CN105992759B - 1,2-萘醌的衍生物及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及由化学式(1)表示的化合物，其可药用盐、水合物、溶剂合物、前药、互变异构体、对映体或可药用的非对映体，它们的制备方法，以及包含它们并具有治疗或预防代谢疾病效应的药物组合物。化学式(1)与权利要求1中的定义相同。

Description

1,2-萘醌的衍生物及其制备方法
技术领域
本发明涉及基于1,2-萘醌的衍生物，其制备方法，以及包含它的具有治疗和预防代谢综合征效应的组合物。
背景技术
代谢综合征代表风险因素例如高甘油三酯血症、高血压、葡萄糖代谢异常、凝血异常和肥胖症，并可以引起疾病例如心脏病发作、缺血性心脏病、2型糖尿病、高胆固醇血症、癌症、胆结石、关节炎、关节痛、呼吸道疾病、睡眠呼吸暂停、良性***肥大、***等等。因此，代谢综合征对现代人造成了很大的威胁。根据美国2001年发表的国家胆固醇教育计划(National Cholesterol Education Program)(NCEP)标准，当患者出现以下至少一项时，该患者被判断为患有代谢综合征：①男性腰围40英寸(102cm)以上，女性腰围35英寸(88cm)以上，②甘油三酯150mg/dL以上，③HDL胆固醇男性40mg/dL以下和女性50mg/dL以下，④血压130/85mmHg以上，⑤空腹葡萄糖110mg/dL。在亚洲人中，当男性腰围90cm以上和女性腰围80cm以上时，他们被判定患有腹部肥胖症。当这样的标准应用于韩国人时，最近报告大约25％的韩国人患有代谢综合征。
慢性和长期高卡路里摄入被认为是这样的代谢综合征的主要风险因素。代谢效率由于过度能量摄入、缺少运动、寿命延长、老化等而降低，从而由于过度的卡路里摄入引起肥胖症、糖尿病和代谢综合征。
作为治疗方法，进行了饮食疗法、运动疗法、行为控制疗法、药物治疗等。然而，因为代谢综合征的准确原因未知，治疗效应目前不明显并且只是减轻症状或延迟疾病进展。已经鉴定了各种治疗靶标，但是优良的治疗靶标还有待于报告。
同时，因为当体内或体外NAD+/NADH和NADP+/NADPH的比率降低并因此NADH和NADPH剩余时，NADH和NADPH用于脂肪生物合成过程，并且NADH和NADPH当过量存在时用作引起活性氧(ROS)的主要底物，ROS引起疾病例如炎性疾病。出于这些原因，如果可以改变体内或体外环境，使得稳定地保持NAD+/NADH和NADP+/NADPH的比率增加的状态，则可以活化由NAD+和NADP+引起的脂肪氧化以及各种能量消耗代谢。因此，如果可以活化用于持续保持低浓度NAD(P)H的作用机制，则可以通过诱导消耗过多的卡路里来治疗包括肥胖症在内的各种疾病。
为了增加被认为是执行上述各种功能的信使的NAD(P)+的浓度和比率，考虑了下面的方法：第一，控制补救合成过程作为NAD(P)+生物合成过程的方法；第二，通过利用NAD(P)H作为底物或辅酶来活化酶的基因或蛋白质，从而增加体内NAD(P)+浓度的方法；第三，通过从外部供应NAD(P)+或其类似物、衍生物、前体或前药来增加NAD(P)+浓度的方法；等等。
NAD(P)H:醌氧化还原酶(EC1.6.99.2)被称作DT-心肌黄酶、醌还原酶、甲萘醌还原酶、维生素K还原酶、偶氮染料还原酶等等。这种NQO以两种异构体存在，即，NQO1和NQO2(ROM.J.INTERN.MED.2000-2001，38-39卷，33-50)。NQO是一种黄素蛋白并通过解毒反应促进除去醌或醌衍生物。NQO利用NADH和NADPH作为电子供体。NQO的活化阻止了高度反应性的醌代谢物形成，除去苯并(d)芘或醌，并降低铬的毒性。虽然NQO的活化存在于所有组织中，但其活化取决于组织类型。一般而言，证实了在癌细胞和例如肝脏、胃、肾等的组织中NQO的表达增加。NQO基因的表达是由异生物质、抗氧化剂、氧化剂、重金属、紫外光、辐射等诱导的。NQO是由氧化应激诱导的许多细胞防御机制的一部分。与包括NQO在内的防御机制相关的基因的联合表达保护细胞对抗氧化应激、自由基和瘤形成。NQO具有很宽的底物特异性，并且作为其底物，可以使用醌、醌-亚胺以及硝基和偶氮化合物。
其中，NQO1主要在上皮细胞和内皮细胞中表达。这意味着NQO1可以担当对抗通过空气、咽喉或血管吸收的化合物的防御机制。最近，据报导，在患有代谢综合征的人类的脂肪组织中NQO1基因的表达大幅增加，并且在较大的脂肪细胞中NQO1的表达统计学上显著性地高。当通过饮食治疗诱导体重减轻时，NQO1的表达随着体重减轻成比例降低。已证实NQO1mRNA的量与被称为脂肪肝综合征的指标的GOT和GPT成正比。因此，当认为NQO1在脂肪组织中的表达与肥胖、葡萄糖耐量和肝功能指数相关时，判断NQO1可能在与肥胖症相关的代谢综合征中起作用(Journal of Clinical Endocrinology&Metabolism 92(6)：2346.2352)。
发明内容
【技术问题】
因此，做出本发明来解决上述和其他还有待于解决的技术问题。
具体而言，本发明目的在于提供具有新结构的基于1,2-萘醌的衍生物。
根据本发明的另一个方面，提供了这种新化合物。
根据本发明的另一个方面，提供了治疗和预防代谢综合征的组合物，所述组合物包含治疗有效量的这种新化合物作为活性成分。
根据本发明的又一个方面，提供了利用这种新化合物作为活性成分来治疗和预防代谢综合征的方法。
【技术解决方案】
根据本发明的一个方面，通过提供由下面式(1)表示的化合物，或其可药用盐、水合物、溶剂合物、前药、互变异构体、对映体或可药用的非对映体，可以实现上述和其他目标：
Figure BDA0001034123940000041
其中R1和R2各自独立地是氢、卤素、取代或未取代的C1-C20烷氧基、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C4-C10芳基、取代或未取代的C4-C10芳氧基、取代或未取代的C2-C10杂芳基、-NO2、-NR’1R’2、-NR’1(CO(O)R’2)、-NR’1(C(O)NR’1R’2)、-CO(O)R’1、-C(O)NR’1R’2、-CN、-SO(O)R’1、-SO(O)NR’1R’2、-NR’1(SO(O)R’2)、-CSNR’1R’2，或者R1和R2可以通过偶联形成取代或未取代的C4-C10芳基的环结构、或形成取代或未取代的C2-C10杂芳基的环结构，
其中R’1和R’2各自独立地是氢、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C3-C8环烷基、取代或未取代的C4-C10芳基、取代或未取代的C4-C10芳氧基、取代或未取代的C1-C8杂芳基、取代或未取代的-(CR”1R”2)m’-C4-C10芳基或者取代或未取代的NR”1R”2；
其中R”1和R”2可以各自独立地是氢或C1-C3烷基，或者R”1和R”2可以通过偶联形成取代或未取代的C4-C10芳基的环结构；
R3、R4、R5和R6各自独立地是氢、卤素、取代或未取代的C1-C9烷基、取代或未取代的C2-C20烯烃、取代或未取代的C1-C20烷氧基、取代或未取代的C3-C8环烷基、取代或未取代的C2-C8杂环烷基、取代或未取代的C4-C10芳基、取代或未取代的C4-C10芳氧基、取代或未取代的C1-C10杂芳基、取代或未取代的-(CR’5R’6)m-C4-C10芳基、取代或未取代的-(CR’5R’6)m-C4-C10芳氧基、取代或未取代的-(CR’5R’6)m-C4-C10杂芳基、取代或未取代的-(CR’5R’6)m-C4-C10杂环烷基、取代或未取代的-(CR’5R’6)m-NR’3R’4、取代或未取代的-(CR’5R’6)m-OR’3、-CO(O)R’3、-CONR’3R’4、-NR’3R’4、-NR’3(C(O)R’4)、-SO(O)R’3、-SO(O)NR’3R’4、-NR’3(SO(O)R’4)、-CSNR’3R’4、当式(1)的化合物是“A”时的-CH2A、或者当式(1)的化合物是“A”时的–A；
其中R’3和R’4各自独立地是氢、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C3-C8环烷基、取代或未取代的C4-C10芳基、取代或未取代的-(CH2)m-C4-C10芳基、取代或未取代的-(CH2)m-C4-C10芳氧基、-CO(O)R”3，或者R’3和R’4可以通过偶联形成取代或未取代的C4-C10杂环烷基或取代或未取代的C4-C10杂芳基的环结构；
R’5和R’6各自独立地是氢或C1-C3烷基；并且R”3可以是C1-C6烷基；
其中取代基团是选自羟基、卤素、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C1-C10烷氧基、C1-C10烷氧基羰基、C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基、C4-C10芳基和C2-C10杂芳基的至少一种；
R3和R4各自独立地不是C4-C10芳基；R4和R6各自独立地不是C4-C10芳基；当R3如上定义时R4不是氢、甲基、或
Figure BDA0001034123940000051
并且R5不是苯基；
m和m’各自独立地是1至4的自然数；
杂原子是选自N、O和S的至少一种；
X1、X2、X3和X4各自独立地是CH或N；并且
n是0或1，并且当n是0时，其相邻碳原子通过直接偶联形成环结构。
另外，在所述式中，“------”是指可以不形成单键或键和
Figure BDA0001034123940000052
是指包含它的环结构可以是芳族结构或不是。
以下，只要没有另外规定，式(1)的化合物作为治疗剂的活性成分包括其可药用盐、水合物、溶剂合物、前药、互变异构体、对映体或可药用的非对映体中的任一种，并且其全部必须被理解为在本发明的范围内。为了描述方便起见，它们被简称为式(1)的化合物。
本发明的式(1)的化合物具有新结构，所述结构在体内通过如后面试验例所述的运动模仿效应，表现出优异的治疗和预防代谢疾病的效应。
具体而言，本发明的式(1)的化合物可以通过在体内诱导NAD(P)H:醌氧化还原酶(NQO1)作为氧化-还原酶增加NAD+/NADH的比率，从而增加AMP/ATP的比率。细胞中AMP的增加活化了担当能量计的AMPK，并由此，由于PGC1a的表达活化了线粒体中的能量代谢而促进了脂肪代射，从而补充了不足的ATP能量。另外，增加的NAD+用作体内葡萄糖代谢和脂肪代射相关酶的辅因子，并由此促进代谢。另外，通过分解NAD+产生的cADPR在内质网(ER)中放出Ca2+，并由此协同活化线粒体代谢。因此，可以在体内引起运动模仿效应。
本发明中使用的用语将简单地进行描述。
用语“可药用盐”是指在施用化合物的生物体中不引起强刺激并且不破坏其生物活性和性质的所述化合物的制剂。
用语“水合物”、“溶剂合物”、“前药”、“互变异构体”和“对映体或可药用的非对映体”具有与上述相同的含义。
所述药用盐包括形成含有可药用阴离子的无毒酸加成盐的酸，例如，无机酸例如盐酸、硫酸、硝酸、磷酸、氢溴酸、氢碘酸等，有机羧酸例如酒石酸、甲酸、柠檬酸、乙酸、三氯乙酸、三氟乙酸、葡糖酸、苯甲酸、乳酸、富马酸、马来酸、水杨酸，以及由磺酸例如甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸和对甲苯磺酸等形成的酸加成盐。可药用羧酸盐的实例包括由锂、钠、钾、钙、镁等形成的金属盐或碱土金属盐，氨基酸盐例如赖氨酸、精氨酸、胍等，以及有机盐例如二环己胺、N-甲基-D-葡糖胺、三(羟甲基)甲胺、二乙醇胺、胆碱、三乙胺等。本发明的式(1)的化合物可以通过常规方法转变成其盐。
用语“水合物”是指包含通过非共价分子间力结合的化学计量或非化学计量的水的本发明化合物或其盐。
用语“溶剂合物”是指包含通过非共价分子间力结合的化学计量或非化学计量的溶剂的本发明化合物或其盐。作为其优选的溶剂，有适合施用于人类的挥发性和/或无毒的溶剂。
用语“前药”是指在体内被改性为母药的药物。因为在一些情况下前药可能比母药更容易给药，所以它们被经常使用。例如，前药可以在口服给药后是活性的，而相应的母药不是。另外，在药物组合物中前药可以具有比母药更好的溶解度。例如，虽然前药的水溶性负面影响其迁移率，但前药可以是作为促进膜转运的酯(“前药”)给药、水解成羧酸作为活化剂的化合物。作为前药的另一个实例，有与酸基结合并通过代谢转变成活性形式的短肽(聚氨基酸)。
用语“互变异构体”是指具有相同的化学或分子式但是组成原子之间的连接不同的结构异构体类型。例如，酮-烯醇结构是由于异构体之间的连续移动而变换的。
用语“对映体或可药用的非对映体”是指具有相同的式但是分子中原子的排列不同并且性质不同的两种或更多种化合物的每一种。用语“对映体”是指互为镜象的一对分子中的每一个，如右手性和左手性。另外，用语“非对映体”是指不是镜像的立体异构体，如反式或顺式并且在本发明中限于可药用的非对映体。其全部异构体及其混合物也在本发明的范围内。
用语“烷基”是指脂族烃基团。在本发明中，“烷基”包括不包含烯烃或炔烃部分的“饱和烷基”和包含至少一个烯烃或炔烃部分的“不饱和烷基”。特别是，本发明的“烷基”可以是不包含烯烃或炔烃部分的“饱和烷基”。所述烷基可以包括支链、直链和环状类型。另外，因为“烷基”包括结构异构体，例如，C3烷基可以是指丙基和异丙基。
用语“烯烃”是指包含至少一个碳-碳双键的烃和用语“炔烃”是指包含至少两个碳原子以至少一个碳-碳三键结合的烃。
用语“杂环烷基”是指其中环碳被氧、氮、硫等取代的取代基。
用语“芳基”是指包含至少一个具有共价π电子体系的环的芳族取代基。“芳基”包括单环或稠环多环(亦即，共用相邻碳原子对的环)基团。当被取代时，取代基团可以适当地结合于邻(o)、间(m)或对(p)位。
用语“杂芳基”是指包含至少一个杂环的芳族基团。
“芳基”或“杂芳基”的实例包括苯基、呋喃、吡喃、吡啶基、嘧啶基、三嗪基等等，但是本发明不限于此。
用语“卤素”是指属于周期表的17族的元素并且具体可以是氟、氯、溴或碘。
用语“芳氧基”是指其中氧原子与芳族环的一个碳结合的基团。例如，当氧与苯基基团结合时，-O-C6H5和-C6H4-O-是可能的。
其他用语可以按照本领域通常理解的含义来解释。
在本发明的优选实施方式中，式(1)的化合物可以是下面式(2)的化合物：
Figure BDA0001034123940000091
其中R1、R2、R4、R5、X1、X2、X3和X4与式(1)中的定义相同。
式(2)的化合物可以是下面式(2-1)的化合物，但是本发明不限于下面的式(2-1)。
Figure BDA0001034123940000092
在本发明的另一种实施方式中，
式(1)的化合物可以是下面式(3)的化合物和/或式(4)的化合物：
Figure BDA0001034123940000093
其中
R1至R4、R6、X1、X2、X3和X4与式(1)中的定义相同。
具体而言，在式(3)的化合物和式(4)的化合物中，
R1和R2可以各自独立地是氢、卤素、取代或未取代的C1-C20烷氧基、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C4-C10芳基、取代或未取代的C2-C10杂芳基、-NO2、-NR’1R’2、-NR’1(C(O)R’2)、-NR’1(SO2R’2)、-NR’1(CO2R’2)、-NR’1(C(O)NR’1R’2)、-COOR’1、-C(O)NR’1R’2、-CN，或者R1和R2可以通过偶联形成取代或未取代的C4-C10芳基的环结构、或形成取代或未取代的C2-C10杂芳基的环结构，
其中R’1和R’2可以各自独立地是氢、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C3-C8环烷基、取代或未取代的C4-C10芳基、或取代或未取代的-(CH2)m-C4-C10芳基，其中取代基团可以是选自羟基、卤素、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C1-C10烷氧基、C1-C10烷氧基羰基、C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基、C4-C10芳基和C2-C10杂芳基的至少一种。
更具体地，
R1和R2可以各自独立地是H、F、Cl、-NO2、NH2、-N(CH3)2、-NHCOCH3、-NHCOC3H5或-NHCH2C6H5F，并且
X2和X3各自可以是CH。
更具体地，在式(3)的化合物和式(4)的化合物中，
R1和R2可以各自独立地是H、F、Cl、-NO2、NH2、-N(CH3)2、-NHCOCH3、-NHCOC3H5或-NHCH2C6H5F；
X2和X3各自可以是CH；
R3和R6可以各自独立地是H、卤素、取代或未取代的C1-C9烷基、取代或未取代的C3-C8环烷基、取代或未取代的-(CR’5R’6))m-C4-C10芳基、取代或未取代的-(CR’5R’6)m-C4-C10芳氧基、取代或未取代的-(CR’5R’6)m-C4-C10杂芳基、取代或未取代的-(CR’5R’6)m-C4-C10杂环烷基、取代或未取代的-(CHR’5)m-NR’3R’4、-CO(O)R’3、-CONR’3R’4、-NR’3R’4、-NR’3(C(O)R’4)、或者当式(1)的化合物是“A”时的-CH2A；
R4可以是卤素、取代或未取代的C2-C9烷基、取代或未取代的C1-C10烷氧基、取代或未取代的C3-C8环烷基、取代或未取代的C2-C8杂环烷基、取代或未取代的C4-C10芳基、取代或未取代的C4-C10芳氧基、取代或未取代的C1-C10杂芳基、取代或未取代的-(CR’5R’6)m-C4-C10芳基、取代或未取代的-(CR’5R’6)m-C4-C10芳氧基、取代或未取代的-(CR’5R’6)m-C4-C10杂芳基、取代或未取代的-(CHR’5)m-NR’3-C4-C10芳基、取代或未取代的-(CR’5R’6)m-C4-C10杂环烷基、取代或未取代的-(CR’5R’6)m-NR’3R’4、取代或未取代的-(CR’5R’6)m-OR’3、-NR’3R’4、或者当式(1)的化合物是“A”时的–A，
其中R’3和R’4可以各自独立地是氢、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C3-C8环烷基、取代或未取代的-(CH2)m-C4-C10芳基、取代或未取代的-(CH2)m-C4-C10芳氧基、-CO(O)R”3，或者R’3和R’4可以通过偶联形成取代或未取代的C4-C10杂环烷基的环结构、或形成取代或未取代的C4-C10杂芳基的环结构；
R’5和R’6可以各自独立地是氢或C1-C3烷基；R”3是C1-C6烷基，其中取代基团可以是选自羟基、卤素、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C1-C10烷氧基、C1-C10烷氧基羰基、C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基、C4-C10芳基和C2-C10杂芳基的至少一种；
m可以是1至4的自然数；并且
杂原子可以是选自N、O和S的至少一种。
更具体地，
R1和R2可以各自独立地是H、F、Cl、-NO2、NH2、-N(CH3)2、-NHCOCH3、-NHCOC3H5或-NHCH2C6H5F；
X2和X3各自可以是CH；
R3和R6可以各自独立地是H、卤素、取代或未取代的C1-C9烷基、取代或未取代的-(CH2)m-C4-C10芳基、取代或未取代的-(CH2)m-C4-C10芳氧基、取代或未取代的-(CHR’5)m-C4-C10杂芳基、取代或未取代的-(CHR’5)m-C4-C10杂环烷基、取代或未取代的-(CHR’5)m-NR’3R’4、-CO(O)R’3、-CONR’3R’4、-NR’3R’4、-NR’3(C(O)R’4)、或者当式(1)的化合物是“A”时的-CH2A；
R4可以是卤素、取代或未取代的C2-C9烷基、取代或未取代的C1-C10烷氧基、取代或未取代的C3-C8环烷基、取代或未取代的C2-C8杂环烷基、取代或未取代的C4-C10芳基、取代或未取代的C4-C10芳氧基、取代或未取代的C1-C10杂芳基、取代或未取代的-(CH2)m-C4-C10芳基、取代或未取代的-(CH2)m-C4-C10芳氧基、取代或未取代的-(CHR’5)m-C4-C10杂芳基、取代或未取代的-(CHR’5)m-NR’3-C4-C10芳基、取代或未取代的-(CHR’5)m-C4-C10杂环烷基、取代或未取代的-(CHR’5)m-NR’3R’4、-NR’3R’4，或者当式(1)的化合物是“A”时的–A，
其中R’3和R’4各自独立地是氢、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C3-C8环烷基、取代或未取代的-(CH2)m-C4-C10芳基、取代或未取代的-(CH2)m-C4-C10芳氧基、-COOC(CH3)3，或者R’3和R’4可以通过偶联形成取代或未取代的C4-C10杂环烷基或取代或未取代的C4-C10杂芳基的环结构；
R’5可以是氢或C1-C3烷基；
其中取代基团可以是选自羟基、卤素、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C1-C10烷氧基、C1-C10烷氧基羰基、C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基、C4-C10芳基和C2-C10杂芳基的至少一种；
m可以是1至4的自然数；并且
杂原子可以是选自N、O和S的至少一种。
更具体地，
R3和R6可以各自独立地是H、取代或未取代的C1-C3烷基、取代或未取代的-(CH2)m-C5-C6芳基、取代或未取代的-(CH2)m-C5-C6芳氧基、取代或未取代的-(CHR’5)m-C4-C6杂芳基、取代或未取代的-(CHR’5)m-C4-C6杂环烷基、取代或未取代的-(CHR’5)m-NR’3R’4、-CO(O)R’3，或者当式(1)的化合物是“A”时的-CH2A，
其中R’3和R’4可以各自独立地是氢、C1-C5烷基或C3-C5环烷基，或者R’3和R’4可以通过偶联形成取代或未取代的C4-C10杂环烷基的环结构；R’5可以是H；
取代基团是甲基、卤素或羟基；并且
m可以是1至3。
更具体地，所述卤素可以是氟或氯并且所述芳基可以是C6芳基。
更具体地，
R4可以是卤素、取代或未取代的C2-C5烷基、取代或未取代的C1-C3烷氧基、取代或未取代的C3-C6环烷基、取代或未取代的C4-C6芳基、取代或未取代的-(CH2)m-C5-C6芳基、取代或未取代的C4-C10芳氧基、取代或未取代的-(CH2)m-C5-C6芳氧基、取代或未取代的C5-C6杂芳基、取代或未取代的-(CHR’5)m-C5-C6杂芳基、取代或未取代的C4-C6杂环烷基、取代或未取代的-(CHR’5)m-C3-C6杂环烷基、-NR’3R’4、取代或未取代的-(CHR’5)m-NR’3-C5-C6芳基、取代或未取代的-(CHR’5)m-NR’3R’4，或者当式(1)的化合物是“A”时的–A；
R’3和R’4可以各自独立地是氢、甲基、乙基或-COOC(CH3)3，或者R’3和R’4可以通过偶联形成取代或未取代的C4-C6杂环烷基的环结构；R’5可以是H、甲基、乙基、丙基或丁基；
取代基团可以是甲基、卤素、羟基；并且
m可以是1至2。
更具体地，所述卤素可以是氟并且芳基可以是C6芳基。
所述式(3)的化合物和式(4)的化合物可以以下面的化合物之一为例，但是本发明不限于下面的化合物。
Figure BDA0001034123940000131
Figure BDA0001034123940000141
Figure BDA0001034123940000151
Figure BDA0001034123940000161
Figure BDA0001034123940000171
Figure BDA0001034123940000181
Figure BDA0001034123940000191
Figure BDA0001034123940000201
更优选地，所述式(3)的化合物和式(4)的化合物可以是下面的化合物之一。
Figure BDA0001034123940000211
更具体地，所述式(3)的化合物和式(4)的化合物可以是下面的化合物之一。
Figure BDA0001034123940000221
另外，本发明提供了制备式(1)的化合物的方法。
本领域技术人员可以根据各种方法制备基于所述式(1)结构的化合物。因此，本发明意图覆盖这样的方法。也就是说，所述式(1)的化合物可以通过随机组合本发明的现有技术中所使用的各种合成方法来制备。因此，本发明的范围不限于此。
在一种实施方式中，制备式(1)的化合物的方法可以取决于其结构包括：
A)通过下面式(5)的化合物和下面式(6)的化合物在碱性条件下反应来合成下面式(7)的化合物；
B)在所述合成(A)中产生的化合物和HNO3在酸性条件下反应以将-NO2引入下面式(7)的化合物；
C)通过在所述引入(B)中产生的化合物的还原，将-NO2还原成-NH2；
D)在所述还原(C)中产生的化合物在酸性条件下环化；和
E)在所述环化(D)中产生的化合物在碱性条件下选择性反应后，通过选择性氧化产生最终产物。
Figure BDA0001034123940000231
其中X1、X2、X3、X4、R1、R2和R4与式(1)中的定义相同；
Z’是卤素或R’COO-，其中R’是取代或未取代的C1-C9烷基、取代或未取代的-(CH2)m-C4-C10芳基、取代或未取代的-(CH2)m-C4-C10芳氧基、或取代或未取代的C4-C10芳基，其中取代基团是选自羟基、卤素、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C1-C10烷氧基、C1-C10烷氧基羰基、C3-C8环烷基、C3-C8杂环烷基、C4-C10芳基和C5-C10杂芳基的至少一种；并且
Y是-NH2、-NH3Z或-NO2，其中Z是卤素。
在上面定义的-NH3Z中，-NH2和HZ可以具有配位共价键。
本发明的碱性条件可以利用三乙胺、二异丙基乙胺或吡啶形成，但是本发明不限于此。
本发明的酸性条件可以利用硝酸、硫酸、乙酸或乙酸酐形成，但是本发明不限于此。
本发明中的还原可以是，例如，氢化。氢化是氢与金属催化剂例如Pd/C等反应的过程，其是本领域中普遍了解的。因此，将省略其详细描述。
在本发明中，用语“环化”是指在反应产物中形成环。
在本发明中，用语“选择性地”是指相应的反应可以包括或者在一些情况下可以不包括。
特别是，在式(5)中，X1和X4可以各自独立地是CH或N，X2和X3可以是CH。
在本发明中，
在所述引入和所述还原之间，还可以包括下面的过程：
B-1)在所述引入(B)中产生的化合物的酯水解；和
B-2)在所述酯水解(B-1)中产生的化合物与R3Z或R6Z反应，其中R3和R6与式(1)的定义相同并且Z是卤素。
所述酯水解是本领域广泛了解的。因此，其详细说明将被省略。
所述方法还可以包括顺序选自下列过程的至少一个过程：
F)在所述产生(E)中产生的化合物在酸性条件下与HNO3反应；
G)通过在所述反应(F)中产生的化合物的还原，将NO2还原成-NH2；和
H)在所述还原(G)中产生的化合物在酸性条件下与MZ”反应以产生最终产物，其中M是氢或二价金属并且Z”是卤素。
用语“顺序选自...的至少一个过程”是指可以选择过程(F)，或(F)和(G)，或(F)、(G)和(H)。
另外，本发明可以包括：
F)在所述产生(E)中产生的化合物在酸性条件下与HNO3反应；
G)通过在所述反应(F)中产生的化合物的还原，将NO2还原成-NH2；和
I)在所述还原(G)中产生的化合物与R1Z”或R2Z”反应以产生最终产物，其中R1和R2与权利要求1中的定义相同并且Z”是卤素。
在另一种实施方式中，还可以包括下面的过程：
F’)在所述产生(E)中产生的化合物与(R6)2O、R3Z”或R6Z”反应以产生最终产物，其中R3和R6与式1的定义相同并且Z”是卤素。
另外，还可以包括下面的过程：
G’)在所述反应(F’)中产生的化合物与R8R9NH反应以产生最终产物。
R8和R9可以各自独立地是氢或C1-C5烷基，R8和R9可以通过偶联形成C4-C10杂环烷基的环结构或C4-C10杂芳基的环结构，其中杂原子可以是选自N、O和S的至少一种。
在另一种实施方式中，还可以包括下面的过程：
F”)通过在所述产生(E)中产生的化合物在酸性条件下与HNO3反应引入-NO2，从而产生最终产物。
另外，还可以包括下面的过程：
G”)通过在所述引入(F”)中产生的化合物的氢化，将-NO2还原成-NH2，从而产生最终产物。
另外，还可以包括下面的过程：
H”)在所述还原(G”)中产生的化合物与选自下面(i)至(iv)的任一项反应以产生最终产物，
i)MZ”，在酸性条件下，其中M是氢或二价金属并且Z”是卤素，
ii)R’2COCl或(R’2)2O，其中R’2与权利要求1中的定义相同，在碱性条件下，
iii)多聚甲醛或R7COH(R7是C1-C4烷基)，在NaBH3CH或NaBH4存在下，和
iv)R3Z2”或R6Z2”，其中R3和R6各自与权利要求1中的定义相同并且Z2”是卤素，在酸性条件下与MZ1”反应之后，其中M是氢或二价金属并且Z1”是卤素。
在这方面，还可以包括下面的过程：
I”)在所述反应(H”)中产生的化合物与R3Z”或R6Z”反应，其中R3和R6各自与权利要求1中的定义相同并且Z”是卤素，以产生最终产物。
在本发明的另一种实施方式中，制备所述式(1)的化合物的方法可以包括：
A1)式(5)的化合物与碱、然后与Z’Z反应，其中Z’是C6H5CH2-、CH3OC6H4CH2-或-CH3-并且Z是卤素；
B1)在所述反应(A1)中产生的化合物与式(6)的化合物反应，然后与HNO3在酸性条件下反应以引入-NO2；
C1)通过在所述反应(B1)中产生的化合物的还原，将-NO2还原成-NH2；
D1)在所述还原(C1)中产生的化合物在酸性条件下环化；和
E1)对在所述环化(D1)中产生的化合物进行水解之后，通过氧化产生最终产物，其中式(5)和(6)的化合物与权利要求1中的定义相同。
所述碱可以是本领域广泛使用的任何碱，例如，强碱，更特别是K+(CH3)3CO-或K2CO3。
另外，本发明可以包括下面的过程：
F1)在所述产生(E1)中产生的化合物与R3Z”或R6Z”反应，其中R3和R6各自与权利要求1中的定义相同并且Z”是卤素，以产生最终产物。
在本发明的另一种实施方式中，
制备式(1)的化合物的方法可以包括：
A2)式(5)的化合物与Z’Z反应，其中Z’是C6H5CH2-、CH3OC6H4CH2-或-CH3-并且Z是卤素；
B2)通过在所述反应(A2)中产生的化合物的还原，将-NO2还原成-NH2；
C2)在所述还原(B2)中产生的化合物与式(6)的化合物在碱性条件下反应，然后与HNO3在酸性条件下反应以引入-NO2；
D2)通过在所述反应(C2)中产生的化合物的还原，将-NO2还原成-NH2；
E2)在所述还原(D2)中产生的化合物在酸性条件下环化；和
F2)在所述环化(E2)中产生的化合物在氢化之后通过氧化产生最终产物，其中式(5)和(6)的化合物与权利要求10中的定义相同。
在这方面，在式(5)的化合物中，X1可以是N，X2、X3和X4可以是CH，并且Y可以是NO2。
在本发明的所述反应结束之后混合物的分离可以通过常规后处理方法例如柱层析、重结晶、HPLC等进行。
所述制备方法在所述还原(D2)和所述环化(E2)之间，还可以包括下面的过程：
D2-1)在所述还原(D2)中产生的化合物与R3Z或R6Z反应，其中R3和R6与式(1)定义的相同并且Z是卤素。
在本发明的另一种实施方式中，制备所述式(1)的化合物的方法可以包括：
A3)式(5)的化合物与Z’Z反应，其中Z’是C6H5CH2-、CH3OC6H4CH2-或-CH3-并且Z是卤素；
B3)通过在所述反应(A3)中产生的化合物的还原，将-NO2还原成-NH2；
C3)通过在所述还原(B3)中产生的化合物与HNO3在酸性条件下反应而引入-NO2，然后将-NO2还原成-NH2；
D3)在所述引入(C3)中产生的化合物与R4COOH、(R4)2O、羰基二咪唑(CDI)、(CH2)n’(COOH)2或(R4)4C反应，其中R4与权利要求1中的定义相同并且n’是0以上的整数；
E3)在所述反应(D3)中产生的化合物选择性地在酸性条件下环化并选择性地与R10R11NH反应，然后还原；和
F3)通过氧化在所述环化(E3)中产生的化合物而产生最终产物。
式(5)的化合物与权利要求10中的定义相同，并且
R10和R11可以各自独立地是氢、卤素、取代或未取代的C1-C5烷基，或者R8和R9可以通过偶联形成取代或未取代的C4-C10杂环烷基的环结构、或形成取代或未取代的C4-C10杂芳基的环结构，其中杂原子可以是选自N、O和S的至少一种，并且取代基团可以是甲基、乙基或丙基。
所述还原可以是，例如，氢化。
用语“选择性地”是指相应反应的执行与否取决于合成的化合物类型。
例如，本发明还可以包括下面的过程：
G3)在所述产生(F3)中产生的化合物与CF3COOH(三氟乙酸；TFA)或C1-C4烷基反应以产生最终产物。
另外，本发明可以包括下面的过程：
C3’)在所述还原(B3)中产生的化合物在酸性条件下与HNO3反应以引入-NO2；
D3’)在所述反应(C3’)中产生的化合物与R4COOZ1、(R4)2O或(R4)4C反应，其中R4与权利要求1中的定义相同并且Z1是氢或卤素；
E3’)还原在所述反应(D3’)中产生的化合物，然后在酸性条件下环化；和
F3’)通过氧化在所述还原(E3’)中产生的化合物而产生最终产物。
另外，本发明还可以包括下面的过程：
G3’)在所述产生(F3)或(F3’)中产生的化合物与R3Z2或R6Z2反应，其中R3和R6与式(1)定义的相同并且Z2是卤素，以产生最终产物。
同时，制备本发明的式(1)的化合物的方法包含：
a)下面式(8)的化合物和H2NCH2CH2NH2在质子溶剂中反应以将其
环化；和
b)通过氧化在所述反应(a)中产生的化合物而产生最终产物。
具体而言，在反应(a)中，H2NCH2CH2NH2可以在质子溶剂中反应并且所述质子溶剂可以是，例如，乙醇或乙酸。
本发明将通过下面的实施例和试验例更详细地描述。
另外，本发明提供了治疗和预防代谢综合征的药物组合物，其包括：(a)治疗有效量的根据权利要求1的式(1)的化合物和/或其可药用盐、水合物、溶剂合物、互变异构体、对映体和/或可药用的非对映体；和(b)可药用的载体、稀释剂或介质，或其组合。
用语“药物组合物”是指本发明的化合物和化学成分例如稀释剂、载体等的混合物。药物组合物有助于化合物向生物体的给药。作为化合物给药的方法，有口服、注射、气溶胶、胃肠外和局部给药，但是本发明不限于此。药物组合物可以通过与酸性化合物例如盐酸、溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸等反应而得到。
用语“治疗有效量”是指在施用的化合物中的活性成分缓解或减轻目标紊乱的一种或多种症状或延迟需要预防的疾病的临床标志或症状启动的治疗有效量。因此，“治疗有效量”是指具有(1)减慢疾病进展的效应、(2)部分停止疾病进展的效应、和/或(3)部分缓解(优选消除)与疾病相关的一种或多种症状的效应的量。治疗有效量可以通过需要治疗的疾病的公知的体内和体外模型***测试化合物，凭试验确定。
用语“载体”被定义为帮助化合物应用于细胞或组织的化合物。例如，二甲基亚砜(DMSO)是促进各种有机化合物加入生物体的细胞或组织的常规载体。
用语“稀释剂”被定义为稳定目标化合物的生物活性并在包含所述化合物的水中稀释的化合物。本领域中，包含溶解盐的缓冲液用作稀释剂。作为常规使用的缓冲液，有模仿人体盐浓度的磷酸盐缓冲液。因为缓冲盐可以在低浓度下控制溶液的pH，所以缓冲稀释剂对化合物生物活性影响甚微。
本发明中使用的化合物可以单独或作为包含其他活性成分或适当的载体或介质的药物组合物施用。在这方面，在“雷氏药物科学(Remington's pharmaceuticalSciences)”，Mack Publishing Co.，Easton，PA，第18版，1990中可以找到与化合物的制剂和给药方法相关的技术。
本发明的药物组合物可以通过公知的方法利用常规的混合、溶出、造粒、保存、粉碎、乳化、囊封、俘获、冻干等制备。
因此，可以利用至少一种治疗可接受的载体包括介质或添加剂来帮助活性化合物制备成可药用制剂，通过常规方法制备本发明的药物组合物。合适的制剂根据选定的给药方式确定。公知的技术以及任何载体和介质可以根据本领域已知的方法、例如雷氏药物科学(Remington’s Pharmaceutical Sciences)中描述的方法适当地使用。本发明的式(1)的化合物可以配制成注射制剂、口服制剂等。
对于注射制剂，本发明的成分可以配制成液体，优选治疗适合的缓冲液例如汉克(Hank)液、林格(Ringer)液或盐水溶液。对于粘膜渗透给药，在制剂中使用适合于渗透屏障的非渗透剂。这样的非渗透剂是本领域公知的。
对于口服给药，化合物可以容易地通过将本领域公知的治疗可接受的载体与活性化合物相结合而配制。这样的载体有助于本发明的化合物配制成片剂、药物、粉剂、颗粒剂、糖食、胶囊、液体、凝胶、糖浆、浆液、悬液等，优选胶囊、片剂、丸剂、粉剂和颗粒剂，更特别是胶囊。片剂和丸剂优选制备在肠溶性包衣中。口服给药的药物制剂可以通过本发明的一种或多种化合物与一种或多种介质混合而进行。在一些情况下，片剂或糖食芯可以通过粉碎反应产物混合物并在选择性添加适当的添加剂之后处理颗粒混合物而得到。作为适当的介质，有填料例如乳糖、蔗糖、甘露醇、或山梨醇、玉米淀粉、小麦淀粉、米淀粉、马铃薯淀粉、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、和/或基于纤维素的材料例如聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。根据需要，可以向其添加崩解剂例如交联聚乙烯基吡咯烷酮、琼脂、或者藻酸或其盐例如藻酸钠、润滑剂例如硬脂酸镁、或载体例如粘合剂。
用于口服给药的药物制剂的实例包括从明胶和增塑剂例如乙二醇或山梨醇制备的光滑的密封胶囊、和从明胶制备的硬壳胶囊。所述硬壳胶囊从填料例如乳糖、粘合剂例如淀粉、和/或润滑剂例如滑石粉或硬脂酸镁的混合物制备，并可以包括活性成分。在软胶囊中，活性化合物可以溶解或分散在适当的溶液例如脂肪酸、液体石蜡或液体聚乙二醇中。另外，在其中可以包括稳定剂。所有的口服给药制剂必须具有适合于这样给药的内含物。
所述化合物可以配制成用于通过注射例如一次性注射或连续输注的胃肠外给药。注射制剂可以利用，例如，包括保护层的安瓿或多剂容器，提供成单位量的类型。组合物可以是油或液体介质型悬液、溶液、或乳液，并可以包括用于制剂的成分例如悬浮剂、稳定剂和/或分散剂。
另外，活性成分可以是粉末，以便在应用之前施加适当的介质例如水作为无菌无热原的材料例如水。
所述化合物，例如，可以配制成直肠给药的组合物例如栓剂或保留灌肠剂，其包括常规的栓剂基质例如可可脂或其他甘油酯。
适合于本发明的药物组合物包括包含有效量的活性成分以实现其计划目标的组合物。更具体地，用语“治疗有效量”是指有效保护治疗受试者或者预防、减轻或缓解疾病症状的量。所述治疗有效量可以由本领域技术人员确定。
当以单位量配制时，所述式(1)的化合物作为活性成分优选在单位量中包含大约0.1至1,000mg。所述式(1)的化合物的给药量根据医生考虑患者的体重和年龄、以及疾病的特性和严重度的处方决定。然而，成年人治疗需要的一般给药量，取决于给药的频率和强度，是每天大约1至1000mg。在成年人中，每天肌内或静脉内给药的总给药量是大约1至500mg，并且一些患者优选更高的给药量。
本发明的代谢疾病可以是肥胖症、脂肪肝综合征、动脉硬化、中风、心肌梗塞、心血管病、缺血性心脏病、糖尿病、高脂血症、高血压、视网膜炎或肾衰竭、亨廷顿氏病或炎症，特别是脂肪肝综合征、糖尿病或亨廷顿氏病，但是本发明不限于此。
另外，本发明提供了利用治疗有效量的根据权利要求1的式(1)的化合物或其可药用盐、水合物、溶剂合物、互变异构体、对映体或可药用的非对映体治疗和预防代谢综合征的方法。用语“治疗”是指当应用于具有疾病症状的受试者时疾病的进展被停止或延迟，而用语“预防”是指通过应用于具有高度疾病发作风险但是疾病症状尚未表现的受试者来停止或延迟疾病的发作。
【有利效果】
如上所述，本发明的新的1,2-萘醌衍生物通过应归于线粒体活化的线粒体生物合成引起***改善，和通过NQO1体内活性增加NAD(P)+/NAD(P)H的比率来诱导长期卡路里限制和运动的典型遗传变化，例如根据细胞中能量环境变化活化作为能量消耗机制的AMPK、PGC1a的表达活化线粒体的能量代谢等，以致表现出运动模仿效应，来引起与耐力相关的运动肌纤维变化。因此，利用所述新的1,2-萘醌衍生物作为有效成分的药物可以有效用于治疗或预防代谢综合征。
附图说明
本发明的上述和其他目标、特征和优点将从以下结合附图的详细说明中更清楚地了解，所述附图中：
图1示出了表示试验例3-1中施用实施例1的化合物和对照的肥胖小鼠(ob/ob)中体重增加率、体重改变和进食量的图形；
图2示出了表示试验例3-2中施用实施例1的化合物和对照的肥胖小鼠(ob/ob)中体重增加率、体重改变和进食量的图形；
图3示出了表示试验例3-3中施用实施例3的化合物、实施例13的化合物和对照的肥胖小鼠(ob/ob)中体重增加率、体重改变和进食量的图形；
图4示出了表示试验例3-4中施用实施例4的化合物、实施例5的化合物和对照的肥胖小鼠(ob/ob)中体重增加率、体重改变和进食量的图形；
图5示出了表示试验例3-5中施用实施例5的化合物、实施例6的化合物和对照的肥胖小鼠(ob/ob)中体重增加率、体重改变和进食量的图形；
图6示出了表示试验例3-6中施用实施例8的化合物、实施例9的化合物、实施例12的化合物和对照的肥胖小鼠(ob/ob)中体重增加率、体重改变和进食量的图形；
图7示出了表示试验例4中施用实施例1的化合物和对照的糖尿病小鼠(db/db)中体重增加率、体重改变和进食量的图形；
图8示出了表示试验例4中施用实施例1的化合物和对照的糖尿病小鼠(db/db)中血糖水平的图形；
图9示出了在试验例5中施用实施例1的化合物和对照的禁食小鼠中葡萄糖水平和糖基化血红蛋白(Hb1Ac)水平的图形；
图10示出了表示试验例3-7中施用实施例17、18、22和23的化合物和对照的肥胖小鼠(ob/ob)中体重增加率(％)、体重改变(g)和进食量(g)的图形；
图11示出了表示试验例3-8中施用实施例26的化合物、实施例5的化合物和对照的肥胖小鼠(ob/ob)中体重增加率(％)、体重改变(g)和进食量(g)的图形；
图12示出了表示试验例3-9中施用实施例30的化合物和对照的肥胖小鼠(ob/ob)中体重增加率(％)、体重改变(g)和进食量(g)的图形；
图13示出了表示试验例3-10中施用实施例1和35的化合物以及对照的肥胖小鼠(ob/ob)中体重增加率(％)、体重改变(g)和进食量(g)的图形；
图14示出了表示试验例3-11中施用实施例1、38和96的化合物以及对照的肥胖小鼠(ob/ob)中体重增加率(％)、体重改变(g)和进食量(g)的图形；
图15示出了表示试验例3-12中施用实施例1、33和35的化合物以及对照的肥胖小鼠(ob/ob)中体重增加率(％)、体重改变(g)和进食量(g)的图形；
图16示出了表示试验例3-13中施用实施例1、41和45的化合物以及对照的肥胖小鼠(ob/ob)中体重增加率(％)、体重改变(g)和进食量(g)的图形。
具体实施方式
现在，本发明将参考以下实施例更详细地描述。提供这些实施例仅仅为了说明本发明，不应该被解释为限制本发明的范围和精神。在下面的实施例中，将描述制备中间体来制备最终化合物的方法和利用所述中间体制备最终化合物的方法。
在此，除非另外提到，所有的温度都是摄氏度。
实施例1.[化合物的合成1]：2-异丙基-1H-萘并[2,1-d]咪唑-4,5-二酮
Figure BDA0001034123940000351
1)步骤1
向化合物A(4-氨基-1-萘酚盐酸盐，500mg，2.55mmol)添加吡啶(5ml)，然后在冰浴中冷却。随后，向其逐滴添加异丁酸酐(1.7ml，10.2mmol)。所述反应产物在相同的温度下搅拌2.5小时。所述反应产物利用甲醇淬灭，然后真空蒸发以除去一些吡啶。在向其添加EA和蒸馏水之后利用1N HCl水溶液将pH调节到大约pH 6.5，然后洗涤有机层数次以除去剩余吡啶。所述有机层利用Na2SO4干燥和过滤，然后真空蒸发。浓缩的反应产物通过硅胶柱层析提纯，从而得到化合物B-1(686mg，90％)。
2)步骤2
化合物B-1(300mg，1.00mmol)添加到乙酸酐(3ml)中，然后在0℃下向其逐滴添加发烟硝酸(0.20ml，2.00mmol)。所述反应产物搅拌1小时，
然后过滤。在此，过滤的固体是化合物B-2并将所述化合物用己烷洗涤数次，从而得到化合物B-2(217mg，63％)。
1H NMR(300MHz，Acetone-d6)δ9.55(s，1H)，8.33(d，J＝6.6Hz，1H)，8.06(d，J＝6.2Hz，1H)，7.86(s，1H)，7.81-7.73(m，2H)，3.16-3.07(m，1H)，2.96-2.87(m，1H)，1.41(d，J＝7.0Hz，6H)，1.25(d，J＝7.0Hz，6H)
3)步骤3
化合物B-2(500mg，1.45mmol)溶解在乙醇(5ml)中，然后向其顺序添加Pd/C(50mg)和肼(0.29ml，5.81mmol)。所述反应产物在70℃下反应1小时。所述反应产物在室温下冷却并经过硅藻土过滤以除去Pd/C。滤液真空蒸发并借助硅胶柱层析提纯，从而得到化合物B-3(232mg，51％)。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.02(d，J＝8.4Hz，1H)，7.50(d，J＝8.0Hz，1H)，7.35(t，J＝8.0Hz，1H)，7.13(t，J＝8.1Hz，1H)，6.47(s，1H)，2.85-2.83(m，1H)，1.31(d，J＝7.0Hz，6H)
LC-MS m/z 245.1(M+1)
4)步骤4
向化合物B-3(700mg，2.86mmol)添加乙酸(15ml)，然后伴随搅拌回流三小时。通过真空蒸发除去乙酸并利用硅胶柱层析提纯，从而得到化合物B-4(575mg，89％)。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.30(d，J＝8.4Hz，2H)，7.60(t，J＝8.0Hz，1H)，7.47(t，J＝8.1Hz，1H)，6.99(s，1H)，3.35-3.28(m，1H)，1.46(d，J＝7.0Hz，6H)
LC-MS m/z 227.0(M+1)
5)步骤5
化合物B-4(50mg，0.22mmol)溶解在DMF(2.5ml)中，然后向其添加IBX(159mg，0.26mmol)。所述反应产物在室温下反应1小时。在向其添加EA之后，用饱和NaHCO3水溶液洗涤有机层。分离的有机层经过MgSO4干燥，然后过滤。滤液被真空蒸发，然后利用柱层析提纯，从而得到化合物B-5(47mg，89％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.96(N-H，s，1H)，8.06(d，J＝7.7Hz，1H)，7.99(d，J＝7.7Hz，1H)，7.65(t，J＝7.7Hz，1H)，7.44(t，J＝7.7Hz，1H)，3.26-3.17(m，1H)，1.45(d，J＝7.0Hz，6H)
实施例2.[化合物2的合成]：1-苄基2-异丙基-1H-萘并[2,1-d]咪唑-4,5-二酮
Figure BDA0001034123940000371
1)步骤1
向B-2(429mg，1.56mmol)添加丙酮(8ml)，然后向其添加K2CO3(538mg，3.9mmol)，接着在室温下搅拌。10分钟之后，向其逐滴添加BnCl(0.45ml，3.9mmol)并在室温下反应18小时。向所述反应产物添加EA和蒸馏水进行提取，然后有机层经过Na2SO4干燥、过滤、和真空蒸发。粗产物利用醚/己烷重结晶，然后过滤，从而得到化合物C-1(332mg，47％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.41(d，J＝7.7Hz，1H)，7.75(d，J＝8.4Hz，1H)，7.67-7.44(m，7H)，7.28(s，1H)，7.20-7.00(m，5H)，5.33-5.23(m，3H)，4.64(d，J＝13.6Hz，1H)，2.27-2.21(m，1H)，1.04(d，J＝6.6Hz，6H)
2)步骤2
C-1(200mg，0.44mmol)溶解在EtOH(3ml)中，然后向其顺序添加Pd/C(20mg)和肼(0.12ml，2.2mmol)，接着在70℃下伴随搅拌回流一小时。所述反应产物在室温下冷却并经过硅藻土过滤以除去Pd/C。滤液真空蒸发并借助硅胶柱层析提纯，从而得到化合物C-2(122mg，83％)。
3)步骤3
向化合物C-2(500mg，1.49mmol)添加乙酸(15ml)，接着伴随搅拌回流3.5小时。通过真空蒸发除去乙酸并借助硅胶柱层析提纯，从而得到化合物C-3(298mg，63％)。
4)步骤4
化合物C-3(50mg，0.16mmol)溶解在DMF(2.5ml)中，然后向其添加IBX(113mg，0.19mmol)。所述反应产物在室温下反应1小时。向其添加EA之后，用饱和NaHCO3水溶液洗涤有机层。分离的有机层经过MgSO4干燥，然后过滤。滤液被真空蒸发，然后利用柱层析提纯，从而得到化合物C-4(41mg，81％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.08(d，J＝8.0Hz，1H)，7.44-7.32(m，5H)，7.29(d，J＝8.0Hz，1H)，7.11(d，J＝7.0Hz，2H)，5.58(s，2H)，3.04-2.96(m，1H)，1.38(d，J＝8.0Hz，6H)
实施例3.[化合物3的合成]：2-异丙基-1-甲基-1H-萘并[2,1-d]咪唑-4,5-二酮
Figure BDA0001034123940000391
步骤1
B-2(600mg，1.74mmol)溶解在甲醇(8ml)中，然后向其添加NaOMe(94mg，1.74mmol)，接着在室温下搅拌一小时。所述反应产物利用1M HCl水溶液中和，然后利用EA提取。有机层利用Na2SO4干燥、过滤并真空蒸发，然后利用硅胶柱层析提纯，从而得到化合物D-1(429mg，90％)。
2)步骤2
向D-1(429mg，1.56mmol)添加丙酮(8ml)，然后向其添加K2CO3(538mg，3.9mmol)，接着在室温下搅拌。10分钟之后，向其逐滴添加BnCl(0.18ml，1.56mmol)并在室温下反应12小时。向所述反应产物添加EA和蒸馏水进行提取，然后有机层经过Na2SO4干燥、过滤、和真空蒸发。粗产物利用醚/己烷重结晶，然后过滤，从而得到化合物D-2(380mg，67％)。
1H NMR(300MHz，DMSO)δ10.14(s，N-H，1H)，8.31(d，J＝9.5Hz，1H)，8.13(d，J＝8.8Hz，1H)，7.78-7.74(m，2H)，7.59-7.37(m，6H)，5.41(s，2H)，2.79-2.75(m，1H)，1.16(d，J＝6.6Hz，6H))；
3)步骤3
D-2(380mg，1.04mmol)溶解在DMF(5ml)中，然后在0℃下向其添加NaH(63mg，1.56mmol)。向其逐滴添加CH3I(0.10ml，1.56mmol)，接着搅拌两小时。向其添加EA和蒸馏水进行提取，然后有机层经过Na2SO4干燥、过滤、并真空蒸发。粗产物借助硅胶柱层析提纯，从而得到化合物D-3(334mg，85％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)8.47-8.44(m，1H)，7.92-7.89(m，1H)，7.75-7.71(m，2H)，7.57-7.42(m，6H)，5.34(s，2H)，3.32(s，3H)，2.16-2.12(m，1H)，0.94(d，J＝6.6Hz，6H)，
4)步骤4
D-3(500mg，1.45mmol)溶解在EtOH(5ml)中，然后在70℃下向其顺序添加Pd/C(50mg)和肼(0.29ml，5.81mmol)。所述反应产物在室温下冷却并经过硅藻土过滤以除去Pd/C。滤液真空蒸发并借助硅胶柱层析提纯，从而得到化合物D-4(232mg，51％)。
5)步骤5
向化合物D-4(700mg，2.86mmol)添加乙酸(15ml)，接着伴随搅拌回流三小时。通过真空蒸发除去乙酸并借助硅胶柱层析提纯，从而得到化合物D-5(575mg，89％)。
6)步骤6
向化合物D-5(50mg，0.22mmol)添加DMF(2.5ml)并溶解，然后向其添加IBX(159mg，0.26mmol)。所述反应产物在室温下反应1小时。向其添加EA之后，用饱和NaHCO3水溶液洗涤有机层。分离的有机层经过MgSO4干燥，然后过滤。滤液被真空蒸发，然后利用柱层析提纯，从而得到化合物D-6(47mg，89％)。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.03(d，J＝8.0Hz，1H)，7.98(d，J＝8.0Hz，1H)，7.69(t，J＝7.7Hz，1H)，7.45(t，J＝7.7Hz，1H)，4.01(s，3H)，3.31-3.27(m，1H)，1.36(d，J＝7.0Hz，6H)；
实施例4.[化合物4的合成]：2-苯基-3H-萘并[2,1-d]咪唑-4,5-二酮
Figure BDA0001034123940000411
步骤1
A(4-氨基-1-萘酚盐酸盐，2.0g，10.22mmol)溶解在MC(40ml)中并放在冰浴中。向所述溶液添加三乙胺(7.2ml，51.11mmol)和苯甲酰氯(1.8ml，15.33mmol)，接着在室温下搅拌。一小时之后，向其再添加苯甲酰氯(0.8ml，7.16mmol)，接着再搅拌两小时。向其添加MC和蒸馏水后，用饱和NaHCO3水溶液洗涤有机层。分离的有机层经过Na2SO4干燥，然后过滤。滤液被真空蒸发，然后重结晶。
E-1：收率78％
1H NMR(300MHz，CDCl3)：8.35-8.33(m，2H)，8.21(brs，1H)，8.04-7.93(m，5H)，7.73-7.68(m，1H)，7.64-7.51(m，7H)，7.42(d，J＝8.4Hz，1H)
2)步骤2
向乙酸(21ml)添加E-1(3.86g，10.51mmol)，然后向其添加90％柠檬酸(1ml，15.76mmol)，接着在室温下搅拌一小时。向所述反应溶液添加蒸馏水，接着在冰浴中搅拌一会儿。过滤结晶产物，然后用蒸馏水洗涤。滤液利用MC提取并经过Na2SO4干燥，然后过滤。滤液被真空蒸发，然后重结晶。所述反应产物与前面过滤的固体一起干燥。
收率74％
1H NMR(300MHz，CDCl3)：9.83(s，1H)，8.35-8.32(m，2H)，8.17-8.04(m，4H)，7.77-7.56(m，9H)
反应产物硝基化合物(3.1g，7.52mmol)溶解在甲醇(75ml)中，然后向其添加Pd/C(1.6g，0.75mmol)，接着连上充氢气囊。在室温下进行一小时搅拌，然后通过硅藻土进行过滤。滤液被真空蒸发，然后重结晶。
E-2：收率94％
1H NMR(300MHz，CDCl3)：8.31-8.26(m，2H)，8.00-7.96(m，2H)，7.86-7.76(m，2H)，7.72-7.62(m，2H)，7.59-7.46(m，6H)，7.44-7.39(m，2H)
3)步骤3
E-2(2.67g，6.98mmol)添加到乙酸(90ml)中，然后回流。一小时后，所述反应产物冷却到室温，然后向其添加MC和饱和NaHCO3水溶液以调节pH到4至5。利用MC提取并然后经过Na2SO4干燥后，所述反应产物被过滤。滤液被真空蒸发，然后通过柱层析和重结晶提纯。
E-3：收率47％
1H NMR(300MHz，CDCl3)：8.45-8.42(m，2H)，7.84(brs，2H)，7.76(t，J＝7.3Hz，2H)，7.63(t，J＝7.3Hz，2H)，7.48(brs，2H)，7.35(brs，5H)
4)步骤4
E-3(0.97g，2.66mmol)溶解在MC(27ml)和甲醇(26ml)中，然后向其添加水合肼(50～60％，0.65ml，10.38mmol)，接着在室温下搅拌。一小时之后，所述反应产物被加热到60℃。大约三小时后，向其添加追加的水合肼(0.4ml，6.65mmol)，接着搅拌。两小时后，所述反应产物冷却到室温，然后向其添加THF和DOWEX MAC-3。过滤所生成的溶液后，滤液被真空蒸发。向残留的固体添加蒸馏水并过滤。用蒸馏水洗涤过滤的固体，然后干燥。
E-4：收率92％
1H NMR(300MHz，MeOH-d4)：8.45(d，J＝8.0Hz，1H)，8.29(d，J＝8.4Hz，1H)，8.12-8.09(m，2H)，7.61-7.42(m，5H)，7.07(s，1H)
5)步骤5
E-4(640mg，2.46mmol)溶解在DMF(24.8ml)中，然后在冰浴中向其添加IBX(1.84g，2.95mmol)。在室温下进行一小时搅拌。向其添加MC和蒸馏水，然后用饱和NaHCO3水溶液洗涤有机层。分离的有机层经过MgSO4干燥，然后过滤。滤液被真空蒸发，然后通过柱层析和重结晶提纯。
E-5：收率71％
1H NMR(300MHz，acetone-d6)：8.30-8.27(m，2H)，8.08(d，J＝7.0Hz，1H)，7.98(d，J＝7.7Hz，1H)，7.75(t，J＝7.7Hz，1H)，7.58-7.56(m，3H)，7.51(t，J＝7.3Hz，1H)
实施例5.[化合物5的合成]：2-叔丁基-3H-萘并[2,1-d]咪唑-4,5-二酮
Figure BDA0001034123940000431
1)步骤1
A(4-氨基-1-萘酚盐酸盐，3g，15.33mmol)溶解在MC(60ml)中，然后放在冰浴中。向所述反应产物溶液添加三乙胺(11ml，76.65mmol)和新戊酰氯(4ml，33.73mmol)，接着在室温下搅拌1.5小时。向其添加EA和蒸馏水后，用饱和NaHCO3水溶液洗涤有机层。分离的有机层经过MgSO4干燥，然后过滤。滤液被真空蒸发，然后重结晶(HX:EA).
F-1：浅粉红色固体_3.2g(65％)
2)步骤2
F-1(3.2g，9.8mmol)添加到乙酸酐(33ml)中，接着在冰浴中搅拌。向其添加90％硝酸，接着在室温下搅拌30分钟。向反应溶液添加蒸馏水和MC，然后用饱和NaHCO3水溶液洗涤有机层。分离的有机层经过MgSO4干燥，然后过滤。滤液被真空蒸发，然后重结晶(HX:EA)。
F-2：浅黄色固体_2.3g(64％)
3)步骤3
F-2(3.2g，8.6mmol)溶解在甲醇(86ml)中，接着添加Pd/C，接着连上充氢气囊。在室温下进行一小时搅拌，然后通过硅藻土进行过滤。滤液被真空蒸发，然后重结晶(HX:EA)。
F-3：象牙白固体_2.57g(87％)
4)步骤4
F-3(1.6g，4.85mmol)添加到乙酸(97ml)中，然后回流。一小时后，所述反应产物冷却到室温，然后向其添加EA和饱和NaHCO3水溶液以调节pH到4至5。所述反应产物利用EA提取并经过MgSO4干燥，然后过滤。滤液被真空蒸发，然后重结晶(HX:EA)。
F-4：象牙色固体_1.48g(94％)
5)步骤5
24ml甲醇、12ml蒸馏水和0.5ml吡咯烷(3.08mmol)顺序添加到F-4(0.2g，0.62mmol)，接着在55℃搅拌2.5小时。当反应完成时，在向其添加蒸馏水和然后向其添加1NHCl以调节pH到大约2至3后，利用MC提取所述反应产物。分离的有机层经过MgSO4干燥，然后过滤。滤液被真空蒸发，然后重结晶(HX:***)。
F-5：橙色固体_0.1g(65％)
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ10.37(brs，1H)，8.04-7.99(m，2H)，7.64-7.59(m，1H)，7.42-7.37(m，1H)，1.49(s，9H)
实施例6.[化合物6的合成]：2-环己基-3H-萘并[2,1-d]咪唑-4,5-二酮
Figure BDA0001034123940000451
1)步骤1
A(4-氨基-1-萘酚盐酸盐，1g，4.6mmol)溶解在MC(20ml)中，然后放入冰浴中。向所述反应产物溶液添加三乙胺(3.6ml，25.6mmol)和环己烷碳酰氯(2.1ml，15.33mmol)，并在室温下搅拌1.5小时。向其添加EA和蒸馏水后，用饱和NaHCO3水溶液洗涤有机层。分离的有机层经过MgSO4干燥，然后过滤。滤液被真空蒸发，然后重结晶(HX:EA)。
G-1：1.2g(70％)
2)步骤2
G-1(1.1g，2.9mmol)添加到乙酸酐(15ml)中，接着在冰浴中搅拌。向其添加90％硝酸(0.17ml，3.5mmol)，接着在室温下搅拌40分钟。向反应溶液添加蒸馏水和MC，然后用饱和NaHCO3水溶液洗涤有机层。分离的有机层经过MgSO4干燥，然后过滤。滤液被真空蒸发，然后重结晶(HX:EA)。
G-2：0.82g(67％)
3)步骤3
G-2(1.27g，2.99mmol)溶解在甲醇(30ml)中，然后向其添加0.64g的5％Pd/C(10mol％)，接着连上充氢气囊。在室温下进行一小时搅拌，然后通过硅藻土进行过滤。滤液被真空蒸发，然后重结晶(HX:EA)。
G-3：0.97g(82％)
4)步骤4
G-3(0.56g，1.42mmol)添加到乙酸(28ml)中，然后回流。一小时后，所述反应产物冷却到室温，然后向其添加MC和饱和NaHCO3水溶液进行中和。所述反应产物利用MC提取并经过MgSO4干燥，然后真空蒸发。在下一个反应中使用所述粗反应产物(G-4)。
向粗G-4顺序添加57ml甲醇、28ml蒸馏水和0.6ml吡咯烷(7.1mmol)，接着在55℃下搅拌1.5小时。当反应完成时，在添加蒸馏水和然后1N HCl以调节pH到大约2至3后，利用MC提取所述反应产物。分离的有机层经过MgSO4干燥，然后过滤。滤液被真空蒸发，然后重结晶(HX:***)。
G-5：0.16g(41％)
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ10.91(brs，1H)，8.03-7.96(m，2H)，7.63-7.59(m，1H)，7.42-7.37(m，1H)，2.96-2.88(m，1H)，2.15-1.32(m，10H)
实施例7.[化合物7的合成]：2-叔丁基-3H-咪唑并[4,5-f]喹啉-4,5-二酮
Figure BDA0001034123940000471
1)步骤1
10g的5-硝基喹啉-8-酚溶解在202ml的DMF(0.26M)中，然后向其添加21.8g的K2CO3(3eq.)，接着在70℃搅拌40分钟。稀释溶液变成橙色的泥浆。在相同的温度下向其添加12.5ml的苄基溴(2eq.)并在80℃反应5小时。当反应完成时，所述反应产物用800ml的EA稀释，然后用大约700ml H2O洗涤三次。EA层用MgSO4处理，过滤，并真空蒸发，然后进行短柱层析。(Hex:MC＝2:1)。
H-1：浅黄色固体：10.93g(74％)
2)步骤2
向17.4g H-1添加496ml丙酮(0.12M)和H2O(0.5M)以制备稀释溶液。向其添加NH4Cl20g(6eq.)并将内部温度调节到60℃，然后向其添加16.8g的Fe(5eq.)，接着搅拌1.5小时。反应状态可以通过在TLC上直接形成斑点来证实，无需检查。如果反应没有完成，向其再添加大约两当量的Fe，并反应直至起始材料消失。当反应完成时，所述反应产物通过硅藻土过滤并用EA洗涤。滤液利用NaHCO3水溶液中和，然后收集有机层并将水层用MC洗涤一次。混合EA层和MC层，然后用MgSO4处理，过滤，并真空蒸发。随后，所述反应产物通过利用MC:***重结晶进行提纯。
H-2：浅黄色固体：13.588g(87％)
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.98(dd，J＝4.5Hz，1.8Hz，1H)，8.19(dd，J＝9.0Hz，1.8Hz，1H)，7.52-7.45(m，2H)，7.42(dd，J＝8.4Hz，3.9Hz，1H)，7.39-7.22(m，3H)，6.87(d，J＝8.4Hz，1H)，6.67(d，J＝8.4Hz，1H)，5.38(s，2H)，3.85(brs，2H)
3)步骤3
向H-2 2.3g(0.5M)添加18ml吡啶并在0℃下向其逐滴添加1.25ml的新戊酰氯(1.1eq.)，然后在室温下进行1.5小时的搅拌。当反应完成时，向其添加EA并将所述反应产物洗涤数次以除去吡啶。真空蒸发EA层，然后通过在***:己烷中重结晶而提纯。
H-3：浅灰色固体：3.1g(89％)
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.98(dd，J＝3.9Hz，1.5Hz，1H)，8.04(dd，J＝8.4Hz，1.5Hz，1H)，7.51-7.43(m，5H)，7.39-7.29(m，3H)，6.98(d，J＝8.4Hz，1H)，5.43(s，2H)，1.39(s，9H)
4)步骤4
向3.1g H-3添加82ml AcOH(0.1M)并在冰浴中向其添加0.48ml HNO3(90％w)，接着搅拌。向其缓慢滴加20ml包含4ml H2SO4的AcOH，然后在室温下进行2.5小时搅拌。所述反应产物利用NaHCO3水溶液中和，然后利用EA提取。EA层用MgSO4处理，过滤，并真空蒸发，然后通过在***:己烷中重结晶来过滤。
H-4：象牙色固体：1.83g(52％)
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.10(dd，J＝3.9Hz，1.5Hz，1H)，9.02(s，1H)，8.17(dd，J＝9.0Hz，1.8Hz，1H)，7.64(s，1H)，7.60-7.52(m，3H)，7.42-7.33(m，3H)，5.48(s，2H)，1.42(s，9H)
5)步骤5
向H-4 1.71g添加90ml丙酮(0.05M)、45ml H2O(0.1M)和9ml AcOH(0.5M)并将外部温度调节到45℃。随后，逐份添加1.2g Fe(5eq.)，温度升高到60℃，并进行30分钟搅拌。所述反应产物利用EA经过硅藻土过滤，然后利用NaHCO3水溶液中和。分离EA层，用MgSO4处理，过滤，并真空蒸发，然后通过在***:己烷中重结晶来提纯。
H-5：灰色固体：1.5g(95％)
6)步骤6
向H-5 1.5g添加54ml AcOH，接着回流搅拌两小时。当反应完成时，通过真空蒸发除去一些AcOH，然后在利用NaHCO3水溶液中和后利用EA提取。EA层用MgSO4处理，过滤，并真空蒸发。粗反应产物用于下一个过程。
H-6：粗固体：1.37g(96％)
7)步骤7
1.37g H-6溶解在41ml MeOH(0.1M)中，然后向其添加Pd/C 274mg。脱气后，充H2，接着在室温下搅拌5小时。当反应完成时，所述反应产物中存在的固体通过向其添加MC被完全溶解，然后通过硅胶过滤。滤液被真空蒸发。粗反应产物用于下一个过程。
H-7：粗固体：1.37g(95％)
8)步骤8
950mg H-7溶解在DMF 25ml(0.16M)中，然后向其逐份添加2.58g的47％IBX。在室温下搅拌一小时并利用NaHCO3水溶液碱化后，所述反应产物用EA洗涤数次。EA层用MgSO4处理，然后通过硅胶过滤。滤液被真空蒸发，然后在利用***/己烷重结晶后过滤。
H-8：浅橙色固体：790mg(79％)
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ11.25(s，1H)，8.68(d，J＝3.6Hz，1H)，8.35(d，J＝6.9Hz，1H)，7.52(dd，J＝7.5Hz，4.5Hz，1H)，1.47(s，9H)
实施例8.[化合物8的合成]
Figure BDA0001034123940000501
1)步骤1
A(4-氨基-1-萘酚盐酸盐，3.5g，17.9mmol)溶解在MC(36ml)中，然后放入冰浴中。向所述反应产物溶液添加三乙胺(12.6ml，89.5mmol)和异戊酰氯6.5ml(53.7mmol)，接着在室温下搅拌3.5小时。向其添加EA和蒸馏水后，用饱和NaHCO3水溶液洗涤有机层。分离的有机层经过MgSO4干燥，然后过滤。滤液被真空蒸发，然后重结晶(HX:EA)。
I-1：带粉红的象牙色固体_3.6g(68％)
2)步骤2
I-1(0.5g，1.53mmol)添加到乙酸酐(8ml)中，接着在冰浴中搅拌。向其添加0.09ml的90％硝酸(1.83mmol)，接着在室温下搅拌30分钟。当反应完成时，向反应溶液添加蒸馏水和MC，然后用饱和NaHCO3水溶液洗涤有机层。分离的有机层经过MgSO4干燥，然后过滤。滤液被真空蒸发，然后重结晶(HX:EA)。
I-2：固体_0.39g(68％)
3)步骤3
I-2(0.37g，0.99mmol)溶解在甲醇(10ml)和MC(10ml)中，然后添加5％Pd/C 0.2g(10mol％)，接着连上充氢气囊。在室温下进行两小时搅拌，然后通过硅藻土进行过滤。滤液被真空蒸发，然后重结晶(HX:EA)。
I-3：象牙色固体_0.27g(81％)
4)步骤4
I-3(0.26g，0.76mmol)添加到乙酸(15ml，0.05M)中，然后回流。30分钟后，所述反应产物被冷却到室温，然后真空蒸发以最大限度地除去乙酸。向其添加EA和饱和NaHCO3水溶液，调节pH到4至5。所述反应产物利用EA提取，然后经过MgSO4干燥，然后过滤。滤液在其真空蒸发后即刻供应给下一个反应(I-4：粗)。
在室温下向粗I-4顺序添加30ml甲醇、15ml蒸馏水和0.2ml吡咯烷(2.28mmol)并搅拌，然后在44℃的内部温度下进行4小时搅拌。所述反应产物的颜色逐渐变成紫色。当反应完成时，在添加蒸馏水和然后1N HCl将pH调节到大约2至3后，利用MC提取所述反应产物。分离的有机层经过MgSO4干燥，然后过滤。滤液被真空蒸发，然后重结晶(HX:***)。
I-5：红褐色固体_0.07g(37％)
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ10.51(brs，1H)，8.05(d，J＝7.3Hz，1H)，7.98(d，J＝7.3Hz，1H)，7.63(t，J＝7.3Hz，1H)，7.41(t，J＝7.5Hz，1H)，2.77(d，J＝7.3Hz，2H)，2.28-2.17(m，1H)，1.05(d，J＝7.0Hz，6H)
实施例9.[化合物9]的合成
Figure BDA0001034123940000521
1)步骤1
A(4-氨基-1-萘酚盐酸盐，2g，10.22mmol)溶解在MC(51ml，0.2M)中，然后放入冰浴中。向所述反应产物溶液添加三乙胺(7ml，51.1mmol)并向其添加丙酰氯(2ml，22.5mmol)，接着在室温下搅拌1小时。向其添加EA和蒸馏水后，用饱和NaHCO3水溶液洗涤有机层。分离的有机层经过MgSO4干燥，然后过滤。滤液被真空蒸发，然后重结晶(HX:EA)。
J-1：浅粉红色固体_2.42g(97％)
2)步骤2
J-1(2.4g，8.85mmol)添加到乙酸酐(44ml，0.2M)中，接着在冰浴中搅拌。向其添加0.5ml 90％硝酸(10.62mmol)，接着在室温下搅拌25分钟。当反应完成时，向反应溶液添加蒸馏水和MC，然后用饱和NaHCO3水溶液洗涤有机层。分离的有机层经过MgSO4干燥，然后过滤。滤液被真空蒸发，然后重结晶(HX:EA)。
J-2：固体_1.85g(66％)
3)步骤3
J-2(3g，9.48mmol)溶解在甲醇(95ml，0.1M)和MC(95ml，0.1M)中，然后向其添加2g5％Pd/C(10mol％)，接着连上充氢气囊。在室温下进行16.5小时搅拌，然后通过硅藻土进行过滤。滤液被真空蒸发，然后重结晶(HX:EA)。
J-3：象牙色固体_2.2g(80％)
4)步骤4
J-3(2.15g，7.51mmol)添加到乙酸(150ml，0.05M)中，然后回流。1.5小时后，所述反应产物被冷却到室温，然后真空蒸发以最大限度地除去乙酸。向其添加EA和饱和NaHCO3水溶液以调节pH到4至5。所述反应产物利用EA提取，然后经过MgSO4干燥，然后过滤。滤液在其真空干燥后即刻供应给下一个反应(J-4：粗)。
向粗J-4顺序添加甲醇(300ml，0.025M)、蒸馏水(150ml，0.05M)和吡咯烷(5.6ml，67.6mmol)，接着在室温下搅拌。随后，在内部温度44℃下再进行18小时搅拌。当反应完成时，在添加蒸馏水和然后1N HCl将pH调节到大约2至3后，利用MC提取所述反应产物。分离的有机层经过MgSO4干燥，然后过滤。滤液被真空蒸发，然后重结晶(HX:***)。
J-5：深橙色固体_0.61g(36％)
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.03(d，J＝7.7Hz，1H)，7.97(d，J＝6.6Hz，1H)，7.62(t，J＝7.3Hz，1H)，7.41(t，J＝7.0Hz，1H)，2.96(q，J＝7.3Hz，2H)，1.45(t，J＝7.3Hz，3H)
实施例10.[化合物10的合成]
Figure BDA0001034123940000541
1)步骤1
A(4-氨基-1-萘酚盐酸盐，2.5g，12.778mmol)溶解在MC(26ml，0.5M)中，然后放入冰浴中。向所述反应产物溶液添加三乙胺(9.0ml，63.89mmol)并向其添加4-甲氧基苯甲酰氯(3.8ml，28.111mmol)，接着在室温下搅拌1小时。向其添加EA和蒸馏水后，用饱和NaHCO3水溶液洗涤有机层。分离的有机层经过MgSO4干燥，然后过滤。滤液被真空蒸发，然后重结晶(HX:EA)。
K-1：固体_4.757g(87％)
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.28(d，J＝9.0Hz，2H)，8.17(s，1H)，7.98-7.92(m，5H)，7.57-7.48(m，2H)，7.38(d，J＝8.1Hz，1H)，7.06-6.99(m，4H)，3.93(s，3H)，3.90(s，3H)
2)步骤2
K-1(4.7g，10.995mmol)添加到乙酸酐(75ml)中，接着在冰浴中搅拌。向其添加90％硝酸(0.62ml，13.914mmol)，接着在室温下搅拌4小时。当反应完成时，向反应溶液添加己烷/***，搅拌，然后过滤。
K-2：浅黄色固体_3.21g(62％)
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.81(s，1H)，8.28(d，J＝8.4Hz，2H)，8.15-8.10(m，1H)，8.07-8.02(m，4H)，7.70-7.63(m，2H)，7.08-7.04(m，4H)，3.94(s，3H)，3.92(s，3H)`
3)步骤3
K-2(4.09g，8.657mmol)溶解在甲醇(86ml)、MC(170ml)和THF(86ml)中，然后向其添加Pd/C 800mg，接着连上充氢气囊。在室温下搅拌两小时以及然后通过添加DMF完全溶解产物后，通过硅藻土进行过滤。滤液被真空蒸发，然后重结晶(HX:EA)。
K-3：象牙色固体_1.9g(50％)
4)步骤4
K-3(1.9g，4.29mmol)添加到乙酸(54ml，0.08M)中，然后回流。一小时后，所述反应产物冷却到室温，然后过滤以除去不溶性固体。滤液被真空蒸发。向所述滤液添加EA和饱和NaHCO3水溶液并进行提取。分离EA层并经过MgSO4干燥，然后过滤。滤液被真空蒸发，然后进行柱层析。(HX:MC:EA＝2:1:1)
K-4：固体_0.7g(39％)
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.38(d，J＝9.0Hz，2H)，7.81-7.74(m，3H)，7.43(s，1H)，7.35-7.20(m，3H)，7.09(d，J＝9.0Hz，2H)，6.82(d，J＝9.0Hz，2H)，3.96(s，3H)，3.82(s，3H)
5)步骤5
在室温下向K-4(0.7g，1.649mmol)顺序添加56ml甲醇、28ml蒸馏水和0.68ml吡咯烷(8.245mmol)并搅拌，然后在内部温度50℃下搅拌6小时。当反应完成时，在添加蒸馏水和然后1N HCl将pH调节到大约2至3后，利用MC提取所述反应产物。分离的有机层经过MgSO4干燥，然后过滤。滤液被真空蒸发，然后重结晶(HX:***)。
K-5：红褐色固体_0.237g(47％)
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.16(d，J＝8.7Hz，2H)，7.95(d，J＝7.8Hz，1H)，7.89(d，J＝7.8Hz，1H)，7.71(t，J＝7.8Hz，1H)，7.46(t，J＝7.8Hz，1H)，7.10(d，J＝8.7Hz，2H)，3.84(s，3H)
实施例11.[化合物11的合成]
Figure BDA0001034123940000561
1)步骤1
A(4-氨基-1-萘酚盐酸盐，3g，15.33mmol)溶解在MC(77ml，0.2M)中，然后放入冰浴中。向溶液添加三乙胺(11ml，76.67mmol)和苯乙酰氯(4.5ml，33.73mmol)，接着在室温下搅拌3.5小时。向其添加EA和蒸馏水后，用饱和NaHCO3水溶液洗涤有机层。分离的有机层经过MgSO4干燥，然后过滤。滤液被真空蒸发，然后重结晶(HX:EA)。
L-1：象牙色固体_4.8g(88％)
2)步骤2
L-1(1.37g，3.46mmol)添加到乙酸酐(17ml，0.2M)中，接着在冰浴中搅拌。向其添加0.2ml 90％硝酸(4.16mmol)，接着在室温下搅拌2小时。当反应完成时，向反应溶液添加蒸馏水和MC，然后用饱和NaHCO3水溶液洗涤有机层。分离的有机层经过MgSO4干燥，然后过滤。滤液被真空蒸发，然后重结晶(HX:EA)。
L-2：浅黄色固体_0.72g(47％)
3)步骤3
L-2(0.7g，1.59mmol)溶解在甲醇(16ml，0.1M)和MC(16ml，0.1M)中，然后向其添加0.34g of 5％Pd/C(10mol％)，接着连上充氢气囊。在室温下进行1.5小时搅拌，然后通过硅藻土进行过滤。滤液被真空蒸发，然后重结晶(HX:EA)。
L-3：褐色固体_0.39g(60％)
4)步骤4
L-3(0.37g，0.9mmol)添加到乙酸(18ml，0.05M)中，然后回流。一小时后，所述反应产物冷却到室温，然后真空蒸发以最大限度地除去乙酸。向其添加EA和饱和NaHCO3水溶液以调节pH到4至5。所述反应产物利用EA提取，然后经过MgSO4干燥，然后过滤。滤液在其真空干燥后即刻供应给下一个反应(L-4：粗)。
在室温下向粗L-4顺序添加甲醇(36ml，0.025M)、蒸馏水(18ml，0.05M)和吡咯烷(1.4ml，16.2mmol)，接着搅拌。随后，在内部温度44℃下再进行2小时搅拌。当反应完成时，在添加蒸馏水和然后1N HCl将pH调节到大约2至3后，利用MC提取所述反应产物。分离的有机层经过MgSO4干燥，然后过滤。滤液被真空蒸发，然后利用制备型TLC分离。
L-5：红褐色固体_0.02g(8％)
1H NMR(300MHz，DMSO)δ13.56(brs，1H)，7.85(d，J＝7.7Hz，1H)，7.79(d，J＝7.7Hz，1H)，7.65(t，J＝7.7Hz，1H)，7.41(t，J＝7.7Hz，2H)，7.33-7.20(m，4H)，4.08(s，2H)
实施例12.[化合物12的合成]
Figure BDA0001034123940000571
Figure BDA0001034123940000581
1)步骤1
A(4-氨基-1-萘酚盐酸盐，4g，20.44mmol)溶解在MC(60ml)中，然后放入冰浴中。向所述反应产物溶液添加三乙胺(14.3ml，102.22mmol)和环丙基碳酰氯(4ml，44.978mmol)，接着在室温下搅拌2小时。向其添加EA和蒸馏水后，用饱和NaHCO3水溶液洗涤有机层。分离的有机层经过MgSO4干燥，然后过滤。滤液被真空蒸发，然后重结晶(HX:EA)。
M-1：浅粉红色固体_4.6g(76％)
2)步骤2
M-1(4g，13.54mmol)添加到乙酸酐(68ml)中，然后在冰浴中搅拌。向其添加90％硝酸(0.7ml，14.9mmol)，接着在室温下搅拌30分钟。当反应完成时，向反应溶液添加己烷/***，接着过滤。
M-2：象牙色固体_3.26g(71％)
3)步骤3
M-2(3.2g，9.4mmol)溶解在甲醇(94ml)和MC(94ml)中，然后向其添加Pd/C 640mg，接着连上充氢气囊。在室温下进行两小时搅拌，然后利用硅胶进行两小时过滤。滤液被真空蒸发，然后重结晶(***)。
M-3：象牙色固体_2.7g(93％)
4)步骤4
M-3(2.7g，8.695mmol)添加到乙酸(108ml)中，然后回流。1.5小时后，所述反应产物被冷却到室温，然后真空蒸发以最大限度地除去乙酸。在向其添加饱和NaHCO3水溶液中和后，所述反应产物利用EA提取，然后经过MgSO4干燥，然后过滤。滤液被真空蒸发，然后重结晶(己烷/***)。
M-4：固体_1.8g(71％)
5)步骤5
在室温下向M-4(1.7g，5.815mmol)顺序添加246ml甲醇、123ml蒸馏水和2.5ml吡咯烷(30.787mmol)，接着搅拌。随后，在内部温度45℃下再进行4小时搅拌。添加蒸馏水和然后1N HCl将pH调节到大约2至3后，所述反应产物利用MC提取。分离的有机层经过MgSO4干燥，然后过滤。滤液被真空蒸发，然后重结晶(HX:***)。
M-5：橙色固体_0.39g(28％)
1H NMR(300MHz，DMSO)δ13.35(brs，1H)，7.84(d，J＝7.5Hz，1H)，7.75(d，J＝7.5Hz，1H)，7.64(t，J＝7.5Hz，1H)，7.41(t，J＝7.5Hz，1H)，2.10-2.00(m，1H)，1.15-0.90(m，4H)
实施例13.[化合物13的合成]
Figure BDA0001034123940000591
1)步骤1
向2-羟基1,4-萘醌(0.1g，0.57mmol)添加19ml乙醇并在室温下搅拌。在室温下向其添加0.12ml乙二胺(1.72mmol)，接着搅拌18小时。向其添加EA和蒸馏水后，利用NaHCO3(水溶液)洗涤EA层。EA层用MgSO4处理，过滤，并真空蒸发，然后通过柱层析(HX:EA＝4:1)提纯。
橙色固体48％
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ9.16-9.13(m，1H)，8.74-8.71(m,2H)，8.40-8.37(m,1H)，7.83-7.77(m，2H)，7.13(s，1H)
2)步骤2
向苯并[f]喹喔啉-6-酚0.5g(2.55mmol)添加50ml DMF，然后向其添加IBX。在室温下搅拌4.5小时后，向其添加EA和NaHCO3水溶液，从而产生盐。所述盐通过过滤除去，然后滤液利用EA提取。EA层用MgSO4处理并通过硅胶过滤，然后通过重结晶(Hex/EA)提纯。
不透明的黄色固体34％
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.88(d，J＝2.2Hz，1H)，8.81(d，J＝2.2Hz，1H)，8.68(d，J＝7.9Hz 1H)，8.28(d，J＝7.9Hz 1H)，7.90-7.84(m，1H)，7.70-7.65(m，1H)
实施例14.[化合物14的合成]
Figure BDA0001034123940000601
步骤1
向N-(8-(苄氧基)-6-硝基喹啉-5-基)新戊酰胺(H-4)1g(2.236mmol)添加26ml无水DMF。在冰浴中向其添加NaH，然后在0℃搅拌30分钟。向其逐滴添加0.2ml MeI(3.43mmol)然后在室温下搅拌2.5小时。向其添加EA并用水洗涤所述反应产物数次。EA层用MgSO4处理，过滤，并真空浓缩，然后利用柱层析提纯。
697mg(67％)
2)步骤2
向N-(8-(苄氧基)-6-硝基喹啉-5-基)-N-甲基新戊酰胺(148mg，0.376mmol)添加丙酮(7.5ml)、AcOH(0.75ml)和H2O(3.7ml)并将温度升高到40至50℃。向其添加Fe，接着在60℃至70℃搅拌1.5小时。进行硅藻土过滤以除去Fe并且滤液通过添加EA和NaHCO3水溶液提取。EA层用MgSO4处理，过滤，并真空浓缩，然后粗反应产物用于下一个反应。
所述反应产物溶解在AcOH(4.7ml)中，然后回流搅拌一小时。冷却之后，进行真空蒸发，接着利用柱层析提纯。
3)步骤3
5-(苄氧基)-2-叔丁基-1-甲基-1H-咪唑并[4,5-f]喹啉(0.1g，0.289mmol)溶解在甲醇(5.7ml)中，然后向其添加20mg Pd/C，接着连上充氢气囊。在室温下进行18小时搅拌，然后通过硅藻土进行过滤。滤液被真空蒸发，然后利用柱层析提纯。
4)步骤4
2-叔丁基-1-甲基-1H-咪唑并[4,5-f]喹啉-5-酚(40mg，0.157mmol)溶解在DMF(1.6ml)中，然后向其添加IBX(103mg，0.172mmol)。在室温下进行一小时搅拌。向其添加MC和蒸馏水，然后用饱和NaHCO3水溶液洗涤有机层。分离的有机层经过MgSO4干燥，然后过滤。滤液被真空蒸发，然后通过制备型TLC和重结晶提纯。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.75(d，J＝4.8Hz，1H)，8.23(d，J＝8.4Hz，1H)，7.54(dd，J＝8.1Hz，4.8Hz，1H)，3.77(s，3H)，1.75(s，9H)
实施例15.[化合物15的合成]2-新戊基-1H-萘并[2,1-d]咪唑-4,5-二酮
Figure BDA0001034123940000621
1)步骤1
A(4-氨基-1-萘酚盐酸盐，5g，25.56mmol)添加到吡啶(50ml)中，然后在室温下搅拌30分钟。在冰浴中，向其逐滴添加叔丁基乙酰氯(10.65ml，76.6 8mmol)，然后在0℃搅拌2小时。向其添加EA，并利用1M HCl水溶液调节pH到大约6.5，接着洗涤数次。分离的有机层经过MgSO4干燥，然后过滤以备真空蒸发。粗N-1利用硅胶柱层析提纯，从而得到N-1。
N-1：5.26g(58％)
1H NMR(300MHz,CDCl3)7.89(t，J＝7.3Hz，2H)，7.82(d，J＝4.4Hz，1H)，7.53(t，J＝3.8Hz，2H)，7.37(s，1H)，7.21(s，1H)，2.62(s，2H)，2.37(s，2H)，1.20(s，9H)，1.18(s，9H)
2)步骤2
N-1(3g，8.44mmol)添加到乙酸酐(30ml)中，然后在冰浴中搅拌。向其添加90％硝酸(1.15ml，16.88mmol)，接着在0℃搅拌1小时。当反应完成时，向反应溶液添加己烷/***并搅拌，然后进行过滤。
N-2：1.84g(55％)
1H NMR(300MHz,CDCl3)9.54(s，1H)，8.26(dd，J＝7.1Hz，2.4Hz，1H)，8.02(dd，J＝6.9Hz，2.2Hz，1H)，7.80(s，1H)，7.72-7.67(m，2H)，2.74(s，2H)，2.47(s,2H)，1.19(s，9H)，1.12(s，9H)
3)步骤3
N-2(1.7g，4.25mmol)溶解在甲醇(50ml)中，然后向其添加170mg of Pd/C，接着连上充氢气囊。在室温下进行23小时搅拌，然后通过硅胶进行过滤。滤液被真空蒸发，然后重结晶(***)_粗N-3。
1H NMR(300MHz,CD3OD)7.71(t，J＝7.1Hz，2H)，7.42(t，J＝7.7Hz，1H)，7.23(t，J＝7.7Hz，1H)，6.91(s，1H)，2.63(s，2H)，2.45(s，2H)，1.19(s，18H)
4)步骤4
粗N-3(1.78g，4.80mmol)添加到乙酸(100ml)中，然后在搅拌的同时回流24小时。所述反应产物冷却到室温，然后真空蒸发以最大限度地除去乙酸。向所述反应产物添加饱和NaHCO3水溶液进行中和，然后利用EA提取所述反应产物，然后经过MgSO4干燥，然后过滤。滤液被真空蒸发，然后通过硅胶柱层析提纯，从而得到N-4。
N-4：固体_1.23g(72％)
1H NMR(300MHz,CD3OD)8.41(d，J＝8.0Hz，1H)，7.92(d，J＝8.4Hz，1H)，7.62(t，J＝7.1Hz，1H)，7.49(t，J＝7.1Hz，1H)，7.41(s，1H)，2.83(s，2H)，2.67(s，2H)，1.20(s，9H)，1.06(s，9H)
5)步骤5
N-4(1.92g，5.45mmol)溶解在甲醇(16ml)中，然后向其添加水合肼(50～60％，0.40ml，10.9mmol)，接着在40℃搅拌13小时。所述反应产物冷却到室温，然后真空蒸发。粗N-5通过硅胶柱层析提纯。
N-5：1.27g(92％)
1H NMR(300MHz,CD3OD)8.26(t，J＝9.0Hz，2H)，7.53(t，J＝7.2Hz，1H)，7.39(t，J＝7.7Hz，1H)，6.99(s，1H)，2.78(s，2H)，1.05(s，9H)
6)步骤6
N-5(1.27g，4.99mmol)溶解在DMF(50ml)中，然后向其添加IBX(1.84g，2.95mmol)。在室温下进行一小时搅拌。向其添加MC和蒸馏水，然后用饱和NaHCO3水溶液洗涤有机层。分离的有机层经过MgSO4干燥，然后过滤。滤液被真空蒸发，然后通过硅胶柱层析和重结晶提纯。
N-6：915mg(68％)
1H NMR(300MHz,CD3OD)8.00(d，J＝7.7Hz，1H)，7.91(d，J＝8.1Hz，1H)，7.67(t，J＝7.5Hz，1H)，7.44(t，J＝7.7Hz，1H)，2.69(s，2H)，1.05(s,9H)
实施例16.[化合物16的合成]
Figure BDA0001034123940000641
在将烧瓶放入冰浴中后，向所述烧瓶添加H2SO4(0.5M，4.16ml)。向其逐份添加2-异丙基-3H-萘并[2,1-d]咪唑-4,5-二酮(500mg，2.081mmol)并搅拌以均匀混合。向其添加90％硝酸，接着搅拌10分钟。所述反应产物倒在冰水上，然后利用NaHCO3中和，从而产生橙色固体。过滤的固体用水洗涤数次。
橙色固体：577mg(97％)
1H NMR(300MHz，少量的CDCl3+DMSO)δ13.43(brs，1H)，8.82(d，J＝2.2Hz，1H)，8.45(dd，J＝8.4Hz，2.2Hz，1H)，8.17(d，J＝8.4Hz，1H)，3.23-3.14(m，1H)，1.42(d，J＝7.0Hz，6H)
实施例17.[化合物17的合成]
Figure BDA0001034123940000651
化合物18(70mg，0.275mmol)添加到3N HCl(2.7ml)中，并在室温下搅拌3分钟。NaNO2(27mg，0.385mmol)溶解在0.5ml水中，然后在冰浴中向其缓慢地滴加。再搅拌3分钟后，向其添加CuCl2，然后在室温下搅拌18小时。向其添加NaHCO3水溶液进行中和，然后利用EA提取。EA层用MgSO4处理，过滤，并真空浓缩，然后利用制备型TLC分离。
深红色：6mg(8％)
1H NMR(300MHz，DMSO)δ7.83-7.71(m，3H)，3.11-3.02(m，1H)，2.96(d，J＝7.0Hz，6H)
实施例18.[化合物18的合成]
Figure BDA0001034123940000652
化合物16(570mg，2.0mmol)溶解在甲醇(20ml)、MC(10ml)中，然后向其添加114mgPd/C，接着连上充氢气囊。在室温下进行两小时搅拌，然后通过硅胶进行过滤。滤液被真空蒸发，然后重结晶(***/EA/Hex)。
靛蓝色固体：444mg(87％)
1H NMR(300MHz，DMSO)δ12.99(brs，1H)，7.46(d，J＝8.0Hz，1H)，7.10(s，1H)，6.73(d，J＝8.4Hz，1H)，5.78(s，2H)，3.02-2.96(m，1H)，1.27(d，J＝7.0Hz，6H)
实施例19.[化合物19的合成]
Figure BDA0001034123940000661
向化合物18(70mg，0.275mmol)添加无水CH2Cl2(2.75ml)，然后向其添加Et3N(0.12ml，0.825mmol)和吡啶(2.75ml)。在冰浴中向其添加Ac2O(0.031ml，0.33mmol)并在室温下反应18小时。真空蒸发所述反应产物，然后通过添加MC和蒸馏水提取。MC层用MgSO4处理，然后通过硅胶过滤。滤液被真空蒸发，然后利用EA/Hex重结晶，从而得到化合物19。
(40mg，49％)
1H NMR(300MHz，DMSO)δ10.24(s，1H)，8.10(s，1H)，7.86(d，J＝8.4Hz，1H)，7.73(d，J＝8.1hz，1H)，3.10-3.00(m，1H)，2.07(s，3H)，1.29(d，J＝7.0Hz，6H)
实施例20.[化合物20的合成]，和实施例21.[化合物21的合成]
Figure BDA0001034123940000662
向化合物18(70mg，0.275mmol)添加无水CH2Cl2(2.75ml)，然后向其添加Et3N(0.12ml，0.825mmol)。向其添加环丙基碳酰氯(0.031ml，0.33mmol)并在冰浴中反应2小时。向所述反应产物添加MC和蒸馏水并进行提取。MC层用MgSO4处理，然后蒸发真空。利用柱层析进行提纯。化合物20：10mg(11％)，化合物21：20mg(19％)
化合物20：1H NMR(300MHz，少量的CDCl3+DMSO-d6)δ13.06(brs，1H)，10.05(s，1H)，8.25-8.20(m，1H)，8.07(s，1H)，7.75-7.85(m，1H)，3.18-3.11(m，1H)，1.80-1.74(m，1H)，1.38(d，J＝7.0Hz，6H)，1.08-0.98(m，2H)，0.86-0.80(m，2H)
化合物21：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.23(d，J＝8.4Hz，1H)，8.02(d，J＝8.4Hz，1H)，7.96(d，J＝2.2Hz，1H)，7.87(brs，1H)，3.35-3.26(m，1H)，2.14-2.06(m，1H)，1.67-1.59(m，1H)，1.49-1.45(m，2H)，1.40(d，J＝7.0Hz，6H)，1.33-1.24(m，2H)，1.16-1.11(m，2H)，0.95-0.89(m，2H)
实施例22.[化合物22的合成]
Figure BDA0001034123940000671
向锥形管添加HF-吡啶(2ml)并在0℃下向其添加化合物18(100mg，0.392mmol)，接着在室温下搅拌15分钟。向其添加NaNO2(38mg，0.549mmol)，接着在室温下搅拌15分钟。在110℃搅拌2小时后，冷却所述反应产物。向其添加水和MC进行提取，用MgSO4处理MC层并通过硅胶过滤，接着真空蒸发。利用EA/Hex进行重结晶。
59mg(58％)
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.87-7.82(m，1H)，7.60-7.49(m，2H)，3.11-3.01(m，1H)，1.29(d，J＝7.0Hz，6H)
实施例23.[化合物23的合成]
Figure BDA0001034123940000681
化合物18(100mg，0.392mmol)和多聚甲醛(26mg，0.86mmol)溶解在MeOH中，然后在室温下搅拌15分钟。向其添加NaBH3CN(54mg，0.86mmol)，然后向其添加AcOH(0.5ml)，接着在室温下搅拌18小时。向其添加水和MC进行提取，用MgSO4处理MC层，通过硅胶过滤，然后真空蒸发。使用EA/Hex重结晶。
30mg(27％)
1H NMR(300MHz，少量的CDCl3+DMSO-d6)δ12.82(brs，1H)，7.72(d，J＝8.0Hz，1H)，7.32(d，J＝2.6Hz，1H)，6.81(d，J＝8.8Hz，1H)，3.15-3.06(m，7H)，1.38(d，J＝7.0Hz，6H)
实施例24、25和26[化合物24、25和26的合成]
Figure BDA0001034123940000682
实施例24，25和26
H2SO4在冰浴中冷却，然后向其添加化合物1(1.76g，7.8mmol)。向其缓慢添加HNO3(90％)(0.44ml，9.33mmol)，然后再搅拌30分钟。所述反应溶液倒在冰上并过滤出固体。所述固体用蒸馏水和EA洗涤。
橙色固体1.8g(85％)
实施例24：1H NMR(300MHz，DMSO)δ13.62(br，s，1H)，8.45-8.44(m，2H)，8.00(d，J＝9.1Hz，1H)，2.76(q，J＝7.7Hz，2H)，1.28(t，J＝7.7Hz，3H)
化合物2溶解在EA(63ml)中，然后向其添加5％Pd/C(0.34g，10mol％)，接着在氢气氛下搅拌一小时。硅藻土过滤后，通过重结晶进行提纯。
靛蓝色固体(定量收率)
实施例25：1H NMR(300MHz，DMSO)δ7.44(d，J＝8.1Hz，1H)，7.10(s，1H)，6.73(d，J＝8.1Hz，1H)，5.81(br，s，2H)，2.67(q，J＝7.3Hz，2H)，1.26-1.21(m，3H)
向锥形管添加HF-吡啶(2ml)并在0℃下向其添加化合物18(100mg，0.392mmol)，然后进行15分钟搅拌。向其添加NaNO2(38mg，0.549mmol)，接着在室温下搅拌15分钟。在110℃搅拌2小时后，冷却所述反应产物。向其添加水和MC进行提取，用MgSO4处理MC层，并通过硅胶过滤，接着真空蒸发。使用EA/Hex重结晶。
59mg(58％)
实施例26：1H NMR(300MHz，CDCl3+DMSOd6)δ13.28(brs，1H)，7.95-7.91(m，1H)，7.66(dd，J＝8.1Hz，2.7Hz，1H)，7.31(td，J＝7.8Hz，2,7Hz，1H)，2.83(q，J＝7.8Hz，2H)，1.39(t，J＝7.2Hz，3H)
实施例27.[化合物27的合成]
Figure BDA0001034123940000701
1)1->2
化合物1(5-甲氧基喹啉-8-胺，4.5g，25.83mmol)溶解在二氯甲烷(125ml)中，然后向其添加三乙胺(2.16ml，77.50mmol)，接着搅拌10分钟。向所述反应产物缓慢添加新戊酰氯(2.9ml，31.00mmol)，然后搅拌10分钟。所述反应产物用NaHCO3水溶液淬灭，然后有机层用NaHCO3水溶液洗涤三次。有机层经过Na2SO4干燥并过滤，然后真空蒸发。通过利用EA和己烷重结晶提取的固体进行过滤，然后干燥，从而得到化合物2(6.05g，91％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ10.04(br s，N-H，1H)，8.83-8.82(dd，J＝4.2，1.8Hz，1H)，8.74-8.71(d，J＝9.0Hz，1H)，8.59-8.56(dd，J＝8.4，1.8Hz，1H)，7.46-7.42(dd，J＝8.4，4.2Hz，1H)，6.85-6.82(d，J＝9.0Hz，1H)，3.99(s，3H)，1.42(s，9H)
2)2->3
化合物2(3.0g，11.61mmol)溶解在Ac2O(240ml)中然后在冰浴中搅拌20分钟。向所述反应产物缓慢添加HNO3(0.58ml，12.19mmol)。用甲醇淬灭后，进行真空蒸发。浓缩的反应产物溶解在EA中，然后用NaHCO3水溶液洗涤数次。EA层经过Na2SO4干燥并过滤，然后真空蒸发。将浓缩的反应产物最大限度地溶解，然后通过短二氧化硅柱层析过滤并用MC洗涤以除去Rf＝0.3斑点。滤液被真空蒸发，将通过利用MC和己烷重结晶提取的固体过滤和干燥。结果，得到化合物3(1.2g，34％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.61(br s，N-H，1H)，8.94-8.91(dd，J＝4.2，1.5Hz，1H)，8.58-8.54(dd，J＝8.4，1.5Hz，1H)，7.60-7.55(dd，J＝8.4，4.2Hz，1H)，7.25(s，1H)，4.03(s，3H)，1.42(s，9H)
3)3->4
化合物3(1.0g，3.30mmol)溶解在MeOH/MC(33ml/33ml)中，然后向其添加5％Pd/C(0.35g，0.165mmol)。所述反应产物脱气，然后向其供应1个大气压的H2，接着在室温下搅拌18小时。通过硅藻土过滤除去Pd/C，然后进行短二氧化硅柱层析以除去杂质。随后，进行真空蒸发，从而得到化合物4(0.9g，收率99％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.26(br s，N-H，1H)，8.71-8.69(dd，J＝4.2，1.5Hz，1H)，8.37-8.33(dd，J＝8.4，1.5Hz，1H)，7.18-7.13(dd，J＝8.4，4.2Hz，1H)，6.33(s，1H)，4.98(br s，2H)，3.93(s，3H)，1.45(s，9H)
4)4->5->6
化合物4(950mg，3.476mmol)溶解在AcOH(70ml)中，然后回流12小时。通过真空蒸发最大限度地除去AcOH(粗化合物5)。浓缩的反应产物溶解在48％HBr水溶液(35ml)中，然后回流12小时。利用冰浴降低所述反应产物的温度，然后利用2N NaOH水溶液将其pH调节到7。将提取的固体过滤并用水洗涤数次。干燥所得到的固体，从而得到化合物5(710mg，84％，步骤2收率)。
化合物5 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ10.29(br s，N-H，1H)，8.83(d，J＝4.5Hz，1H)，8.67(d，J＝8.4Hz，1H)，7.41-7.36(dd，J＝8.4，4.5Hz，1H)，7.29(s，1H)，4.02(s，3H)，1.55(s，9H)
化合物6 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.87-8.86(dd，J＝4.5，1.5Hz，1H)，8.69-8.66(dd，J＝8.4，1.5Hz，1H)，7.58(s，1H)，7.44-7.40(dd，J＝8.4，4.5Hz，1H)，1.57(s，9H)
5)6->7
化合物6(700mg，2.9mmol)溶解在DMF(60ml)中，然后利用冰浴降低反应产物溶液的温度并进行30分钟搅拌。向所述反应产物添加47％IBX(4.15g，10.4mmol)并搅拌10分钟。所述反应产物用EA稀释，然后用NaHCO3水溶液洗涤数次。EA层经过Na2SO4干燥并过滤，然后真空蒸发。浓缩的反应产物利用EA和己烷重结晶，从而得到化合物7(500mg，68％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.85-8.83(dd，J＝4.8，1.5Hz，1H)，8.28-8.25(dd，J＝7.8，1.5Hz，1H)，7.37-7.33(dd，J＝7.8，4.8Hz，1H)，1.54(s，9H)
实施例28.[化合物28的合成]
Figure BDA0001034123940000721
在冰浴中，化合物1(0.1g，0.42mmol)溶解在吡啶(0.84ml，0.5M)中。向其缓慢添加异丁酰氯(53ul，0.5mmol)，然后在氮气氛下搅拌一小时。向反应溶液添加MC和蒸馏水后，进行数次提取。分离的有机层经过MgSO4干燥，然后过滤。所述过滤的溶液被真空蒸发，然后通过重结晶提纯。
橙色固体41mg(31％)
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.10-8.06(m，2H)，7.67(t，J＝7.5Hz，7.7Hz，1H)7.46(t，J＝7.7Hz，7.7Hz，1H)，3.43-3.36(m，1H)，3.18-3.11(m，1H)，1.42(d，J＝6.6Hz，6H)，1.27(d，J＝6.6Hz，6H)
实施例29.[化合物29的合成]
Figure BDA0001034123940000731
SM(500mg，2.081mmol)溶解在THF(0.2M，10ml)中，然后向其顺序添加TEA(0.44ml，3.121mmol)、二碳酸二叔丁酯(0.52ml，2.289mmol)和DMAP(50mg)，接着在室温下搅拌15小时。真空蒸馏后，通过短柱层析(Hex:EA＝5:1)得到594mg浅橙色固体(84％)。
实施例30.[化合物30的合成]
Figure BDA0001034123940000732
实施例1
向SM(300mg，1.249mmol)添加CAN(6.2ml，0.2M)和K2CO3(518mg，3.747mmol)并在室温下搅拌15分钟。随后，向其添加PMB-Cl，并在搅拌的同时回流15小时。向所述反应产物添加水，然后利用EA提取所述反应产物。分离的有机层经过MgSO4干燥，然后滤液被真空蒸发。使用Hex/EA重结晶，从而得到400mg的橙色固体(89％)。
实施例31.[化合物31的合成]
Figure BDA0001034123940000733
实施例1
在冰浴中，化合物1(0.5g，2.08mmol)溶解在CH3CN(10ml)中。向其添加K2CO3(0.9g，6.24mmol)，然后在室温下搅拌10分钟。向其添加氯甲酸苄酯(0.36ml，1.2mmol)，然后回流21小时。向其添加EA和蒸馏水，然后洗涤数次。分离的有机层经过MgSO4干燥，然后过滤。所述过滤的溶液被真空蒸发，然后借助硅胶柱层析提纯。
红色固体0.44g(56％)
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.04-8.01(m，2H)，7.61(t，J＝7.7Hz，8.2Hz，1H)，7.41-7.15(m，6H)，5.59(s，2H)，3.08-3.04(m，1H)，1.31(d，J＝6.8Hz，6H)
实施例32.[化合物32的合成]
Figure BDA0001034123940000741
实施例1
向SM(100mg，0.413mmol)添加CAN(2ml，0.2M)。向其顺序添加K2CO3(172mg，1.248mmol)和苄基溴(59ul，0.499mmol)并在搅拌的同时回流3小时。用EA和水中和后，分离的有机层经过MgSO4干燥，过滤，并真空蒸馏，然后通过硅胶过滤。滤液通过在***中重结晶被提纯。收率110mg(80％)
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.02(d，J＝7.8Hz，2H)，7.61(t，J＝7.2Hz，1H)，7.41-7.26(m，4H)，7.16(d，J＝7.8Hz，2H)，5.59(s，2H)，3.08-3.03(m，1H)，1.30(d，J＝6.9Hz，6H)
实施例33.[化合物33的合成]
Figure BDA0001034123940000751
实施例1
化合物1(0.2g，0.83mmol)溶解在CH3CN(8.5ml)中。向其添加K2CO3(0.35g，2.5mmol)，接着在室温下搅拌10分钟。向其添加4-氟苄基氯(0.12ml，1.0mmol)，然后回流4小时。向其添加EA和蒸馏水，然后洗涤数次。分离的有机层经过MgSO4干燥，然后过滤。所述过滤的溶液被真空蒸发，然后借助硅胶柱层析提纯。
亮橙色固体0.19g(67％)
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.03-8.00(m，2H)，7.61-7.07(m，6H)，5.54(s，2H)，3.08-3.04(m，1H)，1.32(d，J＝6.8Hz，6H)
实施例34.[化合物34的合成]
Figure BDA0001034123940000752
实施例1
化合物1(0.2g，0.83mmol)溶解在CH3CN(8.5ml)中。向其添加K2CO3(0.35g，2.5mmol)，接着在室温下搅拌10分钟。向其添加3-氯苄基氯(0.13ml，1.0mmol)，然后回流4小时。向其添加EA和蒸馏水，然后洗涤数次。分离的有机层经过MgSO4干燥，然后过滤。所述过滤的溶液被真空蒸发，然后借助硅胶柱层析提纯。
红色固体69mg(23％)
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.04-8.01(m，2H)，7.63-7.04(m，6H)，5.56(s，2H)，3.06-3.00(m，1H)，1.33(d，J＝6.8Hz，6H)
实施例35.[化合物35的合成]
Figure BDA0001034123940000761
化合物1(0.2g，0.83mmol)溶解在CH3CN(8.5ml)中。向其添加K2CO3(0.35g，2.5mmol)，接着在室温下搅拌10分钟。向其添加碘甲烷(65ul，1.0mmol)，然后在80℃搅拌2小时。向其添加EA和蒸馏水，并洗涤数次。分离的有机层经过MgSO4干燥，然后过滤。所述过滤的溶液被真空蒸发，然后借助硅胶柱层析提纯。
红色固体0.13g(62％)
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.00-7.94(m，2H)，7.58(t，J＝7.5Hz，1H)，7.36(t，J＝7.5Hz，1H)，3.94(s，3H)，3.11-3.06(m，1H)，1.42(d，J＝6.8Hz，6H)
实施例36.[化合物36的合成]
Figure BDA0001034123940000762
化合物1(0.2g，0.83mmol)溶解在CH3CN(8.5ml)中。向其添加K2CO3(0.35g，2.5mmol)，接着在80℃搅拌10分钟。反应溶液被冷却到40℃，然后向其添加溴乙烷(75ul，1.0mmol)并在80℃再搅拌19小时。向其添加EA和蒸馏水，然后洗涤数次。分离的有机层经过MgSO4干燥，然后过滤。所述过滤的溶液被真空蒸发，然后借助硅胶柱层析提纯。
红色固体64mg(29％)
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.02-7.98(m，2H)，7.60(t，J＝7.5Hz，7.7Hz，1H)，7.36(t，J＝7.7Hz，6.9Hz，1H)，4.33(q，J＝7.1Hz，2H)，3.10-3.06(m，1H)，1.44-1.42(m，9H)
实施例37.[化合物37的合成]
Figure BDA0001034123940000771
化合物1(0.2g，0.83mmol)溶解在CH3CN(8.5ml)中。向其添加K2CO3(0.35g，2.5mmol)，接着在室温下搅拌10分钟。向其添加氯甲酸乙酯(0.11ml，1.16mmol)，接着回流30分钟。随后，用EA和蒸馏水进行数次洗涤。分离的有机层经过MgSO4干燥，然后过滤。所述过滤的溶液被真空蒸发，然后借助硅胶柱层析提纯。
红色固体67mg(26％)
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.09-8.05(m，2H)，7.66(t，J＝7.5Hz，1H)，7.45(t，J＝7.5Hz，1H)，3.52-3.47(m，1H)，1.48(t，J＝7.1Hz，3H)，1.43(d，J＝6.8Hz，6H)
实施例38和39.[化合物38和39的合成]
Figure BDA0001034123940000772
实施例38和39
实施例38：2-乙基-3-甲基-3H-萘并[2,1-d]咪唑-4,5-二酮
实施例39：2-乙基-1-甲基-1H-萘并[2,1-d]咪唑-4,5-二酮
2-乙基-3H-萘并[2,1-d]咪唑-4,5-二酮(700mg，3.097mmol)溶解在CAN中。向其添加K2CO3(1.28g，9.29mmol)，接着在室温下搅拌30分钟，然后向其添加MeI(0.27ml，4.33mmol)并回流搅拌一小时。向所述反应产物添加EA/H2O进行提取，然后有机层经过MgSO4干燥，过滤，并真空蒸馏。最后，进行短柱层析，从而得到如下的化合物。实施例38：620mg(83％)，实施例39：3mg(4％)
实施例38：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.02(d，J＝8.1Hz，1H)，7.95(d，J＝7.8Hz，1H)，7.60(t，J＝7.5Hz，1H)，7.38(t，J＝7.5Hz，1H)，3.93(s，3H)，2.81(q，J＝7.8Hz，1H)，1.42(t，J＝7.8Hz，1H)
实施例39：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.18(d，J＝8.1Hz，1H)，7.71(d，J＝7.8Hz，1H)，7.62(t，J＝7.5Hz，1H)，7.42(t，J＝7.5Hz，1H)，3.96(s，3H)，2.83(q，J＝7.5Hz，2H)，1.42(t，J＝7.5Hz，3H)
实施例40.[化合物40的合成]
Figure BDA0001034123940000781
实施例40：2-乙基-3-(2,2,2-三氟乙基)-3H-萘并[2,1-d]咪唑-4,5-二酮
2-乙基-3H-萘并[2,1-d]咪唑-4,5-二酮(80mg，0.354mmol)溶解在DMF(1.75ml，0.2M)中，然后向其添加K2CO3(98mg，0.708mmol)，接着搅拌30分钟。向其添加ICH2CF3(0.35ml，1M)并在120℃反应16小时。向所述反应产物添加EA/H2O进行提取，然后有机层经过MgSO4干燥，过滤，并真空蒸馏。最后，在短柱层析后，利用制备型TLC进行分离。获得的量：2mg(2％)。
实施例40：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ10.00(brs，1H)，7.73(d,J＝8.1Hz，1H)，7.32-7.30(m，2H)，6.83(d，J＝8.1Hz，1H)，3.99(s，2H)，3.17(q，J＝6.9hz，2H)，1.42(t，J＝6.9Hz，3H)
实施例41和42.[化合物41和42的合成]
Figure BDA0001034123940000791
实施例41：2-乙基-7-氟-3-甲基-3H-萘并[2,1-d]咪唑-4,5-二酮
实施例42：2-乙基-7-氟-1-甲基-1H-萘并[2,1-d]咪唑-4,5-二酮
向化合物26(620mg，2.541mmol)和K2CO3(1.05g，7.623mmol)添加CAN并在室温下搅拌30分钟。向其添加MeI(0.2ml，3.557mmol)，然后搅拌3小时40分钟并回流。向其添加NaHCO3水溶液，然后向其添加EA进行提取。有机层经过MgSO4干燥，然后过滤并真空蒸馏。浓缩溶液通过柱层析分离。实施例41：2-乙基-7-氟-3-甲基-3H-萘并[2,1-d]咪唑-4,5-二酮：580mg(88％)，实施例42：2-乙基-7-氟-1-甲基-1H-萘并[2,1-d]咪唑-4,5-二酮：10mg(2％)
实施例41：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.97-7.92(m，1H)，7.71-7.67(m，1H)，7.32-7.26(m，1H)，3.91(s，3H)，2.80(q，J＝7.5Hz，2H)，1.41(t，J＝7.5Hz，3H)
实施例42：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.86-7.82(m，1H)，7.74-7.70(m，1H)，7.34-7.26(m，1H)，3.94(s，3H)，2.82(q，J＝7.5Hz，2H)，1.42(t，J＝7.5Hz，3H)
实施例43、44和45[化合物43、44和45的合成]
Figure BDA0001034123940000792
实施例45、43和44
步骤1：7-氯-2-乙基-3H-萘并[2,1-d]咪唑-4,5-二酮(化合物45)
向7-氨基-2-乙基-3H-萘并[2,1-d]咪唑-4,5-二酮(1.65g，6.846mmol)添加1NHCl(68ml，0.1M)。在冰浴中，使用N2进行取代。向所述溶液添加包含6.8ml蒸馏水的NaNO2(661mg，9.585mmol)，然后搅拌10分钟。向CuCl2(5.8g，34.23mmol)添加3.4ml蒸馏水并溶解，然后反应产物溶液添加到所述溶液中。所述反应产物在60℃反应2小时。利用EA提取的有机层经过MgSO4干燥，然后通过硅胶过滤并真空蒸馏。浓缩溶液利用EA/Hex结晶，然后过滤以得到目标化合物。600mg(34％)
步骤2：
化合物43：7-氯-2-乙基-3-甲基-3H-萘并[2,1-d]咪唑-4,5-二酮，
化合物44：7-氯-2-乙基-1-甲基-1H-萘并[2,1-d]咪唑-4,5-二酮
向化合物45(100mg，0.383mmol)和K2CO3(159mg，1.149mmol)添加ACN并在室温下搅拌3分钟。向其添加MeI(33ul，0.536mmol)，然后搅拌2小时并回流。向其添加NaHCO3水溶液，然后向其添加EA进行提取。有机层经过MgSO4干燥，然后过滤并真空蒸馏。浓缩溶液利用柱分离。化合物43：80mg(76％)，化合物44：4mg(4％)
化合物43：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.98(s，1H)，7.91(d,J＝7.2Hz，1H)，7.57(dd，J＝8.4Hz，2.1Hz，1H)，3.92(s，3H)，2.80(q，J＝7.5Hz，2H)，1.42(t，J＝7.5Hz，3H)
化合物44：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.09(d，J＝2.4Hz，1H)，7.66(d，J＝8.4Hz，1H)，7.57(dd，J＝8.4Hz，2.4Hz，1H)，3.94(s，3H)，2.83(q，J＝7.5Hz，2H)，1.42(t，J＝7.5Hz，3H)
化合物45：1H NMR(300MHz，small amount of CDCl3+DMSO)δ13.23(brs，1H)，7.96(s，1H)，7.89(d，J＝8.4Hz，1H)，7.57(d，J＝8.4Hz，1H)，2.84(q，J＝7.8Hz，2H)，1.39(t，J＝7.8Hz，3H)
实施例46.[化合物46的合成]
Figure BDA0001034123940000811
化合物46：3-苄基2-叔丁基-3H-咪唑并[4,5-h]喹啉-4,5-二酮
向2-叔丁基-3H-咪唑并[4,5-h]喹啉-4,5-二酮(100mg，0.392mmol)和K2CO3(163mg，1.176mmol)添加DMF(3.9ml，0.1M)并在室温下搅拌30分钟。向其添加苄基溴(56μl，0.47mmol)，然后90℃在反应2小时。向其添加NaHCO3水溶液，然后向其添加EA进行提取。有机层经过MgSO4干燥，然后过滤并真空蒸馏。浓缩溶液利用柱分离。7mg(5％)
化合物46：1H NMR(300MHz，DMSO)δ8.77(dd，J＝5.1Hz，2.4Hz，1H)，8.17(dd，J＝7.8Hz，1.8Hz，1H)，7.47(dd，J＝7.8Hz，5.1Hz，1H)，7.31-7.23(m，3H)，7.08(d，J＝7.2Hz，1H)，5.80(s，2H)，1.34(s，9H)
实施例47.[化合物47的合成]
Figure BDA0001034123940000812
化合物25
化合物25(0.2g，0.83mmol)和4-氟苯甲醛(89ul，0.83mmol)溶解在MeOH(8.5ml)中，，然后在室温下搅拌30分钟。向其添加NaBH3CN(62.5mg，0.995mmol)并再搅拌5分钟，然后向其添加AcOH(1.3ml，0.65M)。所述反应溶液在相同的温度下再搅拌5分钟。所述反应溶液倒在冰上，并向其添加饱和NaHCO3水溶液和EA进行提取。分离的有机层经过MgSO4干燥并过滤。所述过滤的溶液被真空蒸发，然后通过重结晶提纯。
靛蓝色固体0.135g(47％)
1H NMR(300MHz，DMSO)δ12.98(br，s，1H),7.47(d，J＝8.2Hz，1H)，7.40-7.35(m，2H)，7.18-7.11(m，3H)，6.97(br，s，1H)，6.75(d，J＝8.4Hz，1H)，4.33(d，J＝6.0Hz，2H)，2.66(q，J＝7.5Hz，2H)，1.23(t，J＝7.5Hz，3H)
实施例48和49.[化合物48和49的合成]
Figure BDA0001034123940000821
化合物3
11ml的丙酮和水1:1比率的混合物添加到2-(苯基氨基)乙酸(2g，13.23mmol)中。在搅拌的同时向其添加Et3N(5.76ml，41.01mmol)和(Boc)2O(8.7g，39.69mmol)。所述反应产物在室温下反应19小时。向其添加EA，然后分离EA层并丢弃。向水层添加1N HCl，然后向其添加EA进行提取。EA层经过MgSO4干燥，然后通过硅胶过滤。最后，利用10:1的MC/MeOH进行洗涤，从而得到目标化合物。2.48g(75％)
化合物4
向4-(苄氧基)-2-硝基萘-1-胺(400mg，1.359mmol)添加EtOH(6.7ml，0.2M)和THF(6.7ml，0.2M)，然后向其添加PtO2，进行脱气，接着用H2取代。在室温下进行3小时搅拌，然后进行过滤。以一个方向向所述滤液添加2-(叔丁氧基羰基(苯基)氨基)乙酸(三次，444mg，1.767mmol)、DMF(2ml)、和HATU(723mg，1.903mmol)，接着在室温下搅拌10分钟。向过滤的滤液添加搅拌过的酸部分并在室温下搅拌2小时。向所述反应产物添加NaHCO3水溶液，然后向其添加EA进行提取。EA层通过向其添加MgSO4脱水，并过滤。真空蒸馏后，利用柱层析得到目标化合物。253mg(37％)
化合物5
向2-(2-氨基-4-(苄氧基)萘-1-基氨基)-2-氧代乙基(苯基)氨基甲酸叔丁酯(253mg，0.509mmol)添加AcOH(6.4ml，0.08M)，然后在80℃反应1小时。反应终止后，通过真空蒸馏从中除去AcOH，然后向其添加NaHCO3水溶液进行中和。向其添加MC进行提取，然后向MC层添加MgSO4，脱水，然后过滤。随后，进行真空蒸馏。利用Hex/EA进行重结晶，从而得到150mg的目标化合物(62％)。
化合物6
向(5-(苄氧基)-3H-萘并[2,1-d]咪唑-2-基)甲基(苯基)氨基甲酸叔丁酯(50mg，0.132mmol)添加EtOH(2ml)和MC(2ml)，然后向其添加10mg的Pd(OH)2。脱气后，利用H2进行取代，接着在室温下搅拌24小时。通过硅藻土过滤后，滤液被真空蒸馏并通过柱层析提纯，从而得到化合物。42mg(82％)
实施例48
向(5-羟基-3H-萘并[2,1-d]咪唑-2-基)甲基(苯基)氨基甲酸叔丁酯(40mg，0.103mmol)添加DMF(1ml，0.1M)，然后向其添加IBX(67mg，0.113mmol)，接着在室温下搅拌30分钟。向EA添加NaHCO3水溶液进行提取。EA层经过MgSO4干燥，过滤，真空蒸馏，并利用制备型TLC分离，从而得到11mg的目标化合物(27％)。
实施例48：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.43(d，J＝7.8Hz，1H)，7.92(d，J＝7.5Hz，1H)，7.61(t，J＝7.5Hz，1H)，7.42-7.31(m，3H)，7.26-7.20(m，3H)，4.91(s，2H)，1.44(s，9H)
实施例49
向实施例48(70mg，0.174mmol)添加TFA(2ml，0.09M)，然后在50℃反应20分钟。向其添加NaHCO3水溶液进行中和，然后利用MC提取。MC层经过MgSO4干燥，过滤，真空蒸馏，然后通过二氧化硅过滤，从而得到目标化合物。14mg(27％)
实施例49：1H NMR(300MHz，DMSO)δ7.84(t，J＝7.5Hz，2H)，7.66(t，J＝7.2Hz，1H)，7.41(t，J＝7.5Hz，1H)，7.07(t，J＝7.8Hz，2H)，7.64(d，J＝8.1Hz，2H)，6.56(t，J＝7.5Hz，1H)，6.18(t，J＝6.3Hz，1H)，4.36(d，J＝6.0Hz，2H)
实施例50.[化合物50的合成]
Figure BDA0001034123940000841
化合物1(0.4g，1.36mmol)和PtO2(26mg)溶解在THF(3ml)中，然后在氢气氛下搅拌一小时。化合物2(0.2g，1.09mmol)和HATU(0.41g，1.09mmol)溶解在DMF(5.5ml)中，然后搅拌5分钟，然后在所述反应溶液中通过硅藻土(MC 20ml)过滤化合物1。向所述反应溶液添加DIPEA(0.17ml，2.72mmol)并在氮气氛下搅拌1.5小时。向其添加饱和NaHCO3水溶液和饱和NaCl水溶液并利用EA进行提取。随后，分离的有机层经过MgSO4干燥，然后过滤。所述过滤的溶液被真空蒸发，然后通过重结晶提纯。
象牙色固体0.29g(50％)
化合物3(0.29g，0.67mmol)溶解在AcOH(9.6ml)中，然后回流30分钟。冰倒入反应溶液中并利用饱和NaHCO3水溶液进行中和，然后利用EA进行数次提取。分离的有机层经过MgSO4干燥，然后过滤。所述过滤的溶液被真空蒸发，然后通过重结晶提纯。
象牙色固体0.25g(89％)
化合物4(0.24g，0.58mmol)溶解在MeOH(6ml)和MC(3ml)中，然后向其添加Pd(OH)2(20wt％)(24mg，10wt％)。反应溶液在氢气氛下搅拌2小时，然后通过硅藻土过滤。所述过滤的溶液被真空蒸发，然后通过重结晶提纯。
象牙色固体0.18g(95％)
在冰浴中，化合物5(0.16g，0.5mmol)溶解在DMF(10ml)中，然后向其添加IBX(0.35g，0.6mmol)。反应在室温下进行一小时，然后利用饱和NaHCO3水溶液和EA进行数次提取。分离的有机层经过MgSO4干燥，然后过滤。所述过滤的溶液被真空蒸发，然后通过重结晶提纯。
橙色固体0.11g(68％)
1H NMR(300MHz，DMSO)δ13.88(br，s，1H)，7.90-7.84(m，2H)，7.69(t，J＝7.5Hz，1H)，7.45(t，J＝7.5Hz，1H)，5.18(s，2H)，2.20(s，3H)
实施例51.[化合物51的合成]
Figure BDA0001034123940000861
2-(甲基(苯基)氨基)乙酸甲酯
向2-(苯基氨基)乙酸(1.5g，9.923mmol)添加DMF(50ml，0.2M)，并向其顺序添加K2CO3(4.1g，29.769mmol)和MeI(1.36ml，21.831mmol)。所述反应产物在60℃搅拌3小时。向其添加蒸馏水并利用EA进行提取。EA层经过MgSO4干燥，过滤，并真空蒸馏。通过柱分离得到目标化合物。1.5g(84％)
2-(甲基(苯基)氨基)乙酸
向NaOH(1g，25.11mmol)添加H2O(10ml，0.8M)并搅拌。2-(甲基(苯基)氨基)乙酸甲酯(1.5g，8.37mmol)添加到反应产物溶液中，然后在室温下搅拌1小时。向其添加蒸馏水和EA以除去EA，向水层添加3N HCl将pH调节到2。向其重复添加EA进行提取，然后利用MgSO4提取EA层，过滤，并真空蒸馏，然后进行短柱层析，从而得到目标化合物。740mg(54％)
N-(2-氨基-4-(苄氧基)萘-1-基)-2-(甲基(苯基)氨基)乙酰胺
向4-(苄氧基)-2-硝基萘-1-胺(400mg，1.359mmol)添加THF(3ml，0.5M)，然后向其添加PtO2(26mg)进行脱气。随后，利用H2进行取代。反应产物在室温下搅拌3小时，然后过滤。以一个方向向所述滤液添加2-(甲基(苯基)氨基)乙酸(187mg，1.133mmol)、DMF(6ml)和HATU(430mg，1.133mmol)，接着在室温下搅拌10分钟。搅拌过的酸部分添加到滤液中并向其添加DIPEA(0.39ml，2.266mmol)，然后在室温下进行1小时搅拌。向所述反应产物添加NaHCO3水溶液，然后向其添加EA进行提取。向EA层添加MgSO4进行脱水，过滤，真空蒸馏，，然后利用EA/Hex进行重结晶，从而得到目标化合物。257mg(55％)
2-((甲基(苯基)氨基)甲基)-3H-萘并[2,1-d]咪唑-5-酚
向N-(2-氨基-4-(苄氧基)萘-1-基)-2-(甲基(苯基)氨基)乙酰胺(240mg，0.583mmol)添加AcOH(10ml)并在90℃搅拌1小时。所述反应产物被真空蒸馏，然后向其添加NaHCO3水溶液进行中和，并将EA倒在其上进行提取。EA层经过MgSO4干燥，过滤，并真空蒸馏。MeOH(2ml)和MC(1ml)倒在所述浓缩溶液上并向其添加Pd(OH)2。脱气后，利用H2进行取代，然后在室温下搅拌2.5小时。通过硅藻土过滤后，利用EA/Hex进行重结晶，从而得到目标化合物。180mg(95％)
化合物51：2-((甲基(苯基)氨基)甲基)-3H-萘并[2,1-d]咪唑-4,5-二酮
向2-((甲基(苯基)氨基)甲基)-3H-萘并[2,1-d]咪唑-5-酚(180mg，0.593mmol)添加DMF(5.9ml，0.1M)，然后向其添加BX(354mg，0.652mmol)，接着在室温下搅拌16小时。向EA添加NaHCO3水溶液进行提取。EA层经过MgSO4干燥，过滤，并真空蒸馏，然后利用Hex/EA进行重结晶，从而得到目标化合物。60mg(32％)
化合物51：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.83(t，J＝8.1Hz，2H)，7.66(t，J＝7.5Hz，1H)，7.42(t，J＝7.5Hz，1H)，7.16(t，J＝9.0Hz，2H)，6.78(d，J＝8.1Hz，2H)，6.64(t，J＝7.2Hz，1H)，4.63(s，2H)，3.09(s，3H)
实施例52和53.[化合物52和53的合成]
Figure BDA0001034123940000881
CH3CN(8ml)溶解在化合物1(4-氟-2-甲基苯胺，1g，7.99mmol)中，然后向其添加DIPEA(2.85ml，16.38mmol)。所述反应产物加热到60℃，然后向其添加化合物2(甲基溴乙酸酯，0.76ml，7.99mmol)。搅拌4小时并在相同温度下真空过滤后，向其添加蒸馏水和EA并进行数次提取。分离的有机层经过MgSO4干燥，然后过滤。所述过滤的溶液被真空蒸发，然后通过硅胶柱层析进行提纯。
橙色液体1.41g(89％)
向化合物2(1.3g，6.59mmol)添加10wt％NaOH(0.4g/4ml)水溶液。所述反应溶液加热到70℃，然后在相同温度下再搅拌两小时。所述反应溶液倒在冰上，并利用1M HCl水溶液将其pH调节到大约2。利用EA进行数次提取，然后分离的有机层经过MgSO4干燥，然后过滤。所述过滤的溶液被真空蒸发，然后通过重结晶提纯。
白色固体1.03g(85％)
在冰浴中，化合物4(0.9g，4.91mmol)溶解在丙酮-H2O(8.2ml，1：1)中，然后向其添加Et3N(2.2ml，15.23mmol)。在相同的温度下向其添加Boc2O(3.4ml，14.74mmol)，然后在室温下搅拌22.5小时。向反应溶液添加蒸馏水和EA，并洗涤水层数次。向水层添加1M HCl水溶液以将其pH调节到大约2。利用EA进行数次提取，然后分离的有机层经过MgSO4干燥，然后过滤。所述过滤的溶液被真空蒸发，然后完整收集。
白色固体1.24g(89％)
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.84(br，s，1H)，7.31-7.27(m，1H)，6.93-6.85(m，2H)，4.58(d，J＝17.6Hz，1H)，3.85(d，J＝17.6Hz，1H)，2.25(d，J＝5.5Hz，1H)，1.49(s，3H)，1.36(s，6H)
Figure BDA0001034123940000891
化合物6(0.3g，1.02mmol)和PtO2(20mg)溶解在THF(2ml)中，然后在氢气氛下搅拌2.5小时。化合物5(0.375g，1.325mmol)和HATU(0.504g，1.325mmol)溶解在DMF(6ml)中并搅拌5分钟，然后化合物6的溶液通过硅藻土过滤在所述反应溶液中。向所述反应溶液添加DIPEA(0.36ml，2.04mmol)并在氮气氛下搅拌30分钟。向其添加饱和NaHCO3水溶液和饱和NaCl水溶液并利用EA进行提取。随后，分离的有机层经过MgSO4干燥，然后过滤。所述过滤的溶液被真空蒸发，然后借助硅胶柱层析提纯。
白色固体0.19g(35％)
化合物7(0.24g，0.453mmol)溶解在AcOH(6.5ml)中，然后在80℃搅拌30分钟。所述反应溶液倒在冰上，并利用饱和NaHCO3水溶液中和，然后利用EA进行数次提取。分离的有机层经过MgSO4干燥，然后过滤。所述过滤的溶液被真空蒸发，然后通过重结晶提纯。
象牙色固体0.19g(82％)
化合物8(0.19g，0.0.37mmol)溶解在MeOH(3.7ml)和MC(3.7ml)中，然后向其添加Pd(OH)2(20wt％)(19mg)。反应溶液在氢气氛下搅拌2小时，然后通过硅藻土过滤。所述过滤的溶液被真空蒸发，然后通过重结晶提纯。
象牙色固体0.146g(94％)
在冰浴中，化合物9(0.14g，0.335mmol)溶解在DMF(6.7ml)中，然后向其添加IBX(0.24g，0.402mmol)。反应在室温下进行1.5小时，然后利用饱和NaHCO3水溶液和EA进行数次提取。分离的有机层经过MgSO4干燥，然后过滤。所述过滤的溶液被真空蒸发，然后通过重结晶提纯。
橙色固体95.4mg(65％)
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ13.59(br，s，1H)，7.88-7.81(m，1H)，7.69(br，s，1H)，7.56-7.41(m，2H)，7.12-7.01(m，2H)，4.89(d，J＝16.0Hz，1H)，4.62(d，J＝16.0Hz，1H)，2.22(s，3H)，1.28(s，9H)
化合物10(62.9mg，0.144mmol)溶解在TFA(2ml)中，然后搅拌10分钟。所述反应溶液倒在冰上，并利用饱和NaHCO3水溶液中和。随后，利用EA进行数次提取。分离的有机层经过MgSO4干燥，然后过滤。所述过滤的溶液被真空蒸发，然后通过重结晶提纯。
红褐色固体41.1mg(85％)
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ13.47(br，s，1H)，7.87-7.83(m，1H)，7.67(t，J＝7.5Hz，1H)，7.43(t，J＝7.5Hz，1H)，6.91-6.87(m，1H)，6.43-6.39(m，1H)，5.50-5.46(m，1H)，4.44(d，J＝6.1Hz，2H)，2.18(s，3H)
实施例54.[化合物54的合成]
Figure BDA0001034123940000911
化合物1(0.4g，1.36mmol)和PtO2(26mg)溶解在THF(3ml)中然后在氢气氛下搅拌2小时。化合物2(0.18g，1.09mmol)和HATU(0.41g，1.09mmol)溶解在DMF(6ml)中并搅拌5分钟，然后化合物1的溶液通过硅藻土过滤在所述反应溶液中。向所述反应溶液添加DIPEA(0.17ml，2.72mmol)并在氮气氛下搅拌30分钟。向其添加饱和NaCl水溶液并利用EA进行提取。接下来，分离的有机层经过MgSO4干燥，然后过滤。所述过滤的溶液被真空蒸发，然后通过硅胶柱层析分离。随后，进行重结晶提纯。
象牙色固体0.24g(43％)
化合物3(0.23g，0.55mmol)溶解在AcOH(11ml)中，然后在80℃搅拌一小时。所述反应溶液倒在冰上，并利用饱和NaHCO3水溶液中和。接下来，利用EA进行数次提取。分离的有机层经过MgSO4干燥，然后过滤。所述过滤的溶液被真空蒸发，然后溶解在MeOH(5.5ml)和MC(5.5ml，0.1M)中。在氢气氛下用一小时向反应溶液添加Pd(OH)2(20wt％)(39mg，10mol％)，然后通过硅藻土过滤。所述过滤的溶液被真空蒸发，然后通过重结晶提纯。
象牙色固体0.11g(66％)
在冰浴中，化合物5(0.105g，0.344mmol)溶解在DMF(7ml)中，然后向其添加IBX(0.25g，0.412mmol)。反应在室温下进行2.5小时，然后所述反应溶液倒在冰上。向其添加饱和NaHCO3水溶液和EA，并进行数次提取。分离的有机层经过MgSO4干燥，然后过滤。所述过滤的溶液被真空蒸发，然后通过重结晶提纯。
褐色固体80.1mg(73％)
1H NMR(300MHz，DMSO)δ7.85(d，J＝7.7Hz，1H)，7.80(d，J＝7.5Hz，1H)，7.66(t，J＝7.5Hz，1H)，7.42(t，J＝7.5Hz，1H)，7.30-7.25(m，2H)，7.12-7.07(m，2H)，3.08-2.99(m，4H)
实施例55、56、57和58.[化合物55、56、57和58的合成]
Figure BDA0001034123940000931
化合物55：3-(3-氯丙基)-2-异丙基-3H-萘并[2,1-d]咪唑-4,5-二酮
向化合物1(500mg，2.08mmol)添加DMF(21ml，0.1M)，并向其顺序添加K2CO3(431mg，3.12mmol)和1-溴-3-氯丙烷(226ul，2.289mmol)。所述反应产物在室温下搅拌20小时。利用蒸馏水和EA进行提取，然后EA层经过MgSO4干燥，过滤并真空蒸馏。接下来，利用Hex/EA进行重结晶，从而得到目标化合物。377mg(57％)
化合物55：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.02(d，J＝6.3Hz，2H)，7.61(t，J＝7.5Hz，1H)，7.39(t，J＝7.5Hz，1H)，4.43(t，J＝7.2Hz，2H)，3.62(t，J＝6.0Hz，2H)，3.19-3.15(m，1H)，2.31-2.26(m，2H)，1.43(d，J＝6.6Hz，6H)
化合物56：3-(3-(二甲基氨基)丙基)-2-异丙基-3H-萘并[2,1-d]咪唑-4,5-二酮
向3-(3-氯丙基)-2-异丙基-3H-萘并[2,1-d]咪唑-4,5-二酮(90mg，0.284mmol)添加DMF(1.3ml)，然后向其添加KI(46mg，0.28mmol)，接着在室温下搅拌20分钟。向其顺序添加盐酸二甲胺(28mg，0.34mmol)和K2CO3(118mg，0.852mmol)，接着在50℃搅拌15小时。向其添加NaHCO3水溶液并通过添加EA进行提取，然后EA层经过MgSO4干燥，过滤，并真空蒸馏，然后进行短柱层析，从而得到目标化合物。16mg(17％)
化合物56：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.87(d，J＝7.5Hz，2H)，7.68(t，J＝7.5Hz，1H)，7.45(t，J＝7.5Hz，1H)，4.27(t，J＝7.2Hz，2H)，3.50-3.25(m，7H)，2.47-2.35(m，2H)，1.92(t，J＝7.2Hz，2H)，1.31(d，J＝6.9Hz，6H)
化合物57：2-异丙基-3-(3-(吡咯烷-1-基)丙基)-3H-萘并[2,1-d]咪唑-4,5-二酮
向3-(3-氯丙基)-2-异丙基-3H-萘并[2,1-d]咪唑-4,5-二酮(90mg，0.284mmol)添加DMF(1.3ml)，然后向其添加KI(46mg，0.28mmol)，接着在室温下搅拌20分钟。向其顺序添加吡咯烷(28μl，0.34mmol)和K2CO3(77mg，0.5 6mmol)，接着在50℃搅拌15小时。向其添加NaHCO3水溶液并利用EA进行提取。接下来，EA层经过MgSO4干燥，过滤，并真空蒸馏，然后进行短柱层析，从而得到目标化合物。26mg(26％)
化合物57：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.86(dd，J＝7.2Hz，2.4Hz，2H)，7.67(t，J＝7.5Hz，1H)，7.43(t，J＝7.8Hz，1H)，4.25(t，J＝6.9Hz，2H)，3.57-3.54(m，4H)，3.36-3.31(m，1H)，2.32-2.28(m，6H)，1.89-1.84(m，2H)，1.30(d，J＝6.3Hz，6H)
化合物58：2-异丙基-3-(3-吗啉基丙基)-3H-萘并[2,1-d]咪唑-4,5-二酮
向3-(3-氯丙基)-2-异丙基-3H-萘并[2,1-d]咪唑-4,5-二酮(80mg，0.253mmol)添加DMF(1ml)，然后向其添加KI(42mg，0.253mmol)，接着在室温下搅拌20分钟。向其顺序添加吗啉(27ul，0.304mmol)和K2CO3(70mg，0.506mmol)，接着在50℃搅拌15小时。向其添加NaHCO3水溶液并利用EA进行提取，然后EA层经过MgSO4干燥，过滤，并真空蒸馏，然后进行短柱层析，从而得到目标化合物。26mg(28％)
化合物58：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.87(d，J＝8.1Hz，2H)，7.69(t，J＝7.8Hz，1H)，7.45(t，J＝7.8Hz，1H)，4.28(t，J＝6.6Hz，1H)，3.34-3.26(m，5H)，2.47-2.45(m，2H)，1.92-1.87(m，2H)，1.80-1.69(m，4H)，1.31(d，J＝6.9Hz，6H)
实施例59.[化合物59的合成]
Figure BDA0001034123940000951
化合物1(0.4g，1.36mmol)和PtO2(26mg)溶解在THF(3ml)中，然后在氢气氛下搅拌2小时。化合物2(0.11g，1.09mmol)和HATU(0.41g，1.09mmol)溶解在DMF(6ml)中并搅拌5分钟，然后通过硅藻土过滤化合物1的溶液。向反应溶液添加DIPEA(0.17ml，2.72mmol)并在氮气氛下再搅拌5分钟。所述反应溶液倒在冰和蒸馏水上，并向其添加EA进行提取。分离的有机层经过MgSO4干燥，然后过滤。所述过滤的溶液被真空蒸发，然后通过重结晶提纯。
象牙色固体0.24g(52％)
化合物3(0.23g，0.645mmol)溶解在AcOH(13ml)中，然后在80℃搅拌2小时。所述反应溶液倒在冰上，利用饱和NaHCO3水溶液进行中和，然后利用EA进行数次提取。分离的有机层经过MgSO4干燥，然后过滤。所述过滤的溶液被真空蒸发，然后通过硅胶柱层析进行分离。随后，通过重结晶进行提纯。
白色固体76.1mg(36％)
化合物4(71.4mg，0.215mmol)溶解在MeOH(2ml)和MC(2ml)的混合物中，然后向其添加Pd(OH)2(20wt％)(15mg，10mol％)并在氢气氛下进行一小时搅拌。随后，通过硅藻土进行过滤(EA)。所述过滤的溶液被真空蒸发，然后通过重结晶提纯。
白色固体49.2mg(95％)
在冰浴中，化合物5(45mg，0.19mmol)溶解在DMF(2ml)中，然后向其添加IBX(0.14g，0.22mmol)并在室温下反应2小时。随后，所述反应溶液倒在冰上。向其添加蒸馏水和EA并利用1M HCl将其pH调节到2，然后洗涤水层数次。分离的水层被真空过滤，然后用EA洗涤。通过二氧化硅进行过滤，从而得到化合物6(红褐色固体)。
1H NMR(300MHz，DMSO)δ7.87(d，J＝7.7Hz，2H)，7.67(t，J＝7.5Hz，7.7Hz，1H)，7.43(t，J＝7.5Hz，7.7Hz，1H)3.48(s，2H)，2.26(s，6H)
实施例60.[化合物60的合成]
Figure BDA0001034123940000961
化合物1(2-溴丙酸乙酯，1.5g，8.29mmol)溶解在MeCN(22ml)中。向其添加K2CO3(3.5g，24.86mmol)，接着在氮气氛下搅拌。向其添加二甲胺溶液(40wt％的H2O溶液)(3ml，24.86mmol)，接着在室温下搅拌17.5小时。向其添加1N NaOH水溶液(22ml)并再搅拌10分钟。向反应溶液添加蒸馏水和EA，提取数次，经过MgSO4干燥，然后过滤。所述过滤的溶液被真空蒸发，然后完整收集。
无色油0.397g(33％)
向化合物2(0.375g，2.58mmol)添加10wt％NaOH(0.15g/1.5ml)水溶液，并在室温下搅拌4.5小时。所述反应溶液倒在冰上，利用1M HCl水溶液将其pH调节到大约2。向其添加EA后，洗涤水层数次，然后分离的水层被真空蒸发。浓缩溶液溶解在MC和MeOH中，然后通过过滤除去未溶解的固体。所述过滤的溶液被真空蒸发，然后完整收集。
白色固体(定量)
1H NMR(300MHz，DMSO)δ4.06(q，J＝7.1Hz，1H)2.74(s，6H)，1.44(d，J＝7.1Hz，3H)
Figure BDA0001034123940000971
化合物4(0.5g，1.7mmol)和PtO2(48mg，10mol％)溶解在THF(17ml)中然后在氢气氛下搅拌2小时。化合物3(0.21g，1.7mmol)和HATU(0.52g，1.36mmol)溶解在DMF(8.5ml，0.2M)中并搅拌5分钟，然后化合物4的溶液通过硅藻土过滤在所述反应溶液中(MC 20ml)。向其添加作为反应溶液的DIPEA(0.9ml，5.1mmol)，接着在氮气氛下搅拌30分钟。所述反应溶液倒在冰上，并向其添加蒸馏水和EA，然后进行数次提取。分离的有机层经过MgSO4干燥，然后过滤。所述过滤的溶液被真空蒸发，然后通过硅胶柱层析分离。
褐色晶体0.27g(44％)
化合物5(0.26g，0.72mmol)溶解在AcOH(14ml)中，然后在70℃搅拌一小时。所述反应溶液倒在冰上，利用饱和NaHCO3水溶液进行中和，然后利用EA进行数次提取。分离的有机层经过MgSO4干燥，然后过滤。所述过滤的溶液被真空蒸发，然后通过硅胶柱层析分离。
白色固体0.17g(70％)
化合物6(0.17g，0.484mmol)溶解在MeOH(2.4ml)和MC(2.4ml)中，然后向其添加5％Pd/C(0.1g，10mol％)。反应溶液在氢气氛下搅拌2小时，然后通过硅藻土过滤(EA)。所述过滤的溶液被真空蒸发，然后通过重结晶提纯。
白色固体0.11g(90％)
在冰浴中，化合物7(0.1g，0.397mmol)溶解在DMF(8ml)中，然后向其添加IBX(0.28g，0.476mmol)并在室温下反应一小时。随后，向其添加饱和NaHCO3水溶液和MC并进行数次提取。分离的有机层经过MgSO4干燥，然后过滤。所述过滤的溶液被真空蒸发，然后通过重结晶提纯。
橙色固体36.6mg(34％)
1H NMR(300MHz，DMSO)δ8.05(d，J＝7.7Hz，1H)，7.96(d，J＝7.7Hz，1H)，7.62(t，J＝7.7Hz，7.5Hz，1H)，7.40(t，J＝7.7Hz，7.5Hz，1H)，3.84(q，J＝6.8Hz，1H)2.33(s，6H)，1.49(d，J＝6.8Hz，6H)
LC-MS m/z 270.0(M+1)
实施例61.[化合物61的合成]
Figure BDA0001034123940000991
化合物1(2-溴丙酸乙酯，1.5g，8.29mmol)溶解在MeCN(22ml)中。向其添加K2CO3(3.5g，24.86mmol)，接着在氮气氛下搅拌。向其添加吗啉(2.2ml，24.86mmol)，接着在室温下搅拌18小时。向其添加1N NaOH水溶液(22ml)并再搅拌10分钟。向反应溶液添加蒸馏水和EA，并进行数次提取。随后，利用MgSO4进行干燥，然后进行过滤。所述过滤的溶液被真空蒸发，然后完整收集。
无色油1.09g(70％)
在冰浴中，向化合物2(1.062g，5.67mmol)添加10wt％NaOH(0.34g/3.4ml)水溶液并在室温下搅拌3小时。所述反应溶液倒在冰上，并利用4M HCl溶液将其pH调节到大约2。向其添加EA并洗涤水层数次。随后，分离的水层被真空蒸发。浓缩溶液再次溶解在MC和MeOH中，并过滤出未溶解的固体。所述过滤的溶液被真空蒸发，然后完整收集。
象牙色固体(定量)
1H NMR(300MHz，DMSO)δ4.13(q，J＝7.2Hz，1H)3.96-3.87(m，4H)，3.38-3.26(m，4H)，1.53(d，J＝7.2Hz，3H)
Figure BDA0001034123940001001
化合物4(0.5g，1.7mmol)和PtO2(48mg，10mol％)溶解在THF(17ml)中然后在氢气氛下搅拌1.5小时。化合物3(0.27g，1.7mmol)和HATU(0.52g，1.36mmol)溶解在DMF(8.5ml)中并搅拌5分钟，然后化合物4的溶液通过硅藻土过滤在所述反应溶液中(MC 20ml)。向其添加DIPEA(0.9ml，5.1mmol)，接着在氮气氛下搅拌30分钟。所述反应溶液倒在冰上，并向其添加蒸馏水和EA，然后进行数次提取。分离的有机层经过MgSO4干燥，然后过滤。所述过滤的溶液被真空蒸发，然后通过硅胶柱层析分离。
象牙色结晶0.502g(73％)
化合物5(0.49g，1.21mmol)溶解在AcOH(24ml)中，然后在70℃搅拌一小时。所述反应溶液倒在冰上，并利用饱和NaHCO3水溶液进行中和，然后利用EA进行数次提取。分离的有机层经过MgSO4干燥，然后过滤。所述过滤的溶液被真空蒸发，然后重结晶。
白色固体0.33g(70％)
化合物6(0.32g，0.83mmol)溶解在中MeOH(4ml)和MC(4ml)的混合物中，然后向其添加5％Pd/C(0.18g，10mol％)。反应溶液在氢气氛下搅拌3小时，然后通过硅藻土过滤。所述过滤的溶液被真空蒸发，然后通过重结晶提纯。
白色固体0.23g(95％)
在冰浴中，化合物7(0.11g，0.37mmol)溶解在DMF(7.5ml)中，然后向其添加IBX(0.26g，0.44mmol)。反应在室温下进行30分钟，然后利用饱和NaHCO3水溶液和MC进行数次提取。分离的有机层经过MgSO4干燥，然后过滤。所述过滤的溶液被真空蒸发，然后通过重结晶提纯。
红色固体46mg(40％)
1H NMR(300MHz，DMSO)δ7.87(d，J＝7.9Hz，2H)，7.68(t，J＝7.5Hz，1H)，7.43(t，J＝7.5Hz，1H)，3.80(q，J＝7.0Hz，1H)，3.58-3.55(m，4H)，2.50-2.39(m，4H)，1.42(d，J＝7.0Hz，3H)
LC-MS m/z 312.0(M+1)
实施例62.[化合物62的合成]
Figure BDA0001034123940001021
5-(苄氧基)-1H-萘并[2,1-d]咪唑-2(3H)-酮
向4-(苄氧基)-2-硝基萘-1-胺(1.2g，4.078mmol)添加THF(14ml，0.3M)，然后向其添加PtO2(84mg)。脱气后，利用H2进行取代。在室温下进行4小时搅拌，然后进行过滤。向滤液添加CDI(528mg，3.26mmol)并在室温下搅拌15小时。向所述反应产物添加NaHCO3水溶液，然后通过添加EA进行提取。向EA层添加MgSO4后，进行脱水、过滤和真空蒸馏。随后，利用EA/Hex进行重结晶，从而得到目标化合物。613mg(52％)
5-(苄氧基)-2-氯-3H-萘并[2,1-d]咪唑
向5-(苄氧基)-1H-萘并[2,1-d]咪唑-2(3H)-酮(677mg，2.33mmol)添加POCl3(9ml，0.25M)，然后在140℃搅拌18小时。通过真空蒸馏除去POCl3，然后向其添加NaHCO3水溶液并向其添加EA进行提取。EA层利用Na2SO4脱水，利用二氧化硅过滤，并真空蒸馏，然后利用Hex/EA进行重结晶，从而得到目标化合物。618mg(86％)
5-(苄氧基)-N,N-二甲基-3H-萘并[2,1-d]咪唑-2-胺
5-(苄氧基)-2-氯-3H-萘并[2,1-d]咪唑(100mg，0.324mmol)、二甲胺(在H2O中)(1.5ml)和EtOH(1.5ml)添加到密封管中，然后在130℃反应41小时。通过往其中倒入蒸馏水和EA进行提取，然后真空蒸馏EA层并通过短柱层析分离。随后，利用Hex/EA进行重结晶，从而得到目标化合物。55mg(53％)
2-(二甲基氨基)-3H-萘并[2,1-d]咪唑-5-酚
MeOH(2ml)和MC(1ml)倒入5-(苄氧基)-N,N-二甲基-3H-萘并[2,1-d]咪唑-2-胺(55mg，0.173mmol)中，并向其添加Pd(OH)2(10mg)。脱气后，利用H2进行取代，然后在室温下进行4小时搅拌。利用滤纸进行过滤，然后进行真空蒸馏。随后，通过硅胶再次进行过滤，从而得到目标化合物。22mg(56％)
化合物62：2-(二甲基氨基)-3H-萘并[2,1-d]咪唑-4,5-二酮
向2-(二甲基氨基)-3H-萘并[2,1-d]咪唑-5-酚(22mg，0.097mmol)添加DMF(1ml，0.1M)，然后向其添加IBX(63mg，0.106mmol)，接着在室温下搅拌1小时。向其添加NaHCO3水溶液并向其添加EA进行提取。EA层经过MgSO4干燥，过滤，真空蒸馏，并利用制备型TLC分离，从而得到目标化合物。12mg(51％)
化合物62：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.10-8.07(m，1H)，7.95-7.92(m，1H)，7.76-7.73(m，2H)，3.53(s，3H)，3.24(s，3H)
实施例63.[化合物63的合成]
Figure BDA0001034123940001031
5-(苄氧基)-2-(吡咯烷-1-基)-3H-萘并[2,1-d]咪唑
5-(苄氧基)-2-氯-3H-萘并[2,1-d]咪唑(100mg，0.324mmol)、吡咯烷(1ml)和EtOH(2ml)添加到密封管中，然后在130℃反应41小时。通过向其添加蒸馏水和EA进行提取，然后真空蒸馏EA层并通过短柱层析分离。随后，利用Hex/EA进行重结晶，从而得到目标化合物。88mg(79％)
2-(吡咯烷-1-基)-3H-萘并[2,1-d]咪唑-5-酚
MeOH(2ml)和MC(1ml)倒入5-(苄氧基)-2-(吡咯烷-1-基)-3H-萘并[2,1-d]咪唑(80mg，0.233mmol)中，并向其添加Pd(OH)2(10mg)。脱气后，利用H2进行取代，然后在室温下搅拌4小时。利用滤器进行过滤，然后进行真空蒸馏。随后，通过硅胶进行过滤，从而得到目标化合物。55mg(93％)
化合物63：2-(吡咯烷-1-基)-3H-萘并[2,1-d]咪唑-4,5-二酮
向2-(吡咯烷-1-基)-3H-萘并[2,1-d]咪唑-5-酚(47mg，0.186mmol)添加DMF(2ml，0.1M)，然后向其添加IBX(66mg，0.1mmol)，接着在室温下搅拌1小时。向其添加NaHCO3水溶液并通过向其添加EA进行提取。EA层经过MgSO4干燥，过滤，并真空蒸馏，然后利用柱进行分离，从而得到目标化合物。23.1mg(46％)
化合物63：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.08-8.05(m，1H)，7.94-7.91(m，1H)，7.76-7.72(m，2H)，4.05-3.98(m，2H)，3.62-3.56(m，2H)，2.03-1.91(m，4H)
实施例64、66和72.[化合物64、66和72的合成]
Figure BDA0001034123940001041
化合物2：实施例64
化合物3：实施例66
化合物4：实施例72
化合物1(化合物1，2g，8.32mmol)溶解在DMF(83ml)中，然后向其添加K2CO3(1.73g，12.49mmol)，接着在氮气氛下搅拌。向其添加1-溴-2-氯乙烷(0.76ml，9.16mmol)并在相同温度下再搅拌29小时。利用饱和NaHCO3水溶液和EA进行数次提取。分离的有机层经过MgSO4干燥，然后过滤。所述过滤的溶液被真空蒸发，然后通过硅胶柱层析分离。
红色固体0.55g(22％)
化合物64：1H NMR(300MHz，DMSO)δ7.89-7.86(m，2H)，7.68(t，J＝7.5Hz，1H)，7.45(t，J＝7.5Hz，1H)，4.60(t，J＝5.7Hz，2H)，3.96(t，J＝5.7Hz，2H)，3.33-3.26(m，1H)，1.31(d，J＝6.8Hz，6H)
化合物2(0.1g，0.33mmol)溶解在DMF(3.3ml)中。向其添加K2CO3(91mg，0.66mmol)、KI(8mg)和吗啉(0.142ml，3.3mmol)并加热到80℃。在相同温度下进行24小时搅拌。利用蒸馏水和EA进行数次提取，然后利用MgSO4进行干燥，并进行过滤。所述过滤的溶液被真空蒸发，然后利用PLC分离。
橙色固体10mg(17％)
化合物66：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.04-7.99(m，2H)，7.61(t，J＝7.7Hz，7.5Hz，1H)，7.38(t，J＝7.5Hz，7.7Hz，1H)，4.37(t，J＝6.6Hz，6.8Hz，2H)，3.69-3.66(m，4H)，3.11-3.07(m，1H)，2.71(t，J＝6.8Hz，6.6Hz，2H)，2.57-2.54(m，4H)，1.43(d，J＝6.8Hz，6H)
化合物2(80mg，0.264mmol)和KI(4.5mg，0.026mmol)溶解在DMF(2.5ml)中，然后搅拌10分钟。向其添加二甲胺溶液(40wt％，在H2O中)(0.14ml，2.64mmol)并加热到80℃20小时。利用蒸馏水和EA进行数次提取。随后，利用MgSO4进行干燥，然后进行过滤。所述过滤的溶液被真空蒸发，然后利用PLC分离。
橙色固体22.8mg(28％)
化合物72：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.03-8.01(m，2H)，7.60(t，J＝7.5Hz，7.8Hz，1H)，7.37(t，J＝7.8Hz，7.5Hz，1H)，4.36(t，J＝6.9Hz，7.2Hz，2H)，3.11-3.07(m，1H)，2.65(t，J＝7.2Hz，6.9Hz，2H)，2.32(s，6H)，1.42(d，J＝6.9Hz，6H)
实施例65.[化合物65的合成]
Figure BDA0001034123940001061
化合物1(2-溴丙酸乙酯，2g，11.05mmol)溶解在MeCN(30ml)中。向其添加K2CO3(4.6g，33.14mmol)，然后在搅拌的同时在氮气氛下向其添加吡咯烷(2.8ml，33.14mmol)。在室温下进行22小时搅拌，然后向其添加1N NaOH水溶液(30ml)并再搅拌10分钟。向反应溶液添加蒸馏水和EA，并提取数次。随后，利用MgSO4进行干燥，然后进行过滤。所述过滤的溶液被真空蒸发，然后完整收集。
无色油1.67g(88％)
在冰浴中，向化合物2(1.5g，8.76mmol)添加10wt％NaOH(0.52g/5.2ml)水溶液。反应溶液在室温下搅拌3小时。所述反应溶液倒在冰上，并利用4M HCl水溶液将pH调节到大约2。向其添加EA并洗涤水层数次，然后分离的水层被真空蒸发。浓缩溶液再次溶解在MC和MeOH中，并过滤出未溶解的固体。所述过滤的溶液被真空蒸发，然后完整收集。
象牙色固体(定量)
1H NMR(300MHz，DMSO)δ10.99(br，s，1H)，4.18(q，J＝6.6Hz，1H)3.74-3.13(m，4H)，1.91(s，4H)，1.50(d，J＝7.1Hz，3H)
Figure BDA0001034123940001071
化合物4(0.5g，1.7mmol)和PtO2(48mg，10mol％)溶解在THF(8.5ml)中然后在氢气氛下搅拌4小时。化合物3(0.19g，1.36mmol)和HATU(0.52g，1.36mmol)溶解在DMF(8.5ml)中并搅拌5分钟，然后化合物4的溶液通过硅藻土过滤在所述反应溶液中(MC 20ml)。向所述反应溶液添加DIPEA(0.9ml，5.1mmol)并在氮气氛下搅拌12小时。所述反应溶液倒在冰上，并向其添加蒸馏水和EA，然后进行数次提取。分离的有机层经过MgSO4干燥，然后过滤。所述过滤的溶液被真空蒸发，然后利用硅胶柱层析分离，接着真空蒸发。浓缩溶液溶解在AcOH(34ml)中然后在70℃搅拌1.5小时。所述反应溶液倒在冰上，并利用饱和NaHCO3水溶液进行中和，然后利用EA进行数次提取。分离的有机层经过MgSO4干燥，然后过滤。所述过滤的溶液被真空蒸发，然后通过重结晶提纯。
白色固体0.21g(34％)
化合物6(0.21g，0.56mmol)溶解在MeOH(3ml)和MC(3ml)的混合物中，然后向其添加5％Pd/C(0.12g，10mol％)。反应溶液在氢气氛下搅拌2.5小时，然后通过硅藻土过滤。所述过滤的溶液被真空蒸发，然后通过重结晶提纯。
白色固体0.14g(88％)
在冰浴中，化合物7(0.126g，0.45mmol)溶解在DMF(9ml)中，然后向其添加IBX(0.32g，0.54mmol)。反应在室温下进行1.5小时，然后利用饱和NaHCO3水溶液和MC进行数次提取。分离的有机层经过MgSO4干燥，然后过滤。所述过滤的溶液被真空蒸发，然后利用PLC分离。
红褐色固体61.6mg(46％)
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.04(d，J＝7.1Hz，1H)，7.94(d，J＝7.1Hz，1H)，7.62(t，J＝7.5Hz，7.7Hz，1H)，7.59(t，J＝7.5，7.7Hz，1H)，3.90(q，J＝6.8Hz，1H)，2.77-2.75(m，2H)，2.66-2.63(m，2H)，1.85(s，4H)，1.55(d，J＝6.8Hz，3H)
实施例67.[化合物67的合成]
Figure BDA0001034123940001081
4-(5-(苄氧基)-3H-萘并[2,1-d]咪唑-2-基)吗啉
5-(苄氧基)-2-氯-3H-萘并[2,1-d]咪唑(100mg，0.324mmol)、吡咯烷(1ml)和EtOH(2ml)添加到密封管中，然后在130℃反应72小时。通过往其中倒入蒸馏水和EA进行提取，然后真空蒸馏EA层并通过短柱层析分离。随后，利用Hex/EA进行重结晶，从而得到目标化合物。96mg(82％)
2-吗啉基-3H-萘并[2,1-d]咪唑-4,5-二酮
MeOH(2.5ml)倒在4-(5-(苄氧基)-3H-萘并[2,1-d]咪唑-2-基)吗啉(90mg，0.25mmol)上并向其添加Pd(OH)2(18mg)。脱气后，利用H2进行取代，然后在室温下进行4小时搅拌。利用滤纸进行过滤，然后进行真空蒸馏并向其添加DMF(2.5ml，0.1M)。随后，向其添加IBX(74mg，0.1mmol)并在室温下进行1小时搅拌。向其添加NaHCO3水溶液并通过向其添加EA进行提取。EA层经过MgSO4干燥，过滤，真空蒸馏，并通过柱分离，从而得到目标化合物。18mg(25％)
化合物67：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.79(d，J＝6.9Hz，1H)，7.71(d，J＝7.2Hz，1H)，7.60(t，J＝7.2Hz，1H)，7.39(t，J＝6.9Hz，1H)，3.72-3.65(m，4H)，3.62-3.57(m，4H)
实施例68.[化合物68的合成]
Figure BDA0001034123940001091
化合物68：3-(2-羟基乙基)-2-异丙基-3H-萘并[2,1-d]咪唑-4,5-二酮
向化合物1(3g，12.486mmol)添加DMF(62ml，0.2M)，然后向其顺序添加K2CO3(3.45g，24.973mmol)、KI(2.07g，12.486mmol)和溴乙醇(1.8ml，24.97mmol)，接着在90℃搅拌2天。
通过往其中倒入蒸馏水和EA进行提取，然后真空蒸馏EA层并通过柱层析分离。随后，利用Hex/EA进行重结晶，从而得到目标化合物。841mg(24％)
化合物68：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.94(d，J＝7.8Hz，1H)，7.88(d，J＝7.5Hz，1H)，7.55(t，J＝7.5Hz，1H)，7.36(t，J＝7.5Hz，1H)，4.42(t，J＝5.1Hz，2H)，4.02-3.97(m，2H)，3.23-3.19(m，1H)，2.48-2.45(m，1H)，1.42(d，J＝6.9Hz，6H)
实施例69.[化合物69的合成]
Figure BDA0001034123940001101
向DMF(20ml，0.1M)添加化合物1(500mg，2.08mmol)，然后向其添加K2CO3(575mg，4.16mmol)和二溴甲烷(173μl，2.479mmol)并在50℃反应5小时。通过往其中倒入NaHCO3水溶液和EA进行提取，利用MgSO4进行脱水，然后进行过滤和真空蒸馏。随后，利用柱进行分离，从而得到目标化合物。100mg(20％)
化合物69：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.06(t，J＝8.1Hz，4H)，7.66(t，J＝7.5Hz，2H)，7.45(t，J＝7.5Hz，2H)，7.21(s，2H)，3.06-2.97(m，2H)，1.17(d，J＝6.6Hz，12H)
实施例70.[化合物70的合成]
Figure BDA0001034123940001102
2-氯-3H-萘并[2,1-d]咪唑-5-酚
向5-(苄氧基)-2-氯-3H-萘并[2,1-d]咪唑(80mg，0.259mmol)添加EtOH(1ml)并向其添加cHCl(1ml)。在搅拌的同时进行2.5小时回流。利用NaHCO3水溶液进行中和，然后利用EA进行提取。EA层经过MgSO4干燥，过滤，然后真空蒸馏。随后，利用Hex/EA进行重结晶，从而得到目标化合物。35mg(62％)
2-氯-3H-萘并[2,1-d]咪唑-4,5-二酮
向2-氯-3H-萘并[2,1-d]咪唑-5-酚(35mg，0.16mmol)添加DMF(1.6ml，0.1M)，然后向其添加IBX(105mg，0.177mmol)，接着搅拌2小时。通过往其中倒入NaHCO3水溶液和EA进行提取，利用Na2SO4进行脱水，并进行过滤。真空蒸馏后，利用Hex/EA进行重结晶，从而得到目标化合物。13mg(35％)
化合物70：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.88(d，J＝7.8Hz，1H)，7.76(d，J＝7.5Hz，1H)，7.68(t，J＝6.0Hz，1H)，7.45(t，J＝6.6Hz，1H)
实施例71和74.[化合物71和74的合成]
Figure BDA0001034123940001111
化合物1(1g，6.4mmol)和PtO2(0.1g，10mol％)溶解在THF(34ml，0.1M)中然后在氢气氛下搅拌2.5小时。通过硅藻土过滤(MC 50ml)后，进行真空蒸发。在冰浴中，所述反应产物再次溶解在AcOH(17ml)中并向其添加四乙氧基甲烷(0.9ml，4.08mmol)。在室温下进行30分钟搅拌，然后所述反应溶液倒在冰上并过滤出未溶解的固体。
黄褐色固体0.67g(62％)
化合物2(0.67g，0.2.1mmol)溶解在MeOH(10ml)和DCM(10ml)的混合物中。向其添加5％Pd/C(0.44g，10mol％)，接着在氢气氛下搅拌4小时。通过硅藻土进行过滤，然后进行真空蒸发。随后，通过重结晶进行提纯。
深褐色固体0.39g(82％)
在冰浴中，化合物3(0.38g，1.67mmol)溶解在DMF(11ml)中，然后向其添加IBX(1.2g，2.01mmol)。反应在室温下进行16小时，然后利用饱和NaHCO3水溶液和EA进行数次提取。分离的有机层经过MgSO4干燥，然后过滤。所述过滤的溶液被真空蒸发，然后利用硅胶柱层析进行分离。随后，通过重结晶进行提纯。
褐色固体0.15g(38％)
1H NMR(300MHz，DMSO)δ12.98(br，s，1H)，7.82(d，J＝7.8Hz，1H)，7.71-7.61(m，2H)，7.41(t，J＝7.8Hz，7.2Hz，1H)，4.51(q，J＝6.9Hz，7.2Hz，2H)，1.37(t，J＝6.9Hz，7.2Hz，3H)
化合物4(50mg，0.21mmol)溶解在CH3CN(4ml)中。向其添加K2CO3(86mg，0.62mmol)，接着搅拌10分钟。向其添加碘甲烷(18ul，0.29mmol)并加热到80℃，接着搅拌一小时。所述反应溶液倒在冰上，并利用饱和NaHCO3水溶液和EA进行数次提取。分离的有机层经过MgSO4干燥，然后过滤。所述过滤的溶液被真空蒸发，然后通过重结晶提纯。
1H NMR(300MHz，DMSO)δ7.82(d，J＝7.5Hz，1H)，7.72(d，J＝7.5Hz，1H)，7.62(t，J＝7.5Hz，1H)，7.42(t，J＝7.5Hz，1H)，4.57(q，J＝7.2Hz，6.9Hz，2H)，3.58(s，3H)，1.41(t，J＝6.9Hz，7.2Hz，3H)
实施例73.[化合物73的合成]
Figure BDA0001034123940001131
化合物1(2g，6.8mmol)和PtO2(0.15g，10mol％)溶解在THF(68ml)中，然后在氢气氛下搅拌2小时。化合物2(0.59ml，6.12mmol)和HATU(2.3g，6.12mmol)溶解在DMF(34ml)中并搅拌5分钟，然后化合物1的溶液通过硅藻土过滤在所述反应溶液中(MC 50ml)。向其添加DIPEA(3.5ml，20.39mmol)，接着在氮气氛下搅拌30分钟。所述反应溶液倒在冰上，并利用饱和NaCl水溶液和EA进行数次提取。分离的有机层经过MgSO4干燥，然后过滤和真空蒸发。所述反应产物再次溶解在AcOH(68ml)中，然后在70℃搅拌一小时。所述反应溶液倒在冰上并利用饱和NaHCO3水溶液进行中和，然后利用EA进行数次提取。分离的有机层经过MgSO4干燥，然后过滤。所述过滤的溶液被真空蒸发，然后利用硅胶柱层析进行分离。随后，通过重结晶进行提纯。
象牙色固体1.6g(68％)
化合物4(1.6g，4.65mmol)溶解在MeOH(25ml)和DCM(25ml)中，然后向其添加5％Pd/C(0.99g，10mol％)。反应溶液在氢气氛下搅拌2小时，然后通过硅藻土过滤。所述过滤的溶液被真空蒸发，然后通过重结晶提纯。
象牙色固体1.06g(90％)
在冰浴中，化合物5(0.157g，0.62mmol)溶解在DMF(6ml)中，然后向其添加IBX(0.44g，0.74mmol)。在室温下进行24小时反应，然后向其添加饱和NaHCO3水溶液和EA并进行数次提取。分离的有机层经过MgSO4干燥，然后过滤。所述过滤的溶液被真空蒸发，然后通过重结晶提纯。
红褐色固体0.116g(70％)
1H NMR(300MHz，DMSO)δ13.57(br，s，1H)，7.88-7.85(m，2H)，7.67(t，J＝7.2Hz，7.8Hz，1H)，7.43(t，J＝7.8Hz，7.5Hz，1H)，4.97(t，J＝7.2Hz，6.3Hz，1H)，4.00-3.93(m，1H)，3.85-3.78(m，1H)，2.31-2.10(m，2H)，2.05-1.89(m，2H)
实施例75.[化合物75的合成]
Figure BDA0001034123940001141
5-(苄氧基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)-3H-萘并[2,1-d]咪唑
5-(苄氧基)-2-氯-3H-萘并[2,1-d]咪唑(100mg，0.324mmol)、吡咯烷(1ml)和EtOH(1ml)添加到密封管中，然后在130℃反应48小时。向其添加蒸馏水和EA进行提取，然后真空蒸馏EA层并通过短柱层析分离，从而得到目标化合物。150mg(90％)
2-(4-甲基哌嗪-1-基)-3H-萘并[2,1-d]咪唑-4,5-二酮
MeOH(4ml)倒入5-(苄氧基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)-3H-萘并[2,1-d]咪唑(150mg，0.403mmol)中并向其添加Pd(OH)2(20mg)。脱气后，利用H2进行取代，然后在室温下搅拌4小时。利用滤纸过滤后，进行真空蒸馏并向其添加DMF(2ml，0.2M)，然后向其添加IBX(120mg，0.2mmol)，接着在室温下搅拌1小时。向其添加NaHCO3水溶液并通过向其添加EA进行提取。EA层经过MgSO4干燥，过滤，真空蒸馏，并通过柱分离，从而得到目标化合物。20mg(17％)
化合物75：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.09(d，J＝7.2Hz，1H)，8.04(d，J＝7.5Hz，1H)，7.61-7.54(m，2H)，4.25-4.20(m，2H)，4.0-3.89(m，2H)，2.68-2.50(m，4H)，2.39(s，3H)
实施例76.[化合物76的合成]
Figure BDA0001034123940001151
化合物1(0.5g，1.7mmol)和PtO2(48mg，10mol％)溶解在THF(17ml)中然后在氢气氛下搅拌2小时。化合物2(0.14g，1.36mmol)和HATU(0.52g，1.36mmol)溶解在DMF(8.5ml)中并搅拌10分钟，然后化合物1的溶液通过硅藻土过滤在所述反应溶液中(MC 20ml)。向其添加DIPEA(0.9ml，5.1mmol)，接着在氮气氛下搅拌30分钟。所述反应溶液倒在冰上并利用饱和NaCl水溶液和EA进行数次提取。分离的有机层经过MgSO4干燥，然后过滤和真空蒸发。所述反应产物再次溶解在AcOH(34ml)中，然后在70℃搅拌2.5小时。所述反应溶液倒在冰上，利用饱和NaHCO3水溶液进行中和，然后利用EA进行数次提取。分离的有机层经过MgSO4干燥，然后过滤。所述过滤的溶液被真空蒸发，然后通过重结晶提纯。
象牙色固体0.28g(50％)
化合物4(0.27g，0.82mmol)溶解在MeOH(5.5ml)、DCM(5.5ml)和THF(2ml)的混合物中，然后向其添加5％Pd/C(0.17g，10mol％)。反应溶液在氢气氛下搅拌24小时，然后通过硅藻土过滤。所述过滤的溶液被真空蒸发，然后通过重结晶提纯。
象牙色固体0.17g(86％)
在冰浴中，化合物5(0.1g，0.413mmol)溶解在DMF(8ml)中，然后向其添加IBX(0.3g，0.495mmol)。反应在室温下进行4.5小时，然后利用饱和NaHCO3水溶液和EA进行数次提取。分离的水层利用EA再提取。有机层经过MgSO4干燥，然后过滤。所述过滤的溶液被真空蒸发，然后通过重结晶提纯。
亮褐色固体36.1m g(34％)
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ11.52(br，s，1H)，7.97(d，J＝7.5Hz，1H)，7.85(d，J＝6.9Hz，1H)，7.56(t，J＝7.5Hz，1H)，7.38(t，J＝7.2Hz，7.5Hz，1H)，4.48(br，s，1H)，1.80(s，6H)
实施例77.[化合物77的合成]
Figure BDA0001034123940001171
化合物1(0.5g，1.7mmol)和PtO2(48mg，10mol％)溶解在THF(17ml)中，然后在氢气氛下搅拌2.5小时。化合物2(0.17ml，1.36mmol)和HATU(0.52g，1.36mmol)溶解在DMF(8.5ml)中并搅拌30分钟，然后化合物1的溶液通过硅藻土过滤在所述反应溶液中(MC20ml)。向其添加DIPEA(0.9ml，5.1mmol)，接着在氮气氛下搅拌30分钟。所述反应溶液倒在冰上并利用饱和NaCl水溶液和EA进行数次提取。分离的有机层经过MgSO4干燥，然后过滤和真空蒸发。所述反应产物在AcOH(34ml)中再溶解，然后在70℃搅拌5小时。所述反应溶液倒在冰上，利用饱和NaHCO3水溶液进行中和，然后利用EA进行数次提取。分离的有机层经过MgSO4干燥，然后过滤。所述过滤的溶液被真空蒸发，然后利用硅胶柱层析进行分离。随后，通过重结晶进行提纯。
象牙色固体70.6mg(12％)
化合物4(66.7mg，0.194mmol)溶解在MeOH(2ml)和DCM(2ml)的混合物中，然后向其添加5％Pd/C(41mg，10mol％)。反应溶液在氢气氛下搅拌15小时，然后通过硅藻土过滤。所述过滤的溶液被真空蒸发。在冰浴中，浓缩溶液溶解在DMF(4ml)中，然后向其添加IBX(0.14g，0.232mmol)。反应在室温下进行2小时，然后利用饱和NaHCO3水溶液和EA进行数次提取。有机层经过MgSO4干燥，然后过滤。所述过滤的溶液被真空蒸发，然后利用PLC进行提纯。
红色固体22.5m g(43％)
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ11.20(br，s，1H)，8.03(d，J＝7.8Hz，1H)，8.01(d，J＝7.8Hz，1H)，7.62(t，J＝7.8Hz，1H)，7.41(t，J＝7.8Hz，1H)，2.90-2.81(m，1H)，1.87(q，J＝7.2Hz，4H)，0.93(t，J＝7.2Hz，6H)
实施例78.[化合物78的合成]
Figure BDA0001034123940001181
1)1->2
在圆底烧瓶中，化合物1(0.15g，0.5mmol)溶解在MC(2.5mL)中并向其添加三乙胺(0.03mL，2.0mmol)。进行10分钟搅拌，然后向其缓慢添加2-苯氧基乙酰氯(1.5mmol)。搅拌3小时后，所述反应产物用NaHCO3水溶液淬灭。利用MC进行数次提取，然后用Na2SO4处理，过滤，并进行真空蒸发。利用EA/Hx进行重结晶，从而得到化合物2(0.15g，71％)。
2)2->3
在圆底烧瓶中，化合物2(0.5mmol)溶解在MeOH(0.2M)中，然后向其添加5％Pd/C(0.05mol％)。所述***内部空间装有H2气囊，然后在室温下反应2小时。反应后，通过硅藻土进行过滤，接着浓缩。向浓缩的反应产物添加AcOH(5mL)并回流5小时。真空蒸发所述反应产物，然后向其添加EA(20ml)并利用NaHCO3水溶液进行三次洗涤。分离EA层，用Na2SO4处理，过滤，并真空蒸发，然后通过硅胶柱层析进行提纯，从而得到粗化合物3。
3)3->4
化合物3(0.3mmol)溶解在DMF(0.1M)中，然后温度降至0℃。向其添加47％IBX(0.36mmol)，接着搅拌1小时。所述反应产物利用NaHCO3水溶液淬灭，然后利用EA提取。EA层用NaHCO3水溶液洗涤数次。EA层用Na2SO4处理，过滤，并真空蒸发。通过硅胶柱层析进行提纯，从而得到化合物4(1.1mg，步骤2收率1％)。
1H NMR(300MHz，DMSO)δ12.98(br，s，1H),7.47(d，J＝8.2Hz，1H)，7.40-7.35(m，2H)，7.18-7.11(m，3H)，6.97(br，s，1H)，6.75(d，J＝8.4Hz，1H)，4.33(d，J＝6.0Hz，2H)，2.66(q，J＝7.5Hz，2H)，1.23(t，J＝7.5Hz，3H)
实施例79.[化合物79的合成]
Figure BDA0001034123940001191
1)1->2
在圆底烧瓶中，化合物1(1.47g，5.0mmol)溶解在MC(25mL)中并向其添加三乙胺(2.81mL，20mmol)。进行10分钟搅拌，然后向其缓慢添加2-(4-氟苯氧基)乙酰氯(15mmol)。搅拌3小时后，所述反应产物利用NaHCO3水溶液淬灭。利用MC进行数次提取，然后用Na2SO4处理，过滤，并进行真空蒸发。通过硅胶柱层析进行提纯，从而得到化合物2(2.0g，90％)。
2)2->3
在圆底烧瓶中，化合物2(2.0g，4.48mmol)溶解在MeOH(0.2M)中，然后向其添加5％Pd/C(0.05mol％)。所述***内部空间装有H2气囊，然后在室温下反应2小时。反应后，通过硅藻土进行过滤，然后进行浓缩。向浓缩的反应产物添加AcOH(20mL)并回流5小时。真空蒸发所述反应产物，然后向其添加EA(20ml)并利用NaHCO3水溶液洗涤所述反应产物三次。分离EA层，用Na2SO4处理，过滤，并真空蒸发，然后利用EA/HX重结晶，从而得到化合物3(0.57g，41％)。
3)3->4
化合物3(0.57g，1.85mmol)溶解在DMF(0.05M)中，然后温度降至0℃。向其添加47％IBX(1.32g，2.22mmol)，接着搅拌1小时。所述反应产物利用NaHCO3水溶液淬灭，然后利用EA提取。EA层用NaHCO3水溶液洗涤数次。EA层用Na2SO4处理，过滤，并真空蒸发。通过硅胶柱层析进行提纯，从而得到化合物4(25mg，5％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ10.54(br，1H)，8.11-8.06(m，1H)，7.97-7.94(m，1H)，7.52-7.42(m，1H)，7.07-6.93(m，4H)，5.27(s，2H)
实施例80.[化合物80的合成]
Figure BDA0001034123940001201
化合物1(19mg，0.059mmol)溶解在DMF(0.1M)中。向所述反应产物添加K2CO3(24mg，0.177mmol)，然后搅拌20分钟。向所述反应产物添加CH3I(12mg，0.083mmol)并加热到60℃。通过TLC证实反应的进展，然后加水(20mL)淬灭所述反应产物。利用EA(20mL)进行三次提取，然后分离的EA层用水(20mL)洗涤三次。分离的EA层用Na2SO4处理，过滤，并真空蒸发。利用EA/HX进行重结晶，从而得到化合物2(7.9mg，40％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.06-8.03(dd，J＝4.8，1.2Hz，1H)，7.97-7.94(dd，J＝4.8，1.2Hz，1H)，7.66-7.60(td，J＝7.5，1.2Hz，1H)，7.44-7.38(td，J＝7.5，1.2Hz，1H)，7.05-6.97(m，4H)，5.22(s，2H)，4.06(s，3H)
实施例82.[化合物82的合成]
Figure BDA0001034123940001211
化合物4：5-(苄氧基)-2-(1,1-二氟乙基)-3H-萘并[2,1-d]咪唑
向4-(苄氧基)-2-硝基萘-1-胺(300mg，1.019mmol)添加THF(2ml，0.5M)，然后向其添加PtO2(20mg)并进行脱气。随后，利用H2进行取代。在室温下进行3小时搅拌，然后进行过滤。以一个方向向滤液添加2,2-二氟丙酸(146mg，1.325mmol)、DMF(6ml)和HATU(504mg，1.325mmol)，接着在室温下搅拌10分钟。向滤液添加搅拌过的酸部分，并向其添加DIPEA(0.36ml，2.038mmol)，然后在室温下进行0.5小时搅拌。当SM消失时，往其中倒入AcOH(11ml，0.1M)并在90℃反应一小时。向所述反应产物添加NaHCO3水溶液，然后向其添加EA进行提取。EA层经过MgSO4干燥，并进行过滤和真空蒸馏。随后，利用柱进行提纯，从而得到目标化合物。182mg(53％)
化合物5：2-(1,1-二氟乙基)-3H-萘并[2,1-d]咪唑-5-酚
MeOH(2ml)和MC(1ml)倒入5-(苄氧基)-2-(1,1-二氟乙基)-3H-萘并[2,1-d]咪唑(100mg，0.3mmol)中并向其添加Pd(OH)2。脱气后，利用H2进行取代，然后在室温下搅拌2.5小时。通过硅藻土进行过滤，然后利用EA/Hex进行重结晶，从而得到目标化合物。59mg(80％)
化合物82
向2-(1,1-二氟乙基)-3H-萘并[2,1-d]咪唑-5-酚(30mg，0.12mmol)添加DMF(1.2ml，0.1M)，然后向其添加IBX(78mg，0.132mmol)，接着在室温下搅拌24小时。向其添加1N HCl并通过向其添加EA进行提取。EA层经过MgSO4干燥，过滤，真空蒸馏，并利用制备型TLC分离，从而得到目标化合物。21mg(67％)
化合物82：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.07(d，J＝6.9Hz，1H)，7.98(brs，1H)，7.66(t，J＝7.2Hz，1H)，7.45(t，J＝7.2Hz，1H)，2.18(t，J＝18.9Hz，2H)
实施例81、83、84、85、86、88和89.[化合物81、83、84、85、86、88、89和90的合成]
Figure BDA0001034123940001231
试验方法
化合物1(1.0mmol)溶解在DMF(0.2M)中。向所述反应产物添加K2CO3(1.5mmol)和KI(0.01mmol)，然后搅拌20分钟。向所述反应产物添加R3X(1.2mmol)并加热到60℃。通过TLC证实反应进展后，所述反应产物用水(20mL)淬灭。利用EA(20mL)进行三次提取，然后分离的EA层用水(20mL)洗涤三次。分离的EA层用Na2SO4处理，过滤，并真空蒸发。利用EA/Hx进行重结晶或通过硅胶柱层析进行提纯，从而得到化合物2。
[2a，化合物81]收率10％，1H NMR(300MHz，DMSO)δ8.53-8.50(m，2H)，7.92-7.87(m，2H)，7.72-7.67(m，1H)，7.49-7.43(m，1H)，7.19-7.18(m，2H)，5.64(s，2H)，3.12-3.08(m，1H)，1.18-1.16(d，J＝5.4Hz，6H)
[2b，化合物83]收率29％，1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.57-8.55(m，1H)，8.52-8.51(m，1H)，8.04-8.02(m，2H)，7.65-7.60(m，1H)，7.56-7.53(m，1H)，7.43-7.37(m，1H)，7.29-7.25(m，1H)，5.60(s，2H)，3.10-3.05(m，1H)，1.34-1.36(d，J＝6.9Hz，6H)
[2c，化合物84]收率10％，1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.53-8.52(m，1H)，7.67-7.57(m，2H)，7.39-7.27(m，2H)，7.24-7.19(m，1H)，5.71-5.54(m，2H)，3.36-3.32(m，1H)，1.37-1.35(d，J＝6.9Hz，6H)
[2d，化合物85]收率49％，化合物58：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.87(d，J＝8.1Hz，2H)，7.69(t，J＝7.8Hz，1H)，7.45(t，J＝7.8Hz，1H)，4.28(t，J＝6.6Hz，1H)，3.34-3.26(m，5H)，2.47-2.45(m，2H)，1.92-1.87(m，2H)，1.80-1.69(m，4H)，1.31(d，J＝6.9Hz，6H)
[2e，化合物86]收率44％，1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.03-7.94(m，2H)，7.62-7.57(m，1H)，7.40-7.35(m，1H)，4.35-4.28(q，J＝6.9Hz，2H)，2.85-2.77(q，J＝6.9Hz，2H)，1.46-1.40(m，6H)
[2f，化合物90]收率10％，1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.04-7.99(m，2H)，7.64-7.58(m，1H)，7.41-7.35(m，1H)，4.73(m，1H)，2.93-2.85(q，J＝7.5Hz，2H)，1.63-1.61(d，J＝6.9Hz，6H)，1.44-1.41(t，J＝7.5Hz，3H)
[2g，化合物88]收率10％，1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.98-7.94(dd，J＝8.4，5.1Hz，1H)，7.71-7.68(dd，J＝8.4，2.7Hz，1H)，7.33-7.27(td，J＝8.4，2.7Hz，1H)，4.34-4.27(q，J＝7.2Hz，2H)，2.84-2.76(q，J＝7.5Hz，2H)，1.49-1.40(m，6H)
[2h，化合物89]收率10％，1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.01-7.96(m，1H)，7.71-7.67(m，1H)，7.34-7.28(m，1H)，4.79(m，1H)，2.89-2.84(q，J＝7.5Hz，2H)，1.68-1.66(d，J＝6.6Hz，6H)，1.43-1.38(t，J＝7.5Hz，3H)
实施例87.[化合物87的合成]
Figure BDA0001034123940001251
化合物1(300mg，6.8mmol)和PtO2(20mg，10mol％)溶解在THF(10ml)中然后在氢气氛下搅拌2小时。烟酸(100mg，0.815mmol)和HATU(310mg，0.815mmol)溶解在DMF(34ml)中并搅拌5分钟，然后化合物1的溶液通过硅藻土过滤在所述反应溶液中(MC 10ml)。向其添加DIPEA(0.53ml，3.057mmol)，接着在氮气氛下搅拌30分钟。所述反应溶液倒在冰上并利用饱和NaCl水溶液和EA进行数次提取。分离的有机层经过MgSO4干燥，然后过滤和真空蒸发。所述反应产物再次溶解在AcOH(68ml)中，然后在70℃搅拌一小时。所述反应溶液倒在冰上并利用饱和NaHCO3水溶液进行中和。接下来，利用EA进行数次提取。分离的有机层经过MgSO4干燥，然后过滤。所述过滤的溶液被真空蒸发，然后通过硅胶柱层析进行分离。随后，通过重结晶进行提纯。
象牙色固体126mg
化合物6(120mg，4.65mmol)溶解在MeOH(2ml)和DCM(2ml)的混合物中，然后向其添加5％Pd/C(24mg，10mol％)。反应溶液在氢气氛下搅拌2小时，然后通过硅藻土过滤。所述过滤的溶液被真空蒸发，然后通过重结晶提纯。
象牙色固体42mg
在冰浴中，化合物4(40mg，0.153mmol)溶解在DMF(1.5ml)中，然后向其添加IBX(100mg，0.168mmol)。在室温下进行24小时反应，然后利用饱和NaHCO3水溶液和EA并进行数次提取。分离的有机层经过MgSO4干燥，然后过滤。所述过滤的溶液被真空蒸发，然后通过重结晶提纯。
橙色固体20mg
1H NMR(300MHz，少量的CDCl3+DMSO)δ9.48(s，1H)，8.69(d，J＝5.1Hz，1H)，8.58(d，J＝8.1Hz，1H)，8.09(d，J＝7.5Hz，1H)，8.03(d，J＝6.9hz，1H)，7.71-7.67(m，1H)，7.50-7.43(m，2H)
实施例91.[化合物91的合成]
Figure BDA0001034123940001261
试验方法
化合物1(0.10g，0.442mmol)溶解在DMF(2.2mL)中。向所述反应产物添加K2CO3(0.09g，0.663mmol)，然后搅拌20分钟。向所述反应产物添加2-碘丙烷(0.053mL，0.530mmol)并加热到60℃。通过TLC证实反应的进展，然后加水(20mL)淬灭所述反应产物。利用EA(20mL)进行三次提取，然后分离的EA层用2N-NaOH(20mL)洗涤三次。分离的EA层用Na2SO4处理，过滤，并真空蒸发。浓缩的反应产物通过二氧化硅柱层析提纯，从而得到化合物2(13.1mg，11％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.99-7.97(m，1H)，7.93-7.90(m，1H)，7.60-7.56(m，1H)，7.40-7.35(m，1H)，5.07(m，1H)，4.84(m，1H)，3.47(br，1H)，1.68-1.66(d，J＝6.6Hz，3H)，1.63-1.61(d，J＝6.9Hz，6H)
实施例92.[化合物92的合成]
Figure BDA0001034123940001271
1)1->2
在圆底烧瓶中，化合物1(0.1g，0.34mmol)溶解在THF(3.4mL)中并向其添加PtO2(0.007g，0.07wt.％)。***内部空间利用H2气囊充分填充，然后在室温下剧烈搅拌3小时。在另一个圆底烧瓶中，去水草酸(0.017g，0.136mmol)溶解在乙二醇(2.7mL)中并搅拌10分钟。第一反应产物利用滤纸过滤并用乙二醇(1mL)洗涤，然后滤液直接添加到第二反应产物。所述反应产物回流和搅拌12小时，然后利用NaHCO3水溶液淬灭。所述反应产物利用EA提取。分离EA层，用Na2SO4处理，过滤，并真空蒸发，然后向其添加AcOH(10mL)并回流2小时。EA(20mL)向所述反应产物添加并用NaHCO3水溶液洗涤三次。分离EA层，用Na2SO4处理，过滤，并真空蒸发。浓缩的反应产物溶解在MeOH(0.2M)中，然后向其添加5％Pd/C(0.05mol％)。所述***内部空间利用H2气囊填充，然后在室温下进行2小时反应。反应后，通过硅藻土进行过滤，然后利用EA/HX进行重结晶，从而得到化合物2。
2)2->3
化合物2溶解在DMF(0.1M)中，然后温度降至0℃。向其添加47％IBX(1.2eq)，接着搅拌1小时。所述反应产物利用NaHCO3水溶液淬灭，然后利用EA提取。EA层用NaHCO3水溶液洗涤数次。EA层用Na2SO4处理，过滤，并真空蒸发，从而得到化合物3(2.1mg，步骤2收率2％)。
1H NMR(300MHz，DMSO)δ8.92-8.90(d，J＝7.5Hz，2H)，8.20-8.17(d，J＝7.5Hz，2H)，7.99-7.94(t，J＝7.5Hz，2H)，7.83-7.78(t，J＝7.5Hz，2H)
实施例93.[化合物93的合成]
Figure BDA0001034123940001281
1)1->2
在圆底烧瓶中，化合物1(0.5g，1.7mmol)溶解在THF(17mL)中并向其添加PtO2(0.04g，0.08wt.％)。***内部空间利用H2气囊充分填充，然后在室温下剧烈搅拌3小时。在另一个圆底烧瓶中，酸(1.7mmol)和HATU(1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-***并[4,5-b]吡啶鎓3-氧六氟磷酸盐，0.65g，1.7mmol)溶解在DMF(3.5mL)中并搅拌10分钟。第一反应产物利用滤纸过滤并且反应产物滤液用DMF(5mL洗涤)。随后，所述滤液直接添加到第二反应产物。向所述反应产物缓慢添加二异丙基乙胺(0.59mL，3.4mmol)。在室温下进行2小时搅拌，然后所述反应产物利用NaHCO3水溶液淬灭。所述反应产物利用EA提取。分离EA层，用Na2SO4处理，过滤，并真空蒸发，然后向其添加AcOH(10mL)并回流2小时。真空蒸发所述反应产物，然后向NaHCO3水溶液添加EA(20ml)并洗涤三次。分离EA层，用Na2SO4处理，过滤，并真空蒸发，然后通过二氧化硅柱层析进行提纯，从而得到化合物2。
2)2->3
在圆底烧瓶中，化合物2(1.00mmol)溶解在MeOH/MC(各0.2M)中，然后向其添加5％Pd/C(0.05mol％)。所述***内部空间利用H2气囊填充，然后在室温下反应2小时。反应后，通过硅藻土进行过滤。随后，利用EA/Hx进行重结晶或通过硅胶柱层析进行提纯，从而得到化合物3。
3)3->4
化合物3(1.0mmol)溶解在DMF(0.1M)中，然后温度降至0℃。向其添加47％IBX(1.2mmol)，接着搅拌1小时。所述反应产物利用NaHCO3水溶液淬灭，然后利用EA提取。EA层用NaHCO3水溶液洗涤数次。所述EA层用Na2SO4处理，过滤，并真空蒸发。利用EA/Hx进行重结晶或通过硅胶柱层析进行提纯，从而得到化合物4。
[4a，化合物93]1H NMR(300MHz，DMSO)δ13.37(br，1H)，7.87-7.81(m，2H)，7.69-7.64(m，1H)，7.45-7.40(m，1H)，3.94-3.91(m，2H)，3.47-3.39(m，2H)，3.08-3.01(m，1H)，1.90-1.78(m，4H)
实施例94和95.[化合物94和95的合成]
Figure BDA0001034123940001291
1->2
化合物1(2.0mmol)溶解在EA(0.1M)中，然后温度降至0℃。向其缓慢添加36％浓HCl(4.0mmol)，接着搅拌30分钟。提取的固体过滤，用己烷(10mL)洗涤，并干燥，从而得到化合物4。
[2a，实施例94]收率97％，1H NMR(300MHz，DMSO)δ8.16-8.14(m，1H)，7.94-7.91(m，1H)，7.75-7.69(m，1H)，7.53-7.48(m，1H)，4.05-3.99(m，1H)，1.40-1.37(d，J＝6.9Hz，6H)
[2b，实施例95]收率95％，1H NMR(300MHz，DMSO)δ8.06-8.04(m，1H)，7.94-7.91(m，1H)，7.75-7.69(m，1H)，7.53-7.47(m，1H)，2.92-2.84(q，J＝7.5Hz，2H)，1.36-1.31(t，J＝7.5Hz，3H)
实施例96.[化合物96的合成]
Figure BDA0001034123940001301
SM(90mg，0.42mmol)添加到THF，然后向其添加K2CO3(112mg，0.84mmol)和CH3I(119mg，0.84mmol)。随后，反应在70℃进行16小时。冷冻所述反应产物，然后向其添加水并利用EA提取。有机层经过Na2SO4干燥，真空蒸馏，并进行柱层析，从而得到目标化合物。
77mg(82％)
1H NMR(300MHz，CDCl3)8.04(d，J＝7.7Hz，1H)，7.93(d，J＝7.7Hz，1H)，7.60(t，J＝7.7Hz，1H)，7.40(t，J＝7.7Hz，1H)，3.90(s，3H)，2.49(s，3H)；
实施例97.[化合物97的合成]
Figure BDA0001034123940001302
1->2
化合物1(1.0g，4.16mmol)溶解在EA(0.1M)中，然后温度降至0℃。向其缓慢添加甲磺酸(0.54mL，8.32mmol)，接着搅拌30分钟。将提取的固体过滤并用EA(10mL)洗涤，然后用己烷(10mL)洗涤并干燥，从而得到化合物2(1.4g，99％)。
1H NMR(300MHz，DMSO)δ8.16-8.14(m，1H)，7.94-7.91(m，1H)，7.75-7.69(m，1H)，7.53-7.48(m，1H)，4.05-3.99(m，1H)，1.40-1.37(d，J＝6.9Hz，6H)
试验例1：NQO1活性测量
酶反应溶液包含25mM Tris/HCl(pH 7.4)、0.14％牛血清白蛋白、200μM NADH、77μM细胞色素C和5ng NQO1蛋白。添加NADH引发酶反应并在37℃进行。对此，通过观察550nm下的吸光度10分钟来测量反应速率，吸光度由于细胞色素C还原而增加，并且NQO1活性以还原的细胞色素C的量表示[nmol还原的细胞色素C/min/μg蛋白]。
细胞色素C的消光系数：21.1mmol/L/cm＝21.1μmol/ml/cm
结果概括在下面表1中。
【表1】
Figure BDA0001034123940001311
Figure BDA0001034123940001321
Figure BDA0001034123940001331
Figure BDA0001034123940001341
如表1中所示，可以证实本发明的化合物表现出NQO1活性。
试验例2：细胞内乳酸变化量的测量
细胞用400μl的6％PCA处理，然后收集和提取。进行离心(13,000rpm，10min)。沉淀物利用Speed-Vac干燥，然后测量干燥沉淀物的重量。上清液利用400μl的1M KOH中和并且其最终体积利用0.33M KH2PO4/K2HPO4，pH 7.5调节到1ml。进行离心(13,000rpm，10min)并从上清液测量乳酸的量(Megazyme，K-LATE)。
结果概括在下面表2中。
【表2】
Figure BDA0001034123940001342
Figure BDA0001034123940001351
Figure BDA0001034123940001361
Figure BDA0001034123940001371
Figure BDA0001034123940001381
根据表2，可以证实本发明实施例的细胞内乳酸活性。因为NAD/NADH比率对应于丙酮酸/乳酸比率，所以可以从丙酮酸/乳酸比率度量细胞溶质内的NAD/NADH比率。因此，当乳酸的量减少时，细胞内NAD/NADH比率增加。
试验例3-1：在施用实施例1的化合物的肥胖小鼠(ob/ob)中的减重效应
准备可得自ORIENTBIO的具有遗传肥胖特性的10周龄C57BL/6J Lep ob/ob小鼠。在每个聚碳酸酯饲养笼中(200W×260L×130H(mm)，Three-shine)饲养两只小鼠，笼中温度是20至24℃，相对湿度是35至65％，照度是150至300lux，白天夜晚是12小时，并以每小时空气变换10至15次进行通风。使用由ORIENTBIO制造的低脂食饵(11.9kcal％脂肪，5053，Labdiet)作为饲料。所述饲料装在饲喂器中并允许自由摄取。作为饮用水，使用装在250mL聚碳酸酯基瓶子中、通过滤器和消毒器净化的水，并允许自由摄取。
本发明中合成的实施例1的化合物分别以40mg/kg、80mg/kg和120mg/kg的量向三只C57BL/6J Lep ob/ob小鼠经口施用，每天一次，为期两周。为了施用，使用配备用于经口施用的探头的一次性注射器并将10ml/kg所述化合物经口施用于胃中。作为对照，三只C57BL/6J Lep ob/ob小鼠以与如上所述相同的方式施用120mg/kg量的0.1％月桂基硫酸钠(SLS)。施用后，测量时间依赖性的体重增加率、体重变化和进食量并且结果在下面图1中示出。
试验动物的体重在施用试验材料之前即刻测量，并从开始施用日到试验结束日每周七次。增加的总重量通过从试验结束日前一天测量的体重减去试验开始日测量的体重来计算。进食量通过从试验材料施用的开始日到试验结束日每周两次测量每个个体的饲料供应量和剩余量来计算。
如下面图1的图形所示，可以证实，当与对照相比较时，施用实施例1化合物的C57BL/6J Lep ob/ob小鼠的体重增加率、体重变化和进食量明显减少。
试验例3-2：在施用实施例1的化合物的肥胖小鼠(ob/ob)中的减重效应
试验在与试验例3-1相同的条件下进行，不同之处在于准备可得自ORIENTBIO的具有遗传肥胖特性的6周龄C57BL/6J Lep ob/ob小鼠，实施例1的化合物以100mg/kg的量施用于三只C57BL/6J Lep ob/ob小鼠，并向三只C57BL/6J Lep ob/ob小鼠的每一只施用100mg/kg的0.1％SLS作为对照。测量取决于施用时间的体重增加率、体重变化和进食量，结果在下面图2中示出。
如下面图2的图形所示，可以证实，当与对照相比较时，根据上述方法施用实施例1化合物的C57BL/6J Lep ob/ob小鼠的体重增加率、体重变化和进食量明显减少。
试验例3-3：在施用实施例3和13的化合物的肥胖小鼠(ob/ob)中的减重效应
试验在与试验例3-1相同的条件下进行，不同之处在于准备可得自ORIENTBIO的具有遗传肥胖特性的11周龄C57BL/6J Lep ob/ob小鼠，实施例3和13的每种化合物以100mg/kg的量施用于三只C57BL/6J Lep ob/ob小鼠，并向三只C57BL/6J Lep ob/ob小鼠的每一只施用100mg/kg的0.1％SLS作为对照，试验总共进行6天。测量取决于施用时间的体重增加率、体重变化和进食量，结果在下面图3中示出。
如下面图3的图形所示，可以证实在根据上述方法施用实施例3和13的化合物后6周，当与对照相比较时，C57BL/6J Lep ob/ob小鼠的体重增加率和进食量明显减少。
试验例3-4：在施用实施例4和5的化合物的肥胖小鼠(ob/ob)中的减重效应
试验在与试验例3-1相同的条件下进行，不同之处在于准备可得自ORIENTBIO的具有遗传肥胖特性的12周龄C57BL/6J Lep ob/ob小鼠，实施例4和5的每种化合物以150mg/kg的量施用于三只C57BL/6J Lep ob/ob小鼠，并向三只C57BL/6J Lep ob/ob小鼠的每一只施用150mg/kg的0.1％SLS作为对照，试验总共进行一周。测量取决于施用时间的体重增加率、体重变化和进食量，结果在下面图4中示出。
如下面图4的图形所示，可以证实，当与对照相比较时，根据上述方法施用实施例4 和5的化合物的C57BL/6J Lep ob/ob小鼠的体重增加率和体重变化明显减少并且施用实施 例5的化合物的C57BL/6J Lep ob/ob小鼠的进食量明显减少。
试验例3-5：在施用实施例5和6的化合物的肥胖小鼠(ob/ob)中的减重效应
试验在与试验例3-1相同的条件下进行，不同之处在于准备可得自ORIENTBIO的具有遗传肥胖特性的15周龄C57BL/6J Lep ob/ob小鼠，实施例5和6的化合物以150mg/kg的量施用于三只C57BL/6J Lep ob/ob小鼠，向三只C57BL/6J Lep ob/ob小鼠的每一只施用150mg/kg的0.1％SLS作为对照，试验总共进行一周。测量取决于施用时间的体重增加率、体重变化和进食量，结果在下面图5中示出。
如下面图5的图形所示，可以证实，当与对照相比较时，根据上述方法施用实施例5 和6的化合物的C57BL/6J Lep ob/ob小鼠的体重增加率、体重变化和进食量明显减少。
试验例3-6：在施用实施例8、9和12的化合物的肥胖小鼠(ob/ob)中的减重效应
试验在与试验例3-1相同的条件下进行，不同之处在于准备可得自ORIENTBIO的具有遗传肥胖特性的10周龄C57BL/6J Lep ob/ob小鼠，实施例8、9和12的化合物以150mg/kg的量施用于三只C57BL/6J Lep ob/ob小鼠，向三只C57BL/6J Lep ob/ob小鼠的每一只施用150mg/kg的0.1％SLS作为对照，试验总共进行一周。测量取决于施用时间的体重增加率、体重变化和进食量，结果在下面图6中示出。
如下面图6的图形所示，可以证实，当与对照相比较时，根据上述方法施用实施例 8、9和12的化合物的C57BL/6J Lep ob/ob小鼠的体重增加率、体重变化和进食量明显减少。
试验例3-7：在施用实施例17、18、22和23的化合物的肥胖小鼠(ob/ob)中的减重效 应
试验在与试验例3-1相同的条件下进行，不同之处在于准备可得自ORIENTBIO的具有遗传肥胖特性的6周龄C57BL/6J Lep ob/ob小鼠，实施例17、18、22和23的化合物以100mg/kg的量施用于三只C57BL/6J Lep ob/ob小鼠，向三只C57BL/6J Lep ob/ob小鼠的每一只施用100mg/kg的0.1％SLS作为对照，试验总共进行一周。测量取决于施用时间的体重增加率、体重变化和进食量，结果在下面图10中示出。
如下面图10的图形所示，可以证实，当与对照相比较时，根据上述方法施用实施例 17、18、22和23的化合物的C57BL/6J Lep ob/ob小鼠的体重增加率、体重变化和进食量在一些区间明显减少。
试验例3-8：在施用实施例26的化合物的肥胖小鼠(ob/ob)中的减重效应
试验在与试验例3-1相同的条件下进行，不同之处在于准备可得自ORIENTBIO的具有遗传肥胖特性的10周龄C57BL/6J Lep ob/ob小鼠，实施例26的化合物以150mg/kg的量施用于三只C57BL/6J Lep ob/ob小鼠，向三只C57BL/6J Lep ob/ob小鼠的每一只施用150mg/kg的0.1％SLS作为对照，试验总共进行五天。测量取决于施用时间的体重增加率、体重变化和进食量，结果在下面图11中示出。
如下面图11的图形所示，可以证实，当与对照相比较时，根据上述方法施用实施例 26的化合物的C57BL/6J Lep ob/ob小鼠的体重增加率、体重变化和进食量在一些区间明显减少。
试验例3-9：在施用实施例30的化合物的肥胖小鼠(ob/ob)中的减重效应
试验在与试验例3-1相同的条件下进行，不同之处在于准备可得自ORIENTBIO的具有遗传肥胖特性的6.5周龄C57BL/6J Lep ob/ob小鼠，实施例30的化合物以100mg/kg的量施用于三只C57BL/6J Lep ob/ob小鼠，向三只C57BL/6J Lep ob/ob小鼠的每一只施用100mg/kg的0.1％SLS作为对照，试验总共进行一周。测量取决于施用时间的体重增加率、体重变化和进食量，结果在下面图12中示出。
如下面图12的图形所示，可以证实，当与对照相比较时，根据上述方法施用实施例 30的化合物的C57BL/6J Lep ob/ob小鼠的体重增加率、体重变化和进食量在一些区间明显减少。
试验例3-10：在施用实施例1和35的化合物的肥胖小鼠(ob/ob)中的减重效应
试验在与试验例3-1相同的条件下进行，不同之处在于准备可得自ORIENTBIO的具有遗传肥胖特性的6周龄C57BL/6J Lep ob/ob小鼠，实施例1和35的化合物以100mg/kg的量施用于三只C57BL/6J Lep ob/ob小鼠，向三只C57BL/6J Lep ob/ob小鼠的每一只施用100mg/kg的0.1％SLS作为对照，试验总共进行两周。测量取决于施用时间的体重增加率、体重变化和进食量，结果在下面图13中示出。
如下面图13的图形所示，可以证实，当与对照相比较时，根据上述方法施用实施例 1和35的化合物的C57BL/6J Lep ob/ob小鼠的体重增加率、体重变化和进食量在一些区间明显减少。
试验例3-11：在施用实施例1、38和96的化合物的肥胖小鼠(ob/ob)中的减重效应
试验在与试验例3-1相同的条件下进行，不同之处在于准备可得自ORIENTBIO的具有遗传肥胖特性的6.5周龄C57BL/6J Lep ob/ob小鼠，实施例1、38和96的化合物以100mg/kg的量施用于三只C57BL/6J Lep ob/ob小鼠，向三只C57BL/6J Lep ob/ob小鼠的每一只施用100mg/kg的0.1％SLS作为对照，试验总共进行一周。测量取决于施用时间的体重增加率、体重变化和进食量，结果在下面图14中示出。
如下面图14的图形所示，可以证实，当与对照相比较时，根据上述方法施用实施例 1、38和96的化合物的C57BL/6J Lep ob/ob小鼠的体重增加率、体重变化和进食量在一些区间明显减少。
试验例3-12：在施用实施例1、33和35的化合物的肥胖小鼠(ob/ob)中的减重效应
试验在与试验例3-1相同的条件下进行，不同之处在于准备可得自ORIENTBIO的具有遗传肥胖特性的6周龄C57BL/6J Lep ob/ob小鼠，实施例1、33和35的化合物以100mg/kg的量施用于三只C57BL/6J Lep ob/ob小鼠，向三只C57BL/6J Lep ob/ob小鼠的每一只施用100mg/kg的0.1％SLS作为对照，试验总共进行两周。测量取决于施用时间的体重增加率、体重变化和进食量，结果在下面图15中示出。
如下面图15的图形所示，可以证实，当与对照相比较时，根据上述方法施用实施例 1、33和35的化合物的C57BL/6J Lep ob/ob小鼠的体重增加率、体重变化和进食量在一些区间明显减少。
试验例3-13：在施用实施例1、41和45的化合物的肥胖小鼠(ob/ob)中的减重效应
试验在与试验例3-1相同的条件下进行，不同之处在于准备可得自ORIENTBIO的具有遗传肥胖特性的6周龄C57BL/6J Lep ob/ob小鼠，实施例1、41和45的化合物以100mg/kg的量施用于三只C57BL/6J Lep ob/ob小鼠，向三只C57BL/6J Lep ob/ob小鼠的每一只施用100mg/kg的0.1％SLS作为对照，试验总共进行一周。测量取决于施用时间的体重增加率、体重变化和进食量，结果在下面图16中示出。
如下面图16的图形所示，可以证实，当与对照相比较时，根据上述方法施用实施例 1、41和45的化合物的C57BL/6J Lep ob/ob小鼠的体重增加率、体重变化和进食量在一些区间明显减少。
试验例4：在施用实施例1的化合物的糖尿病小鼠(db/db)中的减重效应
准备可得自ORIENTBIO的具有遗传糖尿病特性的7周龄C57BLKS/J db/db小鼠(chales river laboratories Japan，Inc)。在每个聚碳酸酯饲养笼中(200W×260L×130H(mm)，Three-shine)饲养两只小鼠，笼中温度是22至24℃，相对湿度是30至50％，照度是150至300lux，白天夜晚是12小时，并以每小时空气变换10至15次进行通风。使用由ORIENTBIO制造的低脂食饵(11.9kcal％脂肪，5053，Labdiet)作为饲料。所述饲料装在饲喂器中并允许自由摄取。作为饮用水，使用装在250mL聚碳酸酯基瓶子中、通过滤器和消毒器净化的水，并允许自由摄取。
本发明中合成的实施例1的化合物分别以40mg/kg、80mg/kg和120mg/kg的量向三只C57BLKS/J db/db小鼠经口施用，每天一次，为期四周。为了施用，使用配备用于经口施用的探头的一次性注射器并将10ml/kg所述化合物经口施用于胃中。作为对照，三只C57BLKS/J db/db小鼠以与如上所述相同的方式施用120mg/kg量的0.1％SLS。施用后，测量时间依赖性的体重增加率、体重变化和进食量并且结果在下面图7中示出。另外，测量血糖，结果在下面图8中示出。
试验动物的体重在施用试验材料之前即刻测量，并从开始施用日到试验结束日每周六次。增加的总重量通过从试验结束日前一天测量的体重减去试验开始日测量的体重来计算。进食量通过从试验材料施用的开始日到试验结束日每周两次测量每个个体的饲料供应量和剩余量来计算。血糖在试验材料开始施用日之前测量并在开始施用日和试验结束日之间一周测量一次。
如下面图7和8的图形所示，可以证实，当与对照相比较时，施用实施例1化合物的C57BLKS/J db/db小鼠的体重增加率、体重变化和进食量明显减少。
试验例5：在施用实施例1的化合物的糖尿病小鼠(db/db)中的葡萄糖水平和糖基 化血红蛋白(Hb1Ac)测量结果
准备可得自ORIENTBIO的具有遗传肥胖特性的10周龄C57BLKS/J db/db小鼠。在每个聚碳酸酯饲养笼中(200W×260L×130H(mm)，Three-shine)饲养两只小鼠，笼中温度是22至24℃，相对湿度是30至50％，照度是150至300lux，白天夜晚是12小时，并以每小时空气变换10至15次进行通风。使用由ORIENTBIO制造的低脂食饵(11.9kcal％脂肪，5053，Labdiet)作为饲料。所述饲料装在饲喂器中并允许自由摄取。作为饮用水，使用装在250mL聚碳酸酯基瓶子中、通过滤器和消毒器净化的水，并允许自由摄取。
本发明中合成的实施例1的化合物分别以40mg/kg、80mg/kg和120mg/kg的量向三只C57BLKS/J db/db小鼠经口施用。为了施用，使用配备用于经口施用的探头的一次性注射器并将10ml/kg所述化合物经口施用于胃中。作为对照，三只C57BLKS/J db/db小鼠以与如上所述相同的方式施用120mg/kg量的0.1％SLS。施用后，小鼠禁食14小时并测量其葡萄糖水平和糖基化血红蛋白。结果在下面图9中示出。
如下面图9的图形所示，可以证实，当与对照相比较时，施用实施例1的化合物的C57BLKS/J db/db小鼠的葡萄糖水平和糖基化血红蛋白明显减少。
虽然已经出于说明性的目的公开了本发明的优选实施方式，但本领域技术人员将领会，在不背离权利要求书中公开的本发明的范围和精神之下，各种修改、添加和取代是可能的。

Claims (10)

1.一种化合物或其可药用盐或对映体，所述化合物选自下面的化合物：
Figure FDA0002579095660000011
Figure FDA0002579095660000021
Figure FDA0002579095660000031
Figure FDA0002579095660000041
Figure FDA0002579095660000051
Figure FDA0002579095660000061
Figure FDA0002579095660000071
2.根据权利要求1所述的化合物或其可药用盐或对映体，其中所述化合物是下面的化合物之一：
Figure FDA0002579095660000081
3.根据权利要求2所述的化合物或其可药用盐或对映体，其中所述化合物是下面的化合物之一：
Figure FDA0002579095660000091
4.根据权利要求1所述的化合物或其可药用盐或对映体，其中所述化合物是
Figure FDA0002579095660000092
5.治疗和预防代谢综合征的药物组合物，其包含：(a)治疗有效量的根据权利要求1至4任一项所述的化合物和/或其可药用盐和/或对映体；和(b)可药用的载体、稀释剂或介质，或其组合。
6.根据权利要求5所述的药物组合物，其中所述代谢综合征是肥胖症、脂肪肝综合征、心血管病、糖尿病、肾衰竭、亨廷顿氏病、或炎症。
7.根据权利要求6所述的药物组合物，其中所述代谢综合征是脂肪肝综合征、糖尿病或亨廷顿氏病。
8.根据权利要求6所述的药物组合物，其中所述心血管病是动脉硬化、中风、心肌梗塞、高脂血症、高血压或缺血性心脏病。
9.一种制备2-异丙基-1H-萘并[2,1-d]咪唑-4,5-二酮的方法，所述方法包括以下步骤：
1)在使用吡啶形成的碱性条件下，通过使化合物A与异丁酸酐反应而合成化合物B-1；
2)在使用乙酸酐形成的酸性条件下使化合物B-1与HNO3反应；
3)使用Pd/C和肼将化合物B-2还原；
4)在使用乙酸形成的酸性条件下将化合物B-3环化；和
5)在使用DMF形成的碱性条件下，使用2-碘氧基苯甲酸(IBX)将化合物B-4氧化，以产生2-异丙基-1H-萘并[2,1-d]咪唑-4,5-二酮(化合物B-5)：
Figure FDA0002579095660000101
10.根据权利要求6所述的药物组合物，其中所述炎症是视网膜炎。
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