JPH04230285A - 利尿作用を有する医薬品およびその製造方法ならびに新規の３，７−ジアザビシクロ〔３．３．１〕ノナン化合物およびその製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、利尿作用を有する薬理
的作用物質としての３，７，９，９−テトラ置換された
３，７−ジアザビシクロ〔３．３．１〕ノナン化合物お
よび作用物質として３，７，９，９−テトラ置換された
３，７−ジアザビシクロ〔３．３．１〕ノナン化合物を
含有する利尿作用を有する医薬品ならびに貴重な薬理的
特性、特に利尿作用を有する新規の３，７，９，９−テ
トラ置換された３，７−ジアザビシクロ〔３．３．１〕
ノナン化合物に関する。

【０００２】

【従来の技術】欧州特許公開第０１０３８３３号明細書
から、心臓に有効な、特に抗不整脈特性を有する、脂肪
族基により３，７，９，９−テトラ置換された３，７−
ジアザビシクロ〔３．３．１〕ノナン化合物が公知であ
る。欧州特許公開第０３０６８７１号明細書には、３位
に場合により置換されたベンズヒドリル基またはシンナ
ミル基を有し、心臓に有効な、特に徐脈およびカルシウ
ム拮抗特性を有しかつ心臓リズムに有利な影響を有する
、３，７，９，９−テトラ置換された３，７−ジアザビ
シクロ〔３．３．１〕ノナン化合物が記載されている。 欧州特許公開第０３０１２４５号明細書には、３位にベ
ンジル基を有しおよび中間生成物として胃の運動に影響
を与える薬理作用を有しかつ３位に置換されたスルホニ
ル基を有する３，７，９，９−テトラ置換された３，７
−ジアザビシクロ〔３．３．１〕ノナン化合物を製造す
るために使用される、３，７，９，９−テトラ置換され
た３，７−ジアザビシクロ〔３．３．１〕ノナン化合物
が記載されている。

【０００３】

【発明が解決しょうとする課題】本発明の課題は、改良
された作用特性を有する新規の利尿作用に有効な製薬的
調剤を開発することであった。

【０００４】

【課題を解決するための手段】前記課題は、利尿作用を
有する医薬品を製造するために、利尿作用物質として、
一般式Ｉ：

【０００５】

【化１２】

【０００６】〔式中、Ｒ１は１個から６個の炭素原子を
有するアルキル基、二重結合が直接窒素原子に結合して
いない３個から６個の炭素原子を有するアルキレン基、
４個から９個の炭素原子を有するシクロアルキルアルキ
ル基またはベンジル基を表し、Ｒ２は低級アルキル基を
表しかつＲ３は低級アルキル基を表すかまたはＲ２とＲ
３はいっしょに３個から６個の炭素原子を有するアルキ
レン鎖を形成しかつＲ４は１個から６個の炭素原子を有
するアルキル基、二重結合が直接窒素原子に結合してい
ない３個から６個の炭素原子を有するアルケニル基また
は４個から９個の炭素原子を有するシクロアルキルアル
キル基を表し、またはＲ４は一般式ａ：

【０００７】

【化１３】

【０００８】（式中、Ｒ５は水素原子、ハロゲン原子、
低級アルキル基または低級アルコキシ基を表しかつＺは
１個から３個の炭素原子を有するアルキレン鎖または二
重結合がフエニル基に共役結合しているプロペニレン鎖
を表す）で示される基を表し、またはＲ４は一般式ｂ：

【０００９】

【化１４】

【００１０】（式中、Ｒ６は水素原子、ハロゲン原子、
低級アルキル基または低級アルコキシ基を表しおよびＲ
７は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基または低
級アルコキシ基を表す）で示される基を表す〕で示され
る３，７−ジアザビシクロ〔３．３．１〕ノナン化合物
ならびにその生理的に認容される酸付加塩を使用するこ
とにより解決される。

【００１１】式Ｉで示される化合物において、Ｒ１がア
ルキル基を表す場合は、該化合物は直鎖または枝分かれ
鎖状であってもよく、１個から６個、有利には３個から
６個の炭素原子を有することができる。アルケニル基Ｒ
１は同様に直鎖または枝分れ鎖状であってもよく、６個
までの、有利には３個または４個の炭素原子を有するこ
とができる。シクロアルキルアルキル基Ｒ１は４個から
９個、有利には４個から７個の炭素原子を有し、特に３
個から６個の炭素原子を有するシクロアルキル基により
置換された、１個から３個の炭素原子を有するアルキレ
ン鎖、有利にはシクロアルキル置換されたメチレン基か
らなることができる。特に適当な基Ｒ１として、アルキ
ル基、特に枝分れ鎖状アルキル基およびシクロアルキル
メチル基が挙げられる。

【００１２】置換基Ｒ２およびＲ３が低級アルキル基を
表す場合は、該アルキル基は直鎖または枝分かれ鎖状で
あってもよく、１個から４個、有利には１個から３個の
炭素原子を有することができる。アルキル基Ｒ２および
Ｒ３は有利には同種のものを表す。Ｒ２およびＲ３がい
っしょにアルキレン鎖を形成する場合は、該鎖は３個か
ら６個、有利には４個から５個の炭素原子を有すること
ができる。

【００１３】式Ｉで示される化合物において基Ｒ４がア
ルキル基を表す場合は、該アルキル基は直鎖または枝分
かれ鎖状であってもよく、１個から６個、有利には３個
から６個の炭素原子を有することができる。アルケニル
基Ｒ４は直鎖または枝分かれ鎖状であってもよく、６個
までの有利には３個から４個の炭素原子を有することが
できる。シクロアルキルアルキル基Ｒ４は４個から９個
の、有利には４個から７個の炭素原子を有し、特に３個
から６個の炭素原子を有するシクロアルキル基により置
換された、１個から３個の炭素原子を有するアルキレン
鎖、有利にはシクロアルキル置換されたメチレン基を表
すことができる。特に適当な基Ｒ４としてアルキル基、
特に枝分れのアルキル基およびシクロアルキルメチル基
が挙げられる。

【００１４】式Ｉで示された化合物において基Ｒ４は、
場合により置換された、式ａで示されるフエニルアルキ
ル基またはシンナミル基を表すこともできる。フエニル
基の置換基Ｒ５が低級アルキル基を表すかまたは含有す
る場合は、該アルキル基は、１個から４個の、特に１個
または２個の炭素原子を有することができる。ハロゲン
置換基Ｒ５は有利にはフッ素または塩素を表す。鎖Ｚは
１個から３個の炭素原子を有し、特にメチレン基または
その二重結合がフエニル基に共有結合しているプロペニ
レン鎖を表すことができる。

【００１５】式Ｉで示される化合物において、基Ｒ４は
場合により置換されたベンズヒドリル基ｂを表すことも
できる。ベンズヒドリル基ｂの置換基Ｒ６および／また
はＲ７が低級アルキル基を表すかまたは含有する場合は
、該アルキル基は、１個から４個の、特に１個または２
個の炭素原子を有することができる。ハロゲン置換基は
、有利にはフッ素または塩素を表す。

【００１６】式Ｉで示される化合物の生理的に認容され
る酸付加塩として、無機酸、たとえばハロゲン化水素酸
、特に塩化水素酸または硫酸との塩、もしくは有機酸、
たとえば低級脂肪族モノまたはジカルボン酸、たとえば
酢酸、フマル酸、酒石酸、乳酸、マレイン酸ないしクエ
ン酸またはサリチル酸、もしくはスルホン酸、たとえば
低級アルキルスルホン酸、メタンスルホン酸または場合
によりベンゼン核にハロゲン原子ないし低級アルキル基
により置換されたベンゼンスルホン酸、たとえばｐ−ト
ルオールスルホン酸との塩が適当である。

【００１７】本発明の対象は、式Ｉで示される化合物を
医薬品製造のために利尿作用を有する薬理的作用物質と
して使用することおよび該作用物質を使用して製造され
た利尿作用を有する医薬品である。

【００１８】一般式Ｉａ：

【００１９】

【化１５】

【００２０】〔式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は前記のも
のを表しおよびＮ−Ｒ４’は一般式ａ′：

【００２１】

【化１６】

【００２２】（式中、ｎは１〜３でありおよびＲ５’は
ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基を表
し、ｎが２ないし３である場合は水素原子を表す）で示
される基を表す〕で示される３，７−ジアザビシクロ〔
３．３．１〕ノナン化合物は、未だに文献にまだ記載さ
れておらず、同様に本発明の対象である新規の貴重な薬
理的作用物質である。

【００２３】本発明にもとづき利尿作用物質として使用
される、式Ｉで示される化合物は、前記欧州特許明細書
、すなわち欧州特許公開第０１０３８８３号明細書、同
第０３０１２４５号明細書および同第０３０６８７１号
明細書に記載された化合物の範囲に該当し、これらから
公知である。

【００２４】ところで意想外にも、式Ｉで示される３，
７，９，９−テトラ置換された３，７−ジアザビシクロ
〔３．３．１〕ノナン化合物が、新規形式の作用特性で
優れており、前記の心臓に有効な特性とならんで顕著な
利尿作用を有することが判明した。その際本発明にもと
づき使用される化合物は更に、良好な認容性およびナト
リウム排出とカリウム排出との有利な比で優れている。 式Ｉで示される化合物の利尿作用は、動物、たとえばラ
ットの生体内での薬理試験で測定することができる。

【００２５】薬理的実験方法の記載 １．　　生きたラットの利尿測定 試料物質により生ずる利尿の増加をラットで測定した。 それぞれ３匹の動物のグループに試料物質を水溶液また
は懸濁液で経口投与した。付加的に試験グループの動物
と対照グループの動物に体重１ｋｇに対しそれぞれ２５
ｍｌの量の水をなおそのつど経口投与した。その後尿を
６時間をこえて収集した。尿中に排出したナトリウム量
を測定し、体重１００ｇに対するミリ当量で計算した。 試料物質により生ずる利尿増加の係数として試験動物グ
ループによる排出量と対照動物グループによる排出量と
の比を記載した。

【００２６】前記方法により式Ｉで示される化合物の代
表的群を用いて得られた実験結果を以下第Ｉ表に記載し
た。

【００２７】

【表１】

【００２８】

【表２】

【００２９】２．　　麻酔をかけたラットの利尿作用、
ナトリウム利尿性およびカリウム利尿性作用の測定体重
３２０〜３７０ｇを有する雄のウィスタールラット（Ｗ
ｉｓｔａｒ　　Ｒａｔ）で実験した。動物は実験開始前
約１７時間食事を与えなかったが、通常の水道の水は常
に自由に与えた。

【００３０】全動物にウレタン（１．３ｇ／ｋｇ）の腹
腔内注射により麻酔をかけ、引続き気管切開した。試料
物質の静脈注入および生理食塩液（６ｍｌ／ｈ）の注入
のために、大腿部左静脈にプラスチックの管を入れた。 動脈血圧を記録するために大腿部左動脈に挿管した。腹
腔の切開により膀胱を露出し、カテーテルで尿を体外に
導出した。カテーテルを膀胱の大部分が機能的に除去さ
れるように膀胱内に固定した。引続き尿管を結束した。

【００３１】解剖中および実験の間動物を加熱した手術
台の上に置いた。体温を３７℃に一定に維持した。５分
間の前段階中に尿を収集しそのなかに排出したカリウム
およびナトリウムの量を測定した。引続き試料物質を生
体に投与した。試料物質の影響下で排出した尿を１２分
間収集しそのなかに排出したナトリウムおよびカリウム
の量を測定した。以下第２表に前記試験方法により１０
ミリモル／ｋｇの投与で得られた試料物質Ｎｒ．４とＮ
ｒ．１３とに関する値を記載した。

【００３２】

【表３】

【００３３】前記薬理的試料結果から、式Ｉで示される
化合物が顕著な利尿作用を有することが判明した。表Ｉ
Ｉから該化合物により生じた利尿においてナトリウム排
出がカリウム排出より何倍も多く増加することが判明し
た。これは生理的に有利なナトリウム／カリウム排出特
性を有する化合物の利尿作用を示している。その良好な
利尿特性のために、該物質は疾病状態の治療における利
尿薬として適当であり、該状態では、浮腫を洗浄するた
めに増加した尿排出と上昇した塩排出が必要である。

【００３４】式Ｉで示される物質の利尿有効性と心臓に
有効な特性との有利な組合せにより該物質は心不全と高
血圧を治療する範囲で利尿増加と浮腫の洗浄に特に適し
ている。使用すべき用量は個人により異なってもよく、
治療すべき状態、使用した物質および投与形態の種類に
応じてもちろん変化させることができる。たとえば非経
口的投与では一般に経口投与より少ない作用物質を有す
る。しかしながら一般に人間および比較的大きな哺乳類
に投与するためには、一回服用当り作用物質０．５〜５
０ｍｇ、特に１〜２０ｍｇの作用物質含量を有する薬剤
が適当である。

【００３５】該化合物は、本発明にもとづき通常の製薬
的補助物質および／または担持物質といっしょに固体ま
たは液体の製薬的調剤中に含有されていてもよい。たと
えば固体の製剤として経口投与可能な製剤、たとえば錠
剤、カプセル、粉末、顆粒または糖衣錠が挙げられもし
くは座薬も可能である。固体の製剤は、通常の製薬的補
助剤、たとえば便軟化剤または錠剤崩壊剤のほかに通常
の製薬的無機および／または有機担持物質、たとえばタ
ルク、乳糖または澱粉を含有することができる。液体製
剤、たとえば溶液、懸濁液またはエマルジョンは、通常
の稀釈剤、たとえば水、油状物質および／または懸濁剤
たとえばポリエチレングリコール等を含有することがで
きる。付加的に他の補助物質、たとえば保存剤、矯味剤
等を添加することができる。

【００３６】作用物質を製薬的補助物質および／または
担持物質と自体公知方法で混合し製剤にすることができ
る。固体の薬剤の形を製造するために作用物質をたとえ
ば補助物質および／または担持物質と通常の方法で混合
し、湿らせてまたは乾燥して粒状化することができる。 使用される添加物の種類に応じて場合により簡単な混合
により錠剤にできる粉末を得ることができる。顆粒また
は粉末を直接カプセルにつめるかまたは通常の方法で錠
剤に圧縮することができる。これを所望の場合は公知方
法で糖衣錠にすることができる。

【００３７】式Ｉで示される化合物は、自体公知方法で
たとえば前記引用の欧州特許明細書に記載の方法により
または該方法に類似して製造することができる。

【００３８】たとえばａ）一般式ＩＩ：

【００３９】

【化１７】

【００４０】〔式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は前記のも
のを表す〕で示される化合物を、一般式ＩＩＩ：Ｒ４−
Ｘ　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　ＩＩＩ
〔式中、Ｒ４は前記のものを表し、Ｘはアミノリシスに
より分離可能の基を表す〕で示される化合物と反応させ
るか、またはｂ）一般式Ｉｂ：

【００４１】

【化１８】

【００４２】〔式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は前記のも
のを表しＮ−Ｒ４”は、１個から６個の炭素原子を有す
るアルキル基、４個から９個の炭素原子を有するシクロ
アルキルアルキル基または一般式ａ″：

【００４３】

【化１９】

【００４４】〔式中、ｎおよびＲ５は前記のものを表す
）で示される基を表す〕で示される化合物を製造するた
めに、一般式ＩＶ：

【００４５】

【化２０】

【００４６】（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４”は
前記のものを表す）で示される化合物を還元しかつ所望
の場合は式Ｉで示される遊離化合物をその生理的に認容
される酸付加塩に転化するかまたは酸付加塩を式Ｉで示
される遊離化合物に転化することにより式Ｉで示される
化合物を得ることができる。

【００４７】式ＩＩで示される化合物と式ＩＩＩで示さ
れる化合物との反応は自体公知方法でアミンをアルキル
化する通常の条件下で実施することができる。したがっ
て反応を有利には反応条件下で不活性の有機溶剤中で塩
基条件下で実施する。式ＩＩＩで示される化合物中のア
ミノリシスにより分離可能の基として有利にはハロゲン
原子、たとえば塩素ないし臭素もしくは有機スルホン酸
基も該当し、該基にはたとえば低級アルカンスルホン酸
、たとえばメタンスルホン酸または芳香族スルホン酸、
たとえばベンゼンスルホン酸または低級アルキル基ない
しハロゲン原子により置換されたベンゼンスルホン酸た
とえばトルオールスルホン酸ないしブロムベンゼンスル
ホン酸の基が該当する。不活性有機溶剤として特に中性
溶剤、たとえばエーテル特に環式エーテル、たとえばテ
トラヒドロフラン、ジメチルホルムアミドまたは芳香族
炭素水素が適当である。有利には、反応を少なくとも１
種の当量の塩基の存在下で実施する。適当な塩基は、た
とえばアルカリ金属カルボネート、アルカリ金属アミド
、アルカリ金属ヒドリドまたはリチウム有機化合物たと
えば低級アルキルリチウムまたはフエニルリチウムであ
る。したがってたとえばテトラヒドロフランまたはジメ
チルホルムアミド中のリチウムアミドの使用が有利であ
ると示される。反応温度は使用される塩基の種類に応じ
て変化することができ、０℃と溶剤の沸騰温度との間で
選択することができる。

【００４８】式ＩＶで示されるテトラオクソ化合物の還
元を、自体公知方法で、たとえば還元剤として金属ヒド
リド錯体を使用して実施することができる。還元剤とし
て、たとえばリチウムアルミニウムヒドリドが好適であ
る。有利には反応を、反応条件下で不活性の有機溶剤た
とえば環式エーテル、たとえばテトラヒドロフランまた
は環式エーテルと芳香族炭素水素たとえばトルエンとか
らなる混合物中で過剰の還元剤を使用して、上昇した温
度、たとえば８０〜１２０℃の温度で実施する。

【００４９】式Ｉで示される化合物を自体公知方法で反
応混合物から単離し洗浄することができる。酸付加塩を
通常の方法で遊離した塩基に転化し、これを所望の場合
は公知方法で薬理的に認容される酸付加塩に転化する。

【００５０】式ＩＩで示される出発化合物は公知であり
自体公知方法で、たとえば式Ｖ：

【００５１】

【化２１】

【００５２】（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は前記もの
もを表す）で示される化合物の還元により、製造するこ
とができる。式ＩＶで示される化合物は、公知であるか
または自体公知方法で、たとえば式Ｖで示される化合物
と式ＩＩＩｂ：Ｒ４”−Ｘ　　　　　　　　　　　　　
　　　ＩＩＩｂ（式中、Ｒ４”およびＸは前記のものを
表す）で示される化合物との反応により、得ることがで
きる。

【００５３】

【実施例】本発明を以下の実施例により詳細に説明する
、しかし本発明の範囲は実施例に限定されない。

【００５４】以下例１〜３には、式Ｉで示される作用物
質を有する本発明にもとづく医薬品ならびにそのような
医薬品の製法が記載されている。

【００５５】例１：錠剤 組成：　　Ｎ，Ｎ′−ジシクロプロピルメチル−９，９
−テトラメチレン−３，７−ジアザビシクロ〔３．３．
１〕ノナン−ジヒドロクロリド　　２０部　　トウモロ
コシ澱粉　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　３０
部　　ラクトース　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　５５部　　Ｋｏｌｌｉｄｏｎ　　２５
（Ｒ）　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　５部　　ステアリン酸マグネ
シウム　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　２部　　タルク　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　３部　　合計　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　１１５部製造方法：作用
物質をトウモロコシ澱粉および微細粉末状ラクトースと
混合器内で混合した。生じた混合物を脱塩水中ポリビニ
ルピロリドン（ＢＡＳＦ社のＫｏｌｌｉｄｏｎ　　２５
（Ｒ））の２０％溶液で完全に湿らせた。 必要な場合は、更に脱塩水を加えた。湿った顆粒を２ｍ
ｍフィルタを通過させ、桟棚で４０℃で乾燥し引続き１
ｍｍフィルタ（Ｆｒｅｗｉｔｔ−Ｍａｓｃｈｉｎｅ）を
通過させた。顆粒をステアリン酸マグネシウムおよびタ
ルクと混合後、混合物から重量１１５ｍｇを有する錠剤
に圧縮し、錠剤それぞれが作用物質２０ｍｇを有した。

【００５６】例２：カプセル 組成：　　Ｎ−イソブチル−Ｎ′−イソプロピル−９，
９−ペンタメチレン−３，７−ジアザビシクロ〔３．３
．１〕ノナン−ジヒドロゲンフマラート　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　２０部　　トウモロコシ澱粉　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　２０部　　ラクトース　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　４５部
　　Ｋｏｌｌｉｄｏｎ　　２５（Ｒ）　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　３部　　ステアリン酸マグネシウム　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　１．５部　　Ａｅｒｏｓｉｌ　　２００（Ｒ
）　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　０．５部　　合計　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　９
０部製造方法：作用物質をトウモロコシ澱粉および微細
粉末状ラクトースと混合器内で混合した。生じた混合物
を脱塩水中ポリビニルピロリドン（ＢＡＳＦ社のＫｏｌ
ｌｉｄｏｎ　　２５（Ｒ））の２０％溶液で完全に湿ら
せた。 必要な場合は脱塩水を加えた。湿った顆粒を１．６ｍｍ
フィルタ（Ｆｒｅｗｉｔｔ−Ｍａｓｃｈｉｎｅ）を通過
させ、桟棚で４０℃で乾燥し引続き１ｍｍフィルタ（Ｆ
ｒｅｗｉｔｔ）を通過させた。顆粒をステアリン酸マグ
ネシウムおよび高分散した珪酸（Ｄｅｇｕｓｓａ社のＡ
ｅｒｏｓｉｌ　　２００（Ｒ））との混合後、混合物か
ら自動カプセルマシンを用いてそれぞれ９０ｍｇを規格
４の硬室ゼラチンカプセルに充填し、カプセルそれぞれ
が作用物質２０ｍｇを有した。

【００５７】例３：アンプル 組成（アンプルに対し）：　　Ｎ，Ｎ′−ジシクロプロ
ピルメチル−９，９−テトラメチレン− ３，７−ジアザビシクロ〔３．３．１〕ノナン−ジヒド
ロクロリド　　　　５ｍｇ　　塩化ナトリウム　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　１６ｍｇ　　注射
用水　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　２．０ｍｌ製造方法：塩化ナトリウムを注射用水に
溶かし作用物質を加え、撹拌下で溶かした。十分な注射
用水を最終容量まで充填した。バッチを０．２５μの薄
膜フィルタを通過させた。褐色ガラスアンプルにそれぞ
れ２．１５ｍｌを充填し溶融した。１２１℃で３０分間
蒸気で殺菌した。注射溶液２ｍｌは作用物質５ｍｇを含
有した。

【００５８】以下の例では式Ｉで示される化合物の製法
を詳細に説明する。

【００５９】例４：３−ブチル−７−（２，５−ジメチ
ルベンジル）−９，９−ジメチル−３，７−ジアザビシ
クロ〔３．３．１〕ノナン＝試料物質Ｎｒ．１９３−ｎ
−ブチル−９，９−ジメチル−３，７−ジアザビシクロ
〔３．３．１〕ノナン３．５ｇをジメチルホルムアミド
２５ｍｌに溶かし、該溶液にリチウムアミド０．８ｇを
加えた。更に反応バッチを温度６０℃で１時間保持し、
引続き冷却した。冷却後ジメチルホルムアミド１０ｍｌ
中２，５−ジルチルベンジルクロリド５．６ｇ溶液を滴
加し、反応混合物を８０℃で更に４時間撹拌した。引続
き反応混合物にクエン酸水溶液を加えた、その際クエン
酸塩として表題化合物を溶解した。溶液をジエチルエー
テルで洗浄し、引続き稀釈した水酸化ナトリウム溶液の
添加によりアルカリ性にした、その際表題化合物を塩基
として再び分離した。これをジエチルエーテルで抽出し
た。エーテル抽出物を硫酸マグネシウムを介して乾燥し
た後エーテル溶液を濾過しエーテルを分別蒸溜した。残
留した油状物を２１０℃、０．０１ｍｍＨｇで球管内で
の蒸溜により洗浄した。

【００６０】油状物として得られた表題化合物をエーテ
ル中に溶かした。溶液に等モル量のサリチル酸溶液を撹
拌および氷冷下で滴加した。析出したサリチル酸塩を濾
過し乾燥させた。溶融温度１５３〜１５５℃を有する表
題化合物のサリチル酸塩２．１ｇを得た。

【００６１】例５：３−ブチル−７−（２，５−ジメチ
ルベンジル）−９，９−ジメチル−３，７−ジアザビシ
クロ〔３．３．１〕ノナン＝試料物質Ｎｒ．１９Ａ）３
−ブチル−９，９−ジメチル−２，４，６，８−テトラ
オクソ−３，７−ジアザビシクロ〔３．３．１〕ノナン
２．６ｇを炭酸カリウム１．７ｇを有するジメチルホル
ムアミド５０ｍｌ中で１２０℃で１時間加熱した。冷却
後反応混合物にジメチルホルムアミド２０ｍｌ中２，５
−ジメチルベンジルクロリド１．８ｇ溶液を滴加し、反
応混合物を１２０℃で更に３時間加熱した。後処理のた
めに引続きジメチルホルムアミドを分別蒸溜し残留物を
ジクロルメタンに入れ、ｐＨ値をアルカリ性に調整した
水で洗浄した。ジクロルメタン相を分離し、硫酸マグネ
シウムを介して乾燥し濃縮した。残留物として残留する
エーテル／アセトンからなる粗製生成物を再結晶した後
溶融温度１５９〜１６１℃を有する３−ブチル−７−（
２，５−ジメチルベンジル）−９，９−ジメチル−２，
４，６，８−テトラオクソ−３，７−ジアザビシクロ〔
３．３．１〕ノナン１．２ｇを得た。

【００６２】Ｂ）無水テトラヒドロフラン１４０ｍｌお
よび無水トルエン６０ｍｌからなる混合物中リチウムア
ルミニウムヒドリド５ｇを油浴で加熱した（油浴温度８
０℃）。この油浴温度でテトラヒドロフラン７０ｍｌお
よびトルエン３０ｍｌからなる混合物中３−ブチル−７
−（２，５−ジメチルベンジル）−９，９−ジメチル−
２，４，６，８−テトラオクソ−３，７−ジアザビシク
ロ〔３．３．１〕ノナン１１．２ｇ溶液を緩慢に滴加し
た。反応混合物を温度１２０℃で更に６時間保持した。 後処理のために引続き塩基条件下で反応混合物に水５ｍ
ｌ、１５％の水酸化ナトリウム水溶液５ｍｌおよび再び
水１５ｍｌを相次いで加えることにより加水分解した。 形成された沈殿物を濾過した。瀘液をジクロルメタンで
数回析出した。合したジクロルメタン抽出物を硫酸マグ
ネシウムを介して乾燥し、濃縮した。残留した油状物を
２１０℃、０．０１ｍｍＨｇで球管内での蒸溜により洗
浄した。そのように得られた油状の表題化合物を例４に
記載のようにサリチル酸と反応させそのモノサリチラー
トを生じた。溶融温度１５３〜１５５℃を有する表題化
合物のサリチラート、収量６．８ｇ。

【００６３】例４および例５に記載の方法により式Ｉで
示される以下の化合物も得られた。試料物質の番号は前
記第Ｉ表の番号である。

【００６４】

Claims (9)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】　　一般式Ｉ： 【化１】 〔式中、Ｒ１は１個から６個の炭素原子を有するアルキ
   ル基、二重結合が直接窒素原子に結合していない、３個
   から６個の炭素原子を有するアルキレン基、４個から９
   個の炭素原子を有するシクロアルキルアルキル基または
   ベンジル基を表し、Ｒ２は低級アルキル基を表し、かつ
   Ｒ３は低級アルキル基を表すかまたはＲ２とＲ３はいっ
   しょに３個から６個の炭素原子を有するアルキレン鎖を
   形成しかつＲ４は１個から６個の炭素原子を有するアル
   キル基、二重結合が直接窒素原子に結合していない３個
   から６個の炭素原子を有するアルケニル基または４個か
   ら９個の炭素原子を有するシクロアルキルアルキル基を
   表し、またはＲ４は一般式ａ： 【化２】 （式中、Ｒ５は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル
   基または低級アルコキシ基を表しかつＺは１個から３個
   の炭素原子を有するアルキレン鎖または二重結合がフエ
   ニル基に共役結合しているプロペニレン鎖を表す）で示
   される基を表し、またはＲ４は一般式ｂ：【化３】 （式中、Ｒ６は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル
   基または低級アルコキシ基を表しかつＲ７は水素原子、
   ハロゲン原子、低級アルキル基または低級アルコキシ基
   を表す）で示される基を表す〕で示される３，７−ジア
   ザビシクロ〔３．３．１〕ノナン化合物またはその生理
   学的に認容された酸付加塩を含有する利尿作用を有する
   医薬品。
2. 【請求項２】　　式中、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が請求項
   １記載のものを表し、Ｒ１が１個から６個の炭素原子を
   有するアルキル基または４個から７個の炭素原子を有す
   るシクロアルキルアルキル基を表す請求項１記載の３，
   ７−ジアザビシクロ〔３．３．１〕ノナン化合物を含有
   する利尿作用を有する医薬品。
3. 【請求項３】　　式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が請求項
   ２記載のものを表し、Ｒ４が１個から６個の炭素原子を
   有するアルキル基、４個から７個の炭素原子を有するシ
   クロアルキルアルキル基または式ｂで示される基を表す
   請求項２記載の３，７−ジアザビシクロ〔３．３．１〕
   ノナン化合物を含有する利尿作用を有する医薬品。
4. 【請求項４】　　式中、Ｒ２およびＲ３が請求項３記載
   のものを表し、Ｒ１が３個から６個の炭素原子を有する
   アルキル基または４個から７個の炭素原子を有するシク
   ロアルキルアルキル基を表し、Ｒ４が３個から６個の炭
   素原子を有するアルキル基または４個から７個の炭素原
   子を有するシクロアルキルアルキル基を表す請求項３記
   載の３，７−ジアザビシクロ〔３．３．１〕ノナン化合
   物を含有する利尿作用を有する医薬品。
5. 【請求項５】　　Ｎ，Ｎ′−ジシクロプロピルメチル−
   ９，９−テトラメチレン−３，７−ジアザビシクロ〔３
   ．３．１〕ノナン、Ｎ−イソブチル−Ｎ′−イソプロピ
   ル−９，９−ペンタメチレン−３，７−ジアザビシクロ
   〔３．３．１〕ノナンおよびこれらの生理的に認容され
   る酸付加塩である請求項４記載の３，７−ジアザビシク
   ロ〔３．３．１〕ノナン化合物を含有する利尿作用を有
   する医薬品。
6. 【請求項６】　　請求項１記載の式Ｉで示される利尿作
   用に有効な量の３，７−ジアザビシクロ〔３．３．１〕
   ノナン化合物を通常の製薬的補助物質といっしょに適当
   な医薬の形に変えることを特徴とする利尿作用を有する
   医薬品の製造方法。
7. 【請求項７】　　一般式Ｉａ： 【化４】 〔式中、Ｒ１は１個から６個の炭素原子を有するアルキ
   ル基、二重結合が窒素原子に結合していない３個から６
   個の炭素原子を有するアルケニル基、４個から９個の炭
   素原子を有するシクロアルキルアルキル基またはベンジ
   ル基を表し、Ｒ２は低級アルキル基を表しかつＲ３は低
   級アルキル基を表すかまたはＲ２とＲ３はいっしょに３
   個から６個の炭素原子を有するアルキレン鎖を形成しか
   つＮ−Ｒ４’は一般式ａ′： 【化５】 （式中、ｎは１〜３でありかつＲ５’はハロゲン原子、
   低級アルキル基、低級アルコキシ基、またはｎが２また
   は３の場合は水素原子を表す）で示される基を表す〕で
   示される３，７−ジアザビシクロ〔３．３．１〕ノナン
   化合物ならびにその生理的に認容される酸付加塩。
8. 【請求項８】　　一般式Ｉａ： 【化６】 〔式中、Ｒ１は１個から６個の炭素原子を有するアルキ
   ル基、二重結合が窒素原子に結合していない３個から６
   個の炭素原子を有するアルケニル基、４個から９個の炭
   素原子を有するシクロアルキルアルキル基またはベンジ
   ル基を表し、Ｒ２は低級アルキル基を表しかつＲ３は低
   級アルキル基を表すかまたはＲ２とＲ３はいっしょに３
   個から６個の炭素原子を有するアルキレン鎖を形成しか
   つＮ−Ｒ４’は一般式ａ′： 【化７】 （式中、ｎは１〜３でありかつＲ５’はハロゲン原子、
   低級アルキル基、低級アルコキシ基またはｎが２ないし
   ３である場合は、水素原子を表す）で示される基を表す
   〕で示される３，７−ジアザビシクロ〔３．３．１〕ノ
   ナン化合物の製造方法において、一般式ＩＩ：【化８】 〔式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は前記のものを表す〕で
   示される化合物を一般式ＩＩＩａ：Ｒ４’−Ｘ　　　　
   　　　　ＩＩＩａ〔式中、Ｒ４’は前記のものを表しＸ
   はアミノリシスにより分離可能な保護基を有する〕で示
   される化合物と反応させ、および場合により式Ｉａで示
   される遊離化合物をその生理的に認容される酸付加塩に
   転化しまたは酸付加塩を式Ｉａで示される遊離化合物に
   転化することを特徴とする３，７−ジアザビシクロ〔３
   ．３．１〕ノナン化合物の製造方法。
9. 【請求項９】　　一般式Ｉａ： 【化９】 〔式中、Ｒ１は１個から６個の炭素原子を有するアルキ
   ル基、その二重結合が窒素原子に結合していない３個か
   ら６個の炭素原子を有するアルケニル基、４個から９個
   の炭素原子を有するシクロアルキルアルキル基またはベ
   ンジル基を表し、Ｒ２は低級アルキル基を表しかつＲ３
   は低級アルキル基を表すかまたはＲ２とＲ３はいっしょ
   に３個から６個の炭素原子を有するアルキレン鎖を形成
   しおよびＮ−Ｒ４’は一般式ａ′： 【化１０】 （式中、ｎは１〜３でありかつＲ５’はハロゲン原子、
   低級アルキル基、低級アルコキシ基またはｎが２ないし
   ３である場合は水素原子を表す）で示される基を表す〕
   で示される３，７−ジアザビシクロ〔３．３．１〕ノナ
   ン化合物の製造方法において、一般式ＩＶａ：【化１１
   】 （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４’は前記のものを
   表す）で示された化合物を還元しおよび場合により式Ｉ
   ａで示される遊離化合物をその生理的に認容される酸付
   加塩に転化しまたは酸付加塩を式Ｉａで示される遊離化
   合物に転化することを特徴とする３，７−ジアザビシク
   ロ〔３．３．１〕ノナン化合物の製造方法。