HU210686B - Process for producing 3,7-diazobicyclo(3,3.1)nonan compounds and pharmaceutical compositions containing the same - Google Patents

Process for producing 3,7-diazobicyclo(3,3.1)nonan compounds and pharmaceutical compositions containing the same Download PDF

Info

Publication number
HU210686B
HU210686B HU911922A HU192291A HU210686B HU 210686 B HU210686 B HU 210686B HU 911922 A HU911922 A HU 911922A HU 192291 A HU192291 A HU 192291A HU 210686 B HU210686 B HU 210686B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
alkyl
diazabicyclo
compound
group
Prior art date
Application number
HU911922A
Other languages
German (de)
English (en)
Other versions
HUT58097A (en
HU911922D0 (en
Inventor
Gerd Buschmann
Ulrich Kuehl
Uwe Schoen
Dieter Ziegler
Kurt Burow
Arman Farjam
Gerda Varchmin
Original Assignee
Kali Chemie Pharma Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Kali Chemie Pharma Gmbh filed Critical Kali Chemie Pharma Gmbh
Publication of HU911922D0 publication Critical patent/HU911922D0/hu
Publication of HUT58097A publication Critical patent/HUT58097A/hu
Publication of HU210686B publication Critical patent/HU210686B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/08—Bridged systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

Találmányunk tárgya eljárás hatóanyagként 3,7,9,9-tetraszubsztituált-3,7-diazabiciklo[3.3.1]nonán-származékokat tartalmazó diuretikus hatású gyógyászati készítmények előállítására; továbbá eljárás értékes farmakológiái tulajdonságokkal - különösen diuretikus hatással - rendelkező új 3,7,9,9-tetraszubsztituált-3,7-diazabiciklo[3.3. ljnonán-származékok előállítására.
A 0 103 833 EP-A sz. közrebocsátott európai szabadalmi bejelentésben a szívre ható - különösen antiaritmiás hatású - a 3,7,9,9-helyzetekben alifás csoportokkal négyszeresen helyettesített 3,7-diazabiciklo[3.3.ljnonán-származékok kerültek ismertetésre. A 0 306 871 EP-A sz. közrebocsátott európai szabadalmi bejelentésben a 3-helyzetben adott esetben helyettesített benzhidril- vagy cinnamlicsoportot hordozó és a szívre ható - különösen bradikardiás és kalciumantagonista tulajdonságokkal rendelkező - 3,7,9,9-tetraszubsztituált-3,7-diazabiciklo[3.3.1]nonán-származékokat írtak le. Ezek a vegyületek a szívműködést kedvezően befolyásolják. A 0 301 245 EP-A sz. közrebocsátott európai szabadalmi bejelentésben leírt vegyületek a 3. helyzetben benzilcsoportot hordoznak és a 3-helyzetben helyettesített szulfonilcsoportot tartalmazó, a gyomormotilitást befolyásoló 3,7,9,9-tetraszubsztituált-3,7-diazabiciklo[3.3.1 ]nonán-származékok előállításánál közbenső termékként felhasználható 3,7,9,9tetraszubsztituált-3,7-diazabiciklo[3.3.1 jnonán-vegyületeket írtak le.
Találmányunk célkitűzése új hatásprofilt mutató diuretikus hatású gyógyászati készítmények előállítása.
Találmányunk értelmében a diuretikus hatású gyógyászati készítmények előállításánál hatóanyagként valamely (I) általános képletű 3,7-diazabiciklo[3.3.1]nonán-származékot vagy gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóját alkalmazzuk (mely képletben R1 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport; 3-6 szénatomos alkenilcsoport, amelynek a kettőskötése nem kapcsolódik közvetlenül a nitrogénatomhoz; 4-9 szénatomos cikloalkil-alkil-csoport vagy benzilcsoport;
R2 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport és R3 jelentése 1^4 szénatomos alkilcsoport; vagy R2 és R3 együtt 3-6 szénatomos alkilénláncot képeznek; és
R4 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport; 3-6 szénatomos alkenilcsoport, amelynek a kettőskötése nem közvetlenül a nitrogénatomhoz kapcsolódik; vagy 4-9 szénatomos cikloalkil-alkil-csoport; vagy
R4 jelentése valamely (a) általános képletű csoport, ahol
R5 jelentése hidrogénatom és Z jelentése 1-3 szénatomos alkilénlánc vagy propilénlánc, amelynek a kettőskötése a fenilcsoporthoz konjugálódik; vagy
R4 jelentése valamely (b) általános képletű csoport, ahol
R6 jelentése hidrogénatom vagy halogénatom és R7 jelentése hidrogénatom vagy halogénatom).
Az R1 helyén levő alkilcsoport egyenes- vagy elágazóláncú lehet és 1-6 - előnyösen 3-6 - szénatomot tartalmazhat. Az R1 helyén levő alkenilcsoport ugyancsak egyenes- vagy elágazóláncú lehet és legfeljebb 6 - előnyösen 3 vagy 4 - szénatomot tartalmazhat. Az R1 helyén levő cikloalkil-alkil-csoport 4-9 - előnyösen 4-7 - szénatomot tartalmazhat és előnyösen 3-6 szénatomos cikloalkilcsoporttal helyettesített 1-3 szénatomos alkilénlánc — előnyösen cikloalkilcsoporttal helyettesített metiléncsoport - lehet. R1 különösen előnyösen alkilcsoportot, különösen elágazóláncú alkilcsoportot, vagy cikloalkil-metil-csoportot képvisel.
Az R2 és R3 helyén levő kis szénatomszámú alkilcsoport egyenes- vagy elágazóláncú lehet és 1—4 előnyösen 1-3 - szénatomot tartalmazhat. Az R2 és R3 által alkotott alkilénlánc 3-6 - előnyösen 4-5 - szénatomos lehet.
Az R4 helyén levő alkilcsoport egyenes vagy elágazóláncú lehet és 1-6 - előnyösen 3-6 - szénatomot tartalmazhat. Az R4 helyén levő alkenilcsoport egyenes- vagy elágazóláncú lehet és legfeljebb 6 - előnyösen 3 vagy 4 - szénatomot tartalmazhat. Az R4 helyén levő cikloalkil-alkil-csoport 4-9 - előnyösen 4-7 szénatomot tartalmazhat és előnyösen 3-6 szénatomos cikloalkilcsoporttal helyettesített 1-3 szénatomos alkilén-lánc - különösen előnyösen cikloalkilcsoporttal helyettesített metiléncsoport - lehet. R4 különösen előnyösen alkilcsoportot - különösen elágazóláncú alkilcsoportot - vagy cikloalkil-metil-csoportot képviselhet.
Az (I) általános képletű vegyületekben R4 adott esetben helyettesített (a) általános képletű fenil-alkilvagy cinnamilcsoportot is képviselhet. A fenilgyűrűn elhelyezkedő R5 szimbólum kis szénatomszámú alkilcsoport vagy alkoxicsoport jelentésében 1-4 - előnyösen 1-2 - szénatomot tartalmazhat. Az R5 helyén levő halogénatom előnyösen fluor- vagy klóratom lehet. A Z helyén levő alkilén-lánc 1-3 szénatomot tartalmazhat és jelentése előnyösen metiléncsoport vagy propilénlánc, amelynek a kettőskötése a fenilcsoporthoz konjugált.
Az (I) általános képletű vegyületekben R4 továbbá (b) általános képletű, adott esetben helyettesített benzhidrilcsoportot is képviselhet. R6 és/vagy R7 kis szénatomszámú alkilcsoport vagy alkoxicsoport jelentésében 1-4 - előnyösen 1-2 - szénatomos csoport lehet. A halogén-helyettesítő előnyösen fluor- vagy klóratom lehet.
Az (I) általános képletű vegyületek gyógyászatilag alkalmas savakkal képezett addíciós sói szervetlen savakkal (pl. hidrogén-halogenidek, különösen sósav, vagy kénsav) vagy szerves savakkal (pl. kis szénatomszámú alifás mono- vagy dikarbonsavak, mint pl. ecetsav, fumársav, borkősav, tejsav, maleinsav, citromsav vagy szalicilsav; vagy szulfonsavak pl. kis szénatomszámú alkilszulfonsavak mint pl. metánszulfonsav vagy a benzolgyűrűn adott esetben halogénatommal vagy kis szénatomszámú alkilcsoporttal helyettesített benzolszulfonsavak mint pl. p-toluolszulfonsav) képezett sók lehetnek.
Találmányunk tárgya az (I) általános képletű vegyületeket tartalmazó, diuretikus hatású gyógyászati készítmények előállítása.
HU 210 686 B
Az (la) általános képletű 3,7-diazabiciklo[3.3.1]nonán-származékok [mely képletben R1 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport;
R2 jelentése 1^1 szénatomos alkilcsoport és R3 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport; és R47 jelentése (a') általános képletű csoport, ahol n értéke 1-3 és
R5'jelentése halogénatom, 1-4 szénatomos alkilvagy 1—4 szénatomos alkoxicsoport vagy
R5'jelentése di-(l—4 szénatomos)-alkil-helyettesítés] az irodalomban le nem írt, új gyógyászati hatóanyagok és előállításuk ugyancsak találmányunk tárgyát képezi.
A találmányunk szerint diuretikus hatóanyagként felhasznált többi (I) általános képletű vegyület a korábbiakban említett 0 103 883 EP-A, 0 301 245 EP-A és 0 306 871 EP-A közrebocsátott európai szabadalmi bejelentések körébe tartozik és a fenti irodalmi helyekről ismert.
Meglepő módon azt találtuk, hogy az (I) általános képletű 3,7,9,9-tetraszubsztituált-3,7-diazabiciklo[3.3.1]nonán-származékok újfajta hatásprofilt mutatnak és a korábban ismert szívhatásokon kívül kifejezett diuretikus hatással is rendelkeznek. Az (I) általános képletű vegyületek továbbá jó elviselhetőségükkel tűnnek ki és emellett a nátrium- és káliumkiválasztás aránya kedvező. Az (I) és (la) általános képletű vegyületek diuretikus hatását állatokon - pl. patkányon - in vivő kísérletekkel igazoljuk.
Farmakológiai vizsgálati módszerek leírása
1. Diurézis meghatározása ébren levő patkányon
A teszt-vegyületet által előidézett diurézisnövekedést ébren levő patkányon határozzuk meg. 3-3 állatból álló csoportoknak a teszt-vegyület vizes oldatát vagy szuszpenzióját orális beadjuk. Ezenkívül a tesztcsoport és kontrollcsoport állatai 25 ml/kg testtömeg mennyiségben orálisan vizet kapnak. Ezután a vizeletet 6 órán át gyűjtjük. A vizeletben kiválasztott nátriummennyiséget meghatározzuk és molliekvivalens/100 g testtömeg érték formájában fejezzük ki. A teszt-vegyület által előidézett diurézisnövekedés mértékeként a teszt-csoportban kiürített mennyiségnek a kontroli-állatok által kiválasztott mennyiséghez viszonyított aránya szolgál.
Az (I) és (la) általános képletű vegyületek számos képviselőjének a fenti tesztben kifejtett hatását az I. táblázatban foglaljuk össze.
I. táblázat
Sorszám (I) általános képletű teszt-vegyület Só Diuretikus hatás
R1 R2 R3 R4 Dózis mg/kg p. 0. Diurézisnö- vekedés arányszám
1 n“C6H13“ ch3- ch3- n“C6H13- a 20 1,8
2 Π-ΧΖβΗγ— c2h5- c2h5- n-C3H7- a 20 8,2
3 (CH3)2-CH- Π—C3H7- n-C3H7 (CH3)2-CH- a 20 18,8
4 cikloprop-CH2- -ÍCH2)4- cikloprop-CH2- a 20 9,8
5 n-C4H9— ch3- c2h5- Π—C4H9— a 20 4,9
6 ciklohex-CH2- ch3- C2H5- ciklohex-CH2- a 20 8,8
7 Π—C4H9— ch3- ch3- (CH3)2-CH-CH2- a 20 5,0
8 n-C4H9— -(CH2)3- Π—C4H9 a 20 3,7
9 ch2=ch-ch2-ch2- -CCH^s- ch2=ch-ch2-ch2- c 20 10,4
10 ch2=ch-ch2-ch2- ch3- ch3- CH2 = CH-CH2-CH2- c 20 4,7
11 (CH3)2-CH-CH2- n-C3H7- n-C3H7- ch2=ch-ch2-ch2- c 20 6,3
12 n—C4H9— ch3- ch3- ch2=ch-ch2-ch2- c 20 9,0
13 (CH3)2-CH- -(CH2)5- (CH3)2-CH-CH2- a 20 2,1
14 fenil-CH2- ch3- ch3- fenil-CH2- d 10 4,3
15 I1-C4H9- ch3- ch3- fenil-CH2- c 2,5 3,0
16 n-C4H9- ch3- ch3- 3-Cl-fenil-CH2- c 5 2,2
HU 210 686 Β
Sorszám (I) általános képletű teszt-vegyület Só Diuretikus hatás
R1 R2 R3 R4 Dózis mg/kg p. 0. Diurézisnö- vekedés arányszám
17 n-C4H9- ch3- ch3- 2-Cl-fenil-CH2~ c 5 3,7
18 n-C4H9- ch3- ch3- 4-CH3O-fenil-CH2- c 5 5,6
19 n-C4H9— ch3- ch3- 2,5-di-CH3-fenil-CH2- c 10 2,6
20 n-C4H9- ch3- ch3- 4-CH3-fenil-CH2- c 10 2,7
21 fenil-CHj- -ÍCH2)4- fenil-CH2- e 20 2,8
22 cikloprop-CH2- -(CH2)4- fenil-CH2- a 20 2,4
23 ciklohex-CH2- -ÍCH2)4- fenil-CH2- a 20 2,4
24 (CH3)2-CH2- ch3- ch3- fenil-CH2- a 20 2,4
25 n—C4H9— ch3- ch3- fenil-CH = CH-CH2- b 10 3,8
26 (CH3)2-CH-CH2- ch3- ch3- fenil-CH = CH-CH2- a 20 4,0
27 cikloprop-CH2- ch3- ch3- fenil-CH-CH-CH2- a 20 2,2
28 (CH3)2-CH-CH2- -(CH2)4- fenil-CH = CH-CH2- a 20 2,2
29 (CH3)2-CH-CH2- ch3 ch3- 4-F,4'-F-dife- a 1 2,1
30 Π—C4H9— ch3- ch3- 4—F,4'-F-dife- a 20 2,5 4.6 2.7
31 (CH3)2-CH- -{CH2)4- -dife- a 20 2,5 3,9 2,2
32 (CH3)2-CH- (CH2)4- 4-F,4'-F-dife- a 20 5 3,4 2,2
33 ciklohex-CH2- ch3- ch3- dife a 5 2,6
34 (CH3)2-CH2-CH2- -(CHjV dife- a 5 2,5
35 cikloprop-CH2- -ÍCH2)4- dife- a 20 2,5 6,2 2,8
36 fenil-CH2- -(CH^- dife- a 20 10 4,7 4,2
37 fenil-CH2- -(CH2)4- 4-F,4'-F-dife- a 20 5 5,7 3,1
38 n~C4H9— ch3- ch3- dife- a 2,5 3,0
39 cikloprop-CH2- ch3- ch3- dife- b 2,5 3,6
40 cikloprop-CH2- ch3- ch3- 4-F,4'-F-dife- a 20 2,5 5,9 2,1
cikloprop = ciklopropil; ciklohex = ciklohexil; dife = difenil-metil;
a = dihidrogéntartarát; b = monohidrogéntartarát; c = monoszalicilát; d = monohidrogénfumarát e = dihidroklorid.
HU 210 686 Β
2. Diuretikus, nátriuretikus és káliuretikus hatás meghatározása narkotizált patkányon
A kísérletet 320-370 g testtömegű hím Wistar-patkányokon végezzük el. Az állatokat a kísérlet megkezdése előtt kb. 17 órán át éheztetjük, normál csapvizet azonban szabadon kapnak.
Az állatokat uretán intraperitoneális befecskedezésével [1,3 g/kg] narkotizáljuk. A teszt-vegyület intravénás befecskendezése és fiziológiás konyhasó-oldat infúziója [6 ml/óra] céljából a bal véna femoralisba műanyag csövet illesztünk be. Az artériás vérnyomás regisztrálása céljából a bal artéria femoralist kanülezzük. A húgyhólyagot abdominalis vágással szabaddá teszszük és katéterezzük. A katétert oly módon rögzítjük a húgyhólyagban, hogy a húgyhólyag nagy részét funkcionálisan kikapcsoljuk. Ezután a húgyvezetéket elkötjük. Az állatok az előkészítés és a vizsgálat alatt fűthető operáló asztalon fekszenek. A testhőmérsékletet állandóan 37 °C-on tartjuk. A vizeletet ötperces előidőszak után összegyűjtjük és a benne kiválasztott kálium és nátrium mennyiségét meghatározzuk. Ezután a teszt vegyületet i. v. beadjuk. A teszt-vegyület hatására kiválasztott vizeletet 12 percen át összegyűjtjük és a benne kiválasztott nátrium és kálium mennyiségét meghatározzuk. AII. táblázatban a fenti teszt során 10 pmól/kg dózisban beadagolt 4. és 13. sz. teszt-vegyületekkel kapott eredményeket ismertetjük.
II. táblázat
Diuretikus hatás Teszt-vegyület
4ε) 139
Vizeletkiválasztás mg/100 g testtömeg/perc
Előfázis kontroli-értéke 1,22 1,09
Teszt-érték 22,72 8,07
Na+-kiválasztás pmól/100 g testtömeg/perc
Előfázis kontroli-értéke 0,07 0,07
Teszt-érték 3,47 1,53
K+-kiválasztás pmól/100 g testtömeg/perc
Előfázis kontroli-értéke 0,11 0,09
Teszt-érték 1,02 0,64
e) = dihidroklorid; f) = dihidrogénfumarát
A fenti farmakológiai eredményekből látható, hogy az (I) általános képletű vegyületek kifejezett diuretikus hatással rendelkeznek. Az II. táblázat adataiból kitűnik, hogy a teszt-vegyületek által előidézett diurézisnél a nátriumkiválasztás növekedése a káliumkiválasztás emelkedésének sokszorosa. Ez az (I) általános képletű vegyületek fiziológiailag kedvező nátrium/kálium kiválasztásprofiljára utal. Az (I) általános képletű vegyületek jó diuretikus tulajdonságaik révén a gyógyászatban olyan betegségek kezelésére alkalmazhatók, amelyeknél a kezelés során fokozott vizeletkiválasztás és ödémák megszüntetése céljából megnövelt sókiválasztás szükséges.
Az (I) általános képletű vegyületek a diuretikus hatás és szívre ható tulajdonságok kedvező kombinációja révén különösen előnyösen alkalmazhatók szívelégtelenség és hipertónia kezelése kapcsán diuréziserősítésre és ödémamegszüntetésre. Az alkalmazandó dózist az adott eset körülményei, a teszt-vegyület hatékonysága és az adagolási mód figyelembevételével esetenként határozzuk meg. A parenterálisan adagolható készítmények általában kevesebb hatóanyagot tartalmaznak, mint az orális készítmények. Emberen és nagyobb emlősállatokon az egyszeri dózis a gyógyszerformától függően általában 0,5-50 mg - előnyösen 120 mg - hatóanyagnak felel meg.
Az (I) általános képletű vegyületeket a gyógyászatban a hatóanyagot és szokásos szilárd vagy folyékony segéd- és/vagy hordozóanyagokat tartalmazó készítmények alakjában alkalmazhatjuk. A szilárd készítmények orálisan (pl. tabletták, kapszulák, porok, granulátumok vagy drazsék) adagolható formában vagy kúp alakjában alkalmazhatók. A szilárd készítmények a gyógyászatban használatos szervetlen vagy és/vagy szerves hordozóanyagokat (pl. talkumot, tejcukrot vagy keményítőt) továbbá szokásos segédanyagokat (pl. síkosítóanyagokat vagy szétesést elősegítő anyagokat) tartalmazhat. A folyékony készítmények (pl. oldatok, szuszpenziók vagy emulziók) szokásos hígítóanyagokat (pl. vizet, olajokat) és/vagy szuszpendálóközegeket (pl. polietilénglikolokat stb.) tartalmazhatnak. A készítményekhez további segédanyagokat (pl. konzerválószereket, ízjavító adalékokat stb.) is adhatunk.
A hatóanyagot a gyógyszergyártás önmagukban ismert módszereivel keverhetjük össze a segéd- és/vagy hordozóanyagokkal. A szilárd gyógyászati készítményeket pl. oly módon állíthatjuk elő, hogy a hatóanyagot és segéd- és/vagy hordozóanyagokkal szokásos módon összekeverjük és nedvesen vagy szárazon granuláljuk. A felhasznált segédanyagoktól függően adott esetben egyszerű összekeveréssel is tablettázható porokat nyerhetünk. A granulátumot vagy port közvetlenül kapszulákba tölthetjük vagy szokásos módon tablettamaggá préselhetjük. A tablettamagot kívánt esetben ismert módon drazsírozhatjuk.
Az (I) általános képletű vegyületeket önmagukban ismert módszerekkel pl. a korábban idézett európai szabadalmi bejelentésekben megadott vagy azokkal analóg eljárásokkal állíthatjuk elő.
így pl. az (I) általános képletű vegyületeket oly módon állíthatjuk elő, hogy
a) valamely (II) általános képletű vegyületet (mely képletben R1, R2, és R3 jelentése a fent megadott) valamely (III) általános képletű vegyülettel reagáltatunk (mely képletben R4 jelentése a fent megadott és X jelentése aminolitikusan lehasítható csoport); vagy
b) (Ib) általános képletű vegyületek előállítása esetén (mely képletben R1, R2 és R3 jelentése a fent megadott és R4 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, 4-9 szénatomos cikloalkil-alkil-csoport vagy valamely (a) általános képletű csoport, ahol n és R5 jelentése a fent megadott), valamely (IV) általános képletű vegyületet
HU 210 686 Β redukálunk (mely képletben R1, R2, R3 és R4 jelentése a fent megadott); és kívánt esetben egy szabad (I) általános képletö vegyületet gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóvá alakítunk vagy egy savaddíciós sóból az (I) általános képletö vegyületet felszabadítjuk.
A (II) és (III) általános képletö vegyületek reakcióját az aminok alkilezésére önmagukban ismert módszerekkel végezhetjük el. A reakciót célszerűen inért szerves oldószerben, bázikus körülmények között hajthatjuk végre. A (III) általános képletö vegyületekben levő aminolitikusan lehasítható csoport előnyösen halogénatom (pl. klór- vagy brómatom) vagy szerves szulfonsavmaradék (pl. kis szénatomszámú alkánszulfonsavmaradék mint pl. metánszulfonsavmaradék vagy aromás szulfonsavmaradék pl. benzolszulfonsavmaradék vagy kis szénatomszámú alkilcsoporttal vagy halogénatommal helyettesített benzolszulfonsavmaradék pl. toluolszulfonsav- vagy bróm-benzolszulfonsavmaradék) lehet. Inért szerves oldószerként különösen aprotikus oldószerek alkalmazhatók, pl. éterek, különösen gyűrűs éterek (pl. tetrahidrofurán), dimetil-formamid vagy aromás szénhidrogének. A reakciót célszerűen legalább ekvivalens mennyiségű bázis jelenlétében végezhetjük el. Bázisként pl. alkálifém-karbonátokat, alkálifémamidokat, alkálifém-hidrideket vagy szerves lítiumvegyületeket (pl. kis szénatomszámú alkil-lítiumot vagy fenil-lítiumot) alkalmazhatunk. így célszerűen lítiumamid jelenlétében tetrahidrofuránban vagy dimetil-formamidban dolgozhatunk. A reakcióhőmérséklet a felhasznált bázistól függően szobahőmérséklet és az oldószer forráspontja között változhat.
A (IV) általános képletö tetraoxo-vegyületek redukcióját önmagukban ismert módszerekkel hajthatjuk végre. Redukálószerként pl. komplex fém-hidrideket alkalmazhatunk, így pl. előnyösen lítium-alumíniumhidridet használhatunk. A reakciót előnyösen inért szerves oldószerben végezhetjük el. Reakcióközegként pl. gyűrűs étereket (pl. tetrahidrofuránt) vagy gyűrűs éter és aromás szénhidrogén (pl. toluol) elegyét alkalmazhatjuk. Előnyösen fölös mennyiségű redukálószer jelenlétében, magasabb hőmérsékleten (pl. 80-120 ’Con) dolgozhatunk.
Az (I) általános képletö vegyületeket a reakcióelegyből önmagában ismert módon izolálhatjuk és tisztíthatjuk. A savaddíciós sókból a bázist szokásos módon szabadítjuk fel illetve a bázisokat ismert módon gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóikká alakíthatjuk.
A (II) általános képletö kiindulási anyagok ismertek és önmagukban ismert módszerekkel állíthatók elő, pl. az (V) általános képletö vegyületek redukciójával (mely képletben R1, R2 és R3 jelentése a fent megadott).
A (IV) általános képletö vegyületek ismertek vagy önmagukban ismert módszerekkel állíthatók elő, pl. egy (V) általános képletö vegyület és (Illb) általános képletű vegyület (mely képletben R4 és X jelentése a fent megadott) reakciójával. Az (la) általános képletű új vegyületeket is a fenti eljárásokkal állítjuk elő, azonban (ΠΙ) helyett (Illa) és (IV) helyett (IVa) általános képletö kiindulási anyagokat alkalmazunk.
Találmányunk további részleteit az alábbi példákban ismertetjük anélkül, hogy az oltalmi kört a példákra korlátoznánk.
Az 1-3. példában hatóanyagként (I) általános képletű vegyületet tartalmazó találmányunk szerinti gyógyászati készítmények, míg a 4-5. példában az (I) általános képletö vegyületek előállítását mutatjuk be.
1. példa
Alábbi összetételű tablettákat készítünk:
Komponens Mennyiség, tömegrész
N,N'-di-(ciklopropil-metil)9,9-tetrametilén-3,7-diazabiciklo[3.3.1 ]nonán-dihidroklorid 20
Kukoricakeményítő 30
Laktőz 55
Kollidon 25r 5
M agnézium-sztearát 2
Talkum 3
Össztömeg 115
Előállítás
A hatóanyagot, a kukoricakeményítőt és a finoman porított laktózt keverőberendezésben összekeverjük. A kapott keveréket a poli(vinil-pirrolidon) (Kollidon 25R, gyártó cég BASF) ásványianyagtól mentes vízzel képezett 20%-os oldatával átnedvesítjük. Szükség esetén további mennyiségű ásványianyagtól mentes vizet adunk hozzá. A nedves granulátumot 2 mm-es szitán vezetjük át, 40 ’C-on tálcákon szárítjuk, majd 1 mm-es szitán (Frewitt-gép) visszük át. A granulátumot magnézium-sztearáttal és talkummal összekeverjük, majd 115 mg tömegű, 20 mg hatóanyagot tartalmazó tablettákká préseljük.
2. példa
Alábbi összetételű kapszulákat készítünk:
Komponens Mennyiség, tömegrész
N-izobutil-N'-izopropil-9,9pentametilén-3,7 -diazabiciklo[3.3.1 Jnonán-dihidrogénfumarát 20
Kukoricakeményítő 20
Laktőz 45
Kollidon 25r 3
Magnézium-sztearát 1,5
Aerosil 200R 0,5
Össztömeg 90
Előállítás
A hatóanyagot a kukoricakeményítővel és a finoman elporított laktózzal keverőberendezésben összekeverjük. A képződő keveréket poli(vinil-pirrolidon)
HU 210 686 B (Kollidon 25R, gyártó cég BASF) ásványianyagtól mentes vízzel képezett 20%-os oldatával átnedvesítjük. Szükség esetén további mennyiségű ásványianyagtól mentes vizet adunk hozzá. A nedves granulátumot 1,6 mm-es szitán (Frewitt-gép) vezetjük át, 40 °C-on 5 tálcán szárítjuk, majd 1 mm-es szitán (Frewitt) visszük át. A granulátumot a magnézium-sztearáttal és finomdiszperzitású kovasavval (Aerosil 200R, gyártó cég Degussa) összekeveqük, automata kapszulázógépen 4-es nagyságú, 90 mg össztömegű, 20 mg hatóanyagtartal- 10 mú keményzselatin-kapszulákba töltjük.
3. példa
Alábbi összetételű ampullákat készítünk: -| 5
Komponens Mennyiség (ampullánként)
N,N'-di-(ciklopropil-metil)9,9-tetrametilén-3,7-diazabiciklo [3,3,1 jnonán-dihidroklorid 5 mg
Nátrium-klorid 16 mg
Injekciós célokra alkalmas víz ad 2,0 ml
Előállítás
A nátrium-kloridot injekciós célokra alkalmas vízben oldjuk, a hatóanyagot hozzáadjuk és keverés közben oldjuk. Ezután elegendő mennyiségű injekciós célokra alkalmas vízzel a végtérfogatra feltöltjük. Az oldatot 0,25 pmes membránszűrőn vezetjük át, 2,15 ml-es barna üvegampullákba töltjük és az ampullákat ömlesztéssel lezáquk. Az ampullákat 121 °C-on 30 percen át gőzzel sterilezzük. 2 ml injekciós oldat 5 mg hatóanyagot tartalmaz.
4. példa
3-Butil-7-(2,5-dimetil-benzil)-9,9-dimetil-3,7-diazabiciklo[3.3.1 jnonán előállítása (19. sz. teszt-vegyület)
3,5 g 3-(n-butil)-9,9-dimetil-3,7-diazabiciklo[3.3.1]-nonánt 25 ml dimetil-formamidban oldunk és az oldathoz 0,8 g lítium-amidot adunk. Az elegyet egy órán át 60 °C-on melegítjük, majd lehűlni hagyjuk és utána 5,6 g 2,5-dimetil-benzil-klorid 10 ml dimetil-formamiddal képezett oldatát csepegtetjük hozzá. A reakcióelegyet további 4 órán át 80 °C-on keverjük, majd vizes citromsav-oldattal elegyítjük. A cím szerinti vegyület citromsavas só alakjában oldatba megy. Az oldatot dietil-éterrel mossuk, majd híg nátrium-hidroxidoldat hozzáadásával meglúgosítjuk. A bázis alakjában felszabaduló cím szerinti vegyületet dietil-éterrel extraháljuk, az éteres oldatot szűrjük és az étert ledesztilláljuk. A visszamaradó olajat golyóshűtőben végzett desztillációval (210 °C /1,33 Pa) tisztítjuk.
Az olaj alakjában kapott cím szerinti vegyületet éterben oldjuk. Az oldathoz keverés és jéghűtés közben ekvimoláris mennyiségű szalicilsav oldatát csepegtetjük. a kiváló szalicilátot szűrjük és szárítjuk. A cím szerinti vegyületet szalicilátját kapjuk, op.: 153— 155 °C. Kitermelés 2,1 g.
5. példa
3-Butil-7-(2,5-dimetil-benzil)-9,9-dimetil-3,7-diazabiciklo[3.3.1]nonán előállítása (19. sz. teszt-vegyület)
A) 2,6 g 3-butil-9,9-dimetil-2,4,6,8-tetraoxo-3,7diazabiciklo[3.3.1]nonánt 50 ml dimetil-formamidban 1,7 g kálium-karbonát jelenlétében egy órán át 120 ’Con melegítünk. A reakcióelegyhez lehűlés után 1,8 g 2,5-dimetil-benzil-klorid 20 ml dimetil-formamiddal képezett oldatát csepegtetjük, majd további 3 órán át 120 ’C-on melegítjük. A dimetil-formamidot feldolgozás céljából ledesztilláljuk, a maradékot diklór-metánban felvesszük és meglúgosított vízzel mossuk. A diklór-metános fázist elválasztjuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A nyersterméket éter-ace25 tón elegyből átkristályosítjuk. 1,2 g 3-butil-7-(2,5-dimetil-benzil)-9,9-dimetil-2,4,6,8-tetraoxo-3,7-diazabi ciklo[3.3.1]nonánt kapunk, op.: 159-161 ’C.
B) 5 g lítium-alumínium-hidridet 140 ml vízmentes tetrahidrofurán és 60 ml vízmentes toluol elegyében olaj30 fürdőn hevítjük (olajfürdőhőmérséklet 80 ’C). A fenti olajfürdőhőmérsékleten 11,2 g 3-butil-7-(2,5-dimetilbenzil)-9,9-dime(il-2,4,6,8-tetraoxo-3,7-diazabiciklo[3.3.1]nonán 70 ml tetrahidrofurán és 30 ml toluol elegyével képezett oldatát lassan hozzácsepegtetjük. A reakcióelegyet további 6 órán át 120 ’C-on melegítjük, a reakcióelegyet feldolgozás céljából bázikus körülmények között hidrolizáljuk oly módon, hogy egymás után 5 ml 15%-os nátrium-hidroxid-oldatot, majd ismét 15 ml vizet adunk hozzá. A kiváló csapadékot szűrjük. A szűrletet diklór-me40 tánnal többször extraháljuk. Az egyesített diklór-metános extraktumokat magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A visszamaradó olajat golyóshűtőben 210 ’Con /1,33 Pa végzett desztillációval tisztítjuk. Az ily módon kapott olajos cím szerinti vegyületet a 4. példában le45 írt módon szalicilsavval monoszaliciláttá alakítjuk. A cím szerinti vegyület kapott szalicilátja 153-155 ’C-on olvad, kitermelés 6,8 g.
A 4. és 5. példában ismertetett eljárással analóg módon az alábbi táblázatban felsorolt (I) általános kép50 letű vegyületeket állítjuk elő. A vegyületeket a tesztvegyület számmal azonosítjuk.
Teszt-vegyület száma R1 R2 R3 R4 = R5'-fen-CH2-R5' Monoszalicilát olvadáspontja ’C
16 n—C4H9— ch3- ch3- 3-C1 136-139
17 n—C4H9— ch3- ch3- 2-C1 146-147
18 n—C4H9— ch3- ch3- 4-CH3O- 91-95
20 n-C^Hg- ch3- ch3- 4-CH3- 158-160

Claims (8)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás hatóanyagként valamely (I) általános képletű 3,7-diazabiciklo[3.3.1]nonán-vegyületet (mely képletben
    R1 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport; 3-6 szénatomos alkenilcsoport, amelynek a kettóskötése nem kapcsolódik közvetlenül a nitrogénatomhoz; 4-9 szénatomos cikloalkil-alkil-csoport vagy benzilcsoport;
    R2 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport és R3 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport; vagy R2 és R3 együtt 3-6 szénatomos alkilénláncot képeznek; és
    R4 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport; 3-6 szénatomos alkenilcsoport, amelynek a kettőskötése nem közvetlenül a nitrogénatomhoz kapcsolódik; vagy 4-9 szénatomos cikloalkil-alkil-csoport; vagy
    R4 jelentése valamely (a) általános képletű csoport, ahol
    R5 jelentése hidrogénatom és Z jelentése 1-3 szénatomos alkilénlánc vagy propilénlánc, amelynek a kettőskötése a fenilcsoporthoz konjugálódik; vagy
    R4 jelentése valamely (b) általános képletű csoport, ahol
    R6 jelentése hidrogénatom vagy halogénatom és R7 jelentése hidrogénatom vagy halogénatom) vagy gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóját tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az ismert módon előállított hatóanyagot szokásos gyógyászati segéd- és/vagy hordozóanyagokkal összekeverjük és diuretikus hatású gyógyászati készítménnyé alakítjuk.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként olyan (I) általános képletű 3,7diazabiciklo[3.3. ljnonán-vegyületeket alkalmazunk, amelyekben R2, R3 és R4 jelentése az 1. igénypontban megadott és R1 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy 4-7 szénatomos cikloalkil-alkil-csoport.
  3. 3. A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként olyan (I) általános képletű 3,7-diazabiciklo[3.3.1 ] nonán-vegyületeket alkalmazunk, amelyekben R', R2 és R3 jelentése a 2. igénypontban megadott és R4 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, 4-7 szénatomos cikloalkil-alkil-csoport vagy valamely (b) általános képletű csoport.
  4. 4. A 3. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként olyan (I) általános képletű 3,7-diazabiciklo[3.3.1] nonán-vegyületeket alkalmazunk, amelyekben R2 és R3 jelentése a 3. igénypontban megadott; R1 jelentése 3-6 szénatomos alkilcsoport vagy 4-7 szénatomos cikloalkil-alkil-csoport és R4 jelentése 3-6 szénatomos alkilcsoport vagy 4-7 szénatomos cikloalkil-alkil-csoport.
  5. 5. A 4. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként
    N,N'-di-(ciklopropil-metil)-9,9-tetrametilén-3,7-diazabiciklo[3.3. l]nonánt;
    N-izobutil-N'-izopropil-9,9-pentametilén-3,7-diazabiciklo[3.3.1]nonánt vagy gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóját alkalmazzuk.
  6. 6. Eljárás (la) általános képletű 3,7-diazabiciklo[3.3.1]nonán-vegyületek [mely képletben
    R1 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport;
    R2 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport és R3 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport; és R4'jelentése (a') általános képletű csoport, ahol n értéke 1-3 és
    R5'jelentése halogénatom, 1-4 szénatomos alkilvagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport vagy
    R5'jelentése di-(l-4 szénatomos)-alkil-helyettesítés] és gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy
    a) valamely (II) általános képletű vegyületet (mely képletben R1, R2, és R3 jelentése a fent megadott) valamely (Illa) általános képletű vegyülettel reagáltatunk (mely képletben R47 jelentése a fent megadott és X jelentés aminolitikusan lehasítható csoport); vagy
    b) valamely (IVa) általános képletű vegyületet redukálunk (mely képletben R1, R2, R3 és R4'jelentése a fent megadott);
    és kívánt esetben egy (la) általános képletű vegyületet gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóvá alakítunk vagy egy savaddíciós sóból az (la) képletű vegyületet felszabadítjuk.
  7. 7. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására azzal jellemezve, hogy valamely, a 6. igénypont szerinti eljárással előállított (la) általános képletű vegyületet (mely képletben R1, R2, R3 és R47 jelentése a 6. igénypontban megadott) vagy gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóját szokásos gyógyászati segéd- és/vagy hordozóanyagokkal összekeverjük és galenikus formára hozzuk.
  8. 8. A 7. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy diuretikus hatású gyógyászati készítményeket állítunk elő.
HU911922A 1990-06-15 1991-06-10 Process for producing 3,7-diazobicyclo(3,3.1)nonan compounds and pharmaceutical compositions containing the same HU210686B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4019080A DE4019080A1 (de) 1990-06-15 1990-06-15 Neue 3,7-diazabicycolo (3,3,1)nonan-verbindungen enthaltende arzneimittel

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HU911922D0 HU911922D0 (en) 1991-12-30
HUT58097A HUT58097A (en) 1992-01-28
HU210686B true HU210686B (en) 1995-06-28

Family

ID=6408427

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU911922A HU210686B (en) 1990-06-15 1991-06-10 Process for producing 3,7-diazobicyclo(3,3.1)nonan compounds and pharmaceutical compositions containing the same

Country Status (12)

Country Link
US (1) US5164401A (hu)
EP (1) EP0461574B1 (hu)
JP (1) JP3086007B2 (hu)
KR (1) KR920000759A (hu)
AT (1) ATE158583T1 (hu)
AU (1) AU640236B2 (hu)
CA (1) CA2044673A1 (hu)
DE (2) DE4019080A1 (hu)
DK (1) DK0461574T3 (hu)
ES (1) ES2109244T3 (hu)
HU (1) HU210686B (hu)
TW (1) TW207949B (hu)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4139763A1 (de) * 1991-12-03 1993-06-09 Kali-Chemie Pharma Gmbh, 3000 Hannover, De Kristalline fumarsaure salze von 9,9-alkylen-3,7-diazabicyclononan-verbindungen und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DE4402933A1 (de) * 1994-02-01 1995-08-03 Kali Chemie Pharma Gmbh Neue 3-Benzoyl-3,7-diazabicyclo[3,3,1] nonan-Verbindungen enthaltende Arzneimittel
KR100334072B1 (ko) 1999-10-04 2002-04-26 김순택 음극선관용 전자총
TW200418468A (en) * 2002-11-18 2004-10-01 Solvay Pharm Gmbh Liquid pharmaceutical formulations containing 3,7-diazabicyclo[3,3,1]nonane compounds and method of treatments relating to anti-arrhytmic events
WO2005030207A1 (en) * 2003-09-26 2005-04-07 Solvay Pharmaceuticals Gmbh Use of 3, 7-diazabicyclo (3.3.1) nonane compounds for the treatment of brugada syndrome
US7983835B2 (en) 2004-11-03 2011-07-19 Lagassey Paul J Modular intelligent transportation system
CN102746302B (zh) * 2011-04-21 2015-07-22 武汉药明康德新药开发有限公司 1-取代-3-苄基-3,6-二氮杂双环[3,3,1]壬烷衍生物及制备方法

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2428792A1 (de) * 1974-06-14 1976-01-02 Knoll Ag Neue antiarrhythmika
DE2658558A1 (de) * 1976-12-23 1978-06-29 Bayer Ag Diazabicyclo(3,3,1)nonane, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel
DE2726571A1 (de) * 1977-06-13 1978-12-21 Basf Ag Neue bispidinderivate, verfahren zu deren herstellung und arzneimittel, welche diese enthalten
DE3234697A1 (de) * 1982-09-18 1984-03-22 Kali-Chemie Pharma Gmbh, 3000 Hannover Neue diazabicyclo-(3,3,1)-nonane
DE3722134A1 (de) * 1987-07-04 1989-01-19 Kali Chemie Pharma Gmbh 3-sulfonyl-3,7-diazabicyclo(3,3,1)nonan- verbindungen sowie verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DE3730222A1 (de) * 1987-09-09 1989-03-30 Kali Chemie Pharma Gmbh 3-benzhydryl-3,7-diazabicyclo(3,3,1)nonan- verbindungen sowie verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
PT88381B (pt) * 1987-09-09 1995-07-06 Kali Chemie Pharma Gmbh Processo para a preparacao de novos compostos 3,7-diazabiciclo{3,3,1} nonano, e de composicoes farmaceuticas que contem estes compostos

Also Published As

Publication number Publication date
JP3086007B2 (ja) 2000-09-11
EP0461574A3 (en) 1992-03-25
DE59108859D1 (de) 1997-10-30
EP0461574A2 (de) 1991-12-18
HUT58097A (en) 1992-01-28
JPH04230285A (ja) 1992-08-19
CA2044673A1 (en) 1991-12-16
DK0461574T3 (da) 1997-10-13
EP0461574B1 (de) 1997-09-24
AU640236B2 (en) 1993-08-19
KR920000759A (ko) 1992-01-29
TW207949B (hu) 1993-06-21
ES2109244T3 (es) 1998-01-16
AU7837791A (en) 1991-12-19
DE4019080A1 (de) 1991-12-19
US5164401A (en) 1992-11-17
HU911922D0 (en) 1991-12-30
ATE158583T1 (de) 1997-10-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4026891A (en) 5- Or 6-pyridazinyl-benzimidazoles and salts thereof
GB2208862A (en) Esters and amides of cyclic carboxylic acids and cyclic alcohols and amines
US5346904A (en) Sulphonyl compound
AU597108B2 (en) 2- or-3- aryl substituted imidazo(1,2-a)pyridines
IE44330B1 (en) 1-aminoalkanoyl-2-(10,11-dihydrodibenz /b,f//1,4/oxazepine-10-carbonyl)hydrazines.
KR970005302B1 (ko) 이미다조피린딘 혈소판 활성 인자/히스타민(paf/h₁)길항제
EP0546181A1 (en) Indole derivatives and their use as serotonin antagonists
HU196199B (en) Process for producing pyridine derivatives and pharmaceutical compositions containing them
US4871745A (en) 2- or 3-aryl substituted imidazo(1,2-A)pyridines and their use as antisecretory agents
HU210686B (en) Process for producing 3,7-diazobicyclo(3,3.1)nonan compounds and pharmaceutical compositions containing the same
US4818760A (en) Derivatives of pyridylsulfinyl(benz-or thieno-)imidazoles and their use as gastric secretion inhibiting substances
US3755335A (en) CERTAIN 1,2,3,5,6,12,13a-OCTAHYDRO-12-OXO-{8 3,2,1-d,e{9 PYRIDO-{8 1,5{9 -NAPHTHYRIDINES
US3840523A (en) Tricyclic arylalkylene lactamimides
US3691159A (en) Tricyclic heterocyclic amides of diallylamino-alkanoic acids and salts thereof
US5532251A (en) Method of treating cardiac arrhythmia with 3-benzoyl-3, 7-diazabicyclo[3.3.1]nonane compounds
US5030646A (en) Novel tricyclic indole compound
HU202532B (en) Process for producing azachroman derivatives and pharmaceutical compositions comprising same
PL112834B1 (en) Process for preparing 5-substituted 10,11-dihydro-5h-dibenzo/a,d/cycloheptene-5,10-imines
JPS61260018A (ja) 抗アレルギ−剤
NZ197248A (en) Imidazole derivatives
US3496165A (en) Octahydro-3-benzazecines
IE920518A1 (en) Oxazinobenzazole compounds
US3868463A (en) Method of treating arrhythmia
EP0147691B1 (en) Antihypertensive 3-aryl-1,2-benzisoxazolsulfonyl and-sulfinyl-alkanoic acids, a process for their preparation and their use for the preparation of medicaments
US3536814A (en) 1-cycloalkenyl-4-phenyl-4-alkoxycarbonyl-piperidines as analgesics

Legal Events

Date Code Title Description
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee