JPS5824587A - オキソチエノベンゾオキセピンおよびその製法 - Google Patents
オキソチエノベンゾオキセピンおよびその製法Info
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- JPS5824587A JPS5824587A JP57126860A JP12686082A JPS5824587A JP S5824587 A JPS5824587 A JP S5824587A JP 57126860 A JP57126860 A JP 57126860A JP 12686082 A JP12686082 A JP 12686082A JP S5824587 A JPS5824587 A JP S5824587A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、オキソチェノベンゾオキセピン誘導体、鉄誘
導体の製法および抗炎症および鎮痛剤としての該誘導体
の使用に関する。
導体の製法および抗炎症および鎮痛剤としての該誘導体
の使用に関する。
抗炎症および鎮痛剤として有用なオキソチェノベンゾキ
セビン化合物の一群は、米国特許第４０２５．６４０号
明細書にアルサーＲ％ｉツクファヂｙ等によって説明さ
れている。これらの化合物は式 （式中、Ｘはそれが結合している炭素原子と共に１〜２
個の酸素、窒素または硫黄原子を含有する５員または６
員璋のヘテロアリール璋構造であり、Ｒは水素または１
〜５個の炭素原子の直鎖状または有枝鎖状アルキルであ
り、Ｒ１は水素または１〜４個の炭素原子の低級アルキ
ルであり Ｒ２は水素またはメチルでありそしてｎは１
．２または３の整数である）Ｋよって示される。
セビン化合物の一群は、米国特許第４０２５．６４０号
明細書にアルサーＲ％ｉツクファヂｙ等によって説明さ
れている。これらの化合物は式 （式中、Ｘはそれが結合している炭素原子と共に１〜２
個の酸素、窒素または硫黄原子を含有する５員または６
員璋のヘテロアリール璋構造であり、Ｒは水素または１
〜５個の炭素原子の直鎖状または有枝鎖状アルキルであ
り、Ｒ１は水素または１〜４個の炭素原子の低級アルキ
ルであり Ｒ２は水素またはメチルでありそしてｎは１
．２または３の整数である）Ｋよって示される。
Ｘがそれが結合している炭素原子と共にチオフェン環で
ある場合そして８％Ｒ１およびＲ２がそれぞれ水素であ
る場合は、得られる化合物はオキソチェノベンゾオキセ
ピン酢酸である。
ある場合そして８％Ｒ１およびＲ２がそれぞれ水素であ
る場合は、得られる化合物はオキソチェノベンゾオキセ
ピン酢酸である。
オキソチェノベンゾオキセピン化合物の他の群が発見さ
れた。これらの化合物はまた抗炎症および鎮痛剤として
有用である。更に、これらの新規な化合物は、米国特許
第４，０２５，４６０号明細書に説明されているオキソ
チェノベンゾオキセピン酢酸および誘導体よりもより長
い作用期間およびより低い潰瘍誘発性を示す。
れた。これらの化合物はまた抗炎症および鎮痛剤として
有用である。更に、これらの新規な化合物は、米国特許
第４，０２５，４６０号明細書に説明されているオキソ
チェノベンゾオキセピン酢酸および誘導体よりもより長
い作用期間およびより低い潰瘍誘発性を示す。
更に詳しくは、本発明は式
の化合物を提供する。上記式中、置換分Ｘはそれが結合
している炭素原子と共にチオフェン環であり、置換分Ｒ
１は水素、１〜５個の炭°素原子を有する直鎖状または
有枝鎖状のアルキル基またはハロゲン原子好適には臭素
であり、Ｒ２は水素または１〜５１ｍの炭素原子を有す
る直鎖状または有枝鎖状のアルキル基でありモしてＲ，
ｌはヒドロ今シルまたは−ｏ−’ｊ！−Ｒ４（式中置換
分Ｒ４は１〜１０備の炭素原子を有する直鎖状または有
枝鎖状アルキル基、フェニル基またはトリフルオロメチ
ル基である）である。
している炭素原子と共にチオフェン環であり、置換分Ｒ
１は水素、１〜５個の炭°素原子を有する直鎖状または
有枝鎖状のアルキル基またはハロゲン原子好適には臭素
であり、Ｒ２は水素または１〜５１ｍの炭素原子を有す
る直鎖状または有枝鎖状のアルキル基でありモしてＲ，
ｌはヒドロ今シルまたは−ｏ−’ｊ！−Ｒ４（式中置換
分Ｒ４は１〜１０備の炭素原子を有する直鎖状または有
枝鎖状アルキル基、フェニル基またはトリフルオロメチ
ル基である）である。
本発明はまた、反応混合物の還流温度までの温度におい
″ｃ１１１！液中で式 （式中、Ｒ１およびＲ２は式■におけるＲ１およびＲ２
Ｋ和尚する）の化合物をトリフルオロ酢酸無水物と反応
させることからなる次式 （式中、置換分Ｘはそれが結合している炭素原子と共に
チオフェン環でありｓ Ｒ１は水素、１〜５＠の炭素原
子を有する直鎖状または有枝鎖状のアルキル基またはハ
ロゲン原子であり、そしてＲ２は水素または１〜５４ｍ
の炭素原子を有する直鎖状または有枝鎖状のアルキル基
である）の化合物を製造する方法を提供する。
″ｃ１１１！液中で式 （式中、Ｒ１およびＲ２は式■におけるＲ１およびＲ２
Ｋ和尚する）の化合物をトリフルオロ酢酸無水物と反応
させることからなる次式 （式中、置換分Ｘはそれが結合している炭素原子と共に
チオフェン環でありｓ Ｒ１は水素、１〜５＠の炭素原
子を有する直鎖状または有枝鎖状のアルキル基またはハ
ロゲン原子であり、そしてＲ２は水素または１〜５４ｍ
の炭素原子を有する直鎖状または有枝鎖状のアルキル基
である）の化合物を製造する方法を提供する。
更に、本発明は、式
の化合物を製造する方法を提供する。
方法は、溶液に使用した溶剤の還流温度までの温度にお
いてメチルエチルケトン、メタノール、エタノールまた
はプロパツールのような溶剤中の硫酸または塩酸のよう
な酸性溶液中で式の化合物を加水分解することからなる
。上記式（ＩＶ）および式（Ｉｆ）において、Ｘはそれ
が結合している炭素原子と共にチオ７、エン環でありｓ
Ｒ１は水素、１〜５個の炭素原子を有する直鎖状また
は有枝鎖状のアルキル基またはハロメン原子でありそし
てＲ２は水素または１〜５個の炭素原子を有する直鎖状
または有枝鎖状のアルキル基である。
いてメチルエチルケトン、メタノール、エタノールまた
はプロパツールのような溶剤中の硫酸または塩酸のよう
な酸性溶液中で式の化合物を加水分解することからなる
。上記式（ＩＶ）および式（Ｉｆ）において、Ｘはそれ
が結合している炭素原子と共にチオ７、エン環でありｓ
Ｒ１は水素、１〜５個の炭素原子を有する直鎖状また
は有枝鎖状のアルキル基またはハロメン原子でありそし
てＲ２は水素または１〜５個の炭素原子を有する直鎖状
または有枝鎖状のアルキル基である。
式（ＩＶ）の化合物は、相当するハｐゲン化アシルまた
は酸無水物でアシル化することによって、狗カー０−９
．−Ｒａ （Ｒ４はアルキルまたはフェニルである）の
基である式（Ｉ）の化合物に容易に変換することができ
る。
は酸無水物でアシル化することによって、狗カー０−９
．−Ｒａ （Ｒ４はアルキルまたはフェニルである）の
基である式（Ｉ）の化合物に容易に変換することができ
る。
更に１本発明は、本発明の化合物およびそれに対する医
薬的に許容し得る担体からなる医薬組成物を提供する。
薬的に許容し得る担体からなる医薬組成物を提供する。
本発明の化合物は一般に前記式によって示される。アル
キルなる語をこれらの化合物上の置換分の定義に使用す
る場合、アルキル基は不飽和のない非環状基であるとい
うことを理解すべきである。直鎖状のアルキル基が好適
である。
キルなる語をこれらの化合物上の置換分の定義に使用す
る場合、アルキル基は不飽和のない非環状基であるとい
うことを理解すべきである。直鎖状のアルキル基が好適
である。
また、理解されるように１式（Ｉ） Ｋ、よって定義さ
れる化合物の群は式 （式中、４Ｈ−（ＣＨ２）ｘ−Ｒｓ部分は７−または８
−位にある）のオキソチェノ（５，２−Ｃ）ベンゾオキ
セ（式中、４Ｈ−（ＣＨ２）ａ−ＲＢ ｓ分は７−また
は８−位にある）のオキソチェノ（３，４−Ｃ）ペンゾ
オキセにある）のオキソチェノ（２，５−Ｃ）ベンジオ
ーセビンを包含する。上記式中ＪＲ１：ｉ２および現は
それぞれ式（Ｉ） ＫおけるＲ１、Ｒ２および絢の定義
に相当する。本発明の化合物の中で好適な化合物は、Ｒ
１が水素でありモしてＲ２が水素またはメチル基である
オキソチェノベンゾオキセピンである。Ｒ４がアルキル
基である場合、アルキ゛ル基が１〜５＠の炭素原子−を
含有するのが好適である。
れる化合物の群は式 （式中、４Ｈ−（ＣＨ２）ｘ−Ｒｓ部分は７−または８
−位にある）のオキソチェノ（５，２−Ｃ）ベンゾオキ
セ（式中、４Ｈ−（ＣＨ２）ａ−ＲＢ ｓ分は７−また
は８−位にある）のオキソチェノ（３，４−Ｃ）ペンゾ
オキセにある）のオキソチェノ（２，５−Ｃ）ベンジオ
ーセビンを包含する。上記式中ＪＲ１：ｉ２および現は
それぞれ式（Ｉ） ＫおけるＲ１、Ｒ２および絢の定義
に相当する。本発明の化合物の中で好適な化合物は、Ｒ
１が水素でありモしてＲ２が水素またはメチル基である
オキソチェノベンゾオキセピンである。Ｒ４がアルキル
基である場合、アルキ゛ル基が１〜５＠の炭素原子−を
含有するのが好適である。
本発明の好適な化合物の他の群はＲ１およびＲ２が独立
して水素および１〜５個の炭素原子を有する直鎖状また
は有枝鎖状のアルキル基からなに好適な化合物はＲ１お
よびＲ２がそれぞれ水素であるような化合物である。
して水素および１〜５個の炭素原子を有する直鎖状また
は有枝鎖状のアルキル基からなに好適な化合物はＲ１お
よびＲ２がそれぞれ水素であるような化合物である。
本発明の化合物は次の方法で製造することができる。別
に説明しない限りは、置換分Ｒ１、Ｒ２（式中、Ｘはそ
れが結合している炭素原子と共にチオフェン環であり、
アルキルは１〜Ｓ＠の炭素原子を有する直鎖状または有
枝鎖状のアルキル基でありモしてＹはハロゲン好適には
臭素である）のアルキルチオフェンエステル倉式のｍ−
またはｐ−ヒドロキシ７エエルアルカノーのエステルを
形成させる。例えば前記式（Ｉａ）のオキソチェノ（５
，２−Ｃ）ベンゾオキセピンは、式の■−またはｐ−ヒ
ドロキシフェニルアルカノールと反応せしめて式 を形成させることによって製造することができる。
に説明しない限りは、置換分Ｒ１、Ｒ２（式中、Ｘはそ
れが結合している炭素原子と共にチオフェン環であり、
アルキルは１〜Ｓ＠の炭素原子を有する直鎖状または有
枝鎖状のアルキル基でありモしてＹはハロゲン好適には
臭素である）のアルキルチオフェンエステル倉式のｍ−
またはｐ−ヒドロキシ７エエルアルカノーのエステルを
形成させる。例えば前記式（Ｉａ）のオキソチェノ（５
，２−Ｃ）ベンゾオキセピンは、式の■−またはｐ−ヒ
ドロキシフェニルアルカノールと反応せしめて式 を形成させることによって製造することができる。
反応はア竜トン、ブタノン、エタノールまたはジメチル
ホルムアミドのような溶剤の存在下で実施することかで
きる。炭酸カリウムまたはナトリウムエトキシドのよう
な酸膜除剤（スカベンジャー）を好適に使用することが
できる。
ホルムアミドのような溶剤の存在下で実施することかで
きる。炭酸カリウムまたはナトリウムエトキシドのよう
な酸膜除剤（スカベンジャー）を好適に使用することが
できる。
沃化カリウムまたはナトリウムのような反応誘起剤を所
望により使用できる。反応は、約周囲温度ないし溶剤の
沸点の温度で数分ないし約７２時間有利）Ｃ実施して式
（■）の化合物を得ることができる。得られた化合物は
反応混合物から分離しそして既知の技術を使用して精製
するととがで會る。
望により使用できる。反応は、約周囲温度ないし溶剤の
沸点の温度で数分ないし約７２時間有利）Ｃ実施して式
（■）の化合物を得ることができる。得られた化合物は
反応混合物から分離しそして既知の技術を使用して精製
するととがで會る。
前述したハロゲン化チオフェンは、普通の技術を使用し
て製造することかできる。例えば、臭素化チオ７エンエ
ステルは、置換されたかまたは置換されていないチオフ
ェン酸をアルカノールでエステル化せしめて弐Ｍの化合
物のアルキル基な与えそしてそれから得られたエステル
なＮ−プロモサクシンインドで臭素化するととによって
形成することができる。置換されたチオフェン酸および
その製法は当該技術において知られている０例えば米国
特許第５，６３９，６１５号、酉独特許出願公開公報第
１，０８８，５０７号、***特許出願公開公報第１，０
９２，９２９号および［Ｊ、Ｃｈｅｗ。
て製造することかできる。例えば、臭素化チオ７エンエ
ステルは、置換されたかまたは置換されていないチオフ
ェン酸をアルカノールでエステル化せしめて弐Ｍの化合
物のアルキル基な与えそしてそれから得られたエステル
なＮ−プロモサクシンインドで臭素化するととによって
形成することができる。置換されたチオフェン酸および
その製法は当該技術において知られている０例えば米国
特許第５，６３９，６１５号、酉独特許出願公開公報第
１，０８８，５０７号、***特許出願公開公報第１，０
９２，９２９号および［Ｊ、Ｃｈｅｗ。
８ｏｃ、、 Ｐｅｒｋｉｎ ２Ｊ １９７２４（１２）
第１８６６頁を参照されたい。
第１８６６頁を参照されたい。
弐Ｍのエステル部分に隣接したメチル基の選択的臭素化
のために使用できる他の方法は、一般にり、Ｒａ１ｃｈ
ｅｌおよびＷ、Ｈｅｍｐｅ１両氏によって［ｚ。
のために使用できる他の方法は、一般にり、Ｒａ１ｃｈ
ｅｌおよびＷ、Ｈｅｍｐｅ１両氏によって［ｚ。
Ｃｈｅｗ、Ｊ第■巻第１９０頁（１９６５）ｋ：説明さ
れて−する従来技術方法に類似した操作方法からなる。
れて−する従来技術方法に類似した操作方法からなる。
この操作方法は、反応剤としてチェノフランおよび三臭
化燐および臭素を使用する。反応は同時的なフラノン環
の一環および得られたチオフェン上のメチル基の臭素化
からなる。未置換チェノフラノンおよびその製法は、Ｂ
ｏｕｒｇｕｉｇｎｏｎ氏１１１ｃよって「ｃ 、Ｒ，Ａ
ｃａｄ 、８ｃｉ 、Ｐａｒｉｓｈ Ｓｅｒ 、ＣＪ第
２７０６）巻筒４９４〜７０頁（１９７０）Ｋ説明され
ている。
化燐および臭素を使用する。反応は同時的なフラノン環
の一環および得られたチオフェン上のメチル基の臭素化
からなる。未置換チェノフラノンおよびその製法は、Ｂ
ｏｕｒｇｕｉｇｎｏｎ氏１１１ｃよって「ｃ 、Ｒ，Ａ
ｃａｄ 、８ｃｉ 、Ｐａｒｉｓｈ Ｓｅｒ 、ＣＪ第
２７０６）巻筒４９４〜７０頁（１９７０）Ｋ説明され
ている。
アルキル置換チェノフラノンは普通の技術によって製造
することができる。例えば反応性臭素置換分を含有する
アルキル置換チオフェンをｎ−ブチルリチウムおよびホ
ルムアルデヒドと反応せしめ【アルキル置換チオフェン
−リチオ中間体を得ることができる。水性系中にお−・
てドライアイスを使用して追加量のプチルリチウムを中
間体と反応せしめてアルキル置換ヒドロキシメチルチオ
フェンカルボン酸を形成させ、それからこれを環化して
アルキル置換チエノフシンを形成させる。
することができる。例えば反応性臭素置換分を含有する
アルキル置換チオフェンをｎ−ブチルリチウムおよびホ
ルムアルデヒドと反応せしめ【アルキル置換チオフェン
−リチオ中間体を得ることができる。水性系中にお−・
てドライアイスを使用して追加量のプチルリチウムを中
間体と反応せしめてアルキル置換ヒドロキシメチルチオ
フェンカルボン酸を形成させ、それからこれを環化して
アルキル置換チエノフシンを形成させる。
鳳−マタはｐ−とド四キシフェニルアルカノールもまた
、普通の技術を使用して製造することができる。例えば
ｍ−またはｐ−メトキシ−フェニルｌ！ＩＷ／Ｉを遺Ｎ
ｉ１度で臭化水素と反応させてｐ−ヒドロキシフェニル
酪酸を形成することかできる。
、普通の技術を使用して製造することができる。例えば
ｍ−またはｐ−メトキシ−フェニルｌ！ＩＷ／Ｉを遺Ｎ
ｉ１度で臭化水素と反応させてｐ−ヒドロキシフェニル
酪酸を形成することかできる。
次にこの酸をテトラヒドロフラン中でボランと反応させ
てｐ−ヒトルキシフェニルブタノールを形成することが
できる。この後者の化合物は、［Ｊ 、Ａｍ 、 Ｃｈ
ｅｍ 、８ｏｃ 、Ｊ第８４巻第７８８頁（１９６２年
）ｋ報告されている。
てｐ−ヒトルキシフェニルブタノールを形成することが
できる。この後者の化合物は、［Ｊ 、Ａｍ 、 Ｃｈ
ｅｍ 、８ｏｃ 、Ｊ第８４巻第７８８頁（１９６２年
）ｋ報告されている。
式（■）のエステルが鹸化して和尚するカルボン酸を形
成させる。鹸化反応は普通の技術に従って実施すること
ができる。例えば式（■）のエステルを水性エタノール
または水のような溶剤中において水酸化ナトリウムまた
は水酸化カリウムのような塩基と反応させることができ
る。
成させる。鹸化反応は普通の技術に従って実施すること
ができる。例えば式（■）のエステルを水性エタノール
または水のような溶剤中において水酸化ナトリウムまた
は水酸化カリウムのような塩基と反応させることができ
る。
典型的には反応を約周囲温度ないし溶剤の沸点の温度で
約１５分〜約２４時間実施することができる。
約１５分〜約２４時間実施することができる。
次に式（Ｗ）のエステルの鹸化によって形成されたカル
ボン酸をフェニル基の側鎖上のヒドロキシル基を妨害し
ない方法によってかまたはヒドロキシル基をヒドロキシ
ル基に容易に逆変換できる他の部分に変換する方法によ
って環化する。一つの方法は、カルボン酸をアシル化せ
しめてヒドロキシル基をエステルに変換し、それから例
えば脱水剤で処理するかまたは塩化チオニルとの反応に
よりカルボン酸基を酸塩化物に変換し次いで塩化アル電
ニウムを使用して環化することによって酸を環化するこ
とからなる。
ボン酸をフェニル基の側鎖上のヒドロキシル基を妨害し
ない方法によってかまたはヒドロキシル基をヒドロキシ
ル基に容易に逆変換できる他の部分に変換する方法によ
って環化する。一つの方法は、カルボン酸をアシル化せ
しめてヒドロキシル基をエステルに変換し、それから例
えば脱水剤で処理するかまたは塩化チオニルとの反応に
よりカルボン酸基を酸塩化物に変換し次いで塩化アル電
ニウムを使用して環化することによって酸を環化するこ
とからなる。
アシル化は既知の反応条件下でハロゲン化アシルまたは
酸無水物を使用して実施してエステルを形成させること
ができる。
酸無水物を使用して実施してエステルを形成させること
ができる。
ａＨが−０−（’−ＣＦ５である化合物を製造する好適
な方法は、式（ＩＩ）の化合物をトリフルオロ酢酸無水
物と反応させることからなる。この反応はトリフルオロ
酢酸無水物約２〜２．５尚量を使用して有利に実施され
る。好適には、トリフルオロ酢酸無水物を約１５−の化
学量論的に過剰な量で使用される。環化反応は、約周囲
温度ないし溶剤の還流温度の温度でジクロロメタンまた
はクロロホルムのような適当な溶剤中で実施することが
できる０反応は実質的に完了するまで行われる。これｋ
は約１〜８時間典型的には約２時間を必要とする０式（
ｎ）の化合物を普通の技術によって反応混合物から分離
しそして精製することかできる。
な方法は、式（ＩＩ）の化合物をトリフルオロ酢酸無水
物と反応させることからなる。この反応はトリフルオロ
酢酸無水物約２〜２．５尚量を使用して有利に実施され
る。好適には、トリフルオロ酢酸無水物を約１５−の化
学量論的に過剰な量で使用される。環化反応は、約周囲
温度ないし溶剤の還流温度の温度でジクロロメタンまた
はクロロホルムのような適当な溶剤中で実施することが
できる０反応は実質的に完了するまで行われる。これｋ
は約１〜８時間典型的には約２時間を必要とする０式（
ｎ）の化合物を普通の技術によって反応混合物から分離
しそして精製することかできる。
本発明はまた、次式
の化合物を包含する。これらの化合物は、酸性条件下で
式（２）の化合物を加水分解することによって製造する
ことができる。硫酸または塩酸のような強鉱酸がこの加
水分解反応に対して適当している。好適な酸は塩酸であ
る。この反応は反応剤をアセトン、メチルエチルケトン
または水性アルコール例えば水性メタノ−＾エタノール
ま魁ｉゾ關パノリα二うな適尚な溶剤に溶解することｋ
よって実施することかできる。好適な溶剤はアセトンで
ある０反応は典型的には上昇した温度好適には溶剤の還
流温度で実施される。反応は実質的に完了するまで実施
される。この反応の完了はりｐマドグラフィー技術によ
って有利に測定することができる。典撤的には反応時間
は約４〜２４時間である。得られたオキンチェノペンゾ
オキ竜ビン化合物は既知の技術を使用して反応混合物か
ら分離しそして精製することかで伊る。式（ｆｆ）の化
合物はｌ！Ｉｔ準反応条件を使用してハｑゲン化アシル
または酸無水物でアシル化するととｋよって容易にエス
テルに変換することができる。
式（２）の化合物を加水分解することによって製造する
ことができる。硫酸または塩酸のような強鉱酸がこの加
水分解反応に対して適当している。好適な酸は塩酸であ
る。この反応は反応剤をアセトン、メチルエチルケトン
または水性アルコール例えば水性メタノ−＾エタノール
ま魁ｉゾ關パノリα二うな適尚な溶剤に溶解することｋ
よって実施することかできる。好適な溶剤はアセトンで
ある０反応は典型的には上昇した温度好適には溶剤の還
流温度で実施される。反応は実質的に完了するまで実施
される。この反応の完了はりｐマドグラフィー技術によ
って有利に測定することができる。典撤的には反応時間
は約４〜２４時間である。得られたオキンチェノペンゾ
オキ竜ビン化合物は既知の技術を使用して反応混合物か
ら分離しそして精製することかで伊る。式（ｆｆ）の化
合物はｌ！Ｉｔ準反応条件を使用してハｑゲン化アシル
または酸無水物でアシル化するととｋよって容易にエス
テルに変換することができる。
本発明の化合物の若干の例は次の通りである。
４− （４，１０−ジヒドロ−１０−オキソチェノ（５
，２−Ｃ）［１１ベンゾオキセピン−８−イル）−ブチ
ルブチレート、 ４− （４，１０−ジヒドロ−１０−オキソチェノ［３
，２−Ｃ）印ベンゾオキセピンー８−イル）−ブチルヘ
キサノエート、 ４− （４，１０−ジにドＥ”−１０−オキ７ｆｘ）（
３，２−Ｃ） （［）ベンゾ＃＊−ｋｌ’ｙ−８−（ル
）−”；／チル２，２−ジメチルブロプリオネート、４
− （４，ＩＱ−ジヒドロ−１ｏ−オキソチェノ［３，
２−Ｃ”） ［１１］ベンゾオキセピア−８−４ｋ）−
−／チルベンゾエート、 ４− （４，１０−ジヒドロ−１０−オキソチェノＣ５
，２−Ｃ３（１１ベンゾオキセピン−８−イル）インタ
ノール、 ４− （４，１０−ジヒドロ−１０−オキソチェノ（５
，２−Ｃ’） （１１ベンゾオキセピン−８−イル）−
インチルブチレート、 ４− （４，１０−ジヒドロ−１０−オキソチェノＩｊ
、２−Ｃ） ［１］ベンゾオキ令ビン−７−イル）−ブ
タノール、 ４− （４，１０−ジヒドロ−１０−オキソチェノ（５
，２−Ｃ） ［１］ｋンゾオキセビン−７−イル）−ブ
チルアセテート、 ４− （４，１０−ジヒドロ−１０−オキソチェノ［３
，２−Ｃ）印ベンゾオキセピン−７−イル）−インタノ
ール ４− （４，１０−ジヒドＲ−１０−オキソチェノ〔Ｓ
、４−Ｃ３ωベンゾオキ七ビン−８−イル）−ブタノー
ル ４− （４，１０−ジヒドロ−１０−オキソチェノ（３
，４−Ｃ）■ベンゾオキセピンー８−イル）−ブチルア
セテート、 ４ ” （４，１０−ジヒドロ−１０−オキソチェノ（
３，４−Ｃ）■ベンゾオキセピンー８−イル）−ペンタ
ノール ４− （４，１０−ジヒドロ−１０−オキソチェノ［３
，４−Ｃ）■ベンゾオキセピン−７−イル）−ブタノー
ル ４− （４，１０−ジヒドロ−１０−オキソチェノ［：
２．３−Ｃ］ ［１）ベンゾ、＋キセビｙ−＋５−
イル）−ブタノール ４− （４，１０−ジヒドロ−１ｏ−オキソチェノ［２
，５−Ｃ） （ｊｌベンゾオキセピン−６−イル）−ブ
チルアセテート、 ４− （４，１０−ジヒドロ−１０−オキソチェノ（２
，５−Ｃ）■ベンゾオキセピン−６−イル）−インタノ
ール、 ４− （４，１０−ジヒドロ−１０−オキソチェノ（２
，３−Ｃ〕■ベンゾオキセピン−７−イル）−ブタノー
ル、 ４− （４，１０−ジヒドロ−２−メチル−１０−オキ
ソチェノ（５、２−Ｃ）（１）ベンゾオキセピン−８−
イル）ブタノール、および、 ４−（２−プロモー４．１０−ジヒドロ−１０−オキソ
チェノ（３，２−Ｃ）■ベンゾオキセピンー８−イル）
ブタノール。
，２−Ｃ）［１１ベンゾオキセピン−８−イル）−ブチ
ルブチレート、 ４− （４，１０−ジヒドロ−１０−オキソチェノ［３
，２−Ｃ）印ベンゾオキセピンー８−イル）−ブチルヘ
キサノエート、 ４− （４，１０−ジにドＥ”−１０−オキ７ｆｘ）（
３，２−Ｃ） （［）ベンゾ＃＊−ｋｌ’ｙ−８−（ル
）−”；／チル２，２−ジメチルブロプリオネート、４
− （４，ＩＱ−ジヒドロ−１ｏ−オキソチェノ［３，
２−Ｃ”） ［１１］ベンゾオキセピア−８−４ｋ）−
−／チルベンゾエート、 ４− （４，１０−ジヒドロ−１０−オキソチェノＣ５
，２−Ｃ３（１１ベンゾオキセピン−８−イル）インタ
ノール、 ４− （４，１０−ジヒドロ−１０−オキソチェノ（５
，２−Ｃ’） （１１ベンゾオキセピン−８−イル）−
インチルブチレート、 ４− （４，１０−ジヒドロ−１０−オキソチェノＩｊ
、２−Ｃ） ［１］ベンゾオキ令ビン−７−イル）−ブ
タノール、 ４− （４，１０−ジヒドロ−１０−オキソチェノ（５
，２−Ｃ） ［１］ｋンゾオキセビン−７−イル）−ブ
チルアセテート、 ４− （４，１０−ジヒドロ−１０−オキソチェノ［３
，２−Ｃ）印ベンゾオキセピン−７−イル）−インタノ
ール ４− （４，１０−ジヒドＲ−１０−オキソチェノ〔Ｓ
、４−Ｃ３ωベンゾオキ七ビン−８−イル）−ブタノー
ル ４− （４，１０−ジヒドロ−１０−オキソチェノ（３
，４−Ｃ）■ベンゾオキセピンー８−イル）−ブチルア
セテート、 ４ ” （４，１０−ジヒドロ−１０−オキソチェノ（
３，４−Ｃ）■ベンゾオキセピンー８−イル）−ペンタ
ノール ４− （４，１０−ジヒドロ−１０−オキソチェノ［３
，４−Ｃ）■ベンゾオキセピン−７−イル）−ブタノー
ル ４− （４，１０−ジヒドロ−１０−オキソチェノ［：
２．３−Ｃ］ ［１）ベンゾ、＋キセビｙ−＋５−
イル）−ブタノール ４− （４，１０−ジヒドロ−１ｏ−オキソチェノ［２
，５−Ｃ） （ｊｌベンゾオキセピン−６−イル）−ブ
チルアセテート、 ４− （４，１０−ジヒドロ−１０−オキソチェノ（２
，５−Ｃ）■ベンゾオキセピン−６−イル）−インタノ
ール、 ４− （４，１０−ジヒドロ−１０−オキソチェノ（２
，３−Ｃ〕■ベンゾオキセピン−７−イル）−ブタノー
ル、 ４− （４，１０−ジヒドロ−２−メチル−１０−オキ
ソチェノ（５、２−Ｃ）（１）ベンゾオキセピン−８−
イル）ブタノール、および、 ４−（２−プロモー４．１０−ジヒドロ−１０−オキソ
チェノ（３，２−Ｃ）■ベンゾオキセピンー８−イル）
ブタノール。
本発明の化合物は、哺乳動物における炎症を抑制する能
力のために全身性抗炎症剤として有用である。化合物の
活性度はカラゲ一ナン誘起２ット足浮騰抗炎症試験（カ
ラゲーチン誘起２ット足浮朧試験は以下ＣＰＢと称する
）で立証される。
力のために全身性抗炎症剤として有用である。化合物の
活性度はカラゲ一ナン誘起２ット足浮騰抗炎症試験（カ
ラゲーチン誘起２ット足浮朧試験は以下ＣＰＢと称する
）で立証される。
本発明の化合物はまた、哺乳動物における苦痛を軽減す
る能力のために鎮痛剤として有用である。化合物のこの
活性度はマウスにおける２−７エエルー１．４−ベンゾ
キノン誘起苦悩試験（フェニルキノン誘起苦悩試験は以
下ＰＱＷと称する）で立証される。
る能力のために鎮痛剤として有用である。化合物のこの
活性度はマウスにおける２−７エエルー１．４−ベンゾ
キノン誘起苦悩試験（フェニルキノン誘起苦悩試験は以
下ＰＱＷと称する）で立証される。
本発明の化合物はまた、驚くほど低い潰瘍誘発活性度（
潰瘍誘発活性度試験は以下Ｇｌと称する）を示す。
潰瘍誘発活性度試験は以下Ｇｌと称する）を示す。
ＣＰＥ％ＰＱＷおよびＧ！試験法は「Ｊ ８Ｍｅｄ 、
Ｃｈｅｍ 、Ｊ第２０巻第６６〜６９頁（１９７７年）
に報告されている。これらの試験なｔ使用して本発明の
化合物を米国特許第４０２５．６４０号明細書に説明さ
れている関連した化合物と比較する。結果は次よび２は
上記特許の化合物である。化合物６および４は本発明の
化合物である。
Ｃｈｅｍ 、Ｊ第２０巻第６６〜６９頁（１９７７年）
に報告されている。これらの試験なｔ使用して本発明の
化合物を米国特許第４０２５．６４０号明細書に説明さ
れている関連した化合物と比較する。結果は次よび２は
上記特許の化合物である。化合物６および４は本発明の
化合物である。
Ｉ Ｉ（Ｈ−ＣＯＯＨＯ４，５Ａ４ ５１７５
ＨＨ−ＯＨ５７，４１３６）４００表中のデータは本
発明の化合物３および４がＣＰＩＩおよびＰＱＷ試験に
おいて活性度を示すことを確認せしめる。すなわち本発
明の化合物は抗炎症および鎮痛剤として有用である。驚
くべきことｋは、化合物３および４は非常に高い使用量
における試験動物において潰瘍の非常に低い出現率を示
す。
ＨＨ−ＯＨ５７，４１３６）４００表中のデータは本
発明の化合物３および４がＣＰＩＩおよびＰＱＷ試験に
おいて活性度を示すことを確認せしめる。すなわち本発
明の化合物は抗炎症および鎮痛剤として有用である。驚
くべきことｋは、化合物３および４は非常に高い使用量
における試験動物において潰瘍の非常に低い出現率を示
す。
本発明の化合物の有効な量を、種々な方法のいずれかｋ
よって例えば溶液または懸濁液として、そしである場合
においては滅菌溶液の形態で静脈内的に思考に投与する
ことができる。
よって例えば溶液または懸濁液として、そしである場合
においては滅菌溶液の形態で静脈内的に思考に投与する
ことができる。
本発明の化合物は例えば不活性稀釈剤または可食性担体
と共に経口的に投与することができる。これらをゼラチ
ンカプセルに入れるかまたは錠剤に圧搾することができ
る。経口的治療投与のために、化合物な賦形剤と混合し
そして錠剤、トローチ、カプセル、エリキシール、懸濁
液、シロップ、ウェー７７−、チューインガムなどの形
態で使用することができる。これらの製剤は活性成分と
して本発明の化合物を少なくとも約α５重量−含有しな
ければならない。活性成分の量は特定の形態によって変
化し得るものでありそし【有利には使用単位の約４〜７
０重量−の間にある。このような組成物中に存在する化
合物の倉は適幽な使用量が得られるよ５な量である。本
発明による好適な組成物および製剤は経口使用単位形態
が本発明の化合物を約１０〜ｓｏｏｗの間の量で含有す
るように製造される。
と共に経口的に投与することができる。これらをゼラチ
ンカプセルに入れるかまたは錠剤に圧搾することができ
る。経口的治療投与のために、化合物な賦形剤と混合し
そして錠剤、トローチ、カプセル、エリキシール、懸濁
液、シロップ、ウェー７７−、チューインガムなどの形
態で使用することができる。これらの製剤は活性成分と
して本発明の化合物を少なくとも約α５重量−含有しな
ければならない。活性成分の量は特定の形態によって変
化し得るものでありそし【有利には使用単位の約４〜７
０重量−の間にある。このような組成物中に存在する化
合物の倉は適幽な使用量が得られるよ５な量である。本
発明による好適な組成物および製剤は経口使用単位形態
が本発明の化合物を約１０〜ｓｏｏｗの間の量で含有す
るように製造される。
錠剤、ピル、カプセル、トローチなどはまた次の補助剤
を含有することができる。結合剤例えば微品性セルロー
ズ、トラガントゴムまたはゼラチン、賦形剤例えば殿粉
またはラクトーズ、崩壊剤例えばアルギン酸、玉蜀黍殿
粉なと、潤滑剤例えばステアリン酸マグネシウム、滑沢
剤例えばコ四イド状二酸化珪素、甘味剤例えばシェフロ
ーズまたはサッカリンまたは凰昧剤例えば薄荷、サリチ
ル酸メチルまたはオレンジ風味料。使用単位形態がカプ
セルである場合は、それは上記種類の物ｆｉｋ加うるに
脂肪油のような液状担体を含有し得る。他の使用単位形
態は例えば被膜のような使用単位の物理的形態を変性す
る他の種々な物質を含有し得る。すなわち錠剤またはピ
ルは糖、シュ２ツクまたは他の二ンデリック被徨剤で被
覆することができる。シロップは本発明の化合物に加う
るに甘味剤としてのシ瓢りｐ−ズおよび若干の防腐剤、
色素および着色剤および風味料を含有し得る。これらの
種々な組成物の製造に使用される物質は使用される量に
おいて医薬的に純粋でありそして非毒性でなければなら
ない。
を含有することができる。結合剤例えば微品性セルロー
ズ、トラガントゴムまたはゼラチン、賦形剤例えば殿粉
またはラクトーズ、崩壊剤例えばアルギン酸、玉蜀黍殿
粉なと、潤滑剤例えばステアリン酸マグネシウム、滑沢
剤例えばコ四イド状二酸化珪素、甘味剤例えばシェフロ
ーズまたはサッカリンまたは凰昧剤例えば薄荷、サリチ
ル酸メチルまたはオレンジ風味料。使用単位形態がカプ
セルである場合は、それは上記種類の物ｆｉｋ加うるに
脂肪油のような液状担体を含有し得る。他の使用単位形
態は例えば被膜のような使用単位の物理的形態を変性す
る他の種々な物質を含有し得る。すなわち錠剤またはピ
ルは糖、シュ２ツクまたは他の二ンデリック被徨剤で被
覆することができる。シロップは本発明の化合物に加う
るに甘味剤としてのシ瓢りｐ−ズおよび若干の防腐剤、
色素および着色剤および風味料を含有し得る。これらの
種々な組成物の製造に使用される物質は使用される量に
おいて医薬的に純粋でありそして非毒性でなければなら
ない。
非経口的治療投与のために本発明の化合物を溶液または
＠濁液に混合することができる。これらの製剤は活性成
分として本発明の化合物を少なくとも約０．１重量％の
量で含有しなければならない。典型的には、活性成分の
量は使用単位の約０．５〜５０重量％の間にある。この
ような組成物中に存在する本発明の化合物の量は適轟な
使用量が得られるような量である。本発明による好適な
組成物および製剤は非経口的使用単位が本発明の化合物
を約０．５〜１００ｑの量で含有するように製造される
。
＠濁液に混合することができる。これらの製剤は活性成
分として本発明の化合物を少なくとも約０．１重量％の
量で含有しなければならない。典型的には、活性成分の
量は使用単位の約０．５〜５０重量％の間にある。この
ような組成物中に存在する本発明の化合物の量は適轟な
使用量が得られるような量である。本発明による好適な
組成物および製剤は非経口的使用単位が本発明の化合物
を約０．５〜１００ｑの量で含有するように製造される
。
溶液または懸濁液はまた１次の補助剤を含有し得る。滅
菌稀釈剤例えば注射用の水、塩溶液、不揮発性油、ポリ
エチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコー
ルまたは他の合成溶剤、抗菌剤例えばベンジルアルコー
ルまたはメチルノラベン、抗酸化剤例えばアスコルビン
酸または醗性亜硫酸ナト、リウム、キレート剤例えばエ
チレンジアミンテトラ酢酸、緩衝剤例えばアセテート、
シトレートまたはホスフェート、および張度調整（等張
）剤例えば塩化ナトリウムまたはデキストローズ、非経
口的製剤はアンプル、ガラスまたはプラスチックから製
造された使い捨【注射器または多数回使用のためのバイ
アルに入れることができる。
菌稀釈剤例えば注射用の水、塩溶液、不揮発性油、ポリ
エチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコー
ルまたは他の合成溶剤、抗菌剤例えばベンジルアルコー
ルまたはメチルノラベン、抗酸化剤例えばアスコルビン
酸または醗性亜硫酸ナト、リウム、キレート剤例えばエ
チレンジアミンテトラ酢酸、緩衝剤例えばアセテート、
シトレートまたはホスフェート、および張度調整（等張
）剤例えば塩化ナトリウムまたはデキストローズ、非経
口的製剤はアンプル、ガラスまたはプラスチックから製
造された使い捨【注射器または多数回使用のためのバイ
アルに入れることができる。
本発明を以下の例においてより詳細に記載する。以下の
例において部、割合、Ｉｓおよび比は別に説明しない限
りはすべて重−ｊＪｋＶｃよる。
例において部、割合、Ｉｓおよび比は別に説明しない限
りはすべて重−ｊＪｋＶｃよる。
例 １
３−（４−（１−ヒドロキシブチル）フェノキシコメチ
ル−２−チオフェンカルボン酸メチルエステル ４−（４−ヒドロキシフェニル）−１−ブタノール５．
２２ｆＣαｏ２％ル）、無水のｘ２ｃｏ５１ｗ６Ｆ（０
，０８モル）、ＸＩ Ｏ，２ｆ、 ６−プロモメチルー
２−一チオフエンカルボン酸メチルエステル４．７Ｏｆ
（１０２−ル）および２−ブタノン１００−の攪拌浪合
物を還流下で２４時間加熱する。混合物を真空ｒ過しそ
してｆ液を濃縮して油状物を得る。
ル−２−チオフェンカルボン酸メチルエステル ４−（４−ヒドロキシフェニル）−１−ブタノール５．
２２ｆＣαｏ２％ル）、無水のｘ２ｃｏ５１ｗ６Ｆ（０
，０８モル）、ＸＩ Ｏ，２ｆ、 ６−プロモメチルー
２−一チオフエンカルボン酸メチルエステル４．７Ｏｆ
（１０２−ル）および２−ブタノン１００−の攪拌浪合
物を還流下で２４時間加熱する。混合物を真空ｒ過しそ
してｆ液を濃縮して油状物を得る。
この油状物は結晶化する。この物質およびｃａ２ｃｔ２
７０−の溶液を１０ ％ ＮａＯＨで洗滌し、乾燥に２
ａ）４）しそして濃縮して油状物を得る。この油状物は
ヘキサンと共にすりつぶすととによって結晶化する。粗
製物’Ｑ（６，Ｏｆ）を熱（５５℃）シクロヘキサン（
４００ｓｄ）で抽出して融点６７〜６８．５℃の無色の
結晶２．１５Ｆ（３３，６チ）を得る。物質はＴＬＣ（
シリカゲル、酢酸エチル、Ｒｆ＝α５８；２０−メタノ
ール／トルエン、”ｆ”α４１）によって純粋であると
みられそしてｘｕ（ｃａｃｚ３）、ＩＨ−ＮＭＲ（ＣＤ
ＣＪ！３）およびＭＳ（Ｍ”、３２０）は構造と一致す
る。
７０−の溶液を１０ ％ ＮａＯＨで洗滌し、乾燥に２
ａ）４）しそして濃縮して油状物を得る。この油状物は
ヘキサンと共にすりつぶすととによって結晶化する。粗
製物’Ｑ（６，Ｏｆ）を熱（５５℃）シクロヘキサン（
４００ｓｄ）で抽出して融点６７〜６８．５℃の無色の
結晶２．１５Ｆ（３３，６チ）を得る。物質はＴＬＣ（
シリカゲル、酢酸エチル、Ｒｆ＝α５８；２０−メタノ
ール／トルエン、”ｆ”α４１）によって純粋であると
みられそしてｘｕ（ｃａｃｚ３）、ＩＨ−ＮＭＲ（ＣＤ
ＣＪ！３）およびＭＳ（Ｍ”、３２０）は構造と一致す
る。
実験値 ６５．４５％ ６．５０１６例 ２
！−（４−（１−とドロ中ジプチル）フエノキシフメチ
ル−２−チオフェンカルボン酸ＫＯＨ５αＳｔ（α５４
ＪＥ−＃）、水３０−１粗製のｓ−〔４−（１−ヒドロ
キシブチル）フェノキシコメチル−２−チオフェンカル
ボン酸メチルエステル１ｙ、ｕｔ（１０５４モル）およ
び９５９Ｇエタノール２００−の攪拌溶液を還流下で加
熱する。
ル−２−チオフェンカルボン酸ＫＯＨ５αＳｔ（α５４
ＪＥ−＃）、水３０−１粗製のｓ−〔４−（１−ヒドロ
キシブチル）フェノキシコメチル−２−チオフェンカル
ボン酸メチルエステル１ｙ、ｕｔ（１０５４モル）およ
び９５９Ｇエタノール２００−の攪拌溶液を還流下で加
熱する。
薄層分析（シリカｙｋ、酢酸エチル）は加水分解が３時
間後に完了したことを示す、エタノールを一転蒸発器上
で除去しそして残音シロップを京２０Ｇ−でうすめそし
てエータに１００−で抽出する。水性相を湊塩酸５０−
で酸４！ｋＫＬそして氷水で冷却する。黄色の一体が析
出する。これを真空濾過によって集める。水で充分に洗
滌しそしてＭａＯｌ［ベレット上で４０℃で真空乾燥し
て黄色の一体９．８ Ｓ Ｆを得る。９５−エタノール
２０−から再結晶して融点１４４５〜１４６℃のりシー
ム色物質＆５２ｆ（５１９１１）を得る。この物質はＴ
ＬＣ（シリカゲル、酢酸Ｒｆ−α７６：アル々す。
間後に完了したことを示す、エタノールを一転蒸発器上
で除去しそして残音シロップを京２０Ｇ−でうすめそし
てエータに１００−で抽出する。水性相を湊塩酸５０−
で酸４！ｋＫＬそして氷水で冷却する。黄色の一体が析
出する。これを真空濾過によって集める。水で充分に洗
滌しそしてＭａＯｌ［ベレット上で４０℃で真空乾燥し
て黄色の一体９．８ Ｓ Ｆを得る。９５−エタノール
２０−から再結晶して融点１４４５〜１４６℃のりシー
ム色物質＆５２ｆ（５１９１１）を得る。この物質はＴ
ＬＣ（シリカゲル、酢酸Ｒｆ−α７６：アル々す。
ａメチルホルムア建ド、Ｒｆ−α１７）Ｋよって純粋で
あるとみられそしてＸＲ（ＫＢｒ ）、ＩＨ−ＭｋＪＲ
（１帥−４４）およびＭＳ（Ｍ＋％３０ｄ）は構造と一
致する。
あるとみられそしてＸＲ（ＫＢｒ ）、ＩＨ−ＭｋＪＲ
（１帥−４４）およびＭＳ（Ｍ＋％３０ｄ）は構造と一
致する。
Ｃ１４Ｈ９＠０４８ Ｋ対する分析値＝計算値 ６ｚ
７３− 器９２− 夷験値 ６２．８８Ｓ ＆９１１Ｇ例３ ４− （４，１０−ジにドμｍ１０−オキソチェノ（３
，２−Ｃ〕■ペンゾオ午セＶン−８−イル）−ブチルト
リフルオロアセテート ！−（４−（１−にドロキシブチル）ツエノキシ〕−メ
チルー２−チオ７二ｙカルボン１１１４ＢＪ＄ｔ（α０
４４８４ル）および無水ＯＣ狗Ｃ１，１５０ｍ０゛攪拌
−濁液をトリフルオ■酢酸無水物の一部分（２ｕＯ？、
ａ１０７モル）で処理する。懸濁した物質は急速に溶解
する。攪拌溶液を還流下で４時間加熱する０周囲温度で
２日間放置した後に１反応混合物を水（７０ｍｇ）で急
冷しそして５ ＊ＮａＨＣＯｇＮａＨＣＯ３洗滌する。
７３− 器９２− 夷験値 ６２．８８Ｓ ＆９１１Ｇ例３ ４− （４，１０−ジにドμｍ１０−オキソチェノ（３
，２−Ｃ〕■ペンゾオ午セＶン−８−イル）−ブチルト
リフルオロアセテート ！−（４−（１−にドロキシブチル）ツエノキシ〕−メ
チルー２−チオ７二ｙカルボン１１１４ＢＪ＄ｔ（α０
４４８４ル）および無水ＯＣ狗Ｃ１，１５０ｍ０゛攪拌
−濁液をトリフルオ■酢酸無水物の一部分（２ｕＯ？、
ａ１０７モル）で処理する。懸濁した物質は急速に溶解
する。攪拌溶液を還流下で４時間加熱する０周囲温度で
２日間放置した後に１反応混合物を水（７０ｍｇ）で急
冷しそして５ ＊ＮａＨＣＯｇＮａＨＣＯ３洗滌する。
乾燥（Ｎａ２ＢＯ４） した有機相を績縮して油状物を
得る。この油状物を更にトルエンの共沸無滴によって乾
燥する。油状物をインブロノ七ノール約１５ｍ１溶解し
、予めより小なる規模で製造した生成物を槓子として加
えそして濃厚結晶性物が形成されるまで攪拌する。この
ものをイソプロパツールと共にすりつぶし次いで真空ｒ
遇する。濾過ケーキを４０℃で真空乾燥して融点６５．
５〜６７℃のはとんと無色の結晶１５．０８Ｆ（８＆８
９Ｇ）を得る。この物質はＴＬＣ（シリカゲル、酢酸エ
チル、Ｒｆ＝α）０ニジクロロメタン、Ｒｆ＝０．５１
）によって純粋であるとみられそしてＩＲ（ＫＢｒ）、
ＩＨ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）およびＭＳ （Ｍ”、５８
４）は構造と一致する。
得る。この油状物を更にトルエンの共沸無滴によって乾
燥する。油状物をインブロノ七ノール約１５ｍ１溶解し
、予めより小なる規模で製造した生成物を槓子として加
えそして濃厚結晶性物が形成されるまで攪拌する。この
ものをイソプロパツールと共にすりつぶし次いで真空ｒ
遇する。濾過ケーキを４０℃で真空乾燥して融点６５．
５〜６７℃のはとんと無色の結晶１５．０８Ｆ（８＆８
９Ｇ）を得る。この物質はＴＬＣ（シリカゲル、酢酸エ
チル、Ｒｆ＝α）０ニジクロロメタン、Ｒｆ＝０．５１
）によって純粋であるとみられそしてＩＲ（ＫＢｒ）、
ＩＨ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）およびＭＳ （Ｍ”、５８
４）は構造と一致する。
Ｃ１″ｆ３Ｈ１ｓＦｓｏ４Ｂに対する分析値：例 ４
４− （４，１０−ジヒドロ−１０−オキソチェノ（３
，２−Ｃ）■ベンゾオキセピンー８−イル）−ブタノー
ル ４− （４，１０−ジヒドロ−１０−オキソチェノ（３
，２−Ｃ）■ベンゾオキセピンー８−イル）ブチルトリ
フルオロアセテート１１．４２ｆ（０，０２９７モル）
、アセトン４８０−および５チ塩酸２５０−の攪拌溶液
を還流下で２α５時間加熱する。冷却した溶液を濃縮し
ズアセトンを除去しそして残留２相混合物をエーテルで
抽出する。有機相を５％ ＮａＨＣＯ３”ｔ’洗滌し、
乾燥（ＮａｊＥＩ０４） Ｌ、濾過しそして濃縮してｆ
ＩＡ燭した油状物を得るーこの油状物をトルエンとの共
沸無滴にうけしめて透明なこはく色の油Ｂ、ｅ２１を得
る。油および温トルエン２０−の溶液をシクロヘキサン
で曇点まで５すめ、小規模試験再結晶から得られた結晶
を種子として加えそして攪拌する。更にシクロヘキサン
を加えそして得られた混合物を固化が完了するまで数分
攪拌する。混合物を周囲温度で一夜放置する。物質を真
空ｒ過によって単離し、シクロヘキサンで洗滌しそして
周囲温度で真空（ポンプ）乾燥して融点５２〜５４℃の
無色のワックス状固体７．７５Ｆ（９０，２１）を得る
。物質はＴＬＣ（シリカゲル、酢酸エチル、Ｒｆ＝α４
９、アセトニトリル、Ｒｆ＝０．７１）Ｉｃよって純粋
でありモしてＩＲ（ＫＢｒ）、Ｉ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ
ｌ２）および ＭＳ（ＭＨ”、２８９）は構造と一致す
る。
，２−Ｃ）■ベンゾオキセピンー８−イル）−ブタノー
ル ４− （４，１０−ジヒドロ−１０−オキソチェノ（３
，２−Ｃ）■ベンゾオキセピンー８−イル）ブチルトリ
フルオロアセテート１１．４２ｆ（０，０２９７モル）
、アセトン４８０−および５チ塩酸２５０−の攪拌溶液
を還流下で２α５時間加熱する。冷却した溶液を濃縮し
ズアセトンを除去しそして残留２相混合物をエーテルで
抽出する。有機相を５％ ＮａＨＣＯ３”ｔ’洗滌し、
乾燥（ＮａｊＥＩ０４） Ｌ、濾過しそして濃縮してｆ
ＩＡ燭した油状物を得るーこの油状物をトルエンとの共
沸無滴にうけしめて透明なこはく色の油Ｂ、ｅ２１を得
る。油および温トルエン２０−の溶液をシクロヘキサン
で曇点まで５すめ、小規模試験再結晶から得られた結晶
を種子として加えそして攪拌する。更にシクロヘキサン
を加えそして得られた混合物を固化が完了するまで数分
攪拌する。混合物を周囲温度で一夜放置する。物質を真
空ｒ過によって単離し、シクロヘキサンで洗滌しそして
周囲温度で真空（ポンプ）乾燥して融点５２〜５４℃の
無色のワックス状固体７．７５Ｆ（９０，２１）を得る
。物質はＴＬＣ（シリカゲル、酢酸エチル、Ｒｆ＝α４
９、アセトニトリル、Ｒｆ＝０．７１）Ｉｃよって純粋
でありモしてＩＲ（ＫＢｒ）、Ｉ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ
ｌ２）および ＭＳ（ＭＨ”、２８９）は構造と一致す
る。
Ｃ１ａＨ１６０ｓＢ ＃Ｉｃ対する元素分析値ニー−以
−一 Ｈ 計算値 ６６．６４９ｂ ５．５９チ実験値
６６．４９チ ５．５１チ例 ５ ４− （４，１０−ジヒドロ−１０−オキソチェノ［３
、２−Ｃ］■インゾオキセピン−８−イル）ブチルアセ
テート ４− （４，１０−ジヒドロ−１０−オキソチェノ（！
Ｓ、２−Ｃ）■ベンゾオキセビン−８−イル）ブタノー
ル（９，０７Ｆ、１０２８モル）および分子篩乾燥した
ピリジン（２５ｄ）Ｑ攪拌溶液を酢酸無水物（８，５８
Ｆ、０．０８４モル）で０．５分にわたって処理する。
−一 Ｈ 計算値 ６６．６４９ｂ ５．５９チ実験値
６６．４９チ ５．５１チ例 ５ ４− （４，１０−ジヒドロ−１０−オキソチェノ［３
、２−Ｃ］■インゾオキセピン−８−イル）ブチルアセ
テート ４− （４，１０−ジヒドロ−１０−オキソチェノ（！
Ｓ、２−Ｃ）■ベンゾオキセビン−８−イル）ブタノー
ル（９，０７Ｆ、１０２８モル）および分子篩乾燥した
ピリジン（２５ｄ）Ｑ攪拌溶液を酢酸無水物（８，５８
Ｆ、０．０８４モル）で０．５分にわたって処理する。
溶液を周囲温度で１６５分攪拌しそしてそれから蒸気浴
上で１５分加熱する。熱溶液を水（１５０ｖ）ｉｃ傾瀉
導入しく下部相の油が析出する）そして混合物をジクロ
ロメタン（７０ｍｌ）で抽出する。有機相を５１塩酸、
水および５−重炭酸す） ＩＪウムで洗滌する。乾燥（
Ｎａ２８０４）Ｌ。
上で１５分加熱する。熱溶液を水（１５０ｖ）ｉｃ傾瀉
導入しく下部相の油が析出する）そして混合物をジクロ
ロメタン（７０ｍｌ）で抽出する。有機相を５１塩酸、
水および５−重炭酸す） ＩＪウムで洗滌する。乾燥（
Ｎａ２８０４）Ｌ。
た有機相を濃縮して油状物を得、この油状物をトルエン
の共沸無滴によって更に乾燥する。少鴬の油を時計皿上
ですりつぶし″Ｃ１ｉ子結晶を得る。大部分の油をヘキ
サンと共にすりつぶしそして種子を加えて融点５五５〜
５５℃の結晶性固体（８，０８Ｆ、 ８７．５ ％ ’
）を得る。この物質＋ｔ ＴＬＣ（シリカゲル、ｃａ２
ｃｚ２、Ｒｆ＝０．１８、酢酸エチル、Ｒｆ−０，６５
）によって純粋でありそしてＩＲ（ＣＨＣｊＳ）、ＩＨ
−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）およびＭＳ （Ｍ”、３３０）
ｋ！構造と一致する。
の共沸無滴によって更に乾燥する。少鴬の油を時計皿上
ですりつぶし″Ｃ１ｉ子結晶を得る。大部分の油をヘキ
サンと共にすりつぶしそして種子を加えて融点５五５〜
５５℃の結晶性固体（８，０８Ｆ、 ８７．５ ％ ’
）を得る。この物質＋ｔ ＴＬＣ（シリカゲル、ｃａ２
ｃｚ２、Ｒｆ＝０．１８、酢酸エチル、Ｒｆ−０，６５
）によって純粋でありそしてＩＲ（ＣＨＣｊＳ）、ＩＨ
−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）およびＭＳ （Ｍ”、３３０）
ｋ！構造と一致する。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 〔式中、Ｘはそれが結合している炭素原子と共にチオフ
ェン環でありｓ Ｒ１は水素、１〜５個の縦素原子を有
する直鎖状または有枝鎖状のアルキル基またはハロゲン
原子であり、Ｒ２は水素または１〜５個の炭素原子を有
する直鎖状または有枝鎖状のアルキル基でありそして只
３はヒト１シルまたは一〇−８−Ｒ４（Ｒ４は１〜１０
個の縦素原子を有する直鎖状または有枝鎖状のアルキル
基、フェニル基またはトリフルオロメチル基である）で
ある〕の化合物。 ２）Ｒ１が塩素または臭素である前記特許請求の範囲第
１項記載の化合物。 ３）Ｒ２が水素またはメチル基である前記特許請求の範
囲第１項記載の化合物。 ４）Ｒ４が１〜５個の縦素原子を有する直鎖状または有
枝鎖状のアルキル基である前記特許請求の範囲第１項記
載の化合物。 ５）Ｒ４がトリフルオロメチル基である前記特許請求の
範８第１項記載の化合物。 ６）いｌ穐がヒドロキシルまたは一〇−８−ＣＦｊ ”
Ｑある前記特許請求の範囲第１項記載の化合物。 および１〜５個の炭素原子を有する直鎖状または有枝鎖
状のアルキル基からなる群から選択されたものでありそ
して狗は−ＯＨまたは−Ｏ−ｇ−Ｒ４（Ｒ４は１〜１０
個の炭ｉ原子を有する直鎖状または有枝鎖状のアルキル
基、フェニル基またはＣＦ３である）である〕の前前記
特許水の範囲＃！１項記載の化合物。 ８） Ｒ３が−０−Ｃ−Ｃ３Ｆ３である前記特許請求
の範囲第７項記載の化合物。 ９）Ｒ１およびＲ２がそれぞれ水素である前記特許請求
の範８第８項記載の化合物。 １０） Ｒｓが一〇Ｈである前記特許請求の範囲第７項
記載の化合物。 １１） Ｒ，およびＲ２がそれぞれ水素である前記特許
請求の範囲第１０項記載の化合物。 １２）２反応混合物の還流温度までの温度において溶液
中で式 しめてＲＢか−０−Ｃ−ＣＩＦｇである式（Ｉ）の化合
物を得、そして場合によりＲ１１が−０−Ｃ−ＣＦ５で
ある式（Ｉ）の化合物を加水分解してＲ３がヒドロキシ
ルである式（Ｉ）の化合物を得そして場合によりガがと
トーキシルである式（Ｉ）の化合物をハロゲン化アシル
または酸無水物と反応せしめてＲ４が１〜１０個の炭素
原子を有する直鎖状または有枝鎖状のアルキル基または
フェニル基である式（Ｉ）の化金物を得ることからなる
式〔式中、Ｘはそれが結合している炭素原子と共にチオ
フェン環であり、Ｒ１は水素、１〜５個の炭素原子を有
する直鎖状または有枝鎖状のアルキル基または＾ロゲン
原子でありｓ Ｒ１は水素または１〜５個の炭素原子を
有する直鎖状または直枝鎖状のアルキル基でありそし♀ て絢はヒドロキシルまたは−０−Ｃ−Ｒ４（Ｒ４は１〜
１０個の炭素原子を有する直鎖状または有枝鎖状のアル
キル基、フェニル基またはトリフルオロメチル基である
）である〕の化合物の製法。 １３）式（Ｉｆ）の化合物をジクロロメタンおよびクロ
ルホルムからなる群から選択された溶剤中においてトリ
フルオ田酢酸無水物約２〜２．５轟量と反応させる前記
特許請求の範囲Ｉ！１２項記載の方法。 １４） Ｒ１およびＲ２がそれぞれ水素である前記特許
請求の範囲第１２項記載の方法。 １５）反応混合物の還流温度までの温度において溶液中
で式 〔式中ｓ Ｒ１およびＲｆｉは独立して、水素および１
〜５個の炭素原子を有する直鎖状または有枝鎖状のアル
キル基からなる群から選択されたものである）の化合物
をトリフルオロ酢酸無水物と反応せしめて式（夏＆） の化合物を加水分解せしめてＲ１がヒドロキシルである
（Ｉａ）の化合物を得そして場合によりＲｌＩかにドロ
キシルである式（Ｉａ）の化合物をハロゲン化アシルま
たは酸無水物と反応せしめてＲ４が１〜１０個の炭素原
子を有する直鎖状または有枝鎖状のアルキル基またはフ
ェニル基である式（Ｉａ）の化合物を得ることからなる
前記特許請求の範囲第１２項記載の方法。 １６）式（］Ｉ）の化合物をジクロロメタンおよびクロ
ロホルムからなる群から選択された溶剤中においてトリ
フルオロ酢酸無水物約２〜２．５歯量と反応させる前記
特許請求の範囲第１５項記載の方法。 １７） Ｒ１およびＲ２がそれぞれ水素である前記特許
請求の範囲第１６項記載の方法。 １６）前記特許請求の範囲第１項記載の化合物およびそ
れに対する゛医薬的に許容し得る担体かもなる医薬組成
物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/285,897 US4496580A (en) | 1981-07-23 | 1981-07-23 | Oxothienobenzoxepins |
| US285897 | 1988-12-16 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5824587A true JPS5824587A (ja) | 1983-02-14 |
Family
ID=23096149
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP57126860A Pending JPS5824587A (ja) | 1981-07-23 | 1982-07-22 | オキソチエノベンゾオキセピンおよびその製法 |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4496580A (ja) |
| EP (1) | EP0071127A1 (ja) |
| JP (1) | JPS5824587A (ja) |
| AU (1) | AU8632482A (ja) |
| DK (1) | DK329882A (ja) |
| ES (1) | ES8308329A1 (ja) |
| FI (1) | FI822586L (ja) |
| GR (1) | GR76225B (ja) |
| IL (1) | IL66367A0 (ja) |
| NO (1) | NO822534L (ja) |
| PT (1) | PT75295B (ja) |
| ZA (1) | ZA825239B (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH0390077A (ja) * | 1989-08-25 | 1991-04-16 | Hoechst Roussel Pharmaceut Inc | Ｎ―ヒドロキシ―ジベンズ〔ｂ，ｅ〕オキセピン―アルキルアミン類および―アルカン酸アミド類 |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0120304A3 (en) * | 1983-02-28 | 1984-12-19 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated | Substituted 4,10-dihydro-10-oxothieno benzoxepins and intermediates thereof, a process for their preparation and their use as medicaments |
| GB8530245D0 (en) * | 1985-12-09 | 1986-01-22 | Sandoz Ltd | Organic compounds |
| US5840749A (en) * | 1989-08-25 | 1998-11-24 | Hoechst Marion Roussel, Inc. | N-hydroxy-dibenz b,e!oxepinalkylamines, N-hydroxy-dibenz b,e!oxepinalkanoic acid amides and related heterocyclic analogues |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1088507B (de) * | 1958-04-12 | 1960-09-08 | Hoechst Ag | Verfahren zur Herstellung von substituierten Thiophen-2-carbonsaeureestern bzw. den freien Carbonsaeuren |
| US3639613A (en) * | 1968-08-28 | 1972-02-01 | Smith Kline French Lab | Composition and methods for controlling coccidiosis in poultry employing nitrothiophene derivatives |
| JPS51136697A (en) * | 1975-05-23 | 1976-11-26 | Dai Ichi Seiyaku Co Ltd | Process for preparing thienothiepines or oxepines |
| US4025640A (en) * | 1975-08-26 | 1977-05-24 | American Hoechst Corporation | Oxothienobenzoxepin-acetic acids, precursors and derivatives thereof |
| JPS5283591A (en) * | 1976-01-01 | 1977-07-12 | Dai Ichi Seiyaku Co Ltd | Thienothiepin or oxepin derivatives |
| US4211877A (en) * | 1979-02-13 | 1980-07-08 | American Hoechst Corporation | Method of preparation of isopropyl 4,10-dihydro-10-oxothieno[3,2-c][1]benzoxepin-8-acetate |
| JPS55124777A (en) * | 1979-03-20 | 1980-09-26 | Toa Eiyou Kagaku Kogyo Kk | Novel dibenzoxepin derivative and its preparation |
-
1981
- 1981-07-23 US US06/285,897 patent/US4496580A/en not_active Expired - Fee Related
-
1982
- 1982-07-16 ES ES514045A patent/ES8308329A1/es not_active Expired
- 1982-07-17 EP EP82106448A patent/EP0071127A1/en not_active Withdrawn
- 1982-07-21 PT PT75295A patent/PT75295B/pt unknown
- 1982-07-21 IL IL66367A patent/IL66367A0/xx unknown
- 1982-07-21 FI FI822586A patent/FI822586L/fi not_active Application Discontinuation
- 1982-07-21 GR GR68823A patent/GR76225B/el unknown
- 1982-07-22 AU AU86324/82A patent/AU8632482A/en not_active Abandoned
- 1982-07-22 JP JP57126860A patent/JPS5824587A/ja active Pending
- 1982-07-22 NO NO822534A patent/NO822534L/no unknown
- 1982-07-22 DK DK329882A patent/DK329882A/da not_active Application Discontinuation
- 1982-07-22 ZA ZA825239A patent/ZA825239B/xx unknown
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH0390077A (ja) * | 1989-08-25 | 1991-04-16 | Hoechst Roussel Pharmaceut Inc | Ｎ―ヒドロキシ―ジベンズ〔ｂ，ｅ〕オキセピン―アルキルアミン類および―アルカン酸アミド類 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ES514045A0 (es) | 1983-08-16 |
| EP0071127A1 (en) | 1983-02-09 |
| PT75295A (en) | 1982-08-01 |
| DK329882A (da) | 1983-01-24 |
| NO822534L (no) | 1983-01-24 |
| ES8308329A1 (es) | 1983-08-16 |
| IL66367A0 (en) | 1982-11-30 |
| US4496580A (en) | 1985-01-29 |
| GR76225B (ja) | 1984-08-04 |
| FI822586A0 (fi) | 1982-07-21 |
| ZA825239B (en) | 1983-07-27 |
| PT75295B (en) | 1985-01-11 |
| FI822586L (fi) | 1983-01-24 |
| AU8632482A (en) | 1983-01-27 |
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