JPH0390077A - Ｎ―ヒドロキシ―ジベンズ〔ｂ，ｅ〕オキセピン―アルキルアミン類および―アルカン酸アミド類 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、式 （式中、Ｘはそれが結合している炭素原子と共にベンゼ
ンまたはチオフェン環を形威し；ＷおよびＺは独立して
水素、ハロゲン、低級アルキルまたはトリフルオロメチ
ルであり、Ｒ１は水素、低級アルキルまたはアシルであ
り；Ｒ２は水素、低級アルキル、シクロアルキル、アリ
ール低級アルキルまたはアシルであり：ｍは０またはｌ
でありモしてｎは０〜１２の整数である）で示される化
合物、および適切な場合にはそれらの光学、幾何および
立体異性体およびラセミ混合物に関する。

本発明の好ましい態様は、Ｘがそれが結合している炭素
原子と共にベンゼンまたはチオフェン環を形成し　Ｒ１
が水素またはアシルでありそしてＲ″がアルキル、シク
ロアルキルまたはアシルである化合ＱｌｙＩの置換分で
ある。

更に、本発明は、式 （式中、Ｗ、Ｘ、Ｚおよびｎは前述の意味を有する） で示される化合物に関する。

更に、本発明は、式 （式中、Ｗ、ＸＳＺおよびｎは前述の意味を有し、そし
てＲ３は水素および低級アルキルであり、Ｒ−は水素、
ヒドロキシ、低級アルキルおよび低級アルコキシであり
；そしてｐは０またはｌである） で示される化合物に関する。これらの化合物は化合物Ｉ
の合成中間体として有用である。

明細書および特許請求の範囲全体にわたり、所与の化学
式または名称はそれらのすべての光学、幾何および立体
異性体およびラセミ混合物をかかる異性体および混合物
が存在する場合には包含するものとする。

前記諸定義において、“低級”という用語はその記述す
る基が１〜８個の炭素原子を含んでいることを意味する
。“アルキルパという用語は不飽和を含まない直鎖状ま
Ｉ；は分枝鎖状炭化水素、例えばメチル、エチル、イソ
プロピル、ｔ−ブチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシルな
どのことであり；゛シクロアルキル″という用語は３〜
８個の炭素原子を有する少なくとも一つの炭素環式環を
有する飽和炭化水素より戊りその自由個結合を炭素環式
環の炭素から有している一価置換分、例えばシクロプロ
ピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル
、シクロヘプチルなどのことであり；“アルコキシ”と
いう用語はエーテル酸素を通して結合したアルキル基よ
り戊りその自由個結合を該エーテル酸素から有している
一価置換分、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、
ブトキシ、ペントキシなどのことであり、そして“ハロ
ゲン”という用語は弗素、塩素、臭素および沃素より成
るハロゲン族の構成員のことである。“アルキレン”と
いう用語はその由来する低級分枝鎖状または非分枝鎖状
アルキル基が価結合をそれらの二つの末端炭素から有し
ている二価ラジカル、例えばメチレン（−ＣＨｆｆｉ−
）、エチレン（−ＣＨオＣＨ！−）、プロピレン（−Ｃ
Ｈ＊ＣＨｚＣＨｚ−）、イソプロピレン（ＣＨｓＣＨＧ
Ｈｚ−）などのことである。

本発明の化合物は以下の方法により製造される。置換分
Ｗ、Ｘ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３および整数ｍおよび
ｎは特に断らない限り前述の意味を有する。

式 （式中Ｒ６はアルキルである） で示される化合物■をＮ−アルキルヒドロキシルアミン
塩酸塩またはＮ−シクロアルキルヒドロキシルアミン塩
酸塩、例えばＮ−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩、Ｎ
−エチルヒドロキシルアミン塩酸塩、Ｎ−イソプロピル
ヒドロキシルアミン塩酸塩、Ｎ−シクロヘキシルヒドロ
キシルアミン塩酸塩などと、強塩基例えばカリウムｔ−
ブトキシド、ナトリウムメトキシドなどの存在下に標準
的アミノ化反応として反応させて本発明の化合物Ｉにお
いてｍ−０でありかっｎが０でないもの、すなわち化合
物■ を形成する。

この反応は通常のアミノ化反応条件下に、典型的には極
性無水溶媒、例えばメタノール、エタノール、プロパツ
ールまたはかかる溶媒の適当な混合物中、０°Ｃで１〜
２４時間還流して行われる。Ｘがベンゼン環の一部であ
る化合物■は典型的には、Ｍａｒｔｉｎらの米国特許第
４，５２６．８９１号に記載の方法により製造できる。

式 で示される、Ｘがチオフェン環の一部である本発明の化
合物ｍは、式 で示される化合物ＩＩ［ａを式 Ｒ’ＳＯ，ＨａＱ （式中Ｒｓは前述の意味を有し、モしてＨａ１２はハロ
ゲンである） で示されるアルキルスルホニルハライドと反応させるこ
とにより製造される。この反応は標準的条件下、典型的
には極性塩基性溶媒、例えばピリジン中、−１０℃〜２
５°Ｃの温度で１〜２４時間行われる。化合物Ｉ［［ａ
は典型的には１ＪａｒＬｉｎ　ａｔａｌ、、　Ｊ、　Ｍ
ｅｄ、　Ｃｈｅｍ、、　２７．　ｐｐ、３７２〜３７６
　（１９８４）に記載の方法により製造できる。

式 で示される本発明のＮ−アルキルまたはＮ−シクロアル
キル酸アミ ドは以下の方法により製造 できる。

式 で示される化合物■をハロゲン化剤、 例えばチ オニルクロライ ド、 ｐｏｃａ　、などと反応させると 式 （式中ＨａＱはハロゲンである） で示される化合物■が得られる。

この反応は典 型的には適当な触媒、例えばＮ、Ｎ−ジメチルホルムア
ミドの存在下、不活性溶媒、例えばメチレンクロライド
、クロロホルムなどの中、約−１０〜２０℃の温度で１
〜２４時間行われる。化合物■は典型的にはＭａｒｔｉ
ｎ　ａｔ　　ａｌ、、　　Ｊ、　　Ｍｅｄ。

Ｃｈｅｍ、、　　２７．　ｐｐ、３７２〜３７６　（１
９８４）に記載の方法で゛製造される。

化合物■を化合物■、すなわち式 ％式％ （） （式中アルキルおよびシクロアルキルは前述の意味を有
する） で示されるＮ−アルキルまたはシクロアルキルヒドロキ
シルアミンの塩と、塩基例えばピリジン、４−ジメチル
アミノピリジンなどの存在下に反応させると化合物Ｖが
得られる。この反応は典型的にはエーテル溶媒、例えば
テトラヒドロフラン、ビス（２−メトキシエチル）エー
テル、ジエチルエーテルなどの中、約−１Ｏ〜２５’０
の温度で、１〜２４時間行われる。化合物■（式中Ｘは
ベンゼン環の一部分である）は典型的にはＭａｒｔｉｎ
らの米国特許第４．５１５．９４６号に記載の方法によ
り製造される。

化合物ｎ（化合轡Ｉにおいてｍ−１であるもの）の製造
中間体である式 で示される本発明の化合物■は、化合物ｆｆａ。

すなわち式 で示される（ヒドロキシフェニル）アルカン酸エチルエ
ステルを、２−（ハロメチル）　安Ｊ［酸メチルエステ
ル、すなわち式 （式中Ｈａ（ｌはハロゲンである） で示される化合物ｕｂと反応させることにより製造され
る。この反応は典型的には酸受容体、例えば炭酸カリウ
ム、炭酸ナトリウム、炭酸リチウムなど、および触媒量
の促進剤、すなわちアルカリ金属ハライド、例えば沃化
ナトリウム、沃化カリウムなどの存在下に行われる。こ
の反応は通常の縮合反応条件下、典型的には適当な溶媒
、例えば２−ブタノン、アセトンなどの中、約２５℃〜
８０℃の温度で１〜４８時間還流することにより行われ
る。

化合物■は典型的にはＡｕ１ｔｚ　ｅｔ　ａｌ、、　Ｊ
、　Ｍａｄ。

Ｃｈｅｍ、、　　２０．　１４９９〜１５０１（１９７
７）またはＭａｒｔｉｎ　ｅｔａｌ、、　　Ｊ、　　Ｍ
ａｄ、　　Ｃｈｅｍ、、　　２７．　　ｐｐ、３７２〜
３７６　（１９８４）に記載の手順を用いて環化されて
式 で示される化合物ＩＩｃを形成する。

化合物ｌｌＩｃをハロゲン化剤、例えばチオニルクロラ
イド、ＰＯＣｌ２３などと反応させると式で示される化
合物Ｘが得られる。この反応は典型的には適当な触媒、
例えばＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、および不活性溶
媒、例えばメチレンクロライド、クロロホルムなどの存
在下に約−１０〜２０℃の温度で還流することにより行
われる。

化合物Ｘを更にアミド化剤、例えば式 アルキル−ＮＨＯ）ｌ　−Ｈ（Ｊ　　　　またはシクロ
アルキル−ＮＨＯＨ−ＨＣｌ で示されるＮ−アルキルまたはＮ−シクロアルキルヒド
ロキシルアミンの塩、例えばＮ−メチルヒドロキシルア
ミン塩酸塩、Ｎ−イソプロピルヒドロキシルアミン塩酸
塩、Ｎ−エチルヒドロキシルアミン塩酸塩およびＮ−シ
クロヘキシルヒドロキシルアミン塩酸塩などの無水塩基
性溶媒、例えばピリジン中の溶液と反応させると式 （式中Ｒ１は前述の意味を有する） で示される本発明の化合物■が得られる。この反応は通
常のアミド化反応条件下、典型的には無水エーテル溶媒
、例えばテトラヒドロフランなどの中、約０℃〜２５°
Ｃの温度で１〜２４時間行われる。

ｍ＝ｏである化合物工は以下の方法により製造すること
ができる。ｍ−０である化合物の合成中間体である化合
物ｎ は、アルコールである化合物ｘ１ａ　、すなわち式 で示される（ヒドロキシフェニル）アルカノールを２−
（ハロメチル）安息香酸メチルエステル（化合物［ｂ）
と反応させることにより製造される。この反応は典型的
には、酸受容体、例えば炭酸カリウム、炭酸ナトリウム
、炭酸リチウムなど、および触媒量の促進剤、すなわち
アルカリ金属ハライド、例えば沃化カリウム、沃化ナト
リウムなどの存在下に行われる。この反応は通常の縮合
反応条件下、典型的には適当な溶媒、例えば２−ブタノ
ン、アセトンなどの中、約ｌＯ℃〜８０℃の温度で１〜
４８時間行われる。

化合物■を加水分解すると式 で示される化合物Ｘ■が得られる。この加水分解は典型
的には塩基例えば水酸化すｌ−ＩＪウムまたはカリウム
などを用いて適当な低級アルカノール溶媒、例えばメタ
ノール、エタノール、フロパノールなどの中で行われる
。この反応は典型的には約２５℃〜８０℃の温度で１〜
２４時間還流することにより行われる。

典型的には、化合物Ｘ■は、Ｍａｒｔｉｎらの米国特許
環４．４９６．５８０号に記載される如く、フェニル基
の側鎖のヒドロキシ基に干渉しない方法により、トリフ
ルオロ酢酸を用いて不活性溶媒例えばメチレンクロライ
ド中で環化されて式で示される化合物ＸＩ［［ａを形成
する。

アセチル化された化合物Ｘｎ［ａを標準的加水分解条件
下に、例えば、水性溶媒中、鉱酸、例えば塩酸、硫酸な
どを用いて約５０〜８０℃の温度で４〜２４時間還流し
て加水分解した後、塩基、例えば重炭酸ナトリウムなど
を用いて標準的塩基性化を行うと式 で示される本発明の化合物ＸＩＶが得られる。

化合物Ｘ■をアルキルスルホニルハライドと塩基性溶媒
、例えばピリジンなどの中で反応させると化合物■（式
中ｎはＯではない）が形成される。化合物■を次いで前
述の如くＮ−アルキルヒドロキシルアミン塩酸塩または
Ｎ−シクロアルキルヒドロキシルアミン塩酸塩と、強塩
基、例えばカリウムｔ−ブトキシドなどの存在下に反応
させると本発明の化合物■（式中ｎは０ではない）が形
成される。

式 で示される本発明の化合物ｘｖは式 で示される化合物Ｘ■を還元剤、例えば、リチウム、ト
リーｔｅｒｔ−ブトキシーアルミノハイドライドなどと
、エーテル溶媒例えばジグライムなどの中、約−８０℃
〜−７０℃の温度で１〜２時間反応させて式 で示される中間体Ｘ■とすることにより製造される。

アルデヒドである化合物Ｘ■をピリジンおよびヒドロキ
シルアミン塩酸塩と反応させると化合物Ｘｖが得られる
。この縮合反応は典型的には無水塩基性溶媒、例えばピ
リジンの中、周囲温度〜約６０℃で１〜３時間行われる
。化合物ＸＶＩは典型的にはＭａｒｔｉｎらの米国特許
路４．５１５，９４６号に記載の方法により製造される
。

式 （式中Ｒ５は前述の意味を有する） で示される本発明の化合物Ｘ■は以下の方法により製造
される。

式 で示される化合物Ｘ■を酸化剤、例えばピリジニウムク
ロロクロメートなどと、ハロゲン化溶媒、例えばジクロ
ロメタンなどの中、窒素下に約−２０℃〜周囲温度で１
〜５時間反応させると式 で示される化合物Ｘ［ａが形成される。化合物Ｘｆｆａ
のうちｎ−０であるものは、ｎ−２であるＸＩ！より、
次いでｎ−１であるＸＩＩａの酸化を経ることにより製
造でき、あるいはＹｏｓｈ　ｉｏｋａｅｔ　　ａｌ、、
Ｊｏｕｒｎａｌ　　ｏｆ　　Ｍｅｄ、Ｃｈｅｍ、、２１
．ｐｐ、６３３〜６３９　（１９７８）に記載の方法に
より製造することができる。

化合物Ｘ■をヒドロキシルアミン塩酸塩と反応させると
式 で示される中間体化合物ＸＸが形成される。この反応は
標準的条件下、典型的には塩基性溶媒、例えばピリジン
などの中、周囲温度〜約６０℃で１〜５時間行われる。

化合物ｘＸを還元剤、例えば三水素化ホウ素と、極性塩
基性溶媒、例えばピリジン中、約０°Ｃ〜周囲温度で１
〜５時間反応させると式で示される本発明の化合物ｘｒ
１が得られる。

化合物ＸＩＩをアシル化剤、例えばアセチルクロライド
、２−メチルプロピオニルクロライドなどと、塩基性溶
媒、例えばピリジンなどの中で反応させると本発明の化
合物Ｘ■が形成される。この反応は典型的には不活性ガ
ス、例えば窒素下に約−２５℃〜周囲温度で１／２〜５
時間行われる。

本発明の化合物は、例えば外因性皮膚炎群（例えば日焼
け、光アレルギー性皮膚炎、樟麻疹、接触皮膚炎）、内
因性皮膚炎（例えばアトピー性皮膚炎、脂漏性湿疹、貨
幣状湿疹）、病因不明の皮膚炎群（例えば全身性紅皮症
）炎症性成分によるその他の皮膚病（例えば乾Ｓ）など
を包含し得る様々な皮膚病を治療するための局所抗炎症
剤として有用である。

本発明化合物の皮膚科学的活性は以下の方法により確認
された。

雄ウィスター（Ｗｉｓｔａｒ）ラット（１００−１２５
９）におけるインドコブラ（ｎａｊａ　ｎａｊａＸ蛇毒
）ホスホリパーゼＡ！（Ｐ、ＬＡり誘発足浮腫に対する
化合物の反転能を測定した。ＰＬＡ２　（３単位／１０
０μＱ　ｄＨ，０／足）を単独でまたは０．１Ｍの試験
化合物と共にラット左後肢の足＠　（ｓｕｌｐｌａｎＬ
ａｒ）領域に注射した。注射直後および投与後２時間目
に、その足を水銀浴に浸漬しそして定容積（ｐａｗ　ｄ
ｉｓｐｌａｃｅ−ｍｅｎｔ）をトランスデユーサを介し
てレコーダーに測定した。次にその値をｍｍＨｇに変換
した。

（標準：キナクリンＥｐｓｏ−０，１Ｍ　；ハイドロコ
ルチゾンＥＤ１０−０．４６Ｍ　”）。Ｇｉｅｓｓｌａ
ｒ、　Ａ、Ｊ、　ｅｔ　ａｌ、。

“Ａｇｅｎｔｓ　ａｎｄ　Ａｃｔｉｏｎ　、　Ｖｏｌ、
　１０．“Ｔｒｅｎｄｓ　ｉｎｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏ
ｎ　Ｒｅ５ｅａｒｃｈ”（１９８１）、ｐ、１９５゜ア
ラキドン酸誘導性マウス耳浮腫（ＡＡＥＥ）アラキドン
酸誘導性耳浮腫検定法においては、試験化合物を３０／
７０　　プロピレングリコール／エタノールに溶解しそ
して各群６匹の雌スイスウェブスター（Ｓｗｉｓｓ　１
Ｉｌｅｂｓｔｅｒ）マウス群の両耳に２０μＱの容量を
もって適用し、全部で１．０ｍｇの試験化合物が各耳の
内側および外側面にいきわたるようにする。それらマウ
スを使用に先立って１週間の間標準条件下にかごに収容
し食餌および水は自由摂取とした。同じ容量（２０μ０
のビヒクルをマウス対照群の各耳に適用する。３０分後
、アラキドン酸を各群の各マウスの右耳に４ｍ９／耳の
量をもって適用する。ビヒクルを各群の各マウスの左耳
に２０μａ／耳の容量をもって適用する。更に１時間後
、それらマウスを層殺しモして各耳から４Ｉｌ１ｍプラ
グ（ｐｌｕｇ）を取り重さを計る。右耳プラグと左耳プ
ラグの差を各動物について測定した。試験化合物の抗炎
症活性は、対照群動物の耳を平均重量変化率（％）に対
する処理群動物の耳プラグ重量の平均変化率（％）とし
て表される（標準：インドメタシン、ｌ１ｇ／耳チー９
０％）。Ｙｏｕｎｇ、　　Ｊ、Ｍ、　ａｔ　ａｌ、、　
　Ｉｎｖｅｓｔ。

Ｄｅｒｍａｔｏｌ、、　８０．　（１９８３）、　ｐｐ
、４８〜５２゜ＴＰＡ誘導性耳浮腫ＴＰＡＥＥ） ＴＰＡ誘導誘導早耳浮腫検定法いては、ＴＰＡ（１２−
〇−テトラデカノイルーフォルボール−１３−アセテー
ト）を３０／　７０プロピレングリコール／エタノール
に溶解しモして各群６匹の雌スイスウェブスターマウス
群の右耳に２０μαの容量をもって適用し、全部で１Ｏ
ｕ９のＴＰＡが耳の内側および外側面にいきわたるよう
にする。それらマウスを使用に先立つ１週間の間、標準
条件下にかごに収容し食餌および水は自由摂取とした。

試験化合物をビヒクルに溶解し、そして２０μａの容量
をもって右耳（内側および外側面）に適用し、第１表 全部で１０μ９の化合物が耳にいきわたるようにする。

約５時間後、動物を層殺しそして直径４ｍｍのプラグを
各耳から取り重さを計る。右耳プラグと左耳プラグの差
を各動物について測定した。

試験化合物の抗炎症活性は対照動物群のプラグ重量の平
均変化率（％）に対する処理群動物の耳プラグ重量の平
均変化率（％）として表される（標準：インドメタシン
：１ｍｇ／耳で一８６％）。

Ｙｏｕｎｇ、　Ｊ、Ｍ、　ｅｔ　ａｌ、、　Ｊ、　Ｉｎ
ｖｅｓｔ、　ｌ）ｅｒｍａＬｏｌ、。

８０　（１９８３）、　ｐｐ、４８〜５２゜本発明の化
合物の一部についての皮膚科学的フェニル−バラ−キノ
ン誘導性苦悶動作の５０％メチル−エチルアミン 本発明化合物は、哺乳動物の痛みを軽減する能力がある
故に鎮痛剤としても有用である。それら化合物の活性は
鎮痛作用の標準検定法であるマウスでの７工ニルーパラ
ーペンゾキノン苦悶動作（ｗｒｉｔｈｉｎｇ）検定法に
より実証される（Ｐｒｏｃ、　Ｓｏｃ、　Ｅｘｐｔｌ、
　Ｂｉｏｌ、　Ｍｅｄ、、　９５Ｔ　７２９（１９５７
））。

本発明化合物の一部の鎮痛活性を、マウスのが抑制され
る皮下投与用量、すなわちＥＤｓ。値として、あるいは
所定用量における苦悶動作低下率（％）として表したも
のを第２表に示す。

第２表 メチル−エチルアミン プロポキシフェン ＥＤａｏ＝３−９ｍ９／Ｊ２９ 鎮痛作用は、本発明化合物をかかる治療を要する対象に
対し０．０１−１００＋＋ｇ／　ｋｇ（体重）／日ノ有
効経口、非経口または静脈内用量を投与することにより
得られる。この範囲での好ましい有効用量は約１０〜５
ｃｊＴＲｇ／ｋｇ（体重）７日である。特に好ましい有
効量は約３０１９／　ｋｇ（体重）７日である。しかし
ながら、任意の特定の対象に対し、特定の投薬計画は個
々の必要に応じまた当該化合物の投与を管理または監督
する人の専門的判断に応じ調整されることになろう。更
に、ここに記載された用量は例示にすぎず、いささかも
本発明の範囲または実施を制限するものではない。

有効量の本発明化合物は患者に対し任意の様様な方法に
より、例えばカプセルまたは錠剤として経口的に、軟膏
、溶液またはサーブ剤（ｓａｌｖｅ）として局所的に、
減筒溶液または懸濁液として非経腸的に、また場合によ
っては減筒溶液として静脈内に投与できる。遊離塩基の
最終生成物はそれ自体で有効であるが、安定化、結晶化
の便宜、溶解度増大などのためにそれらの薬学的に許容
し得る酸付加塩として組威し投与してもよい。

本発明の好ましい薬学的に許容し得る塩には無機酸例え
ば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、燐酸および過塩素酸
などから誘導されるもの、および有機酸例えば酒石酸、
クエン酸、酢酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸およ
びシュウ酸などから誘導されるものが包含される。好ま
しい薬学的に許容し得る塩基付加塩にはアルカリ金属例
えばナトリウムまたはカリウム、アルカリ土類金属例え
ばカルシウムまたはマグネシウムノ塩、または錯塩例え
ばアンモニウムまたは置換アンモニウム塩、例えば七ノ
ー　ジーまたはトリアルキルアンモニウム塩まＩ；はモ
ノ−ジーまたはトリヒドロキシアルキルアンモニウム塩
などが包含される。

本発明の化合物は、例えば不活性希釈剤または可食性担
体と共に経口投与してもよい。それらはゼラチンカプセ
ルに被包してもよく、あるいは錠剤に圧縮してもよい。

経口療法投与のために、本発明化合物を賦形剤と配合し
、錠剤、トローチ、カプセル、エリキシル、懸濁液、シ
ロップ、ウェーハ、チューインガムなどとして用いても
よい。これらの製剤は少なくとも０．５％の本発明化合
物、活性成分を含むべきであるが、個々の形態に応じて
変えてもよく、またユニット重量の４％〜約７５％とす
るのが便利であろう。かかる組成物中に存在する化合物
量は適当な用量が得られるようなものとする。本発明に
よる好ましい組成物および製剤は単位経口投与剤形が１
．０〜３００１１１９の本発明化合物を含有するよう調
製される。

錠剤、大薊、カプセル、トローチなどは次のような成分
を含んでいてもよい：結合剤例えばＷＩＯａ品性セルロ
ース、トラガカントガムまたはゼラチン：賦形剤例えば
デンプンまたはラクトース、崩壊剤例えばアルギン酸、
プリモゲル（Ｐｒｉｍｏｇｅｌ■）、コーンスターチな
ど：潤滑剤例えばステアリン酸マグネシウムまたはステ
ロチフス（Ｓｔｅｒｏｔｅｘ■）；滑剤例えばコロイド
性二酸化ケイ素；甘味剤例えばスクロースまたはサッカ
リンまたは７レーバ付与剤例えばペパーミント、サリチ
ル酸メチルまたはオレンジフレーバ付与剤を添加しても
よい。単位剤形がカプセルである場合には前記材料のほ
かに液体担体例えば脂肪油を含んでいてもよい。他の単
位剤形は単位剤形の物理的形態を修飾する他の様々な材
料を含んでいてもよい。すなわち、錠剤または大薊を糖
、シェラツク、またはその他の腸溶コーティング剤で被
覆してもよい。シロップは活性化合物のほかにスクロー
スを甘味剤として、まｔ；ある種の保存剤、色素および
着色剤およびフレーバを含んでいてもよい。これら様々
な組成物の調製に用いられる材料は薬学的に純粋でかつ
使用量において無毒であるべきである。

非経腸療法投与のために本発明の活性化合物を溶液また
は懸濁液に取り込んでもよい。これらの製剤は少なくと
も００１％の前述の化合物を含むべきであるが、その重
量の０．５〜約３０％の幅で変えてもよい。かかる組成
物中の活性化合物の量は適当な用量が得られるようなも
のとする。本発明による好ましい組成物および製剤は単
位非経腸投与剤形が０．５〜１００Ｘ１１９の活性化合
物を含むように調製される。

前記溶液または懸濁液は、次のような成分も含んでいて
よい：減筒希釈剤例えば注射用水、食塩水溶液、固定油
、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレング
リコールまたはその他の合成溶媒：抗細菌剤例えばベン
ジルアルコールまＩ；はメチルパラベン；抗酸化剤例え
ばアスコルビン酸または重亜硫酸ナトリウム；キレート
化剤例えばエチレンジアミン四酢酸；緩衝剤例えば酢酸
塩、クエン酸塩または燐酸塩および張度調節剤例えば塩
化ナトリウムまたはデキストロース。非経腸製剤はアン
プル、使い捨てシリンジまたはガラスまたはグラスチッ
ク製多重用量バイアルに被包されていてもよい。

局所投与のために、本発明の活性化合物は溶液、懸濁液
、軟膏、クリーム、ゲル、エアロゾルまたはサーブに取
り込んでもよい。これらの製剤は少なくとも０．１％の
活性化合物を含むべきであるが、その重量の０．０５〜
約２０％の幅で変えることもできる。かかる組成物中の
活性化合物の量は適当な用量が得られるようなものとす
る。好ましい局所投与製剤は０．１〜１０％の活性化合
物を含むべきである。

局所組成物は次のような成分も含んでいてよい：水、固
定油、ポリエチレングリコール、グリセロール、石油ス
テアリン酸、みつろう、他の合成溶媒またはそれらの混
合物；抗細菌剤例えばベンジルアルコールまｔ；はメチ
ルパラベン；抗酸化剤例えばａ−トコ７エロールアセテ
ート；キレート剤例えばエチレンジアミン四酢酸（ＥＤ
ＴＡ）　、緩衝剤例えば酢酸塩、クエン酸塩または燐酸
塩；乳化剤例えばポリオキシエチレンモノオレエートお
よび着色材料および補助剤例えば酸化第二鉄またはタル
ク。局所製剤は金属、ガラスまたはプラスチック製のチ
ューブ、ビンまたはジャーに収納してもよい。

本発明化合物の例には以下のものが包含される： ２−　（６，１１−ジヒドロ−１１−オキソジベンズ（
ｂ、ｅ）オキセピン−２−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ
−メチル−エチルアミン； ２−　（６，１１−ジヒドロ−１１−オキソジベンズ（
ｂ、ａ）オキセピン−２−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ
−メチルアセトアミド； ２−　（６，１１−ジヒドロ−１１−オキソジベンズ（
ｂ、ｅ）オキセピン−２−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ
−（１−メチルエチル）アセトアミド：２−　（６，１
１−ジヒドロ−１１−オキソジベンズ（ｂ、ｅ）オキセ
ピン−２−イル）−Ｎ−エチル−Ｎ−ヒドロキシアセト
アミド； Ｎ−シクロへキシル−２−（６，１１−ジヒドロ−１１
−オキソジベンズ（ｂ、ｅ）オキセピン−２−イル）−
Ｎ−ヒドロキシアセトアミド：２−　（６，１１−ジヒ
ドロ−１１−オキソジベンズ（ｂ、ｅ）オキセピン−２
−イル）−Ｎ−エチル−Ｎ−ヒドロキシエチルアミン； ２−　（６，１１−ジヒドｅ７−１１−オキソジベンズ
（ｂ、ｅ）オキセピン−２−イ）−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ
−（２−メチルエチル）エチルアミン；２−　（６，１
１−ジヒドロ−１１−オキソジベンズ（ｂ、ｅ）オキセ
ピン−２−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−メチルプロパ
ンアミド； ４−（（２−（メトキシカルボニル）フェニル〕メトキ
シ〕ベンゼンプロピオン酸エチルエステル： ２−　（６，１１−ジヒドロ−１１−オキソジベンズ（
ｂ、ｅ）オキセピン−２−イル）−Ｎ−エチル−Ｎ−ヒ
ドロキシプロパンアミド； ３−　（６，１！−ジヒドロ−１１−オキソジベンズ（
ｂ、ｅ）オキセピン−２−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ
−メチルプロパンアミド； ３−　（６，１１−ジヒドロ−１１−オキソジベンズ（
ｂ、ｅ）オキセピン−２−イル）グロバニルクロライ　
　ド　： ３−　（６，１１−ジヒドロ−１１−オキソジベンズ（
ｂ、ｅ）オキセピン−２−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ
−（１−メチルエチル）プロパンアミド；３−　（６，
１１−ジヒドロ−１１−オキソジベンズ（ｂ、ｅ）オキ
セピン−２−イル）−Ｎ−エチル−Ｎ−ヒドロキシプロ
パンアミド； ３−　（６，１１−ジヒドロ−１１−オキソジベンズ（
ｂ、ｅ）オキセピン−２−イル）−Ｎ−シクロヘキシル
−Ｎ−ヒドロキシプロパンアミド；２−（（４−（３−
ヒドロキシプロピル）フェノキシ〕メチル〕安息香酸； ２（（４−（３−ヒドロキシプロピル）フェノキシ〕メ
チル〕安息香酸メチルエステル；３−　（６，１１−ジ
ヒドロ−１１−オキソジベンズ（ｂ、ｅ）オキセピン−
２−イル）プロビルトリフルオロアセテート； ３−　（６，１１−ジヒドロ−１１−オキソジベンズ（
ｂ、ｅ）オキセピン−２−イル）グロバノール；３−　
（６，１１−ジヒドロ−１１−オキソジベンズ（ｂ、ａ
）オキセピン−２−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−メチ
ル−１−プロピルアミン； ４−（４，１０−ジヒドロ−１０−オキソチェノ（３，
２−ｃ）（１）ベンズオキセピン−８−イル）ブタノー
ルメタンスルホネート； ４−（４，ｔｏ−ジヒドロ−１Ｏ−オキソチェノ（３，
２−ｃ）　（１）ベンズオキセピン−８−イル）Ｎ−ヒ
ドロキシ−Ｎ−メチル−１−ブチルアミン； Ｎ−（２−（６，１１−ジヒドロ−１１−オキソジベン
ズ（ｂ、ｅ）オキセピン−２−イル）エチル〕Ｎ−ヒド
ロキシアセチルアセトアミド；２−　（６，１１−ジヒ
ドロ−１１−オキソジベンズ（ｂ、ｅ）オキセピン−２
−イル）アセトアルドキシム；および Ｎ　−（２−（６，１１−ジヒドロ−１１−オキソジベ
ンズ（ｂ、ｅ）オキセピン−２−イル）メチル〕−Ｎ−
ヒドロキシアセトアミド。

以下の実施例は例示のためのものであり、ここＩこ開示
された発明を限定するものと解されてはならない 実施例　１ ２−（６，１１−ジヒドロ−１１−オキソジベンズ（ｂ
、ｅ）オキセピン−２−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−
メチル−エチルアミン フラスコに９５％エタノール７００ｍｆｆ中の２５．０
８９のカリウムｔａｒｔ−ブトキシドおよび１８．６８
９のＮ−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩を撹拌しなが
ら添加した。その混合物に１５．０２９の微粉砕２−　
（６，１１−ジヒドロ−１１−オキソジベンズ（ｂ、ｅ
）オキセピン−２−イル）エタノールメタンスルホネー
トを添加しそして撹拌懸濁液を２４時間還流した。その
懸濁液を濃縮乾個しそして固体残留物を５００＋１２の
５％重炭酸ナトリウムおよび全部で６００ｍ１２のメチ
レンクロライドに対し分配した。乾燥（ＭｇＳＯ＋）有
機相を濾過し濃縮して油状物を得た。粗生成物（１３，
４４９）を薄層分析（シリカゲル、酢酸エチル）で評価
したところ混合物であることが示されたので、これを分
取式高速液体クロマトグラフィ（ＨｉｇｈＰｅｒｆｏｒ
ｍａｎｃｅ　Ｌｉｑｕｉｄ　Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐ
ｈｙ、以下ＨＰＬＣと記す）　（Ｗａｔｅｒｓ　Ａｓ５
ｏｃｉａｔｅｓ　Ｐｒｅｐ　ＬＣ／Ｓｙｓｔｅｍ　５０
０ｓ　シリカゲル、酢酸エチル）を用いて分離し７．２
４９（５７％）の純物質を得た。メタノールから再結晶
して２−　（６，１１−ジヒドロ−１１・−オキソジベ
ンズ（ｂ、ｅ）オキセピン−２−イル）−Ｎ−ヒドロキ
シ−Ｎ−メチル−エチルアミン、ｍ、ｐ、１０１〜１０
２℃、を得た。

分析（Ｃ１７８１７ＮＯ３について） 計算値：　７２．０７％Ｃ６，０５％Ｈ４，９４％Ｎ実
測値：　７１．９２％Ｃ５，８７％Ｈ４，８９％Ｎ実施
例　２ ２−（６，１１−ジヒドロ−１１−オキソジベンズ（ｂ
、ｅ）オキセピン−２−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−
メチルアセトアミド フラスコにピリジン２５０ｍ＋２中の１１．６９のＮ−
メチルヒドロキシルアミン塩酸塩を添加した。その混合
物を撹拌して溶液とし、そのフラスコを水浴で冷却した
。その撹拌溶液に１０．０９の２−（６，１１−ジヒド
ロ−１１−オキソジベンズ（ｂ、ｅ）オキセピン−２−
イル）アセチルクロライドのテトラヒドロ７ラン４００
ｒｔｒＱ中の溶液を数分間かけて流加した。添加完了後
、フラスコを２４時間撹拌を続けながら室温と均衡させ
た。その懸濁液を回転蒸発を用いて半分に濃縮しそして
分液漏斗に移した。その混合物を３００ｍｆｆのメチレ
ンクロライドおよび１ｏｔ）＋Ｑの１０％ＨＣα（水相
のｐＨはｌより低い）に対して分配した。乾燥（ＭｇＳ
Ｏｔ）有機相を枦通しそして回転蒸発を用いて濃縮して
油状物を得た。薄層分析により示された混合物を分取式
ＨＰＬＣを介して分離して４．７６９（４５，８％）の
純物質を得た。アセトンから再結晶して２−（６，１１
−ジヒドロ−１１−オキソジベンズ（ｂ、ｅ）オキセピ
ン−２−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−メチルアセトア
ミド、ｍ、ｐ、１１８〜１２０℃、を得た。

分析（Ｃｒ　ｔＨｌｓＮｏ、について）計算値：　６８
．６８％Ｃ５，０９％Ｈ４，７１％Ｎ実測値：　６８．
７７％Ｃ５，０６％Ｈ４，６８％Ｎ実施例　３ ２−（６，１１−ジヒドロ−１１−オキソジベンズ（ｂ
、ｅ）オキセピン−２−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−
（１−メチルエチル）アセトアミドフラスコに乾燥ピリ
ジン４００ｍｌ１中の１０．０９のＮ−イソプロピルヒ
ドロキシルアミン塩酸塩を添加した。その混合物を撹拌
して溶液とし、水浴で冷却しそして５．７２９の２−（
６，１１−ジヒドロ−１１−オキソジベンズ（ｂ、ｅ）
オキセピン−２−イル）アセチルクロライドのテトラヒ
ドロフラン２００ｍ（２中の溶液で数分間かけて流加処
理した。

その溶液を２４時間撹拌しそして室温と均衡させた。得
られた混濁懸濁液を回転蒸発を介して濃縮し得られた油
状物を分液漏斗に移した。生成物を５００ｍ１２のメチ
レンクロライドおよび水相をｐＨ１より低いところまで
酸性化するのに十分な量（５００ｍ＋２）の１０％ＨＣ
Ｑに対して分配した。乾燥（Ｎａ２ＳＯ＋）有機相を濾
過しそして回転蒸発を用いて濃縮し油状物を得た。薄層
分析により示された混合物をＨＰＬＣにより分離して３
．９２９（４０，２％）の純物質を得た。アセトンから
再結晶して２−（６，１１−ジヒドロ−１１−オキソジ
ベンズ（ｂ、ｅ）オキセピン−２−イル）−Ｎ−ヒドロ
キシ−Ｎ−（ｌ−メチルエチル）アセトアミド、ｍ、ｐ
、１４４〜１４５℃、を得た。

分析（Ｃｒ　ｓＨ＋　ｌＮＯ４について）計算値：　７
０．１４％Ｃ５，８９％Ｈ４，３０％Ｎ実測値：　７０
．１４％Ｃ５，８８％Ｈ４，２４％Ｎ実施例　４ ２−（６，１１−ジヒドロ−１１−オキソジベンズ（ｂ
、ｅ）オキセピン−２−イル）−Ｎ−エチル−Ｎ−ヒド
ロキシアセトアミド フラスコに乾燥ピリジン３００＋ｉ中の４．０９のＮ−
エチルヒドロキシルアミン塩酸塩を添加した。

その混合物を撹拌して溶液とし、水浴で冷却しそして５
．７２９の２−　（６，１１−ジヒドロ−１１−オキソ
ジベンズ（ｂ、ｅ）オキセピン−２−イル）アセチルク
ロライドの乾燥テトラヒドロフラン２０゜ｖａｎ中の溶
液で数分間かけて流加処理した。その溶液を２４時間撹
拌する一方浴を室温と均衡させた。得られた懸濁液を回
転蒸発を通して濃縮して油状物を得、次いで分液漏斗に
移した。生成物を５００＋４のメチレンクロライドを水
相をｐＨ１より低く酸性化するのに十分な量（２５０ｍ
ｆｆ）の１０％ＨＣＱに対して分配した。次いで有機相
を２５０ｍｆｆの水で洗浄した。乾燥（Ｎａ２ＳＯａ）
有機相を濾過し回転蒸発を用いて濃縮し油状物を得た。

薄層分析により示された混合物をＨＰＬＣを通して分離
し３．０３９（４９％）の純物質を得た。生成物を薄層
分析により純粋であるこ、とが分っている別のロットの
同様に製造された物質と合わせた。合わせた物質の総量
は４．５３９であった。アセトンから再結晶して２−　
Ｃ６，ｌｌ−ジヒドロ−１１−オキソジベンズ（ｂ、ｅ
）オキセピン−２−イル）−Ｎ−エチル−Ｎ−ヒドロキ
シアセトアミド、ｍ、ｐ、１１９〜１２１’ｏ、を得た
。

分析（ＣｘｓＨ＋ｔＮＯａについて） 計算値：　６９．４４％Ｇ　　５．５０％Ｈ４，５０％
Ｎ実測値：　６９．６３％Ｃ５，４５％Ｈ４，２９％Ｎ
実施例　５ Ｎ−シクロヘキシル−２−（６，１１−ジヒドロ−１１
−オキソジベンズ（ｂ、ｅ）オキセピン−２−イル）−
Ｎ−ヒドロキシアセトアミド フラスコに乾燥ピリジン４００ｍＱ中の４．０ｇのＮ−
シクロヘキシルヒドロキシルアミンを添加しＩ；。その
混合物を撹拌して溶液とし、水浴で冷却しそして４．８
６９の２−　（６，１１−ジヒドロ−１１−オキソジベ
ンズ（ｂ、ｅ）オキセピン−２−イル）アセチルクロラ
イドの乾燥テトラヒドロ７ラン２００ｍＱ中の溶液で数
分間かけて流加処理した。

その溶液を２４時間撹拌する一方浴を室温と均衡させた
。得られた溶液を回転蒸発を通して濃縮して油状物を得
、モして５００！ｌＩＱのメチレンクロライドおよび水
相をｐＨ１より低いところまで酸性化するのに十分な量
（２５０＋ｇ）のｌＯ％ＨＣＱに対して分配した。次い
で有機相を２５０ｍｆｆの蒸留水で洗浄しｔ；。乾燥（
Ｎａ２ＳＯａ）有機相を炉遇しそして回転蒸発を用いて
濃縮し油状物を得た。薄層分析により示された混合物を
分取式ＨＰＬＣを通して分離して３．１４９（５１％）
の生成物を得′ｔ；。アセトンから再結晶してＮ−シク
ロヘキシル−２−（６，１１−ジヒドロ−１１−オキソ
ジベンズ（ｂ、ｅ）オキセピン−２−イル）−Ｎ−ヒド
ロキシアセトアミド、ｍ、ｐ、　１３０〜１３１”Ｏｌ
を得た。

分析（Ｃ２！Ｈ２３Ｎｏ４について） 計算値：　７２．３１％Ｃ６，３４％Ｈ３，８３％Ｎ実
測値：　７２．１２％Ｃ６，１５％Ｈ３，５８％Ｎ実施
例　６ ２−（６，１１−ジヒドロ−１１−オキソジベンズ（ｂ
、ｅ）オキセピン−２−イル）−Ｎ−エチル−Ｎ−ヒド
ロキシエチルアミン フラスコに無水エタノールＳＱＯｍＱ中の４．４８ｇの
カリウムｔａｒｔ−ブトキサイドおよび３．９５ｇのＮ
−エチルヒドロキシルアミン塩酸塩を添加した。

その懸濁液を撹拌しＩ；ところ塩化カリウムの沈殿が認
められた。その懸濁液に３．３２ｇの微粉砕２−　（６
，１１−ジヒドロ−１１−オキソジベンズ（ｂ、ｅ）オ
キセピン−２−イル）エタノールメタンスルホネートを
添加しそしてそのスラリーを４１７２時間還流した。そ
の生成物混合物に５００＋ｆｆの水を添加しそしてその
溶液を回転蒸発を通して濃縮してエタノールを除去した
。得られた懸濁液を分液漏斗に移しそして全部で６００
ｍ（１のメチレンクロライドおよび１ｏｏｏｏ＋１２の
水に対して分配した。乾燥（ＮａｚＳＯｉ）有機相を枦
遇しそして回転蒸発を用いて濃縮して油状物を得た。薄
層分析により示された混合物を分取式ＨＰＬＣを通して
分離して１．２４９（４２％）の２−（６，１１−ジヒ
ドロ−１１−オキソジベンズ（ｂ、ｅ）オキセピン−２
−イル）−Ｎ−エチル−Ｎ−ヒドロキシルエチルアミン
、ｍ−ｐ、８６〜８８℃、を得た。

分析（Ｃ＋ｍＨ＋５ＮＯｓについて） 計算値：　７２．７１％ｃ　　６．４４％Ｈ４，７１％
Ｎ実測値：　７２．４５％Ｃ６，４０％Ｈ４，５７％Ｎ
実施例　７ ２−（６，１１−ジヒドロ−１１−オキソジベンズ（ｂ
、ｅ）オキセピン−２−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−
（２−メチルエチル）エチルアミンフラスコに無水エタ
ノール１５００１１１２中の１４．３７９のカリウムｔ
ｅｒｔ−ブトキサイドおよび１３．０８９のＮ−イソプ
ロピルヒドロキシルアミン塩酸塩を添加した。その懸濁
液を撹拌したところ塩化カリウムの沈殿が認められた。

その懸濁液に１０．６２９の微粉砕２−　（６，１１−
ジヒドロ−１１−オキソジベンズ（ｂ、ｅ）オキセピン
−２−イル）エタノールメタンスルホネートを添加し、
そしてそのスラリーを２４時間還流した。その生成物混
合物に５００＋＊！：１の水を添加し、そしてその溶液
を回転蒸発を通してエタノールを除去した。得られた懸
濁液を分液漏斗に移しそして全部で５００ｍＱのメチレ
ンクロライドおよび１０００次１２の水に対して分配し
た。乾燥（ＮａｌＳＯ４）有機相を炉遇しそして回転蒸
発を用いて濃縮して油状物を得た。

薄層分析により示された混合物を分取式ＨＰＬＣを通し
て分離して３．２０９（３２％）の純物質を得た。

アセトニトリルから再結晶して２−　（６，１１−ジヒ
ドロ−１１−オキソジベンズ（ｂ、ｅ）オキセピン−２
−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（２−メチルエチル）
エチルアミン、ｍ、ｐ、　１２１〜１２４℃、を得た。

分析（Ｃ＋ｓＨ！＋Ｎ（ｈについて） 計算値：　７３．２９％Ｃ６，８０％Ｈ４，５０％Ｎ実
測値：　７３．５５％Ｃ６，５２％Ｈ４，８７％Ｎ実施
例　８ ２−（８，１１−ジヒドロ−１１−オキソジベンズ（ｂ
、ｅ）オキセピン−２−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−
メチルプロパンアミド フラスコにメチレンクロライド中の数滴のジメチルホル
ムアミドおよび５０．０９の２−　（６，ｌｌ−ジヒド
ロ−１１−オキソジベンズ（ｂ、ｅ）オキセピン−２−
イル）プロピオン酸の溶液を添加しそしてその溶液を冷
却した。その***液に１３．１４ｒｓｆｌのチオニルク
ロライドを数分間かけて温顔した。その溶液をすべての
気体発生が止むまで間欠的にスチーム浴で加温しそして
２４時間撹拌しＩ；。その溶液を油状物が得られるまで
真空濃縮し溶媒およびすべての未反応チオニルクロライ
ドを除いて４５．４９（８４％）の純粋な酸クロライド
を得た。

１６．６９のＮ−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩の乾
燥ピリジン４００ｍ４中の撹拌溶液を冷却しそして１５
．７９の２−　（６，１１−ジヒドロ−１１〜オキンジ
ペンズ（ｂ、ｅ）オキセピン−２−イル）プロピオニル
クロライドのテトラヒドロフラン５００ｍａ中の溶液で
数分間かけて滴加処理した。その溶液を撹拌し続けなが
ら室温と均衡させた。薄層分析（シリカゲル、酢酸エチ
ル中３０％へキサン）は５時間後反応の完了を示した。

ピリジンおよびテトラヒドロ７ランを真空下に除去し、
得られた混合物を全部で７００１１Ｑのメチレンクロラ
イドおよび２０００鵞ＱのｌＯ％ＨＣＱ　（水層のｐＨ
＜　１　）に対し分配しｔ；。有機相を５００ｍｆｆの
水で洗浄した。

乾燥（ＮａｚＳＯｉ）有機相を真空濃縮して油状物を得
た。薄層分析により示されｔ；混合物を分取式ＨＰＬＣ
を通して分離して１０．５８９（６８％）の生成物、２
−（６，１１−ジヒドロ−１１−オキソジベンズ（ｂ、
ｅ）オキセピン−２−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−メ
チルプロパンアミド、を粘稠油状物として得ｔ；。

分析（Ｃｒ　ｓＨ＋アＮｏ４について）計算値：　６９
．４４％Ｃ５，５０％８　４．５０％Ｎ実測値：　６９
．１２％Ｃ５，７２％Ｈ４，０６％Ｎ実施例　９ ４−（（２−（メトキシカルボニル）フェニル〕メトキ
シ〕ベンゼンプロピオン酸エチルエステル 不活性雰囲気下にある乾燥フラスコに２−ブタ／　ン６
００ＴＲ（を中）９７．ｈ（７）　３−　（４−ヒドロ
キシフェニル）プロピオン酸、２０７ｇの炭酸カリウム
および１．０９（触媒量）の沃化ナトリウムを添加した
。その懸濁液をいくつかの真空／Ｎ、サイクルを用いて
迅速にパージした。撹拌懸濁液に１１４．５９の２−（
ブロモメチル）安息香酸メチルエステルの２−ブタノン
１０００ｍｆｆ中の溶液を３０分間かけて流加した。得
られた白色懸濁液を２４時間還流し、冷却しそして室温
で１時間撹拌した。

固体法を真空が過により除去しそして漏斗で洗浄した。

その溶液を真空濃縮して油状物を得た。

その油状物を全部で５００ｍＱのメチレンクロライドお
よび５００１Ｑの１０％ＮａＯＨ（水層のｐＨ＞１１）
に対して分配し、そして８００ｍｆｆの水で洗浄した。

乾燥（ＮａｔＳＯａ）有機層を真空濃縮して油状物を得
た。薄層分析により示された混合物を分取式ＨＰＬＣを
通して分離して１０９．９５ｇ（６４％）の純粋な４−
（（２−（メトキシカルボニル）フェニル〕メトキシ〕
ベンゼンプロピオン酸エチルエステルを油状物として得
た。

分析（Ｃ２゜Ｌｔｏｓについて） 計算値：　　７０．１６％Ｃ６，４７％Ｈ実測値：　　
７０．１７％Ｃ６，５３％Ｎ実施例　１０ ２−（６，１１−ジヒドロ−１１−オキソジベンズ（ｂ
、ｅ）オキセピン−２−イル）−Ｎ−エチル−Ｎ−ヒド
ロキシプロパンアミド フラスコにメチレンクロライド５００ｍｎ中の数滴のジ
メチルホルムアミドおよび５０．０９の２−（６，１１
−ジヒドロ−１１−オキソジベンズ（ｂ、ｅ）オキセピ
ン−２−イル）プロピオン酸の溶液を添加し、そしてそ
の溶液を冷却した。その冷却溶液に１３．１４瑣（＋の
チオニルクロライドを数分間かけて流加した。その溶液
をすべての気体発生の止むまでスチーム浴で間欠的に加
温し、次いで２４時間撹拌した。その溶液を油状物が得
られるまで真空濃縮し溶媒およびすべての未反応チオニ
ルクロライドを除去して４５．４９（８４％）の純粋な
酸クロライドを得た。

１０．１４９のＮ−エチルヒドロキシルアミン塩酸塩の
３５０１！ＩＩ２の乾燥ピリジン中の撹拌溶液を冷却し
、そして８．０９の２−　（６，１１−ジヒドロ−１１
−オキソジベンズ（ｂ、ｅ）オキセピン−２−イル）プ
ロピオニルクロライドのテトラヒドロ７ラン４００ｙａ
Ｑ中の溶液で数分間かけて流加あ理した。

その溶液を撹拌し続けながら一夜（１６時間）室温と均
衡させた。反応を５００ｍＱの水でクエンチしそして真
空濃縮して溶媒を除去した。その生成物混合物を全部で
５００ｍ（！のメチレンクロライドおよび１０００ｍ１
２の１０％ＨＣｌ２　（水層（’）ｐＨ＜１）＋：：対
して・分配した。有機相を５００＋＋１２の水で洗浄し
、乾燥しくＮａ、Ｓｏ、）そして真空濃縮して油状物を
得た。薄層分析により示された混合物を分取式ＨＰＬＣ
を通して２回分離して２．６５ｇ（３０％）の２−（６
，１１−ジヒドロ−１１−オキソジベンズ（ｂ、ｅ）オ
キセピン−２−イル）−Ｎ−エチル−Ｎ−ヒドロキシプ
ロパンアミドを油状物として得た。

分析（Ｃｒ　ＩＩＩ　ｌＮＯ４について）計算値：　７
０．１４％Ｃ５，８９％Ｈ４，３０％Ｎ実測値：　６９
．６４％Ｃ６，０２％Ｈ４，１１％Ｎ実施例　１１ ３−　（６，１１−ジヒドロ−１１−オキソジベンズ（
ｂ、ｅ）オキセピン−２−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ
−メチルプロパンアミド １２．５８ｇのＮ−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩の
乾燥ピリジン３００Ｉ＋Ｉａ中の撹拌溶液を冷却しそし
ていくつかの真空／Ｎ、サイクルを用いて脱気し、そし
て９．０６９の３−　（６，１１−ジヒドロ−１１−オ
キソジベンズ（ｂ、ｅ）オキセピン−２−イル）プロパ
ニルクロライドの乾燥テトラヒドロフラン２００＋ｍｆ
ｆ１中の溶液で数分間かけて流加処理した。

その溶液を一夜室温と均衡させた。反応を２００ｒａＱ
の水でクエンチし、真空濃縮して溶媒を除去し、そして
全部で２０１）ｍ１２のメチレンクロライドおよび２０
０１１Ｉ２の１０％塩酸（得られる水相のｐＨはｌより
低かった）に対して分配した。有機相を５００−ａＱの
水で洗浄し、乾燥しくＮａｔＳＯａ）、そして真空濃縮
して油状物を得た。薄層分析により示された混合物をテ
トラヒドロ７ラン中の５０％メチレンクロライドで溶出
されるＨＰＬＣを通して分離して５．３ｇの物質を得た
。この物質を溶出液としてアセトニトリルを用いた同様
の条件下に）ＩＰＬｃを通して再び分離して３．６２９
（３９％）の３−　（６，１１−ジヒドｌ：ｌ−１１−
オキソジベンズ（ｂ、ｅ）オキセピン−２−イル）−Ｎ
−ヒドロキシ−Ｎ−メチルプロパンアミドを油状物とし
て得た。

分析（Ｃ＋　ａＨ＋　ｔＮＯ＊について）計算値：　６
９．４４％Ｃ５，５０％Ｈ４，５０％Ｎ実測値：　６９
．２４％Ｃ５，６２％８　４．５０％Ｎ実施例　１２ ３−（６，１１−ジヒドロ−１１−オキソジベンズ（ｂ
、ｅ）オキセピン−２−イル）プロパニルクロライド フラスコに乾燥メチレンクロライド５００＋Ｒｆｆ中の
数滴のＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミドおよび３５．２５
９の３−　（６，１１−ジヒドロ−１１−オキソジベン
；（（ｂ、ｅ）オキセピン−２−イル）プロパン酸を添
加した。その冷却撹拌懸濁液を１１．０ｍｇのチオニル
クロライドで数分間かけて流加処理した。その懸濁液を
すべての気体発生の止むまでスチーム浴で間欠的に加温
した。次いで得られた溶液を１５分間還流しそして窒素
雰囲気下に一夜室温で放置した。その溶液を真空濃縮し
て油状物を得た。その油状物を５００ｍａのメチレンク
ロライドに溶解しそして更に１１．Ｏａαのチオニルク
ロライドで処理した。その溶液を３時間還流しそして再
び真空濃縮して油状物を得た。その油状物に依然として
含まれる有意量の結晶性不純物をヘキサン／エーテル溶
液で磨砕後枦去した。上溝を真空濃縮して得られる油状
物は一夜冷蔵すると固化した。精製固体をシクロヘキサ
ンで３回再結晶して２５．０３ｇ（６７％）の３−　（
６，１１−ジヒドロ−１１−オキソジベンズ（ｂ、ｅ）
オキセピン−２−イル）プロパニルクロライド、ｍ、ｐ
。

６９〜７２℃、を得た。

分析（Ｃ＋　ｙＨ＋　５ｃＱＯｓにツイテ）計算値：　
　６７．８９％Ｃ４，３６％Ｈ実測値：　　６８．０５
％ｃ　　　４．６１％Ｎ実施例　１３ ３−（６，１１−ジヒドロ−１ｌ−オキソジベンズ（ｂ
、ｅ）オキセピン−２−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−
（１−メチルエチル）プロパンアミド１１．５８９のＮ
−イソプロピルヒドロキシルアミン塩酸塩の乾燥ピリジ
ン３００ｍｆｆ中の撹拌溶液を冷却し、いくつかの真空
／Ｎ、サイクルを用いて脱気しそして７．５４ｇの３−
　（６，１１−ジヒドロ−１１−オキソジベンズ（ｂ、
ｅ）オキセピン−２−イル）プロパニルクロライドの乾
燥テトラヒドロ７ラン２００ｍ（１中の溶液で数分間か
けて流加処理した。

その溶液を一夜室温と均衡させた。反応を２００ｒａＱ
の水でクエンチし、真空濃縮して溶媒を除去し、そして
全部で３００ｍｆｆのメチレンクロライドと４００＋ａ
Ｉ２の１０％塩酸（得られた水相のｐＨはｌより低かっ
た）に対して分配した。有機相を５００ｍｇの水で洗浄
し、乾燥しくＮａｔｓｏａ）そして真空濃縮して油状物
を得た。薄層分析により示された混合物をＨＰＬＣを通
して分離して３．７８９の油状物を得たが、これは室温
で放置すると結晶化した。精製固体をアセトン／シクロ
ヘキサンから再結晶して２．５０９（２９，４％）の３
−（６，１１−ジヒドロ−１−オキソ−ジベンズ（ｂ、
ｅ）オキセピン−２−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（
１−メチルエチル）プロパンアミド、ｍ、ｐ、１１７．
５〜ｌ１８℃、を得た。

分析（ＣｚｏＨｚ＋ＮＯ４について） 計算値：　７０．７８％Ｃ６，２４％Ｈ４，１３％Ｎ実
測値：　７０．９７％Ｃ６，３０％Ｈ４，１４％Ｎ実施
例　１４ ３−（６，１１−ジヒドロ−１１−オキソジベンズ（ｂ
　、　ｅ）オキセピン−２−イル）−Ｎ−エチル−Ｎ−
ヒドロキシプロパンアミド ８　、９８９のＮ−エチルヒドロキシルアミン塩酸塩の
乾燥ピリジン３００ｔＱ中の撹拌溶液を冷却し、いくつ
かの真空／Ｎ、サイクルを用いて脱気し、そして９．０
０９の３−　（６，１１−ジヒドロ−１１−オキソジベ
ンズ（ｂ、ｅ）オキセピン−２−イル）プロパニルクロ
ライドの乾燥テトラヒドロ７ラン２００ｔｓ、Ｑ中の溶
液で数分間かけて温和処理した。その溶液を一夜室温と
均衡させた。反応を２００１１１１２の水でクエンチし
、真空濃縮して溶媒を除去し、全部で２５０ａＱのメチ
レンクロライドおよび６００ｍ４の１０％塩酸（得られ
た水相のｐＨはｌより低かった）に対して分配した。有
機相を５００ｍ１２の水で洗浄し、乾燥しく　Ｎ　ａ　
！　Ｓ　Ｏ４）　、そして真空濃縮して油状物を得た。

その油状物を２５％へキサン／酢酸エチルで磨砕して得
られる６、１１９の固体をヘキサン／酢酸エチルから再
結晶して４．５６９（４６，８％）の３−　（６，１１
−ジヒドロ−１１−オキソジベンズ（ｂ、ｅ）オキセピ
ン−２−イル）−Ｎ−エチル−Ｎ−ヒドロキシプロパン
アミド、ｍ、ｐ、１２０”ｏ、を得た。

分析（Ｃ＋ｓＨ＋ｓＮＯ＋について） 計算値：　７０．１４％Ｃ５，８９％Ｈ４，３０％Ｎ実
測値：　６９．９７％Ｇ　　５．８５％Ｈ４，２７％Ｎ
実施例　１５ ３−　（６，１１−ジヒドロ−１１−オキソジベンズ（
ｂ、ｅ）オキセピン−２−イル）−Ｎ−シクロヘキシル
−Ｎ−ヒドロキシプロパンアミド２０．５９のＮ−シク
ロヘキシルヒドロキシルアミン塩酸塩の乾燥ピリジン３
００ｙｒ（ｌ中の撹拌溶液を冷却し、いくつかの真空／
Ｎｚサイクルを用いて脱気し、そして１３．５０９の３
−　（６，１１−ジヒドロ−１１−オキソジベンズ（ｂ
、ｅ）オキセピン−２−イル）プロパニルクロライドの
乾燥テトラヒドロ７ラン３００＋ｃＱ中の脱気溶液で数
分間かけて温和処理した。得られた溶液を一夜室温と均
衡させた。反応を２００ｍ１２の水でクエンチし、更に
１５分間撹拌し、真空濃縮して溶媒を除去した。

得られた懸濁液を全部で３００＋Ｉ２のメチレンクロラ
イドおよび３００１１１２の１０％塩酸（得られた水相
のｐＨはｌより低かった）に対して分配した。有機相を
５００ｍｇの水で洗浄し、乾燥しくＮａｔＳＯ４）、そ
して真空濃縮して油状物を得た。その油状物を２５％へ
キサン／酢酸エチルで磨砕して得られる無定形固体より
５．２６９（３１％）の３−　（６，１１−ジヒドロ−
１１−オキソジベンズ（ｂ、θ〕オキセピンー２−イル
）−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−ヒドロキシプロパンアミ
ド、ｍ−ｐ−１４６〜１４７℃、を得た。

分析（Ｃ＊５ＨｘｉＮＯ，について） 計算値：　７２．８０％Ｃ６，６４％Ｈ３，６９％Ｎ実
測値：　７２．７７％Ｃ６，６５％Ｈ３，６９％Ｎ実施
例　１６ ２−Ｃ（４−（３−ヒドロキシプロピル）フェノキシ〕
メチル〕安息香酸 １２７．１９の水酸化カリウムの９５％エタノール５０
０ｍｆｆ中の撹拌溶液を５９．４９の２−（（４−（３
−ヒドロキシプロピル）フェノキシ〕メチル〕安息香酸
メチルエステルを少量ずつ用いて数分間かけて処理した
。得られた溶液を撹拌し続けながら一夜還流した。生成
物溶液を９００ｍＭの水に注ぎそしてその溶液を約２０
０１ｆｆの濃塩酸を用いてｐＨ２より低くなるまで酸性
化した。得られた懸濁液を分液漏斗に移しそして全部で
１０００ｍ１２の・酢酸エチルに対し分配した。最初の
水相を捨てそして有機相を最終水相のｐＨが中性となる
まで５０ｆ）ｔｆｆの水で数回洗浄した。乾燥（Ｎａ、
５Ｏ４）有機相を真空濃縮して得られた固体をエタノー
ル／水から再結晶して４９．１３ｇ（８７％）の２−Ｃ
Ｃ４−（３−ヒドロキシプロピル）フェノキシ〕メチル
〕安息香酸、ｍ、ｐ、１３９〜１４０℃、を得た。

分析（Ｃ＋　ｔＨｏｏａについて） 計算値：　　７１．３１％ｃ　　　６．３４％Ｈ実測値
：　　７１．４２％Ｃ６，２７％Ｈ実施例　１７ ２−（（４−（３−ヒドロキシプロピル）フェノキシ〕
メチル〕安息香酸メチルエステル５７．９９の３−（４
−ヒドロキシフェニル）プ・ロバノール、１５７９の炭
酸カリウムおよび触媒量の沃化カリウムの２−ブタノン
５００ｍα中の撹拌脱気懸濁液を、８７．６９の２−（
ブロモメチル）安息香酸メチルエステルの２−ブタノン
５００＋ｘｆｆ中の溶液で数分間かけて温和処理した。

得られた混合物を２４時間還流し、次いで得られた懸濁
液を更に６時間室温で撹拌した。固体を炉別し、そして
生成物溶液を真空濃縮して油状物を得た。

その油状物を全部で５００ｒａＩ２のメチレンクロライ
ドおよび１５００ｍｆｆの１０％水性水酸化ナトリウム
に対して分配した。得られた最終水相のｐＨは１２より
高かった。その有機相を５００＋ｎ（２の水で洗浄し、
乾燥しくＮａ２５Ｏａ）　、そして真空濃縮して油状物
を得た。薄層分析により示された混合物をＨＰＬＣを通
して分離した。不十分な最初の分離により得られた混合
物を酢酸エチル中の６０％へキサンを溶出液として用い
て分離して６８．７１９（６０％）の２−　（（４−（
３−ヒドロキシプロピル）フェノキシ〕メチル〕安息香
酸メチルエステルを油状物として得たが、これは室温で
放置すると無定形物質に固化した。ｍ、ｐ、５０．５〜
５２°Ｃ０分析（Ｃ＋　ａＨｘ。０４について） 計算値：　　７１．９８％Ｃ６，７１％Ｈ実測値：　　
７２．０４％Ｃ６，６１％Ｈ実施例　１８ ３−　（６，１１−ジヒドロ−１１−オキンジペンズ（
ｂ、ｅ）オキセピン−２−イル）プロビルトリフルオロ
アセテート ４６．７１９の２−ＣＩ：４−（３−ヒドロキシプロピ
ル）フェノキシ〕メチル〕安息香酸の乾燥メチレンクロ
ライド５００ｍ＋２中の撹拌懸濁液を８２．７０９のト
リフルオロ酢酸無水物で数分間かけて温和処理した。得
られた溶液を４時間還流し、次いで周囲温度に冷却しモ
して２００ｎ＋ｕの水で処理した。その二相混合物を２
００ｍｆｆの１０％水性塩酸で酸性化し、分液漏斗に移
しモして水相を捨てた。

その有機相を最終水相のｐＨが８より高くなるまで２０
０ｍｆｆずつの５％水性重炭酸ナトリウムに対し２回分
配した。有機相を５００ｍＱの水で洗浄し、乾燥しくＮ
ａ２５Ｏａ）、そして真空濃縮して得られた油状物は室
温に放置すると固化した。５．５ｇの分量のこの物質を
２．２．４−　トリメチルペンタン（ｉ−オクタン）か
ら再結晶して３−　（６，１１−ジヒドロ−１１−オキ
ンージベンズ（ｂ、ｅ）オキセピン−２−イル）プロビ
ルトリフルオロアセテート、ｍ、ｐ、４０．５〜４１．
０℃、を得た。

分析（Ｃ＋ｓＨ＋５ＦｓＯ＊について）計算値：　　６
２．６４％Ｃ４，１５％Ｈ実測値：　　６２．８４％Ｃ
４，１８％Ｈ実施例　１９ ３−（６，１１−ジヒドロ−１１−オキソジベンズ（ｂ
、ｅ）オキセピン−２−イル）プロパツール５４．０３
９の３−　（６，１１−ジヒドロ−１１−オキソジベン
ズ（ｂ、ｅ）オキセピン−２−イル）プロビルトリフル
オロアセテートのアセトン３００ｒａＱ中の撹拌脱気溶
液を２５０＋１２の１０％水性塩酸で数分間かけて処理
した。得られＩ；溶液を２４時間還流し、室温に冷却し
、次いで真空濃縮してアセトンを除去した。その二相混
合物を全部で１０００ｍ１２のメチレンクロライドおよ
び１５００＋＋１２の５％水性重炭酸ナトリウムに対し
、最終水相のｐｈｉが８より高くなるまで分配した。有
機相を５００ｍｆｆの水で洗浄し、乾燥しくＮａ、５Ｏ
４）、そして真空濃縮して油状物を得た。薄層分析によ
り示された混合物ヲＨＰＬＣ（シリカゲル、ヘキサン中
の５０％酢酸エチルで溶出）を通して分離して３５．７
７９　（９０，２％）の純粋な３−　（６，１１−ジヒ
ドロ−１１−オキソジベンズ（ｂ　、ｅ　）オキセピン
−２−イル）プロパツールを油状物として得た。

分析（Ｃ＋ｙＨ＋ａＯｓについて） 計算値：　　７６．１０％Ｃ６，０１％Ｈ実測値：　　
７６．１７％ｃ　　　６．１３％Ｎ実施例　２０ ３−　（６，１１−ジヒドロ−１１−オキソジベンズ（
ｂ、ｅ）オキセピン−２−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ
−メチル−１−７’ロピルアミン３２．０９の３−（６
，１１−ジヒドロ−１１−オキソチェノ７：　（ｂ、ｅ
）オキセピン−２−イル）プロパツールのシーブ（ｓｉ
ｅｖｅ）乾燥ピリジン５００ｍｆｆ中の脱気撹拌溶液を
４１．２７９のメタンスルホニルクロライドで０℃で数
分間かけて処理した。得られた溶液を一夜室温と均衡さ
せた。得られた溶液を全部で１３００ＩＩＩ２のメチレ
ンクロライドおよび２７５０ｍＱの１０％水性塩酸に対
して分配した。最終水相のｐＨは１より低かった。有機
相を９５０ｍαの水で洗浄しモして９５０＋ｆｆの飽和
水性塩化ナトリウム溶液で乾燥した。乾燥（Ｎａ２ＳＯ
，）有機相をＭｇ５Ｏ。

で濾過し、そして真空濃縮して粘稠油状物を得た。純粋
生成物の全収率は２６．０３９（６３％）の３−（６，
１１−ジヒドロ−１１−オキソ−ジベンズ〔ｂ、ｅ）オ
キセピン−２−イル）プロパツールメタンスルホネート
であった。

１３．０６９のＮ−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩の
無水エタノール２５０ｍ！中の撹拌溶液に１７．４８９
のカリウムｔｅｒｔ−ブトキサイドを添加した。

得られた懸濁液に、９．０ｇの３−（６，１１−ジヒド
ロ−１１−オキソジベンズ（ｂ、ｅ）オキセピン−２−
（ル）プロパツールメタンスルホネートを添加した。得
られた生成物懸濁液を２４時間還流し、次いで室温に冷
却した。その懸濁液を濾過して塩化カリウムを除き、次
いで母液を２００＋ｘＱの水で処理しそして真空濃縮し
てエタノールを除去した。得られた混合物を全部で４５
０＋１２のメチレンクロライドおよび２５０ｉｎの水に
対して分配した。有機相を２５０＋ｍ４の飽和塩化ナト
リウム溶液で洗浄し、乾燥しくＮａ１ＳＯ＋）、濾過し
、そして真空濃縮して得られた粘稠油状物は核油状物を
１０ｍＱの酢酸エチルおよび３滴のへキサンで磨砕しそ
して冷蔵すると固化した。固体の薄層分析により示され
た混合物をＨＰＬＣ（シリカゲル）を通して分離した。

精製油状物は放置すると固化して４．０３９（５２％）
の３−（６；１１−ジヒドロ−１１−オキソジベンズ（
ｂ、ｅ）オキセピン−２−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ
−メチル−１−プロピルアミン、ｎ＋、ｐ、１１３〜１
１４．５℃、を得た。

分析（Ｃ＋ｓＨ＋＊ＮＯｓについて） 計算値：　７２．７１％Ｃ６，４４％Ｈ４，７１％Ｎ実
測値：　７２．６７％Ｃ６，３６％Ｈ４，７０％Ｎ実施
例　２１ ４−（４，１０＝、ジヒドロ−１Ｏ−オキソチェノ（３
，２−ｃ）　Ｃ，ｌ　）ベンズオキセピン−８−イル）
ブタノールメタンスルホネート ９．５９の４−　（４，１０−ジヒドロ−１０−オキソ
チェノ（３，２−ｃ）（１）ベンズオキセピン−８−イ
ル）ブタノールのシーブ乾燥ピリジン２００＋ａｆｆ中
の冷却撹拌溶液を３．８０９のメタンスルホニルクロラ
イドで滴加処理し、そしてその添加漏斗を数ｙｔｒＱの
メチレンクロライドですすいだ。その撹拌溶液を浴を適
所に置いて一夜室温と均衡させた。

得られた溶液を７５０寵αの水に注ぎそして１５分間放
置した。固体を炉集しそして４２℃で一夜真空乾燥した
。母液を濃縮して得られる付加的固体を最初の収穫物と
合わせそして乾燥して全部で９．０９９（７５％）の粗
製物質を得た。２．０９の分量の生成物をヘキサン／酢
酸エチルから再結晶して１．３９（４９％）の４−　（
４，１０−ジヒドロ−１０−オキソチェノ（３，２−ｃ
）（１）ベンズオキセピン−８−イル）ブタノールメタ
ンスルホネート、ｍ−ｐ−９７〜９８℃、を得た。

分析（Ｃ＋ｒＨ＋５ＯｉＳｚについて）計算値：　５５
．７２％Ｃ４，９５％Ｈ１７，５０％Ｓ実測値：　５６
．２８％Ｃ５，０３％Ｈ１７，１２％Ｓ実施例　２２ ４−　（４，１０−ジヒドロ−１０−オキソチェノ〔３
，２−ｃ）（１）ベンズオキセピン−８−イル）−Ｎ−
ヒドロキシ−Ｎ−メチル−１−ブチルアミン４．７７９
のＮ−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩の無水エタノー
ル１００ｒＲＱ中の撹拌溶液に６　、３８９のカリウム
Ｌａｒｔ−ブトキサイドを添加した。得られた懸濁液を
６．９８９の４−　（４，１０−ジヒドロ−１Ｏ−オキ
ソチェノ（３，２−ｃ）　（１）ベンズオキセピン−８
−イル）ブタノールメタンスルホネートおよび更に１５
０ｍαの無水エタノールを添加した。

その懸濁液は２４時間還流し、次いで室温に冷却した。

その懸濁液を濾過して塩化カリウムを除去し、そしてフ
ィルターケーキを無水エタノールで洗浄した。得られた
溶液を真空濃縮してワックス様固体を得た。その固体を
３００ｍｆｆのメチレンクロライドに溶解しそして２０
０ｍＱの水に対して分配した。有機相を２００ｍ１２の
飽和水性塩化ナトリウムで乾燥し、収集し、再び乾燥し
くＮａｚＳＯ４）、濾過しそして真空濃縮して油状物を
得た。その油状物は放置すると固化し、そしてインプロ
パツールから再結晶して３．０９９　（５１％）の４−
（４，１０−ジヒドロ−１０−オキソチェノ（３，２−
ｃ）　（１）ベンズオキセピン−８−イル）−Ｎ−ヒド
ロキシ−Ｎ−メチル−１−ブチルアミン、ｍ、ｐ、１０
７〜１０８℃、を得た。

分析（ＣＩ？ＨＩＩＮＯ３Ｓについて）計算値：　６４
．３３％Ｃ６，０３％Ｈ４，４１％Ｎ実測値：　６４．
３１％Ｃ６，０４％Ｈ４，３０％Ｎ実施例　２３ ２−　（６，１１−ジヒドロ−１１−オキソジベンズ（
ｂ、ｅ）オキセピン−２−イル）アセトアルドキシム リチウムトリーｔｅｒｔ−ブトキシアルミノハイドライ
ド（ジグライム中の０．５Ｍ溶液１０４．６ｉ１２）を
１時かけて徐々に滴加しなから２−　（６，ｌｉジヒド
ロ−１１−オキソジベンズ（ｂ、ｅ）オキセピン−２−
イル）アセチルクロライド（１５，００９）の乾燥ジグ
ライム１５０ｍ１２中の溶液を窒素下に一７８℃で撹拌
した。反応を一７８℃で１０分間撹拌し、次いで３Ｉｌ
ｌαの氷酢酸を徐々に滴加してクエンチした。反応を室
温に加温後、５０ａｆｆのピリジンおよび２当量のヒド
ロキシルアミン塩酸塩（７，２７ｇ）を添加しそしてそ
のスラリーを５０℃で２時間撹拌した。溶媒を高度真空
を用いて蒸発させそして残留物をクロロホルムおよびＩ
ＮＨＣｆｆにとった。層分離しモして水相をクロロホル
ム抽出した。合わせた有機相を乾燥しくＭｇ５Ｏ＋）、
枦遇しそして蒸発させた。残留物を７ラツシユクロマト
グラフイ（シリカ；　５　：　２　　ｈｅｘ−ＥＬＯＡ
ｃ）により精製しそして酢酸エチル−ヘキサンから再結
晶して２−　（６，１１−ジヒドロ−１１−オキソジベ
ンズ（ｂ、ｅ）オキセピン−２−イル）アセトアルドキ
シムを結晶として得た。ｍ、ｐ、　１３２〜１３４℃。

分析（Ｃ＋ｓＨ＋５ＮＯｓについて） 計算値：　７１．９０％Ｃ４，９０％Ｈ５，２４％Ｎ実
測値：　７１．７５％Ｃ４，６４％Ｈ５，２０％Ｎ実施
例　２４ Ｎ　−（２−（６，１１−ジヒドロ−１１−オキソジベ
ンズ（ｂ、ｅ）オキセピン−２−イル）メチル）−Ｎ−
ヒドロキシアセチルアセトアミド アセチルクロライド（３；９６ｇ）を滴加しなから２−
（６，１１−ジヒドロ−１１−オキソジベンズ（ｂ、ｅ
）オキセピン−２−イル）−Ｎ−ヒドロキシメチルアミ
ン（５，８５９）、トリエチルアミン（６，９６ｇ）お
よび１００ｖｒＤ、の乾燥ジクロロメタンより戊る溶液
を窒素下に０℃で撹拌した。反応を０℃で１時間撹拌し
、次いで１００ｒＲＱの２ＮＨＣ１２に注いだ。層分離
しモして水相をジクロロメタンで抽出した。合わせた有
機相を乾燥しくＮａ１ＳＯ４）、濾過しそして蒸発させ
た。残留物を７ラフシユクロマトグラフイ　（シリカ；
　２　：　ｌ　　ｈｅｘ−ＥｔＯＡｃ）により精製しそ
してエーテル−ヘキサンから再結晶してＮ−（２−（６
，１１−ジヒドロ−１１−オキソジベンズ（ｂ、ｅ）オ
キセピン−２−イル）メチル）−Ｎ−ヒドロキシアセチ
ルアセトアミドを結晶として得た。ｍ、ｐ、１０７〜１
０９°００分析（（＋５ＨｔｙＮＯｓについて） 計算値：　６７．２５％Ｇ　　５．０５％Ｈ４，１３％
Ｎ実測値：　６７．１２％Ｃ４，８８％Ｈ４，０９％Ｎ
実施例　２５ Ｎ　−’（２−（６，１１−ジヒドロ−１１−オキソジ
ベンズ（ｂ、ｅ）オキセピン−２−イル）メチル）−Ｎ
−ヒドロキシアセトアミド 水５０ｍ４中の７．０当量の水酸化リチウム−水和物（
２，０８ｇ）を添加しながら、Ｎ　−［：２−　（６，
１１−ジヒドロ−１１−オキソジベンズ（ｂ、ｅ）オキ
セピン−２−イル）メチル）−Ｎ−ヒドロキシアセチル
アセトアミド（２，４０９）のインプロパツールｌ　２
０ｍｆｆ１中の溶液を周囲温度で撹拌した。反応を１時
間撹拌しそしてインプロパツールを蒸発させた。残留物
を２Ｎ１１０Ｑおよびエーテルの間に分配した。層分離
しモして水相を付加的エーテルで抽出した。合一した有
機相を乾燥しくＮａ、ＳＯ，）、枦遇しそして蒸発させ
た。残留物をフラッシュクロマトグラフィ（シリカ；２
：１酢酸エチル−ヘキサン）により精製しそして酢酸エ
チル−ヘキサンから再結晶して１．１ｇ（５２％）のＮ
　−（２−（６，１１−ジヒドロ−１１−オキソジベン
ズ（ｂ、ｅ）オキセピン−２−イル）メチル〕−Ｎ−ヒ
ドロキシアセトアミド、ｍ、ｐ、１２９〜１３０℃、を
得た。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｘはそれが結合している炭素原子と共にベンゼ
   ンまたはチオフェン環を形成し；ＷおよびＺは独立して
   水素、ハロゲン、低級アルキルまたはトリフルオロメチ
   ルであり；Ｒ＾１は水素、低級アルキルまたはアシルで
   あり；Ｒ＾２は水素、低級アルキル、シクロアルキル、
   アリール低級アルキルまたはアシルであり；ｍは０また
   は１でありそしてｎは０〜１２の整数である） で示される化合物およびその薬学的に許容し得る塩。 ２）Ｘがそれが結合している炭素原子と共にベンゼン環
   を形成する請求項１記載の化合物。 ３）Ｒ＾１が水素またはアシルであり、Ｒ＾２が低級ア
   ルキル、シクロアルキルまたはアシルであり、ｎが１〜
   ３であり、そしてＷおよびＺがいずれも水素である請求
   項２記載の化合物。 ４）２−（６，１１−ジヒドロキシ−１１−オキソジベ
   ンズ〔ｂ、ｅ〕オキセピン−２−イル）−Ｎ−ヒドロキ
   シ−Ｎ−メチル−エチルアミンである請求項１記載の化
   合物。 ５）３−（６，１１−ジヒドロ−１１−オキソジベンズ
   〔ｂ、ｅ〕オキセピン−２−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−
   Ｎ−メチル−プロパンアミドまたはその薬学的に許容し
   得る塩である請求項１記載の化合物。 ６）Ｎ−シクロヘキシル−２−（６，１１−ジヒドロ−
   １１−オキソ−ジベンズ〔ｂ、ｅ〕オキセピン−２−イ
   ル）−Ｎ−ヒドロキシ−アセトアミドまたはその薬学的
   に許容し得る塩である請求項１記載の化合物。 ７）２−（６，１１−ジヒドロ−１１−オキソジベンズ
   〔ｂ、ｅ〕オキセピン−２−イル）−Ｎ−エチル−Ｎ−
   ヒドロキシ−プロパンアミドまたはその薬学的に許容し
   得る塩である請求項１記載の化合物。 ８）３−（６，１１−ジヒドロ−１１−オキソジベンズ
   〔ｂ、ｅ〕オキセピン−２−イル）−Ｎ−シクロヘキシ
   ル−Ｎ−ヒドロキシプロパンアミドまたはその薬理学的
   に許容し得る塩である請求項１記載の化合物。 ９）式 I ａ ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ａ） （式中Ｗ、Ｘ、Ｚおよびｎは請求項１に記載の意味を有
   する） で示される化合物。 １０）式II ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中、Ｗ、Ｘ、Ｚ、ｎおよびｍは請求項１に記載の意
   味を有し、Ｒ＾３は水素または低級アルキルであり、Ｒ
   ＾４は水素、低級アルキルまたは低級アルコキシであり
   、そしてｐは０または１である） で示される化合物。 １１）活性成分としての請求項１記載の化合物、および
   そのための薬学的に許容し得る担体より成る薬学的組成
   物。 １２）鎮痛活性または局所抗炎症活性を有する医薬を調
   製するための請求項１記載の化合物の使用。 １３）ａ）式III ▲数式、化学式、表等があります▼（III） （式中、Ｗ、ＸおよびＺは請求項１に記載の意味を有し
   、ｎは請求項１に記載の意味を有するが０ではなく、Ｒ
   ＾５は低級アルキルである） で示される化合物をＮ−低級アルキルヒドロキシルアミ
   ンまたはＮ−シクロアルキルヒドロキシルアミンの塩と
   反応させて式 I （式中Ｗ、Ｘ、Ｚおよびｎは前述の意
   味を有し、ｍは０であり、Ｒ＾１は水素でありそしてＲ
   ＾２は低級アルキルまたはシクロアルキルである）で示
   される化合物とし、または ｂ）式VII ▲数式、化学式、表等があります▼（VII） （式中、Ｗ、Ｘ、Ｚおよびｎは請求項１に記載の意味を
   有し、そしてＨａｌはハロゲンである） で示される化合物をＮ−低級アルキルヒドロキシルアミ
   ンまたはＮ−シクロアルキルヒドロキシルアミンの塩と
   反応させて式 I （式中、Ｗ、Ｘ、Ｚおよびｎは前述の
   意味を有し、ｍは１であり、Ｒ＾１は水素であり、そし
   てＲ＾２は低級アルキルまたはシクロアルキルである）
   で示される化合物とし、 ｃ）所望により、式ＸＸ ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸＸ） （式中、Ｗ、Ｘ、Ｚおよびｎは請求項１に記載の意味を
   有する） で示される化合物を還元剤と反応させて式 I （式中、
   Ｗ、Ｘ、Ｚおよびｎは前述の意味を有し、ｍは０であり
   、Ｒ＾１は水素であり、そしてＲ＾２は水素である）で
   示される化合物とし、そして ｄ）所望により、式ＸＸ I ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸＸ I ） （式中、Ｗ、Ｘ、Ｚおよびｎは請求項１記載の意味を有
   する） で示される化合物をアシル化剤と反応させて式 I （式
   中、Ｗ、Ｘ、Ｚおよびｎは前述の意味を有し、ｍは０で
   あり、そしてＲ＾１およびＲ＾２はいずれもアシルであ
   る）で示される化合物とする ことより成る請求項１記載の化合物の製造方法。