des alpha-bromocétones (II) avec morpholine, pipérazine, benzylpipérazine ou benzylpipérazines avec des substituants p-méthyl, p-chloro ou p-méthoxy, et réduction subséquente avec des hydrates métalliques tels que le borohydrate de sodium (schérna T): Schéma 1
(R1 et R2 ont la même signification que dans I,II et III).
(R1 and R2 have the same meaning as in I, II and III).
Il est caractéristique des composés de formule générale I quand R1 est méthyl ou phényl (mais non quand R1 est hydrogène) d'exister comme érythro- et threo-diastéréoisomères, ayant chacun des isomeres optiques d et l. L'application de la règle de Crames (D.J. Cram et D.R. itilson : "J.Am.Chem.Soc."85,1245, 1963 ; D.J. Cram et J.R.Kopecky: "J.Am.Chem.Soc.", 81, 2748,1959) à la réduction du carbonyle alpha-cétomaine de formule III quand R1 est méthyl ou phényl (mais non quand R1 est hydrogène) annonce la formation d'un des diastéréoisomères, threo- si R1 est méthyl et érythrosi R1 est phényl. It is typical of the compounds of general formula I when R 1 is methyl or phenyl (but not when R 1 is hydrogen) to exist as erythro- and threo-diastereoisomers, each having optical isomers d and l. The application of the Crames rule (DJ Cram and DR itilson: "J.Am.Chem.Soc." 85, 1245, 1963, DJ Cram and JRKopecky: "J.Am.Chem.Soc.", 81, 2748, 1959) to the reduction of the alpha-ketomaine carbonyl of formula III when R1 is methyl or phenyl (but not when R1 is hydrogen) announces the formation of one of the diastereoisomers, threo-R1 is methyl and erythrosi R1 is phenyl.
La stéréochimie des produits isolés est faite par
RPM en comparant ainsi les valeurs déjà décrites dans la littérature (M.E.Munk, N.K.Neiîahu et P.Franklin: "J.The stereochemistry of isolated products is made by
RPM thus comparing the values already described in the literature (MEMunk, NKNeiîahu and P.Franklin: "J.
Org.Chem.",22, 3480, 1968; J.B.Hyne : "Cau.J.CHem.", 39, 2356,1961) pour des constantes de couplage dans des systèmes 2-amino-éthanol 1,2-bisubstitués (-CHOH-CH-N), du
H à partir de l'éthane plus exposé très probablement le -CHOH-. Quand la constante de couplage pour les threo diastérécisomères est d'une valeur de 10 Hz, celle pour les érythro-diastéréoisomères est d'une valeur de 4 Hz.Org.Chem., 22, 3480, 1968; JBHyne: "Cau.J.CHem.", 39, 2356, 1961) for coupling constants in 1,2-bis-substituted 2-amino-ethanol systems (-CHOH -CH-N), from
H from ethane most likely exposed the -CHOH-. When the coupling constant for threo diastereoisomers is 10 Hz, that for erythro-diastereoisomers is 4 Hz.
La résolution d'une diastéréoisomère spécifique en isomères optiquement actifs est obtenue par recristailisa- tion fractionnée de ses sels avec des acides optiquement actifs. La présente invention concerne tous les produits ci-dessus, qu'ils soient séparés ou mélangés. The resolution of a specific diastereoisomer to optically active isomers is obtained by fractional recrystallization of its salts with optically active acids. The present invention relates to all the above products, whether separated or mixed.
Les composés de la présente invention ont des propriétés hypotensives et analgésiques. Les valeurs pharmacologiques (hypotension et analgésie) et toxicologiques de ces composés seront maintenant décrites. The compounds of the present invention have hypotensive and analgesic properties. The pharmacological (hypotension and analgesia) and toxicological values of these compounds will now be described.
a) Activité hypotensive - Elle a été déterminée sur des rats males SPFF anesthésiés par administration des produits Boire intraveineuse . A partir des pourcentages d'hypotension obtenus, on a calculé la DE20 pour chaque composé. a) Hypotensive activity - It was determined on male anesthetized SPFF male rats by administration of intravenous Drinking products. From the percentages of hypotension obtained, DE20 was calculated for each compound.
Les résultats sont montrés au tableau I.The results are shown in Table I.
b) Aotivité analgésique - Elle a été déterminée sur les souris mâles Swiss par administration des composes par voie orale selon l'épreuve de la phénylquinone décrite par Siegmund et autres ("Proc.Soc.Exp.Biol.Med", 2Ls729,1957). A partir des pourcentages d'analgésie obtenus, on a calculé la DE50 pour chaque compose. L'acvité analgésique a été évaluée une 2 heure après administration sauf avec le composé de l'exemple l6b qui a été évalué après une heure d'administration. Les résultats sont montrés au tableau I. b) Analgesic potency - It was determined in Swiss male mice by oral administration of the compounds according to the phenylquinone test described by Siegmund et al. ("Proc.Soc.Exp.Biol.Med", 2Ls729,1957) . From the percentages of analgesia obtained, the ED50 was calculated for each compound. The analgesic acvity was evaluated one hour after administration except with the compound of Example 16b which was evaluated after one hour of administration. The results are shown in Table I.
c) Toxicit-é aigue - Elle a été déterminée sur les souris Swiss des deux sexes par voie orale d'après le procédé de Reed-Muench modifié par Pizzi ("Human Biology",22(3),151-190,1950). Les résultats sont montrés dans le tableau I. c) Acute toxicity - It was determined in Swiss mice of both sexes orally according to the Pizzi-modified Reed-Muench method ("Human Biology", 22 (3), 151-190, 1950). . The results are shown in Table I.
Les composés de la présente invention peuvent entre administrés mélangés avec les excipients adéquats, par voie orale, sous forme de comprimés, de capsules, de sirop, de solution etc... et par voie rectale à des doses quotidiennes comprises entre 500 et 5000 mg. The compounds of the present invention may be administered mixed with the appropriate excipients, orally, in the form of tablets, capsules, syrup, solution, etc. and rectally at daily doses of between 500 and 5000 mg. .
TABLEAU I
<tb> <SEP> xem- <SEP> Acti <SEP> Acti- <SEP> ~roxi
<tb> <SEP> R1 <SEP> = <SEP> -H <SEP> "1 <SEP> vité <SEP> vit <SEP> é <SEP> cit <SEP> é
<tb> <SEP> R, <SEP> hypo- <SEP> anal- <SEP> aigue
<tb> <SEP> tensi <SEP> gési
<tb> <SEP> ve <SEP> que
<tb> <SEP> ~ <SEP> DE20 <SEP> DE50 <SEP> DL50 <SEP> ~
<tb> <SEP> -Nv <SEP> J-CH2@ <SEP> . <SEP> 2C1H <SEP> 4b <SEP> 1,25 <SEP> 29, <SEP> 5 <SEP> 200
<tb> <SEP> -Nv <SEP> Nez <SEP> CH,. <SEP> 2CH <SEP> 6b <SEP> 0,82 <SEP> 33,9 <SEP> 175
<tb> <SEP> -N <SEP> N-CH29Cl.2C111 <SEP> 6d <SEP> 1,55 <SEP> 22 <SEP> 380
<tb> <SEP> -N
<tb> <SEP> -N <SEP> N-CH <SEP> e0CH3.<SEP> 2CH <SEP> 6f <SEP> 2,8 <SEP> 8,4 <SEP> 193
<tb> <SEP> -N < 0 <SEP> 69 <SEP> 1,5 <SEP> 113 <SEP> 1570
<tb> <SEP> -N <SEP> O-C1H <SEP> 6h <SEP> 1,6 <SEP> 165 <SEP> 2150
<tb> <SEP> R <SEP> -CH,
<tb> <SEP> R2
<tb> <SEP> 1 <SEP> R <SEP> -N <SEP> O <SEP> - <SEP> ClH <SEP> 8b <SEP> 6,2 <SEP> 365 <SEP> 880
<tb> <SEP> ii:iO <SEP> -N <SEP> NH <SEP> . <SEP> 2ClH <SEP> lOb <SEP> 15,50 <SEP> 2,62 <SEP> 18,1
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<tb><SEP> -N
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<tb><SEP> 1 <SEP> R <SEP> -N <SEP> O <SEP> - <SEP> ClH <SEP> 8b <SEP> 6.2 <SEP> 365 <SEP> 880
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<Tb>
<tb> <SEP> I- <SEP> 2C1
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<tb> <SEP> ERYTHR0-N <SEP> D <SEP> -CH2 <SEP> 4X <SEP> -CH3.2C1H <SEP> 16b <SEP> 0,43 <SEP> 19,6 <SEP> 253
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<tb> <SEP> TORE0 <SEP> -N
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<tb> <SEP> R, <SEP> e <SEP> -C6H5
<tb> <SEP> R, <SEP> I
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<tb> <SEP> vi
<tb> ERYTHRO-N\ <SEP> .2clii <SEP> .2C1H <SEP> D <SEP> 15d <SEP> 0,60 <SEP> 33,4 <SEP> 266
<tb> <SEP> ERYTHRG <SEP> N/ <SEP> AN <SEP> CHZ <SEP> X <SEP> C1.2C1H <SEP> 15f <SEP> :svi <SEP> > 100 <SEP> 345
<tb> <SEP> Codeine <SEP> 1,97
<tb> <SEP> Am <SEP> iefphe <SEP> no <SEP> z <SEP> one <SEP> 23,4
<tb> <SEP> acide <SEP> acétylsalicylique <SEP> 72
<tb> mg/kg
Un certain nombre d'exemples seront maintenant décrits
d'une manière non limitative pour illustrer l'invention et
naturellement des uantités plus grandes que celles indi
quées peuvent être utilisées dans l'industrie
EXEMPLE 1 : 2-(1-piperozinyl)-3',4'-methylendioxyocetophenone
(îii, R1= H, R2 1-piperozinyl)
a) Un mélange de 6,85g de 2-bromo-3',4'-méthylène
dioxyacetophénone (28,2 mols) et 16,42g hexahydrate de
pipérazine (84,6 mols) dans 50 ml d'éthanol est chauffé
pendant 6 heures à 700C. L'éthanol est éliminé sous vide,
le résidu est dilué dans 100 ml d'eau et la partie inso
luble est filtrée. Les eaux de filtration sont extraites
trois fois avec 100 ml de chlorure de méthylène. Les
extraits sont lavés deux fois avec de l'eau et séchés
ensuite. Le résidu obtenu après évaporation du solvant
pèse 5,2 g (rendement : 75%), il est résineux et corres
pond à III (R1=H, R2= l-pipérazinyl ).<tb><SEP> I- <SEP> 2C1
<tb><SEP> THREO <SEP> - <SEP> -CH2 <SEP> 3 <SEP>,
<tb><SEP> ERYTHR0-N <SEP> D <SEP> -CH2 <SEP> 4X <SEP> -CH3.2C1H <SEP> 16b <SEP> 0.43 <SEP> 19.6 <SEP> 253
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<tb><SEP> R, <SEP> I
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## EQU1 ##
<tb><SEP> Codeine <SEP> 1.97
<tb><SEP> Am <SEP> iefle <SEP> no <SEP> z <SEP> one <SEP> 23.4
<tb><SEP><SEP> acetylsalicylic acid <SEP> 72
<tb> mg / kg
A number of examples will now be described
in a non-limiting way to illustrate the invention and
naturally larger uantities than those indi
can be used in industry
EXAMPLE 1 2- (1-piperozinyl) -3 ', 4'-methylendioxyocetophenone
(iii, R1 = H, R2 1-piperozinyl)
a) A mixture of 6.85 g of 2-bromo-3 ', 4'-methylene
dioxyacetophenone (28.2 mols) and 16.42 g hexahydrate
piperazine (84.6 mol) in 50 ml of ethanol is heated
for 6 hours at 700C. Ethanol is removed under vacuum,
the residue is diluted in 100 ml of water and the inso
luble is filtered. Filtration water is extracted
three times with 100 ml of methylene chloride. The
extracts are washed twice with water and dried
then. The residue obtained after evaporation of the solvent
weighs 5.2 g (yield: 75%), is softwood and corres
to III (R1 = H, R2 = 1-piperazinyl).
b) Formation du dichlorhydrate : la matière ci
dessus est dissoute dans 50 ml de chlorure de méthylène
sec et sous refroidissement on ajoute une solution étha
nolique de HCl (g) 11N, jusqu'à précipitation complète.b) Formation of the dihydrochloride: the subject matter
above is dissolved in 50 ml of methylene chloride
dry and under cooling add an etha solution
11N HCl (g), until complete precipitation.
Après quelques minutes on filtre et on sèche. p.f. 1850C
(d) et analyse élémentaire correcte.After a few minutes, filter and dry. pf 1850C
(d) and correct elemental analysis.
IR Spectre (KBr), cm : 3420, 2930, 2800, 2720, , 1675, 1600, 1505, 1450, 1260, 1035. IR Spectrum (KBr), cm: 3420, 2930, 2800, 2720, 1675, 1600, 1505, 1450, 1260, 1035.
RPM Spectre (d6-DMSO), ppm: 3.50 (large,6H; pipérazynique), 2.99 (s, 2H;
6,13 (s, 2H; O-CH2-O), 7,04 (d, 1H, Jo = 8Hz; H-Ar), 7.43 (d, 1H, Jm = 2Hz; H-Ar) et 7.62 (d, de d, 1H, Jo=8Hz et Jm=2Hz;
H-Ar).RPM Spectrum (d6-DMSO), ppm: 3.50 (broad, 6H, piperazynic), 2.99 (s, 2H;
6.13 (s, 2H, O-CH 2 -O), 7.04 (d, 1H, J = 8Hz, H-Ar), 7.43 (d, 1H, Jm = 2Hz, H-Ar) and 7.62 (d , d, 1H, Jo = 8Hz and Jm = 2Hz;
H-Ar).
EXEMPLE 2: 1-(3',4'-methylendioxyphenyl)-2-(1-piperazinyl )et henol
(I, R1 = H, R2= 1-piperozinyl)
a) A une suspension de 0,5 g de 2-(l-pipérazinyl)-3',
4'-méthylène-dioxyacétophénone dichlorhydrate dans 40ml
de méthanol, on ajoute une solution de 5% d'hydroxyde de
sodium sous refroidissement dans 1 bain d'eau et de gla
ce jusqu'à un pH. légèrement basique. On ajoute graduel
lement 1,22 g de borohydrate de sodium pendant 45 minu
tes. On laisse reposer toute une nuit à la température
atmosphérique, on concentre jusqu'à siccité sous vide,
on met dans du chlorure de méthylène, on lave, on sèche
et on concentre. Le résidu pèse 3,1 g correspondant à
l'alpha-aminoalcool I (R1=H, R2 1-piperazinyl).EXAMPLE 2 1- (3 ', 4'-methylendioxyphenyl) -2- (1-piperazinyl) and henol
(I, R1 = H, R2 = 1-piperozinyl)
a) To a suspension of 0.5 g of 2- (1-piperazinyl) -3 ',
4'-methylene-dioxyacetophenone dihydrochloride in 40ml
of methanol, a solution of 5% hydroxide
sodium under cooling in 1 bath of water and ice
this up to a pH. slightly basic. We add gradual
1.22 g of sodium borohydrate for 45 minutes
your. Let stand overnight at room temperature
atmospheric, concentrated to dryness under vacuum,
put in methylene chloride, wash, dry
and concentrate. The residue weighs 3.1 g corresponding to
alpha-aminoalcohol I (R1 = H, R2 1-piperazinyl).
b) Formation du dichlorhydrate : La base ci
dessus est dissoute dans 30 ml de chlorure de, méthylène
sec et sous refroidissement avec eau et glace, on ajoute
2,8 ml de solution éthanolique de HCl (g) 11N. Le préci
pité est filtré et séché. p.f. 1620C (d) et analyse
élémentaire C, H, N, Cl, correcte.b) Formation of the dihydrochloride: The base
it is dissolved in 30 ml of methylene chloride
dry and under cooling with water and ice, we add
2.8 ml of 11N ethanol solution of HCl (g). Precision
It is filtered and dried. pf 1620C (d) and analysis
elementary C, H, N, Cl, correct.
IR Spectre (KBr), cm-1: 3470, 3330, 2980, 2920, 2830, 2700, 266 1490, 1475, 1435, 1240, 1030, 920, 805. IR Spectrum (KBr), cm-1: 3470, 3330, 2980, 2920, 2830, 2700, 266, 1490, 1475, 1435, 1240, 1030, 920, 805.
EXEMPLE 3: 2-(4-benzyl-1-piperozinyl)-3',4'-methylendioxyacetopheno
(III, R1=H, R2=4-benzyl-1-piperozinyl)
Une solution de 8,56 g de 2-bromo-3',4'-méthylène-
dioxyacétophénone, 6,20 g de benzylpipérazine et de
4,28 g de triethylamine dans 100 ml d'éthanol est trai
tée sous reflux pendant trois heures. L'éthanol est con
centré sous vide,le résidu est dissout dans 100 ml de
chlorure de méthylène et il est lavé trois fois dans de
l'eau jusqu'à neutralisation. Le solvant est évaporé et
11,54 g (rendement:97) d'un solide sont obtenus qui
sont recristallisés à partir de méthanol :9,72 g (ren
dement:82%),p.f. 94.5-95.90C et analyse C,N,N correcte.EXAMPLE 3 2- (4-Benzyl-1-piperazinyl) -3 ', 4'-methylendioxyacetopheno
(III, R1 = H, R2 = 4-benzyl-1-piperazinyl)
A solution of 8.56 g of 2-bromo-3 ', 4'-methylene-
dioxyacetophenone, 6.20 g of benzylpiperazine and
4.28 g of triethylamine in 100 ml of ethanol is treated
under reflux for three hours. Ethanol is con
concentrated under vacuum, the residue is dissolved in 100 ml of
methylene chloride and it is washed three times in
water until neutralization. The solvent is evaporated and
11.54 g (yield: 97) of a solid are obtained which
are recrystallized from methanol: 9.72 g (ren
82%), mp 94.5-95.90C and correct C, N, N analysis.
IR Spectre (KBr), cm : 3010, 2970-2870, 2810, 2770, 1675, 1595
1490, 1450, 1240, 1140, 1030, 985, 800.IR Spectrum (KBr), cm: 3010, 2970-2870, 2810, 2770, 1675, 1595
1490, 1450, 1240, 1140, 1030, 985, 800.
RPM Spectre (CDCl3), ppm: 2.52 (s, 8H; piperozinique), 3.42 (E, > N-CH2-Ar), 3.64 (s, 2H; -CO-CH2-N < ), 5.90 (s, 2H; -O-CH2-O), 6.70 (
1H, Jo=8Hz; H-Ar), 7.20 (2, 5H; -Ar), 7.40 (d, 1H, Jm=2Hz; H-Ar),
7.49 et 7.64 (d de d, 1H, Jo=8Hz, Jm = 2Hz; H-Ar). RPM Spectrum (CDCl 3), ppm: 2.52 (s, 8H, piperazine), 3.42 (E = N-CH 2 -Ar), 3.64 (s, 2H, -CO-CH 2 -N 4), 5.90 (s, 2H; -O-CH 2 -O), 6.70 (
1H, Jo = 8Hz; H-Ar), 7.20 (2.5H, -Ar), 7.40 (d, 1H, Jm = 2Hz, H-Ar),
7.49 and 7.64 (d of d, 1H, Jo = 8Hz, Jm = 2Hz, H-Ar).
EXEMPLE 4: 1-(3',4'-methylendioxyphenyl)-2-(4-benzyl-1-piperazinyl)
ethonol
(T, R1= H, R= 4-benzyl-1-piperozinyl)
a) A 8,5 g de l1alpha-aminocétone ci-dessus dans
160 ml de méthanol, quelques gouttes d'une solution de
6N hydroxyde de sodium sont ajoutées jusqu'à pH ~ 9.EXAMPLE 4 1- (3 ', 4'-methylendioxyphenyl) -2- (4-benzyl-1-piperazinyl)
ethonol
(T, R1 = H, R = 4-benzyl-1-piperazinyl)
a) 8.5 g of the above alpha-aminoketone in
160 ml of methanol, a few drops of a solution of
6N sodium hydroxide are added up to pH ~ 9.
Sous refroidissement et graduellement 1,92 g de boro
hydrate de sodium en poudre sont soigneusement ajou
tés. Après repos toute une nuit à la température atmos
phérique, le méthanol est concentré, il est mis dans
l'eau, on filtre et on sèche le produit insoluble. On
ajoute 7,84 g (rendement 92%), p.f. 136-137 C et analyse
élémentaire C,H,N correcte.Under cooling and gradually 1.92 g of boro
Sodium hydrate powder are carefully added
your. After resting all night at the temperature atmos
phérique, the methanol is concentrated, it is put in
the water is filtered and the insoluble product is dried. We
add 7.84 g (92% yield), mp 136-137 ° C and analysis
elementary C, H, N correct.
-1
IR Spectre -(KBr), cm : 3400, 3110, 2910, 2820, 2770, 1475, 1430, 3235, 1125, 1080, 1035, 935, 805.
-1
IR Spectrum - (KBr), cm: 3400, 3110, 2910, 2820, 2770, 1475, 1430, 3235, 1125, 1080, 1035, 935, 805.
RPM Spectre (CDC13), ppm: 2.2-2.9 (10H;
3.46 (s, 2H;?N-CH2 -Ar), 3.84 (s, 1H; -0H)! 4.56 (t, 1H, J= 6.7 Hz; -CHOH-), 5.82 (s, 2H; -O-CH2-0-), 6.70, 6.82 et 7.21 (m, 8H; Ar-).RPM Spectrum (CDCl3), ppm: 2.2-2.9 (10H;
3.46 (s, 2H; N-CH 2 -Ar), 3.84 (s, 1H, -OH)! 4.56 (t, 1H, J = 6.7 Hz, -CHOH-), 5.82 (s, 2H, -O-CH2-O-), 6.70, 6.82 and 7.21 (m, 8H, Ar-).
Formation du dichlorhydrate : dans du chlorure de
méthylène sec par addition d'une solution éthanolique
HCl (g) 11N. Il est isolé avec un rendement quantitatif,
p.f. 219.5-2200C et analyse élémentaire C,H,N,Cl correcte.Formation of dihydrochloride: in chloride of
dry methylene by addition of an ethanolic solution
HCl (g) 11N. He is isolated with a quantitative yield,
mp 219.5-2200C and elemental analysis C, H, N, Cl correct.
-1
IR Spectre @@@, cm : 3310, 2970, 2890, 2600,-2250, 1480, 1435, 1245, 1065, 1030, 920, 810, 740.-1
IR Spectrum, cm: 3310, 2970, 2890, 2600, -2250, 1480, 1435, 1245, 1065, 1030, 920, 810, 740.
EXEMPLE 5
A partir de la 2-bromo-3',4'-méthylènedioxyacéto-
phénone, par réaction avec 4-méthylbenzylpipérazine,4
chlorobenzylpipérazine, 4-méthoxybenzylpipérazine et mor
pholine, les alpha-aminocétones suivante-s sont préparées
selon le procédé décrit en 3 (analyse C,H,N,Cl correcte)
9
o) phenone, p.f. 103-103.5 C (ethanol), rend. 86% (III, R1=H, R2=4-(p methylbenzyl)-l-piperozinyl).EXAMPLE 5
From 2-bromo-3 ', 4'-methylenedioxyacetone
phenone, by reaction with 4-methylbenzylpiperazine, 4
chlorobenzylpiperazine, 4-methoxybenzylpiperazine and
pholine, the following alpha-aminoketones are prepared
according to the method described in 3 (analysis C, H, N, Cl correct)
9
o) phenone, mp 103-103.5 ° C (ethanol), yields. 86% (III, R1 = H, R2 = 4- (p-methylbenzyl) -1-piperazinyl).
Ir Spectre (KBr), cm-1: 2980, 2900, 2800, 2760, 1665, 1590, 1435, 1235, 1095, 1025, 980, 795. Spectrum (KBr), cm-1: 2980, 2900, 2800, 2760, 1665, 1590, 1435, 1235, 1095, 1025, 980, 795.
RPM Spectre (CDC13), ppm: 2.28 (s, 3H; CH3-Ar-), 2.51 (s, 8H; piperazinique), 3.41 (s, 2H; > N-CH2-Ar), 3.61 (s, 2H; -CO-CH2-N < ), 5.90 (s, 2H; -O-CH2-0-), 6.70 (d, 1H, Jo= 8Hz; H-Ar), 7.02 (s, 4H; Ar-), 7.36 (d, 1H, J = 2Hz H-Ar-), 7.46 and 7.60 (d of d, 1H, J0 8Hz, Jm= 2Hz; H-Ar). RPM Spectrum (CDCl3), ppm: 2.28 (s, 3H, CH3-Ar-), 2.51 (s, 8H, piperazin), 3.41 (s, 2H, N-CH2-Ar), 3.61 (s, 2H; CO-CH 2 -N <), 5.90 (s, 2H, -O-CH 2 -0-), 6.70 (d, 1H, Jo = 8Hz, H-Ar), 7.02 (s, 4H, Ar-), 7.36 ( d, 1H, J = 2Hz H-Ar-), 7.46 and 7.60 (d of d, 1H, J0 8Hz, Jm = 2Hz, H-Ar).
b) 2-[4-(p-chlorobenzyl)-1-piperazinyl]-3',4'-methylendioxyaceto phenone, p.f. 99-101.5 C (ethonol), rend. 76% (III, R1=H, R2=4-(pchlorobenzyl)-1-piperazinyl. b) 2- [4- (p-chlorobenzyl) -1-piperazinyl] -3 ', 4'-methylendioxyacetone, m.p. 99-101.5C (ethonol), yields. 76% (III, R1 = H, R2 = 4- (pchlorobenzyl) -1-piperazinyl.
-1
IR Spectre (KBr), cm : 2980-2880, 2800, 2760, 1675, 1600, 1485, 1440, 1240, 1105, 1030, 920, 810.
-1
IR Spectrum (KBr), cm: 2980-2880, 2800, 2760, 1675, 1600, 1485, 1440, 1240, 1105, 1030, 920, 810.
RPM Spectre (CDCl3), ppm: 2.52 (s, 8H; piperozinique), 3.43 (s, 2H; > N-CH2-Ar), 3.66 (s, 2H; -CO-CH2-N < ), 5,96 (s, 2H; -O-CH2-O-), 6.76 (d, 1H, J = 8Hz H-Ar), 7.20 (s, 4H; Ar-), 7.44 (d, 1H, Jm= 2Hz,
Jm=2Hz; H-Ar), 7.54 et 7.66 (d de d, 1H, Jo=8Hz, Jm=2Hz; H-Ar).RPM Spectrum (CDCl 3), ppm: 2.52 (s, 8H, piperazinic), 3.43 (s, 2H, N-CH 2 -Ar), 3.66 (s, 2H, -CO-CH 2 -N), 5.96 ( s, 2H; -O-CH 2 -O-), 6.76 (d, 1H, J = 8Hz H-Ar), 7.20 (s, 4H; Ar-), 7.44 (d, 1H, Jm = 2Hz,
Jm = 2Hz; H-Ar), 7.54 and 7.66 (d of d, 1H, Jo = 8Hz, Jm = 2Hz, H-Ar).
c) 2-[4-(p-methoxybenzyl)-1-piperazinyl]-3',4'-methylendioxyocetophenone, p.f. 89-90.5 C (ethanol), rend.55%. (III, R2=4-(pmethoxybenzyl)-1-piperazinyl). c) 2- [4- (p-methoxybenzyl) -1-piperazinyl] -3 ', 4'-methylendioxyocetophenone, m.p. 89-90.5C (ethanol), makes 55%. (III, R 2 = 4- (pmethoxybenzyl) -1-piperazinyl).
IR Spectre (KBr), cm-1: 3000-2900, 2800, 2760, 1675, 1600, 1505, 1490, 1450, 1240, 1100, 1030, 985. 800. IR Spectrum (KBr), cm-1: 3000-2900, 2800, 2760, 1675, 1600, 1505, 1490, 1450, 1240, 1100, 1030, 985. 800.
RPM Spectre (CDC13), ppm: 2.4-2.7 (8 H; piporezinique), 3.48 (s, 2 H; > N-CH2-Ar), 3.70 (s, 2 H; -CO-CH2-N < ), 3.80 (5, 3 H; CH30-), 6.03 (s, 2 H; -O-CH2-0-), 6.75-7.35 (AA'BB' system, 4 H et d, 1 H,
J = 8Hz), 7.53 (d, 1 H, Jm= 2 Hz; H-Ar-), 7.63 et 7.77 (d, of d, 1 H, JO= 8 Hz et Jm= 2Hz; H-Ar-).RPM Spectrum (CDCl 3), ppm: 2.4-2.7 (8H, piperazinic), 3.48 (s, 2H, N-CH 2 -Ar), 3.70 (s, 2H, -CO-CH 2 -N), 3.80 (5.3H, CH3O), 6.03 (s, 2H, -O-CH2-O-), 6.75-7.35 (AA'BB 'system, 4H and d, 1H,
J = 8Hz), 7.53 (d, 1H, Jm = 2Hz, H-Ar-), 7.63 and 7.77 (d, of d, 1H, OJ = 8Hz and Jm = 2Hz, H-Ar-).
d) dichlorhydrate:p.f. 234- 2370C (d)
e) 2-morpholin-3',4'-methylendioxyocetophenone, liq. rend: 94 (III, R1= H, R2 morpholinyl).d) dihydrochloride: mp 234-2370C (d)
e) 2-morpholin-3 ', 4'-methylendioxyocetophenone, Liq. makes: (III, R1 = H, R2 morpholinyl).
IR Spectre (KBr), cm : 3040, 2990-2680, 1675, 1590, 1510, 1490, 1440, 1240, 1100, 1035, 940. IR Spectrum (KBr), cm: 3040, 2990-2680, 1675, 1590, 1510, 1490, 1440, 1240, 1100, 1035, 940.
RPM Spectre (CDC13), ppm: 2.55 (t, 4 H, J = 4.6Hz;
3.50 (s, 2 H;
3.70 (t, 4 H, J = 4.6Hz;
5.98 (s, 2 H; -O-CH2-O-), 6.78 (d, 1 H, Jo=8 Hz; H-Ar), 7.42 (d, 1 H, Jm= 2 Hz;
H-Ar), 7.50 et 7.64 (d of d, 1 H, Jo= 8 Hz, Jm=2 Hz; H-Ar).RPM Spectrum (CDCl3), ppm: 2.55 (t, 4H, J = 4.6Hz;
3.50 (s, 2H;
3.70 (t, 4H, J = 4.6Hz;
5.98 (s, 2H, -O-CH 2 -O-), 6.78 (d, 1H, J = 8Hz, H-Ar), 7.42 (d, 1H, Jm = 2Hz;
H-Ar), 7.50 and 7.64 (d of d, 1H, Jo = 8 Hz, Jm = 2 Hz, H-Ar).
f) Chlorhydrate p.f. 220 C (d). f) Hydrochloride m.p. 220 C (d).
EXEMPLE 6
A partir des alpha-aminocétones menrionnés dans
ltexemple 5 et sous réduction avec du borohydrate de so
dium, les dérivés suivants ont été préparés selon le
procédé décrit en 4 (analyse C,N,N,Cl correcte):
a) 1-(3',4'-methylendioxyphenyl)-2-[4-(p-methylbenzyl)-1-piperozinyl]ethanol, p.f. 158-160 C,rend : 93%. (I, R1=H, R2=4-(p-methylbenzyl)-1-piperozioyl).EXAMPLE 6
From the alpha-aminoketones menrionnés in
Example 5 and under reduction with sodium borohydrate
dium, the following derivatives were prepared according to
process described in 4 (C, N, N, Cl correct analysis):
a) 1- (3 ', 4'-methylendioxyphenyl) -2- [4- (p-methylbenzyl) -1-piperazinyl] ethanol, mp 158-160 ° C, makes: 93%. (I, R 1 = H, R 2 = 4- (p-methylbenzyl) -1-piperozioyl).
IR Spectre (KBr), cm-1: 3460, 2900, 2600, 1470, 1430, 1230, 1025, 920, 790. IR Spectrum (KBr), cm-1: 3460, 2900, 2600, 1470, 1430, 1230, 1025, 920, 790.
RPM Spectre (CDCl3), ppm: 2.32 (s, 3 H; CH3-Ar-), 2.35-2.9 (10
3.46 (s, 2 H; > N-CH2-Ar). 3.9 (1 H; -OH), 4.60 1 H, J = 7 Hz; -CHOH-), 5.88 (s, 2 H; -0-CH2-0-), 6.6-6.9 et 7.13 (7 H; Ar).RPM Spectrum (CDCl3), ppm: 2.32 (s, 3H, CH3-Ar-), 2.35-2.9 (10
3.46 (s, 2H;> N-CH 2 -Ar). 3.9 (1H, -OH), 4.60H, J = 7Hz; -CHOH-), 5.88 (s, 2H; -O-CH2-O-), 6.6-6.9 and 7.13 (7H; Ar).
b)Dichlorhydrate p.f . 248-252 C (d). b) Dihydrochloride m.p. 248-252 C (d).
IR Spectr e (KBr), cm : 3400, 3010, 2970, 2700-2300, 1490, 143! 1245, 1230, 1030, 920, 800. IR Spectrum (KBr), cm: 3400, 3010, 2970, 2700-2300, 1490, 143! 1245, 1230, 1030, 920, 800.
c) 1-(3',4'-methylendioxyphenyl)-2-[4-(p-chlorobenzyl)-1-pipero ethanol, p.f. 142-4 C, rend 95% (I, R1-H, R2=4-(p-chlorobenzyl)-1 piperozinyl). c) 1- (3 ', 4'-methylendioxyphenyl) -2- [4- (p-chlorobenzyl) -1-piperio ethanol, m.p. 142-4 C, makes 95% (I, R1-H, R2 = 4- (p-chlorobenzyl) -1 piperozinyl).
IR Spectre (KBr), cm : 3400, 3100, 2920, 2800, 2760, 1475, 143 1235, 1085, 1035, 1000, 930, 800. IR Spectrum (KBr), cm: 3400, 3100, 2920, 2800, 2760, 1475, 1431235, 1085, 1035, 1000, 930, 800.
RPM Spectre (CDCl3), ppm: 2.3-2.9 (10 H;
3. (s, 2 H; ;N-CH2-Ar), 3.Y (s, 1 H; -OH), 4.56 (t, 1 H, J= 6.7 Hz; -CH 5.89 (s, 2 H; -O-CH2-0-), 6.8-7.2 (7 H; Ar-).RPM Spectrum (CDCl3), ppm: 2.3-2.9 (10H;
3. (s, 2H, N-CH 2 -Ar), 3.Y (s, 1H, -OH), 4.56 (t, 1H, J = 6.7Hz, -CH 5.89 (s, 2H; -O-CH2-0-), 6.8-7.2 (7H; Ar-).
d) Dichlorhydrate : p f. 258-262 C (d). d) Dihydrochloride: p f. 258-262 C (d).
IR Spectre (KBr), cm-1: 3540, 3370, 2960, 2890, 2600-2300, 149C 1435, 1250, 1230, 1080, 1030, 920, 800. IR Spectrum (KBr), cm-1: 3540, 3370, 2960, 2890, 2600-2300, 149C 1435, 1250, 1230, 1080, 1030, 920, 800.
e) 1-(3',4'-methylendioxyphenyl)-2-[4-(p-methoxybenzyl)-1-pipera zinyl]ethanol,p.f. 130-2 C, rend : 91%. (I, R1-H, R2=4-(p-methoxy benzyl)-l-piperozinyl). e) 1- (3 ', 4'-methylendioxyphenyl) -2- [4- (p-methoxybenzyl) -1-piperazinyl] ethanol, m.p. 130-2 C, renders: 91%. (I, R 1 -H, R 2 = 4- (p-methoxy benzyl) -1-piperazinyl).
IR Spectre (KBr), cm-1: 3400, 3120, 2920, 2820, 1500, 1475, 123 1030, 930, 800. IR Spectrum (KBr), cm-1: 3400, 3120, 2920, 2820, 1500, 1475, 1231030, 930, 800.
RPM Spectre (CDCl3), ppm: 2.3-2.9 (10 H;
3.39 (s, 2 H; > H-CH2-Ar), 3.72 (s, 3 H; CH30-), 4.60 (t, 1 H, J= 6.8 Hz; -CHOH-), 5.83 (s, 2H; -O-çH2-O-) et 6.7-7.4 (7 H; Ar-).RPM Spectrum (CDCl3), ppm: 2.3-2.9 (10H;
3.39 (s, 2H, H-CH 2 -Ar), 3.72 (s, 3H, CH 3 O-), 4.60 (t, 1H, J = 6.8Hz, -CHOH-), 5.83 (s, 2H; O-H 2 O-) and 6.7-7.4 (7H; Ar-).
f) Dichlorhydrate: p.f. 200-2 C (d). f) dihydrochloride: m.p. 200-2 C (d).
IR Spectre (KBr), cm : 3240, 2970, 2900, 2680-2340, 1505, 1430, 1245, 1230, 1020, 915, 850. IR Spectrum (KBr), cm: 3240, 2970, 2900, 2680-2340, 1505, 1430, 1245, 1230, 1020, 915, 850.
g) 1-(3',4'-methylendioxyphenyl)-2-morpholinethanol, p.f. 94-95 C rend: 95. (I, R1= H, R2 morpholinyl). g) 1- (3 ', 4'-methylendioxyphenyl) -2-morpholinethanol, m.p. 94-95 C renders: 95. (I, R1 = H, R2 morpholinyl).
IR Spectre (CDC13), ppm: 2.61 (m, 6 H;
3.75 (t, 4 H;
4.71 (t, 1 H, J= 7.3 Hz; -CHOH-), 5.97 (s, 2H; -O-CH2-O) et 6.90 (m, 3H; Ar-).IR Spectrum (CDCl3), ppm: 2.61 (m, 6H;
3.75 (t, 4H;
4.71 (t, 1H, J = 7.3 Hz, -CHOH-), 5.97 (s, 2H, -O-CH 2 -O) and 6.90 (m, 3H, Ar-).
h) Chlorhydrate: p.. 194.5-195.5 C. h) Hydrochloride: p .. 194.5-195.5 C.
IR Spectre - (KBr), cm-1: 3300, 3010, 2960, 2700-2460, 1480, 1435, 1250, 1240, 1125, 1030, 870, 820. IR Spectrum - (KBr), cm-1: 3300, 3010, 2960, 2700-2460, 1480, 1435, 1250, 1240, 1125, 1030, 870, 820.
e
EXEMPLE 7: 2-morpholin-3',4'-methylendioxypropiophenone
(III, R1=CH3, R2=morpholinyl)
a) Un mélange de 29,67 g de 2-bromo-3',4'-méthylène-
dioxypropiophenone, de 40,2G de morpholine (4 eq.) et
de 190 ml d'éthanol absolu est traité sous relfux pen
dant 3 heures. L'éthanol est évaporé sous vide,au rési
du on ajoute 100 ml d'eau et on extrait successivement
avec 250ml et 100 ml de chlorure de méthylène. Les
extraits organiques sont lavés avec de l'eau et séchés.e
EXAMPLE 7 2-Morpholin-3 ', 4'-methylendioxypropiophenone
(III, R1 = CH3, R2 = morpholinyl)
a) A mixture of 29.67 g of 2-bromo-3 ', 4'-methylene
dioxypropiophenone, 40.2 g of morpholine (4 eq.) and
of 190 ml of absolute ethanol is treated under relfux pen
3 hours. Ethanol is evaporated under vacuum,
100 ml of water are added and the mixture is extracted successively
with 250ml and 100ml of methylene chloride. The
Organic extracts are washed with water and dried.
Le résidu ainsi obtenu par concentration est un liqui
de visqueux pesant 29,3 g (rendement :96%) et chromato
graphie pure. The residue thus obtained by concentration is a liquid
viscous weighing 29.3 g (yield: 96%) and chromato
pure graphism.
IR Spectre (film), cm-1: 3040, 3000-2700, 1675, 1675, 1600-1500, 1485, 1435, 1355, 1250, 1150, 1035, 930, 875, 780. IR Spectrum (film), cm-1: 3040, 3000-2700, 1675, 1675, 1600-1500, 1485, 1435, 1355, 1250, 1150, 1035, 930, 875, 780.
RPM Spectre (CDCl3), ppm: 1.37 (d, 3 H; J= 6.7 Hz; CH2-), 2.56 (t, 4 H, J= 4.7 Hz;
3.67 (t, 4 H, J 4.7 Hz;
3.91 (q, 1H,
J= 6.7 Hz; > CH-), 5.99 (s, 2 H; -0-CH2-0-), 6.80 (d, 1 H, JO= 8 Hz;
H-Ar), 7.57 (d, 1 H, m= 2 Hz; H-Ar), 7.75 (d, de d, 1 H, J = 8 Hz;
Jm=2 Hz; H-Ar).RPM Spectrum (CDCl 3), ppm: 1.37 (d, 3H, J = 6.7 Hz, CH 2 -), 2.56 (t, 4H, J = 4.7 Hz;
3.67 (t, 4H, J 4.7 Hz;
3.91 (q, 1H,
J = 6.7 Hz; > CH-), 5.99 (s, 2H; -O-CH 2 -0-), 6.80 (d, 1H, OJ = 8Hz;
H-Ar), 7.57 (d, 1H, m = 2Hz, H-Ar), 7.75 (d, d, 1H, J = 8Hz;
Jm = 2 Hz; H-Ar).
b) Formation de chlorhydrate : la base ci-dessus est
dissoute dans de l'éther éthylique anhydre et sous refroi
dissement dans un bain d'eau et de glace et sous agita
tion, on ajoute (légèrement en excès) l4ml de solution
éthanolique HCl (g) 11N. Après 30 minutes le précipité
blanc obtenu est filtré, lavé à l'éther et séché. On ob
tient 32,8 g de dichîorhydrate (rendement: 96%), p.f.b) Hydrochloride formation: the above base is
dissolved in anhydrous ethyl ether and cooled
drainage in a bath of water and ice and under agitation
addition, (slightly excess) 14 ml of solution
ethanol HCl (g) 11N. After 30 minutes the precipitate
white obtained is filtered, washed with ether and dried. We ob
holds 32.8 g of dihydrochloride (yield: 96%), mp
233-2340C et analyse élémentaire C,H,N,Cl correcte. 233-2340C and elemental analysis C, H, N, Cl correct.
IR Spectre (KBr), cm-1: 3450, 3010, 2980, 2920, 2760-2420, 1670, 1600, 1510, 1490, 1450, 1255, 1100, 1830, 920, 880. IR Spectrum (KBr), cm-1: 3450, 3010, 2980, 2920, 2760-2420, 1670, 1600, 1510, 1490, 1450, 1255, 1100, 1830, 920, 880.
EXEMPLE 8: d,1-threo-1-(3',4'-methylendioxyphenyl)-2-morpholinpropan-1
(I, R1 CH3 R2 morpholinyl)
a) A une suspension sous agitation de 32,25 g de
l'alpha-aminocétone-dichlorhydrate dans 275 ml do mé
thanol et refroidie dans un bain de glace et d'eau
une solution d'hydrate de sodium à 5% est ajoutée len
tement jusqu'à pH.9. A la solution résultante refroidie
également, on ajoute pendant 15 minutes 8,l5gde borohy
drate de sodium ; on laisse reposer ensuite toute une
nuit à la température atmosphérique. Le méthanol est éva-
poré sous vide, on ajoute de l'eau et on extrait succes
sivement avec 250 ml et 100 mi de chlorure de méthylène;
les extraits eont lavés à l'eau et séchés. Par concen
tration jusqu'à siceité on obtient 27,6g (97%) d'un so
lide jaunâtre qui par recristallisation dans ouviron
50 ml dacetonitrile donne 17,5 g (Rendement 61%) de
cristaux blancs, p.f. 111-112.5 C et analyse élémentaire
C,H,N, correcte. EXAMPLE 8: d, 1-threo-1- (3 ', 4'-methylendioxyphenyl) -2-morpholinpropan-1
(I, R1 CH3 R2 morpholinyl)
a) To a stirred suspension of 32.25 g of
alpha-aminoketone-dihydrochloride in 275 ml of m
thanol and cooled in a bath of ice and water
a solution of 5% sodium hydrate is added len
up to pH.9. To the resulting cooled solution
Also, 15 g of borohy is added over 15 minutes.
sodium drate; we let rest a whole
night at atmospheric temperature. Methanol is evaporated
vacuum pore, add water and extract well
with 250 ml and 100 ml of methylene chloride;
the extracts are washed with water and dried. By concen
to 274 g (97%) of an
yellowish lide which by recrystallization in ouviron
50 ml of acetonitrile gives 17.5 g (yield 61%) of
white crystals, mp 111-112.5 C and elemental analysis
C, H, N, correct.
-1
IR Spectre (KBr), cm : 3390, 2980, 2290, 2840, 2820, 1480, 1435, 1285, 1240, 1220, 1105, 1020, 920, 850, 810.-1
IR Spectrum (KBr), cm: 3390, 2980, 2290, 2840, 2820, 1480, 1435, 1285, 1240, 1220, 1105, 1020, 920, 850, 810.
RPM Spectre (CDCl3), ppm: 0.82 (d, 3- H; J= 6.7 Hz;
CH3-), 2.3-2.9
3.87 (t, 4 H, J= 4.7 Hz;
4.29 (d, 1 H,
J= 10 Hz; > CHOH-), 5.04 (large,1 H; -OH), 6.08 (s, 2 H; O-CH2-G), 6.94
et 7.04 (3 H; Ar-).RPM Spectrum (CDCl3), ppm: 0.82 (d, 3- H, J = 6.7 Hz;
CH3-), 2.3-2.9
3.87 (t, 4H, J = 4.7 Hz;
4.29 (d, 1H,
J = 10 Hz; > CHOH-), 5.04 (broad, 1H, -OH), 6.08 (s, 2H, O-CH 2 -G), 6.94
and 7.04 (3H; Ar-).
b) Formation de chlorhydrate : A une solution re
froidie dans un bain d'eau et de glace de 17,03 g de la
base ci-dessus dans 90 ml de chlorure de méthylène sec
et dans 300 ml d'éther éthylique sec, on ajoute 8ml
d'une solution éthanolique de HCl (g) 11N qui détermi
nent la précipitation du chlorhydrate. Quand l'addition
est terminée on agite pendant 30 minutes puis on filtre,
on lave avec de l'éther éthylique et on sèche sous vide.b) Hydrochloride formation: To a solution
coldness in a bath of water and ice 17.03 g of the
base above in 90 ml of dry methylene chloride
and in 300 ml of dry ethyl ether, 8 ml is added
an ethanol solution of 11N HCl (g) which determined
precipitate the hydrochloride. When the addition
is complete, it is stirred for 30 minutes and then filtered,
washed with ethyl ether and dried under vacuum.
On obtient 19,10 g de chlorhydrate, p.f. 183-184.50C
et analyse élémentaire C,H,N,Cl correcte.19.10 g of hydrochloride are obtained, mp 183-184.50C
and elemental analysis C, H, N, Cl correct.
IR Spectre (KBr), cm: 3300, 3020, 3000-2600, 1495, 1440, 1235,
1095, 1035, 920, 805.IR Spectrum (KBr), cm: 3300, 3020, 3000-2600, 1495, 1440, 1235,
1095, 1035, 920, 805.
EXEMPLE 9: 2-(l-piperozinyl)-3',4'-methylendioxypropiophenone
(III, R1= CH3, R2= l-piperozinyl)
a) Un mélange de 11,7 g de 2-bromo-3',4'-méthylène-
dioxypropiophenone et de 26,51 g d'hexahydrate de pipéra
zine dans 85ml d'méthanol est traité sous reflux pendant
3 heures. L'alcool est évaporé, on ajoute 100 ml d'eau
sous agitation pendant 30 minutes. Le produit insoluble
est filtré et la solution aqueuse est extraite 3 fois
avec 100 ml de chlorure de méthylène, les extraits sont
lavés dans l'eau et séchés. L'évaporation du solvant
fournit 10,3 g (rendement 86%) ; on obtient 10 g d'un
produit semi solide. EXAMPLE 9 2- (1-piperozinyl) -3 ', 4'-methylendioxypropiophenone
(III, R1 = CH3, R2 = 1-piperozinyl)
a) A mixture of 11.7 g of 2-bromo-3 ', 4'-methylene-
dioxypropiophenone and 26.51 g of piperhexahydrate
zine in 85ml of methanol is treated under reflux for
3 hours. The alcohol is evaporated, 100 ml of water are added
with stirring for 30 minutes. The insoluble product
is filtered and the aqueous solution is extracted 3 times
with 100 ml of methylene chloride, the extracts are
washed in water and dried. Evaporation of the solvent
provides 10.3 g (86% yield); we get 10 g of a
semi solid product.
IR Spectre (film): 3310, 2960-2660, 1660, 1595, 1490, 1475, 1425,
1240, 1105, 1025, 925, 860, 800.IR Spectrum (film): 3310, 2960-2660, 1660, 1595, 1490, 1475, 1425,
1240, 1105, 1025, 925, 860, 800.
RPM Spectre (CDCl3), ppm:! 1,24 (d, 3 H, J= 6.7 Hz; CH3-), 2.4-3. RPM Spectrum (CDCl3), ppm: 1.24 (d, 3H, J = 6.7 Hz, CH 3 -), 2.4-3.
(m, 8 H; piperoziniqle), 3.92 (q), 1 H, J= 6.7 Hz; > CH-), 4.30 (s, 1 H; > NH), 5.90 (s, 2 H; 0-CH2-O), 6.71 (d, 1 H, JO= 8 Hz; H-Ar), 7.40 (d, 1 H, J = 2 Hz; H-Ar) et 7.59 (d dé b, 1 H, J = 8 Hz, J = 2 Hz; H-Ar). (m, 8H, piperazinic), 3.92 (q), 1H, J = 6.7 Hz; > CH-), 4.30 (s, 1H, NH), 5.90 (s, 2H, O-CH2-O), 6.71 (d, 1H, OJ = 8Hz, H-Ar), 7.40 (d , 1H, J = 2Hz, H-Ar) and 7.59 (dd, 1H, J = 8Hz, J = 2Hz, H-Ar).
b) Formation de dichlorhydrate: dans du chlorure
de méthylène sec selon le procédé décrit à l'exemple 8.b) Formation of dihydrochloride: in chloride
of dry methylene according to the method described in Example 8.
p.f. 242.5-243.50C (d) et analyse élémentaire correcte. m.p. 242.5-243.50C (d) and correct elemental analysis.
-1
IR Spectr e (KBr), cm : 3400,- 3010, 2980, 2800-2400, 1660, 1595, 1490, 1440, 1365, 1290, 1250, 1100, 1025.-1
IR Spectrum (KBr), cm: 3400, -3010, 2980, 2800-2400, 1660, 1595, 1490, 1440, 1365, 1290, 1250, 1100, 1025.
EXEMPLE 10: d,1-threo-1-(3',4'-methylendioxyphenyl)-2-(1-piperazinyl)
propon-l-ol
(I, R= CH3, R2 l-piperozinyl)
a) 94% de matière crue , ptf. 121-1270C, sont isolés
selon le procédé décrit à l'exemple 8. il sont cristalli
sés à partir d'un mélange de méthanol et d'eau (4:1)
(rendement 57%) p.f. 136-137.5 C et analyse élémentaire
C,H,N, correcte.EXAMPLE 10: d, 1-threo-1- (3 ', 4'-methylendioxyphenyl) -2- (1-piperazinyl)
propon-l-ol
(I, R = CH 3, R 2 1-piperozinyl)
a) 94% raw material, ptf. 121-1270C, are isolated
according to the process described in Example 8. They are crystalline
from a mixture of methanol and water (4: 1)
(yield 57%) mp 136-137.5 C and elemental analysis
C, H, N, correct.
-1
IR Spectre (KBr), cm : 3400, 3220, 3100, 2970-2700, 1475, l425,
1230, 1120, 1030, 915, 850, 830, 800.
-1
IR Spectrum (KBr), cm: 3400, 3220, 3100, 2970-2700, 1475, 1425,
1230, 1120, 1030, 915, 850, 830, 800.
RPM Spectre (CDC13), ppm: 0.77 (d, 3H; J= 6.7 Hz; CH3-), 2.2-3.3
4.21 (d, 1 H, J= 10 Hz; > CHOH), 5.97 (s, 2 H; 0-CH2-0), 6.86 et 6.97 (3 H; Ar-).RPM Spectrum (CDCl3), ppm: 0.77 (d, 3H, J = 6.7 Hz, CH3-), 2.2-3.3
4.21 (d, 1H, J = 10Hz, CHOH), 5.97 (s, 2H, 0-CH 2 -O), 6.86 and 6.97 (3H, Ar-).
b) Formation de dichlorhydrate : Par dissolution de
la base dans du chlorure de méthylène et addition dune
solution éthanolique de HCl (g) avec rendement quantita
tif. p.f. 205-206 C et analyse élémentaire correcte. b) Formation of dihydrochloride: By dissolution of
the base in methylene chloride and added dune
ethanolic solution of HCl (g) with quantitative yield
tif. mp 205-206 C and correct elemental analysis.
IR Spectre (KBr), cm : 3400, 3300, 2900-2400, 1490, 1440, 1235,
1025, 1005, 920, 820.IR Spectrum (KBr), cm: 3400, 3300, 2900-2400, 1490, 1440, 1235,
1025, 1005, 920, 820.
EXEMPLE 11
A partir de-2-bromo-3',4'-méthylènedioxypropio
phenone par réaction avec le benzylpipérazine, 4-méthyl
benzylpipéazine, 4-chlorobenzylpipérazine et 4-métho
xybenzylpipérazine, les alpha-aminocétones suivants ont
été préparées selon le procédé décrit en 3
a) 2-(4-benzyl-1-piperozinyl)-3',4',methylendioxypropiophenone,
liquide,rend.98%. (III, R1=CH3, R2=4-benzyl-1-piperozinyl).EXAMPLE 11
From 2-bromo-3 ', 4'-methylenedioxypropio
phenone by reaction with benzylpiperazine, 4-methyl
benzylpiperazine, 4-chlorobenzylpiperazine and 4-metho
xybenzylpiperazine, the following alpha-aminoketones have
were prepared according to the process described in 3
a) 2- (4-benzyl-1-piperazinyl) -3 ', 4', methylendioxypropiophenone,
liquid rend.98%. (III, R1 = CH3, R2 = 4-benzyl-1-piperazinyl).
IR Spectre- (film), cm : 3030, 3020, 2960-2750, 2680, 1665, 1500,
1490, 1475, 1430, 1350, 1250, 1125, 1030, 1000, 925, 800, 730.IR Spectrum (film), cm: 3030, 3020, 2960-2750, 2680, 1665, 1500,
1490, 1475, 1430, 1350, 1250, 1125, 1030, 1000, 925, 800, 730.
RPM Spectre (CDCl3), ppm: 1.20 (d, 3 H, J 6.7 Hz; CH3-), 2.3-2.8
(large 8 H; piperazinique), 3.49 (s, 2H; > N-CH2-Ar), 4.00 (g, 1 H, J=6.7Hz;
-CH), 6.00 (s, 2 H; O-CH2-O), 6.80 (d, 1 H, JO= 8 Hz; H-Ar), 7.24
(s, 5 H; Ar-), 7.58 (d, 1H, Jm= 2 Hz; H-Ar) et 7.75 (d, de d, 1 H,
Jo=8 Hz, Jm=2 Hz; H-Ar).RPM Spectrum (CDCl3), ppm: 1.20 (d, 3H, J 6.7 Hz, CH3-), 2.3-2.8
(broad 8H; piperazinic), 3.49 (s, 2H;> N-CH 2 -Ar), 4.00 (g, 1H, J = 6.7Hz;
-CH), 6.00 (s, 2H, O-CH 2 -O), 6.80 (d, 1H, OI = 8Hz, H-Ar), 7.24
(s, 5H, Ar-), 7.58 (d, 1H, Jm = 2Hz, H-Ar) and 7.75 (d, d, 1H,
Jo = 8 Hz, Jm = 2 Hz; H-Ar).
b) Dichlorhydrate p.f. 228-230 C (90%). b) Dihydrochloride m.p. 228-230 ° C (90%).
IR Spectr e (KBr), cm : 3400, 3010, 2980, 2800-2300, 1675, 1600,
1495, 1440, 1260, 1025, 970, 740.IR Spectr (KBr), cm: 3400, 3010, 2980, 2800-2300, 1675, 1600,
1495, 1440, 1260, 1025, 970, 740.
c) 2-[4-(p-methylbenzyl)-1-piperozinyl]-3',4'-methylendioxypropio
phenone, liquidg rend.99%. (III, R1= CH3, R2 4-(p-methlbenzyl)-1- piperozinyl).c) 2- [4- (p-methylbenzyl) -1-piperazinyl] -3 ', 4'-methylendioxypropio
phenone, liquidg makes.99%. (III, R1 = CH3, R2- (p-methylbenzyl) -1-piperozinyl).
-1
IR Spectre (film), cm : 3070, 3040, 2980-2690, 1670, 1600, 1490,
1475, 1430, 1345, 1240, 1125, 1030, 925, 815. -1
IR Spectrum (film), cm: 3070, 3040, 2980-2690, 1670, 1600, 1490,
1475, 1430, 1345, 1240, 1125, 1030, 925, 815.
RPM Spectre (CDCl3), ppm: 1.27 (d, 3 H, J= 6.7 Hz; CH3-CH < ), 2.3 (s, 3 H; CH3-Ar), 2.4-2.8 (8 H; piperozinique),3.58 (s, 2 H; > N-CH2-Ar) 3.98 (q, 1 H, J= 6.7 Hz; > CH-), 6.03 (s, 2 H; O-CH2-0), 6.86 (d, 1 H, JO= 8 Hz; H-Ar), 7.19 (s, 4 H; Ar-), 7.63 (d, 1 H, J = 2 Hz; H-Ar) et 7.82 (d, de d, 1 H, JO= 8 Hz; Jm= 2 Hz; H-Ar). RPM Spectrum (CDCl3), ppm: 1.27 (d, 3H, J = 6.7 Hz, CH3-CH <), 2.3 (s, 3H, CH3-Ar), 2.4-2.8 (8H, piperazine), 3.58 ( s, 2H; n-CH 2 -Ar) 3.98 (q, 1H, J = 6.7Hz; CH 3), 6.03 (s, 2H; O-CH 2 -O), 6.86 (d, 1H, OJ = 8 Hz, H-Ar), 7.19 (s, 4H, Ar-), 7.63 (d, 1H, J = 2Hz, H-Ar) and 7.82 (d, d, 1H, OJ = 8 Hz, Jm = 2 Hz, H-Ar).
d) Dichlorhydrate p.f. 235 C (d), rend. 86%. d) dihydrochloride m.p. 235 C (d), renders. 86%.
IR Spectre IR (KBr), cm-1: 3400, 3000, 2920, 2800-2400, 1670, 1600, 1500, 1450, 1255, 1030, 925, 810. IR Spectrum IR (KBr), cm-1: 3400, 3000, 2920, 2800-2400, 1670, 1600, 1500, 1450, 1255, 1030, 925, 810.
e) 2-[4-(p-clorobenzyl)-1-piperozinyl]-3',4'-methylendioxypropiophenone, liouide,rend. 98%. (III, R1=CH3, R2=4-(p-chlorobenzyl)-1piperozinyl). e) 2- [4- (p-chlorobenzyl) -1-piperazinyl] -3 ', 4'-methylendioxypropiophenone, the acid, yields. 98%. (III, R 1 = CH 3, R 2 = 4- (p-chlorobenzyl) -1-piperazinyl).
-1
IR Spectre. (film), cm : 3400, 3000-2680, 1665, 1600, 1480, 1430, 1350, 1250, 1130, 1080, 1035, 1005, 930, 795.
-1
IR Specter. (film), cm: 3400, 3000-2680, 1665, 1600, 1480, 1430, 1350, 1250, 1130, 1080, 1035, 1005, 930, 795.
RPM Spectre (CDCl3), ppm: 1.27 (d, 3 H, J= 6.7 Hz; CH3-), 2.4-2.8 (8 H; piperazinique),3.59 (s, 2H; > N-CH2-Ar), 4.01 (q, 1 H, ( 6.7 Hz; ÀCH-), 6.19 (s, 2 H; O-CH2-0), 6.90 (d, 1 H, Jo= b Hz; H-Ar), 7.31 (s, 4 H; Ar-), 7.67 (d, 1 H, J = 2 Hz; H-Ar), 7.84 (d de d, 1 H, J = 8 Hz, 1m 2 Hz; H-Ar). RPM spectrum (CDCl3), ppm: 1.27 (d, 3H, J = 6.7 Hz, CH3-), 2.4-2.8 (8H, piperazinic), 3.59 (s, 2H, N-CH2-Ar), 4.01 ( q, 1H, (6.7 Hz, ΔCH-), 6.19 (s, 2H, O-CH 2 -O), 6.90 (d, 1H, Jo = bHz, H-Ar), 7.31 (s, 4H); Ar-), 7.67 (d, 1H, J = 2Hz, H-Ar), 7.84 (d of d, 1H, J = 8Hz, 1m 2Hz, H-Ar).
f) Dichlorydrate:p.f. 230 C (d), (87%). f) Dichlorydrate: m.p. 230 C (d), (87%).
IR Spectre (KBr), cm : 3400, 3020, 2920, 2900, 2700-2200, 1670, 1595, 1485, 1435, 1345, 1250, 1085, 1030, 920, 805. IR Spectrum (KBr), cm: 3400, 3020, 2920, 2900, 2700-2200, 1670, 1595, 1485, 1435, 1345, 1250, 1085, 1030, 920, 805.
g) 2-[4-(p-methoxybenzyl)-1-piperozinyl]-3',4'-methylendioxypropio phenone, liquide, rend.98%. (III, R1=CH3. R2=4-(p-methoxybenzyl)-1piperozinyl). g) 2- [4- (p-methoxybenzyl) -1-piperazinyl] -3 ', 4'-methylendioxypropio phenone, liquid, makes 92%. (III, R1 = CH3, R2 = 4- (p-methoxybenzyl) -1-piperazinyl).
JR Spectre (KBr), cm : 3060, 3000-2680, 1670, 1605, 1505, 1480, 1430, 1350, 1240, 1100, 1030, 1000, 930, 800, 750. JR Spectrum (KBr), cm: 3060, 3000-2680, 1670, 1605, 1505, 1480, 1430, 1350, 1240, 1100, 1030, 1000, 930, 800, 750.
RPM Spectre (CDCl3), ppm: 1.27 (d, 3 H, J= 6.7 Hz; CH3-), 2.3-2.8 (8 H, piperozinique), 3.42 (s, 2H; > N-CH2-Ar), 3.80 (s, 3 H; CH3O-), 3.95 (q, 1 H, J= 6.7 Hz; > CH-), 6.02 (s, 2 H; 0-CH2-0), 6.75-7.30 (AA'BB' systeme,4 H et d, 1 H, Jo= 8 Hz), 7.62 (d, 1 H, Jm= 2 Hz; H-Ar), 7.74
et 7.88 (d de d, 1 H, JO= 8 Hz, Jm=2 Hz; H-Ar).RPM Spectrum (CDCl3), ppm: 1.27 (d, 3H, J = 6.7 Hz, CH3-), 2.3-2.8 (8H, piperazinic), 3.42 (s, 2H,> N-CH2-Ar), 3.80 ( ## STR2 ##, 3.95 (q, 1H, J = 6.7 Hz;> CH-), 6.02 (s, 2H; O-CH 2 -O), 6.75-7.30 (AA'BB 'system, 4H and d, 1H, Jo = 8Hz), 7.62 (d, 1H, Jm = 2Hz, H-Ar), 7.74
and 7.88 (d of d, 1H, OJ = 8Hz, Jm = 2Hz, H-Ar).
EXEMPLE 12
A partir des alpha-aminocétones décrites dans
l'exemple précédent par réduction avec du borohydrate
de sodium, les dérivés suivants ont été prépares selon
le procédé décrit en 8 (analyse élémentaire C,H,N, C1
correcte).EXAMPLE 12
From the alpha-aminoketones described in
the previous example by reduction with borohydrate
of sodium, the following derivatives have been prepared according to
the process described in 8 (elemental analysis C, H, N, C1
correct).
a) d,1-threo-1-(3',4'-methylendioxyphenyl)-2-[4-benzyl-1-piperoziny propon-1-ol, p.f. 117-119 C (methanol-eau, 2:1), rend.:70%. a) d, 1-threo-1- (3 ', 4'-methylendioxyphenyl) -2- [4-benzyl-1-piperazinylpropion-1-ol, m.p. 117-119 ° C (methanol-water, 2: 1), yield: 70%.
(I, R1 = CH3, R2=4-benzyl-1-piperazinyl).(I, R 1 = CH 3, R 2 = 4-benzyl-1-piperazinyl).
IR Spectre (KBr), cm-1: 3340, .3010, 2960-2760, 1480, 1440, 1240, 1130, 1030, 925, 815, 740, 690. IR Spectrum (KBr), cm-1: 3340, 3010, 2960-2760, 1480, 1440, 1240, 1130, 1030, 925, 815, 740, 690.
RPM Spectre (CDCl3), ppm: 0.74 (d, 3 H, J= 6.7 Hz; CH3-), 2.4-2.9
3.62 (s, 2H; > N-CH2-Ar), 4,24 (d, 1 H, J 10 Hz; > CHOH), 6.07 (s, 2 H; -0-CH2-0), 6.94 et 7.06 (3 H; Ar-), 7.51 (s, 5 H; Ar-).RPM Spectrum (CDCl3), ppm: 0.74 (d, 3H, J = 6.7Hz, CH3-), 2.4-2.9
3.62 (s, 2H, N-CH 2 -Ar), 4.24 (d, 1H, J 10Hz, CHOH), 6.07 (s, 2H, -O-CH 2 -O), 6.94 and 7.06 ( 3H; Ar-), 7.51 (s, 5H; Ar-).
b) Dichlorhydrate p.f. 215-2160C (rend. 997'o par rapport a
la base).b) Dihydrochloride mp 215-2160C (yield 997'o with respect to
the base).
IR Spectre (KBr), cm-1: 3280, 3080, 2960, 2935, 2800-2400, 1485, 1430, 1230, 1025, 910, 740, 690. IR Spectrum (KBr), cm-1: 3280, 3080, 2960, 2935, 2800-2400, 1485, 1430, 1230, 1025, 910, 740, 690.
c) d,1-threo-1-(3',4'-methylendioxyphenyl)-2-[4-(p-methylbenzyl) 1-piperazinyl]propon-1-ol, p.f. 122-124 C (methanol-eau ; 3:1), rend 74. (I,Threo, R1= CH3, R2 4-(p-methylhenzyl)-l-piperozlnyl). c) d, 1-threo-1- (3 ', 4'-methylendioxyphenyl) -2- [4- (p-methylbenzyl) 1-piperazinyl] propon-1-ol, m.p. 122-124 C (methanol-water, 3: 1), makes 74. (I, Threo, R1 = CH3, R2 4- (p-methylhenzyl) -1-piperazinyl).
-1
IR Spectr e (KBr), cm : 3400, 3010, 296C-2680, 1475, 1435, 1235, 1125, 1030, 1000, 925, 800.-1
IR Spectrum (KBr), cm: 3400, 3010, 296C-2680, 1475, 1435, 1235, 1125, 1030, 1000, 925, 800.
RPM Spectre (CDCl3), ppm: 0.77 (d, 3 H, J= 6.7 Hz; CH3-), 2.37 (s, 3 H; CH3-Ar), 2.4-2.9 (9 H;
3.54 (s, 2 H; > N-CH2-Ar), 4.12 (d, 1 H, J= 10 Hz; > CHOH), 6.01 (s, 2 H; O-CH2-O), 6.87 et 6.97 (s, 3 H; Ar-) et 7.28 (s, 4 H; Ar-).RPM Spectrum (CDCl3), ppm: 0.77 (d, 3H, J = 6.7Hz, CH3-), 2.37 (s, 3H, CH3-Ar), 2.4-2.9 (9H;
3.54 (s, 2H, N-CH 2 -Ar), 4.12 (d, 1H, J = 10Hz, CHOH), 6.01 (s, 2H, O-CH 2 -O), 6.87 and 6.97 (s). , 3H; Ar-) and 7.28 (s, 4H; Ar-).
d) Dichlorhydrate p.f. 252-254 C (d), rend. 99%. d) dihydrochloride m.p. 252-254 C (d), renders. 99%.
IR Spectre (KBr), cm-1: 3300, 2960, 2880, 2800-2400, 1490, 1430, 1235, 1030, 915, 800. IR Spectrum (KBr), cm-1: 3300, 2960, 2880, 2800-2400, 1490, 1430, 1235, 1030, 915, 800.
e)d,1-threo-1-(3',4'methylendioxy phenyl)-2-[4-(p-chlorobenzyl)1-piperazinyl]propon-1-ol, p.f. 136-137 C (methanol : eau 3:1),
rend.67%. (I, R1=CH3, R2=4-(p-chlorobenzyl)-1-piperazinyl).e) d, 1-threo-1- (3 ', 4'-methylendioxyphenyl) -2- [4- (p-chlorobenzyl) 1-piperazinyl] propon-1-ol, mp 136-137 ° C (methanol: water 3 : 1)
rend.67%. (I, R 1 = CH 3, R 2 = 4- (p-chlorobenzyl) -1-piperazinyl).
IR Spectre (KBr), cm-1: 3300, 2960-2760, 1475, 1439, 1230, 1130, 1080, 1030, 1000, 925, 810. IR Spectrum (KBr), cm-1: 3300, 2960-2760, 1475, 1439, 1230, 1130, 1080, 1030, 1000, 925, 810.
RPM Spectr e (CDCl3), ppm: 0.79 (d, 3 H, J= 6.7 Hz; CH3-), 2.3-2.5
3.53 (s, 2 H; N-CH2-Ar), 4.20 (D. 1 H,
J= 10 Hz;XCHOH), 5.99 (s, 2 H; O-CH2-O), 6.83 et 6.93 (s, 2 H; Ar-), 7.34 (s, 4 H; Ar-). RPM Spectr e (CDCl3), ppm: 0.79 (d, 3H, J = 6.7 Hz, CH3-), 2.3-2.5
3.53 (s, 2H, N-CH 2 -Ar), 4.20 (D.
J = 10Hz, XCHOH), 5.99 (s, 2H, O-CH 2 -O), 6.83 and 6.93 (s, 2H, Ar-), 7.34 (s, 4H, Ar-).
f) Dichlorhydrate: p.f.235-237 C (d), rend. 99%. f) Dihydrochloride: mp 2335-237 C (d), yield. 99%.
Spectre IR(KBr), cm-1: 3300, 2960, 2880, 2800-2400, 1470, 1430, 1730, 1030, 0025, 910. IR spectrum (KBr), cm-1: 3300, 2960, 2880, 2800-2400, 1470, 1430, 1730, 1030, 0025, 910.
g) d,1-threo-1-(3',4'-methylendioxyphenyl)-2-[4-(p-methoxybenzyl) 1-piperozinyl] propon-l-ol. (I, R1= CH3, R2 4-(p-methoxybenzyl)-1- piperozinyl). g) d, 1-threo-1- (3 ', 4'-methylendioxyphenyl) -2- [4- (p-methoxybenzyl) -1-piperazinyl] propon-1-ol. (I, R 1 = CH 3, R 2 4- (p-methoxybenzyl) -1-piperazinyl).
Dichlorhydrate : p.f. 222-222.5 C (methanol),rend.41%. Dihydrochloride: m.p. 222-222.5 ° C (methanol), renders.41%.
IR Spectre (KBr), cm-1: 3400, 3000, 2980, 2900, 2700-2300, 1515, 1485, 1435, 1250, 1025, 810. IR Spectrum (KBr), cm-1: 3400, 3000, 2980, 2900, 2700-2300, 1515, 1485, 1435, 1250, 1025, 810.
RPM Spectre (DMSO-d), ppm: 0.98 (d, 3 H, J= 7 Hz; CH3-), 3.0-4.0
et 3.77 (-OCH3): 12 H, 4.30 (s, 2 H; > N-CH2-Ar), 4.65 (d, 1 H, J= 10 Hz; > CHOH), 6.0 (s, 2 H; O-CH2-O), 6.9-7.8 (m, 7 H; Ar-). RPM Spectrum (DMSO-d), ppm: 0.98 (d, 3H, J = 7Hz; CH3-), 3.0-4.0
and 3.77 (-OCH 3): 12H, 4.30 (s, 2H, N-CH 2 -Ar), 4.65 (d, 1H, J = 10Hz, CHOH), 6.0 (s, 2H, O); CH 2 -O), 6.9-7.8 (m, 7H, Ar-).
EXEMPLE 13: 2-Phenyl-2-morpholin-3',4'-methylendioxyocetophenone
(III, R1= C6H5, R2 morpholinyl)
a) Un mélange de 10,21 g de 2-bromo-2-phenyl-3',41-
méthylènedioxyacetophénone et de 11,15 g de morpholine
(4 eq), dans 80 ml d'éthanol est traité sous reflux pen
dant 3 heures. II est refroidi, l'alcool est concentré
sous vide et le résidu est mis dans 50ml d'eau et 150ml
de chlorure de méthylène. La phase organique est décan
tée et la phase aqueuse est extraite avec 50 ml de chlo
rure de méthylène ; les extraits organique s sont lavés
avec de l'eau et séchés. Le résidu obtenu pèse 10,5 g
(rendement 100%) il est résineux et chromatographique
ment pur (silicagel, CHCl3-CH3OH 95:5). EXAMPLE 13 2-Phenyl-2-morpholin-3 ', 4'-methylendioxyocetophenone
(III, R1 = C6H5, R2 morpholinyl)
a) A mixture of 10.21 g of 2-bromo-2-phenyl-3 ', 41-
methylenedioxyacetophenone and 11.15 g of morpholine
(4 eq), in 80 ml of ethanol is treated under reflux
3 hours. It is cooled, the alcohol is concentrated
under vacuum and the residue is put in 50ml of water and 150ml
methylene chloride. The organic phase is decan
and the aqueous phase is extracted with 50 ml of chlorine
methylene chloride; the organic extracts are washed
with water and dried. The residue obtained weighs 10.5 g
(100% yield) it is resinous and chromatographic
pure gel (silica gel, 95: 5 CHCl3-CH3OH).
-1
IR Spectre (film), cm : 3040, 2980-2700, 2680, 2600, 1655, 1590, 1470, 1430, 1340, 1230, 1100, 1030, 920.-1
IR Spectrum (film), cm: 3040, 2980-2700, 2680, 2600, 1655, 1590, 1470, 1430, 1340, 1230, 1100, 1030, 920.
RPM Spectre (CDC13), ppm: 2.57 (t, 4 H, J= 4.6 Hz;
3.80 (t, 4 H, J= 4.6 Hz;
4.86 (s, 1 H; > CH-), 6.00 (s, 2 H;
O-CH2-0), 6.80 (d, 1 H, JO= 8 Hz; H-Ar), 1.2-1.6 (m, 6 H; -Ar), 7.67
et 7.8] (d de d, 1 H, JO= 8 Hz, Jm= 2 Hz; H-Ar). RPM Spectrum (CDCl3), ppm: 2.57 (t, 4H, J = 4.6 Hz;
3.80 (t, 4H, J = 4.6 Hz;
4.86 (s, 1H; CH-), 6.00 (s, 2H;
O-CH 2 -O), 6.80 (d, 1H, OI = 8Hz, H-Ar), 1.2-1.6 (m, 6H, -Ar), 7.67;
and 7.8] (d of d, 1 H, OJ = 8 Hz, Jm = 2 Hz, H-Ar).
b) Formation du chlorhydrate : la base isolée est
dissoute dans 175ml d'éther éthylique anhydre et sous
refroidissement,une quantité équivalente de solution étha
nolique de 11N HCl (g) est ajoutée. Le chlorhydrate est
obtenu avec un rendement de 95%, solide blanc, p.f. 228
2300C (d) et analyse élémentaire correcte.(b) Hydrochloride formation: the isolated base is
dissolved in 175 ml of anhydrous ethyl ether and
cooling, an equivalent amount of etha solution
11N HCl (g) is added. The hydrochloride is
obtained with a yield of 95%, white solid, mp 228
2300C (d) and correct elemental analysis.
-1
IR Spectre (KBr), cm : 3400, 3010, 2900, 2700-2400, 1670, 160(
1480, 1430, 1350, 1255, 1025, 950, 920, 880.-1
IR Spectrum (KBr), cm: 3400, 3010, 2900, 2700-2400, 1670, 160 (
1480, 1430, 1350, 1255, 1025, 950, 920, 880.
EXEMPLE 14
A partir de 2-bromo-2-phenyl-3',4'-méthylène-
dioxyacetophénone et des benzylpipérazines correspon
dantes, les dérivés suivants ont été préparés par le
procédé décrit en 3.EXAMPLE 14
From 2-bromo-2-phenyl-3 ', 4'-methylene
dioxyacetophenone and corresponding benzylpiperazines
the following derivatives have been prepared by the
process described in 3.
a) 2-Phenyl-2-(4-benzy piperozinyl)-3',4'-methylerioxyoceto- phenone, rend. 99. (III, R1= C6H5, R2 4-benzyl-1-piperozinyl). a) 2-Phenyl-2- (4-benzyl piperazinyl) -3 ', 4'-methylerioxyocetophenone, yields. 99. (III, R1 = C6H5, R2-4-benzyl-1-piperozinyl).
IR Spectre (KBr), cm-1: 3030, 3010, 2900, 2800, 2760, 1670, 1600, 1490, 1430. IR Spectrum (KBr), cm-1: 3030, 3010, 2900, 2800, 2760, 1670, 1600, 1490, 1430.
RPM Spectre (CDCl3), ppm: 2.63 (s, 8 H; piperozinique), 3.62 (s, 2 H; > -CH2-Ar), 4.93 (s, 1 H; > CH-), 6.08 (S, 2 H; -O-CH2-O), 6.89 (d, 1 H, J = 8 Hz; H-Ar), 7.3-7.6 (m, 10 H; Ar-), 7.66 (d, 1 H, Jm =2
H-Ar), 7.94 et 7.81 (d ded, 1 H, Jo= 8 Hz, Jm= 2 Hz H-Ar). RPM Spectrum (CDCl 3), ppm: 2.63 (s, 8H; piperazine), 3.62 (s, 2H,? -CH 2 -Ar), 4.93 (s, 1H, CH), 6.08 (S, 2H); O-CH 2 -O), 6.89 (d, 1H, J = 8Hz, H-Ar), 7.3-7.6 (m, 10H, Ar-), 7.66 (d, 1H, Jm = 2);
H-Ar), 7.94 and 7.81 (dd, 1H, Jo = 8Hz, Jm = 2Hz H-Ar).
b) Dichlorhydrate p.f. 233.5-234 C (rend. 95%). b) Dihydrochloride m.p. 233.5-234 C (95% yield).
IR Spectre (KBr), cm-1: 3400, 3020, 2980, 2920, 2700-2200, 1660, 1500, 1495, 1455, 1290, 1260, 1030, 920, 750. IR Spectrum (KBr), cm-1: 3400, 3020, 2980, 2920, 2700-2200, 1660, 1500, 1495, 1455, 1290, 1260, 1030, 920, 750.
c) 2-Phenyl-2-[4-(p-cyhlorobenzyl)-1-piperozinyl]-3',4'-methylènedioxyocetophenone, rend. 99%. (III, R1=C6H5, R2=4-(p-chlorbenzyl) l@@Sperozinyl). c) 2-Phenyl-2- [4- (p-cychlorobenzyl) -1-piperazinyl] -3 ', 4'-methylenedioxyocetophenone, yields. 99%. (III, R 1 = C 6 H 5, R 2 = 4- (p-chlorbenzyl) -1 Sperozinyl).
IR Spectre (KBr), cm : 3025, 3010, 2900-2800, 1680, 1600, 1485, 1435, 1235, 1100, 1030, 930, 790. IR Spectrum (KBr), cm: 3025, 3010, 2900-2800, 1680, 1600, 1485, 1435, 1235, 1100, 1030, 930, 790.
RPM Spectre (CDC13), ppm: 2.51 (s, 8 H; piperozinique), 3.46 (s, 2 H; > N-CH2-Ar), 4.82 (s, 1 H; -CH < ), 5.97 (s, 2 H; -0-CH2-0-), 6.78 (s, 1 H, J = 8 Hz; H-Ar), 7.2-7.5 (4 H; -Ar), 7.58 (d, 1 H, Jm= 2 Hz;
H-Ar), 7.69-7.82 (d de d, Jo = 8 Hz, Jm= 2 Hz; H-Ar).RPM Spectrum (CDCl 3), ppm: 2.51 (s, 8H, piperazine), 3.46 (s, 2H, N-CH 2 -Ar), 4.82 (s, 1H, -CH), 5.97 (s, 2 H, -0-CH 2 -O-, 6.78 (s, 1H, J = 8Hz, H-Ar), 7.2-7.5 (4H, -Ar), 7.58 (d, 1H, Jm = 2Hz). ;
H-Ar), 7.69-7.82 (d of d, Jo = 8 Hz, Jm = 2 Hz, H-Ar).
d) Dichlorhydrate:p.f. 215-218 C (94%). d) Dihydrochloride: m.p. 215-218 ° C (94%).
IR Spectre. (KBr), cm : 3400, 3015, 2980, 2900, 2700-2200, 1660, 1590, 1490, 1440, 1250, 1100, 1025, 920, 800. IR Specter. (KBr), cm: 3400, 3015, 2980, 2900, 2700-2200, 1660, 1590, 1490, 1440, 1250, 1100, 1025, 920, 800.
EXEMPLE 15 :
A partir des alpha-aminocétones décrites dans les
exemples 13 et 14 et par réduction avec du borohydrate de
sodium en milieu légèrement alcalin, les alpha,beta-ami
noalcools suivants ont été préparés dans les conditions
décrites dans les exemples 8 et 12
a) d,1-Erytinro-1-(3',4'-methylendioxyphenyl)-2-phenyl-2-morpholinethanol, p.f. 91-92 C (hxone), rend. 65%. (I, R1=C6H5, R2= morpholinyl)
IR Spectre (KBr), cm : 3480, 3030, 3010, 2970, 2890-2700, 1500, 1485, 1435, 1300, 1240, 1110, 1040, 875, 700.
From the alpha-aminoketones described in
Examples 13 and 14 and by reduction with borohydrate
sodium in slightly alkaline medium, alpha, beta-friend
following noalcools were prepared under the conditions
described in Examples 8 and 12
a) d, 1-Erytinro-1- (3 ', 4'-methylendioxyphenyl) -2-phenyl-2-morpholinethanol, mp 91-92 ° C (hexone), yields. 65%. (I, R1 = C6H5, R2 = morpholinyl)
IR Spectrum (KBr), cm: 3480, 3030, 3010, 2970, 2890-2700, 1500, 1485, 1435, 1300, 1240, 1110, 1040, 875, 700.
(m, 3 H; Ar-), 7.12 (m, 5 H; Ar-).(m, 3H, Ar-), 7.12 (m, 5H, Ar-).
b) Chlorhydrate : p.f. 221-224 C (99%). b) Hydrochloride: m.p. 221-224C (99%).
IR Spectre (KBr), cm-1: 3300, 3010, 2910, 2800-2400, 1490, 1450, 1230, 1125, 1030, 915, 880, 700. IR Spectrum (KBr), cm-1: 3300, 3010, 2910, 2800-2400, 1490, 1450, 1230, 1125, 1030, 915, 880, 700.
c) d,1-Erythro-1-(3',4'-methylendioxyphenyl)-2-phenyl-2-[4-benzyl1-piperazinyl]ethanol,p.f. 101-103 C (hexane), rend. 80%. (I, R1=C6H5
R2=4-benzyl-1-piperozinyl).c) d, 1-Erythro-1- (3 ', 4'-methylendioxyphenyl) -2-phenyl-2- [4-benzyl-piperazinyl] ethanol, mp 101-103 ° C (hexane), yield. 80%. (I, R1 = C6H5
R2 = 4-benzyl-1-piperozinyl).
IR Spectre (KBr), cm-1: 3300, 3010, 2960, 2940-2700, 1490, 1480, 1230, 1125, 1030, 700. IR Spectrum (KBr), cm-1: 3300, 3010, 2960, 2940-2700, 1490, 1480, 1230, 1125, 1030, 700.
RPM Spectre (CDCl3), ppm: 2.55 (s, 8 H; piperazinique), 3.33 (d, 1 H, J= 4.5 Hz;
3.51 (s, 2 H; -CH2-), 5.24 (d, 1H, J= 4.5 - -CHOH), 5.86 (s, 2 H; O-CH2-O), 6.4-6.7 (3 H; Ar-) et 7.00-7.4 (10
Ar-).RPM Spectrum (CDCl3), ppm: 2.55 (s, 8H, piperazinic), 3.33 (d, 1H, J = 4.5 Hz;
3.51 (s, 2H, -CH 2 -), 5.24 (d, 1H, J = 4.5 - -CHOH), 5.86 (s, 2H, O-CH 2 -O), 6.4-6.7 (3H, Ar-) and 7.00-7.4 (10
Ar).
d) Dichlorhydrate:p .f. 228 C (d), 98%. d) Dihydrochloride: p .f. 228 C (d), 98%.
IR Spectre (KBr), cm-1: 3400, 3200, 3000-2900, 2700-2400, 1500, 1440, 1230, 1030, 930, 705. IR Spectrum (KBr), cm-1: 3400, 3200, 3000-2900, 2700-2400, 1500, 1440, 1230, 1030, 930, 705.
e) d,1-Erythro-1-(3',4'-methylendioxyphenyl)-2-phenyl-2-[4-(p-chlo benzyl)-1-piperozinyl]ethanol, p.f. 133-136 C (ocetonitrile),rend. 7 (I, R1= C6H5, R2= 4-(p-chlorobenzyl)-1-piperozinyl). e) d, 1-Erythro-1- (3 ', 4'-methylendioxyphenyl) -2-phenyl-2- [4- (p-chloro-benzyl) -1-piperazinyl] ethanol, m.p. 133-136 ° C (ocetonitrile), yields. 7 (I, R 1 = C 6 H 5, R 2 = 4- (p-chlorobenzyl) -1-piperazinyl).
-1
IR Spectre (KBr), cm : 3370, 3010, 2960-2700, 1490, 1480, 1440, 1240, 1135, 1040, 995, 800, 700.-1
IR Spectrum (KBr), cm: 3370, 3010, 2960-2700, 1490, 1480, 1440, 1240, 1135, 1040, 995, 800, 700.
RPM Spectre (CDCl3), ppm: 2.47 (s,large, 9 H; piperozinique et -C 3.24 (d, 1 H, J= 4.5 Hz;
3.37 (s, 2 H; -CH2-), 5.09 (d, 1H,
J= 4.5 Hz; -CHOH-), 5.67 (s, 2 H; O-CH2-0), 6.3-6.5 (m, 3 H; Ar-), e 6.9-7.2 (m, 9 H; Ar-).RPM Spectrum (CDCl 3), ppm: 2.47 (s, broad, 9H, piperozinic and -C 3.24 (d, 1H, J = 4.5 Hz;
3.37 (s, 2H, -CH 2 -), 5.09 (d, 1H,
J = 4.5 Hz; -CHOH-), 5.67 (s, 2H, O-CH 2 -O), 6.3-6.5 (m, 3H, Ar-), e 6.9-7.2 (m, 9H, Ar-).
f) Dichlorhydrate:p.f. 250-256 C (d), 95%. f) Dihydrochloride: m.p. 250-256 C (d), 95%.
IR Spectre (KBr), cm : 3400, 3010, 2980, 2900, 2700-2300, 185, 1485, 1430, 1240, 1030, 930, 810, 700. IR Spectrum (KBr), cm: 3400, 3010, 2980, 2900, 2700-2300, 185, 1485, 1430, 1240, 1030, 930, 810, 700.
EXEMPLE 16: d,1-Erythro-1-(3',4'-methylendioxyphenyl)-2-[4-(p-methyl
benzyl)-1-piperazinyl]propon-1-ol
(I,Erythro, R1=CH3, R2=4-(p-methylbenzyl)-1
piperozinyl)
a) Les eaux de recristallisation de d,l-Threo-l
(3',4'-méthylènedioxyphényl)-2-[4-(p-méthylbenzyl)-1
piperazinylpropan-l-ol < Ex.12c) sont concentrées jus
qu'à siccité et le résidu dissout dans le chloroforme
est chromatographié (colonne silicagel) par lavage avec
des mélanges de chloroforme et de chloroforme méthanol
de polarité croissante. La Threo diastérécisomère est
d'abord lavée puis 17Erythro diastéréoisomère est re
cueillie.LtErythro diastéréoisomère montre p.f. 136
138 C (méthanol : eau 3:1). rend : 8%. EXAMPLE 16: d, 1-Erythro-1- (3 ', 4'-methylendioxyphenyl) -2- [4- (p-methyl)
benzyl) -1-piperazinyl] propon-1-ol
(I, Erythro, R1 = CH3, R2 = 4- (p-methylbenzyl) -1
piperozinyl)
a) The recrystallization waters of d, l-Threo-l
(3 ', 4'-methylenedioxyphenyl) -2- [4- (p-methylbenzyl) -1
piperazinylpropan-1-ol <Ex.12c) are concentrated in juice
only to dryness and the residue dissolves in chloroform
is chromatographed (silica gel column) by washing with
mixtures of chloroform and chloroform methanol
of increasing polarity. The Threo diastereomer is
first washed then 17Erythro diastereoisomer is re
picked.LtErythro diastereoisomer shows pf 136
138 C (methanol: water 3: 1). makes 8%.
IR Spectre (KBr), cm : 3140, 3020, 2990-2780, 1500, 1480, 1430, 1335, 1235, 1145, 1035, 1005, 930, 850, 820. IR Spectrum (KBr), cm: 3140, 3020, 2990-2780, 1500, 1480, 1430, 1335, 1235, 1145, 1035, 1005, 930, 850, 820.
RPM Spectre (CDC13), ppm: 0.84 (d, 4 H, J= 7.3 Hz; CH3-), 2.39
6.90 et 6.99 (s, 3 H; Ar-) et 7.32 (s, 4 H; Ar-).RPM Spectrum (CDCl3), ppm: 0.84 (d, 4H, J = 7.3 Hz, CH3-), 2.39
6.90 and 6.99 (s, 3H, Ar-) and 7.32 (s, 4H, Ar-).
b) Dichlorhydrate p.f. 225-230PC (d), rend. 95. b) Dihydrochloride m.p. 225-230PC (d), renders. 95.
JR Spectre (KBr), cm: 3400, 3030, 2980-2900, 2700-2400, 1500, 1490, 1435, 1235, 1035, 925, 800, 785. JR Spectrum (KBr), cm: 3400, 3030, 2980-2900, 2700-2400, 1500, 1490, 1435, 1235, 1035, 925, 800, 785.
En résumé le procédé de fabrication des produits
de l'invention comprend la réaction des alpha-bromocé
tones de formule générale II
où R1 a la même signification que dans I, avec une amine de formule générale HR21 où R2 a la même signification que dans I, dans une solution d'un alcanol de faible poids moléculaire de préférence de L'méthanol et à une température comprise entre 700C et la température d'ébullition, suivie d'une évaporation du solvant sous vide, d'une suspension dans un mélange d'eau et d'un hydrocarbone chloré de préférence du chlorure de méthylène, d'une filtration du résidu insoluble quand HRz est la pipérazine, d'un lavage de la phase organique avec de l'eau, d'un séchage et d'une évaporation jusqu'à siccité sous vide, en obtenant ainsi les composés de formule généraie III
où R1 et R2 ont la même signification que dans les composés précédents, qui peuvent titre utilisés soit comme produits crus ou recristallisés ou autrement comme chlorhydrates, et obtenus à leur tour par une solution éthanolique d'acide chlorhydrique dans de l'éther éthylique dissout et un chlorure de méthylène ou un mélange des deux solvants isolés par filtration et séchage en obtenant ainsi les composés de formule III utilisés dans la phase de synthèse finale qui consiste en une réduction avec un borohydrate de sodium en solution, d'un alcanol de faible poids moléculaire, de préférence du méthanol et en présence d'un hydroxyde alcalin spécialement un hydroxyde de sodium, à la température atmosphérique, suivie d'une concentration jusqu'à siccité addition d'eau et d'un hydrocarbone chloré tel qu'un chlorure de méthylène, ou un mélange des deux, filtration du résidu insoluble si on a seulement utilisé de I'eau, lavage des possibles extraits organiques avec de l'eau., séchage et concentration jusqu'à siceité, permettant ainsi à ces composé d'être @@li@és en thérapeutique comme produits crus ou recristallîsés ou autrement leurs chlorhydrates correspondants qui sont obtenus à leur tour par une solution éthanolique d'acide chlorhydrique dans un chlorure de méthylène ou un mélange de chlorure de méthylène et d'éther éthylique.In summary the product manufacturing process
of the invention comprises the reaction of alpha-bromocé
tones of general formula II
wherein R 1 has the same meaning as in I, with an amine of the general formula HR 21 where R 2 has the same meaning as in I, in a solution of a low molecular weight alkanol preferably methanol and at a temperature between 700C and the boiling temperature, followed by evaporation of the solvent in vacuo, a suspension in a mixture of water and a chlorinated hydrocarbon, preferably methylene chloride, a filtration of the insoluble residue when HRz is piperazine, washing the organic phase with water, drying and evaporation to dryness under vacuum, thus obtaining the compounds of general formula III
wherein R 1 and R 2 have the same meaning as in the preceding compounds, which may be used either as raw or recrystallized products or otherwise as hydrochlorides, and in turn obtained by an ethanolic solution of hydrochloric acid in dissolved ethyl ether and a methylene chloride or a mixture of the two solvents isolated by filtration and drying thus obtaining the compounds of formula III used in the final synthesis phase which consists of a reduction with a sodium borohydrate in solution, a low alkanol molecular, preferably methanol and in the presence of an alkaline hydroxide, especially sodium hydroxide, at atmospheric temperature, followed by a concentration to dryness of water and a chlorinated hydrocarbon such as methylene, or a mixture of both, filtration of the insoluble residue if only water has been used, washing possible organic extracts with water, drying and concentration to a degree that allows these compounds to be therapeutically treated as raw or recrystallized products or otherwise their corresponding hydrochlorides which are in turn obtained by an ethanolic solution. hydrochloric acid in a methylene chloride or a mixture of methylene chloride and ethyl ether.
D'autre part, on sépare la majeure partie du diastéréoisomère par recristallisation et ensuite par récupération de la partie mineure du diastéréoisomère d'une liqueur mère par chromatographie en colonne. On the other hand, most of the diastereoisomer is separated by recrystallization and then by recovering the minor portion of the diastereoisomer of a mother liquor by column chromatography.
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