JPH0121143B2

JPH0121143B2 -

Info

Publication number: JPH0121143B2
Application number: JP21295081A
Authority: JP
Inventors: Setsuo Fujii; Toshihiro Hamakawa; Kazuo Ogawa; Yoshuki Muranaka; Sadao Hashimoto
Original assignee: Taiho Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Taiho Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1981-12-29
Filing date: 1981-12-29
Publication date: 1989-04-19
Also published as: JPS58135850A

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は新規な誘導体およびこれを含有する抗
脂血症剤に関する。本発明の誘導体は、文献未記載の新規化合物で
あり、下記一般式（）で表わされるトランス−
スルホネート誘導体である。〔式中R₁はアルキル基又はアルコキシ基、ｌは
０又は１〜３の整数及びR₂はアルキル基を示
す。〕上記一般式（）中R₁及びR₂で表わされるア
ルキル基としては炭素数１〜６の直鎖状もしくは
分枝状アルキル基、例えばメチル、エチル、プロ
ピル、イソプロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシ
ル基等を、R₁で表わされるアルコキシ基として
は、炭素数１〜４の低級アルコキシ基、例えばメ
トキシ、エトキシ、プロピルオキシ、イソプロピ
ルオキシ、ブチルオキシ基等を夫々例示できる。
上記R₁で表わされる各置換基は、ベンゼン環上
の任意の位置に存在し得るものであり、１個であ
る必要はなく、２〜３個存在していてもよい。ま
たR₂で表わされる置換基は、シクロヘキシル環
上の任意の位置に存在し得るものであり、その立
体配置はトランス体である。従つて本発明誘導体
は、トランス−１−（ベンゼンスルホニルオキシ）
−２−シクロヘキシル−２−エタノン誘導体と呼
ばれるものである。本発明の上記一般式（）で表わされる化合物
は、例えば下記＜Ａ法＞及び＜Ｂ法＞により製造
できる。＜Ａ法＞一般式〔式中R₂は上記に同じ。〕で表わされるトランス
体ジアゾ化合物と、一般式〔式中R₁及びｌは上記に同じ。ｍは０、１又は
２を示す。〕で表わされる化合物とを反応させる。上記Ａ法における反応は、通常溶媒中で行なわ
れる。溶媒としては反応に関与しないものである
限り、特に限定されないが、一般にジメチルエー
テル、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、
ジオキサン等のエーテル類、アセトニトリル、ク
ロロホルム、ジクロルメタン等の非プロトン性溶
媒、石油エーテル、リグロイン等が好適に用いら
れる。トランス体ジアゾ化合物（）と化合物
（）の使用割合は適宜選択すればよいが、一般
には化合物（）に対し、化合物（）を等モル
以上使用するのが有利である。また反応は一般に
約−10〜60℃好ましくは約０℃〜室温程度におい
て有利に進行する。上記において原料として用いられるトランス体
ジアゾ化合物（）は、通常下記のようにしてシ
ス−トランス混合物である公知化合物（）に塩
化チオニル（）を作用させてシス−トランス混
合物である化合物（）を得、これにジアゾメタ
ン（）を作用させてシス−トランス混合物であ
る化合物（−ａ）を得、これを常法に従い例え
ばクロマトグラフイーにかけトランス体（）を
分離することにより収得される。〔式中R₂は上記に同じ。〕上記化合物（）と塩化チオニル（）の反
応、化合物（）とジアゾメタン（）の反応及
び得られる化合物（−ａ）からのカラムクロマ
トグラフイーによるトランス体（）の分離は、
夫々通常の方法に従い実施できる。例えば化合物
（）とジアゾメタン（）との反応は上記Ａ法
に例示したと同様の溶媒中化合物（）に対し一
般に２倍モル以上のジアゾメタン（）を用い
て、約−10℃〜室温程度の温度条件下に有利に行
なわれる。上記各反応の詳細は、後記参考例に示
す通りである。＜Ｂ法＞一般式〔式中R₂は上記に同じ。〕で表わされるトランス
−１−（ハイドロキシアセチル）−シクロヘキサン
誘導体（）に、一般式〔式中R₁及びｌは上記同じ。〕で表わされるベン
ゼンスルホニルクロライドを反応させる。上記Ｂ法における反応は、適当な溶媒中、脱塩
化水素剤としての塩基の存在下に行なわれる。溶
媒としては、反応に関与しないもの例えばジクロ
ルメタン、ジクロルエタン、クロロホルム等のハ
ロゲン化炭化水素類を好適に利用できる。また脱
塩化水素剤として利用される塩基としては、通常
のもの例えばピリジン、トリエチルアミン、Ｎ，
Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、１，８−ジア
ザビシクロ（5.4.0）−７−ウンデセン（D.B.U）
等を有利に用い得る。トランス−１−（ハイドロ
キシアセチル）−シクロヘキサン誘導体（）と、
ベンゼンスルホニルクロライド（）との使用割
合は、適宜に決定でき、特に限定されないが、通
常両者を等モル量となる割合で用いるのが好まし
い。反応は通常約−10〜50℃、好ましくは約−５
〜５℃の範囲の温度下に良好に進行する。上記Ｂ法に利用する原料化合物の一方であるト
ランス−シクロヘキサン誘導体（）は、例えば
次式に示されるようにシス−トランス混合物（
−ａ）を、アルコール中ナトリウムアルコキサイ
ド（XI）と反応させて、シス体をトランス体に変
換後、得られるトランス体（）を常法に従い臭
素化し、次いで得られる臭素化物（XII）を常法に
従い例えば蟻酸エチル、水酸化カリウム及びメタ
ノールを用いて加水分解することにより製造する
ことができる。之等各反応の詳細は、後記する参
考例に示す通りである。上記Ａ法及びＢ法により得られる本発明化合物
は、通常の分離手段例えばカラムクロマトグラフ
イー、再結晶、減圧蒸留等により単離することが
できる。本発明化合物は、エステラーゼ阻害作用、キモ
トリプシン阻害作用及び抗脂血症作用を有し、抗
脂血症剤として、また抗炎症剤及び免疫調節剤と
して有用であり、本発明は、かかる新規なトラン
ス−スルホネート誘導体を含有する抗脂血症剤を
も包含するものである。高脂血症は、動脈硬化、心腎血管症患、糖尿病
等の各種成人病の危険因子である事が認識されて
おり、その軽減乃至予防用薬剤としては、症患の
性格上薬剤の使用が長期間に渡る可能性があり、
安全度の高い薬剤が要求されている。しかるに従
来から抗脂血症剤として知られているニコチン酸
及びその誘導体、デキストラン硫酸、クロフイブ
レート及びその誘導体等は種々の副作用が報告さ
れている。即ちニコチン酸及びその誘導体は、血
管拡張作用による皮膚痒感、顔面紅潮、胃腸障
害、肝機能障害、耐糖能悪化等の副作用が認めら
れており、さらに１日３ｇ以上の大量投与を必要
とすることからも副作用の多い薬剤である。また
クロフイブレートは世界的にも広く使用されてい
る抗脂血症剤として代表的な薬剤であるが、最
近、クロフイブレートの発癌作用が重大な副作用
として報告され、各種研究機関において動物試験
あるいは疫学的調査が行われているが、最終的結
論が得られておらず、各国にてそれぞれクロフイ
ブレートの臨床使用制限を設け使用しているのが
現状である。さらにこの発癌性に加えて、クロフ
イブレートは、そのステロール***増加作用から
消化器中の胆石発生率の増加報告もあり、新たな
副作用として問題視されている。本発明の抗脂血症剤は、その抗脂血症効果にお
いて、公知のニコチン酸及びその誘導体、デキス
トラン硫酸、クロフイブレート及び誘導体を凌ぐ
ものであり、しかもその毒性は非常に弱く、安全
域が極めて広く、従来の抗脂血症剤に比べ安全性
の高い点において特徴付けられる。本発明の抗脂血症剤は、その投与経路により
種々の製剤化が可能である。例えば経口剤として
は錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、液体等の各
種製剤形態を、また非経口剤としては坐剤等の形
態をとり得る。之等各形態への調製は、常法に従
い通常の担体その他の添加剤を用いて行なわれ
る。錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤を製造する際
に用いられる賦形剤としては、例えば乳糖、蔗
糖、デンプン、タルク、ステアリン酸マグネシウ
ム、結晶セルロース、メチルセルロース、カルボ
キシメチルセルロース、グリセリン、アルギン酸
ナトリウム、アラビアゴム等を、結合剤としては
ポリビニルアルコール、ポリビニルエテール、エ
チルセルロース、アラビアゴム、シエラツク、白
糖等を、滑尺剤としてはステアリン酸マグネシウ
ム、タルク等を、その他通常公知の着色剤、崩壊
剤等の添加剤を任意に用いることができる。尚錠
剤は周知の方法によりコーテイングしても良い。
又液体製剤は水性又は油性の懸濁液、溶液、シロ
ツプ、エリキシル剤等であつてよく、通常の希釈
剤その他の添加剤を用いて常法に従い調製され
る。坐剤を製造する際の基剤としては、例えばカカ
オ脂、ポリエチレングリコール、ラノリン、脂肪
酸トリグリセライド、ウイテツプゾル（登録商標
ダイナマイトノーベル社）等の油脂性基材を用い
ることができる。本発明の抗脂血症剤の投与量は、患者の症状、
体重、年令等によつて異なり、一概に限定するこ
とはできないが、通常成人一日当り有効成分化合
物量が約50〜1500mgとすればよく、これは好まし
くは１〜４回に分けて投与される。また一単位製
剤当りの有効成分化合物含量は例えば約10〜1500
mgとするのが好ましい。以下本発明化合物を製造するために用いる一般
式（）で示されるトランス−ジアゾケトン体の
代表的な化合物を表１に、一般式（）で示され
るトランス−１−（ハイドロキシアセチル）−シク
ロヘキサン誘導体の代表的な化合物を表２に示
す。また本発明の一般式（）で示されるトラン
ス−スルホネート誘導体の代表的な化合物を表３
−(1)及び−(2)に示す。各表中MSはマススペクト
ル分析結果（M⁺）を示し、またＨ−NMRは
CDCl₃中で測定した核磁均共鳴スペクトル分析結
果（δppm値）を示す。

【表】

【表】以下、上記表１及び表２記載の各化合物の製造
例を参考例として挙げる。参考例１４−イソプロピル安息香酸25.0ｇを酢酸中、ア
ダムス型酸化白金1.0ｇを用いて室温下100気圧で
水素添加して沸点131〜134℃／１mmHgの４−イ
ソプロピルシクロヘキサン−１−カルボン酸23.0
ｇ（収率88.8％）を得た。（シス体及びトランス
体の割合はＨ−NMR分析の結果より約３：１と
認められた。）４−イソプロピル−シクロヘキサン−１−カル
ボン酸23.0ｇを塩化チオニルで処理して沸点140
〜142℃／45mmHgの４−イソプロピル−シクロヘ
キサン−１−カルボニルクロライド23.0ｇ（収率
90.1％）を得た。４−イソプロピル−シクロヘキサン−１−カル
ボニルクロライド6.0ｇと、過剰のジアゾメタン
より淡黄色油状の１−ジアゾ−２−（４−イソプ
ロピルシクロヘキシル）−２−エタノンを定量的
に得た。上記で得られた１−ジアゾ−２−（４−イソプ
ロピル−シクロヘキシル）−２−エタノンのシス
体及びトランス体混合物（３：１）をシリカゲル
カラムクロマトグラフイー（展開溶媒：クロロホ
ルム）にて分離精製し、先の分画より淡黄色油状
のシス−１−ジアゾ−２−（４−イソプロピル−
シクロヘキシル）−２−エタノン3.5ｇを得、又後
の分画より融点34〜34.5℃のトランス−１−ジア
ゾ−２−（４−イソプロピル−シクロヘキシル）−
２−エタノン（化合物Ａ）1.2ｇを得た。参考例２参考例１と同様の操作により、表１に記載の化
合物Ｂ〜Ｄを合成した。参考例３１−アセチル−４−イソプロピルシクロヘキサ
ンのシス−トランス混合体12ｇを、等モルのナト
リウムメトキサイドと共にメタノール150ml中で
６時間加熱撹拌した。反応後、減圧下で溶媒を留
去し、残渣に水50mlを加え溶解させ、エーテル50
mlで３回抽出した。抽出液を水洗し、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥した。乾燥後、減圧下で溶媒を留
去し、残液を減圧蒸留し、沸点109〜113℃／18〜
19mmHgのトランス−１−アセチル−４−イソプ
ロピルシクロヘキサン９ｇを得た。トランス−１−アセチル−４−イソプロピル−
シクロヘキサン８ｇをメタノール130mlに溶解し
た。室温下、臭素８ｇを一度に加えて４時間撹拌
した。反応後、炭酸水素ナトリウムを加えて中和
し、減圧下で溶媒を留去し、残液に水30mlを加え
てエーテル100mlで２回抽出した。抽出液を水洗
し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥後、減
圧下で溶媒を留去し、残液を減圧蒸留して沸点
113〜115／２mmHgのトランス−１−（ブロムアセ
チル）−４−イソプロピル−シクロヘキサン8.5ｇ
を得た。メタノール60mlに水酸化カリウム4.5ｇを溶解
し、氷冷下、ギ酸エチル6.6ｇを加えて２時間加
熱撹拌した。次に再び冷却し、上記反応で得たト
ランス−１−（ブロムアセチル）−４−イソプロピ
ル−シクロヘキサン10ｇを加えて10時間加熱撹拌
した。反応後、減圧下で溶媒を留去し残液に水を
加えてエーテル100mlで２回抽出した。無水硫酸
ナトリウムで乾燥の後、減圧下で溶媒を留去し、
得られる残液を石油エーテルより結晶化して、融
点43〜44℃のトランス−１−（ハイドロキシアセ
チル）−４−イソプロピル−シクロヘキサン（化
合物Ｅ）を６ｇ得た。参考例４表２に記載の化合物Ｆ、Ｇ及びＨを、上記参考
例３と同様にして得た。参考例５メタノール200mlに金属ナトリウム1.6ｇを加え
アルコラートとし、これにシス、トランス混合体
である２−（４−イソブチル−シクロヘキシル）−
２−エタノン12ｇを加えて、16時間加熱撹拌し
た。反応冷後メタノール−硫酸混液で中和した。
メタノール50ml追加し、室温下に臭素9.0ｇを加
えて脱色するまで撹拌した。次に炭酸水素ナトリ
ウムで中和し、メタノール40mlに水酸化カリウム
4.5ｇを溶解した溶液を反応温度を５℃以下に保
ちながら滴下した。滴下後１時間撹拌した。次に3N−塩酸にてPH
＝２〜３として１時間撹拌した。その後1N−水
酸化ナトリウム溶液でPH＝７〜８として溶媒を減
圧下で留去した。残液をエーテル50mlで３回抽出
し、水洗後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾
燥後、溶媒を減圧下で留去して得られた残渣をｎ
−ヘキサンで再結晶して白色結晶（化合物Ｆ）の
6.9ｇ（53％）を得た。以下本発明化合物の製造例を実施例として挙げ
る。実施例１参考例１により得られたトランス−ジアゾ−２
−（４−イソプロピル−シクロヘキシル）−２−エ
タノン（化合物Ａ）0.5ｇを、エーテル30mlに溶
解し、ベンゼンスルホン酸を過剰に加えて窒素の
発生がなくなるまで撹拌した。反応終了後、水洗
し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥後減圧
下で溶媒を留去し、残液をカラムクロマトグラフ
イー（展開溶媒：クロロホルム）に付し、融点48
〜49℃のトランス−１−（ベンゼンスルホニルオ
キシ）−２−（４−イソプロピル−シクロヘキシ
ル）−２−エタノン（化合物１）の0.65ｇ（収率
77.8％）を得た。実施例２実施例１と同様の操作により、表３に記載の化
合物２〜８を得た。実施例３トランス−１−（ハイドロキシアセチル）−４−
イソプロピルシクロヘキサン1.1ｇをベンゼンス
ルホニルクロライド1.1ｇとを、無水ジクロルエ
タン1.5mlに溶解した。５℃以下に冷却下、トリ
エチルアミン１mlを滴下し、滴下後５℃以下で２
時間撹拌の後、氷−塩酸中に注加し、クロロホル
ム50mlで抽出し、水洗し、無水硫酸ナトリウムで
乾燥した。乾燥後、減圧下で溶媒を留去し、得ら
れた油状物を石油エーテルで結晶化し、これを
過し、取した結晶をエタノールより再結晶して
融点48〜49℃のトランス−１−（ベンゼンスルホ
ニルオキシ）−２−（４−イソプロピル−シクロヘ
キサン）−２−エタノン（化合物１）の1.5ｇを得
た（収率81％）。実施例４化合物３と同様の操作により、化合物２〜８を
合成した。次に本発明のトランス−スルホネート誘導体に
つき行なわれた薬理作用試験を説明する。抗脂血症効果試験７週令、体重200〜220ｇのウイスター系雄性ラ
ツトを一群５匹として試験に用いる。本発明化合物100mgを５mlのオリーブ油に溶解
して試験に用いる。本発明化合物を含むオリーブ
油を５ml／Kg相当にてラツトにゾンデを用いて経
口投与し、２時間後エーテル麻酔下にて下行大静
脈よりヘパリンを含む注射筒にて全血６mlを採取
する。得られた血液を５℃、3000r.p.mで遠心分
離し、血漿を得る。得られた血漿のトリグリセライド含量を、和光
純薬社製のトリグリセライド測定キツト（トリグ
リセライド−テストワコー）を用いて測定する。
対照群にはオリーブ油のみを同様に投与する。正
常群には何らの処理も行わない。之等両群とも本
発明化合物処置群と同様、血漿中のトリグリセラ
イド含量を測定する。本発明化合物の高脂血症抑制率を次式により算
出する。抑制率（％）＝Ａ−Ｃ／Ａ−Ｂ×100 Ａ：対照群トリグリセライド含量Ｂ：正常群トリグリセライド含量Ｃ；本発明化合物処置群トリグリセライド含量急性毒性試験６週令、体重180〜200ｇのウイスター系雄性ラ
ツトを一群５匹として、本発明化合物を30％のポ
リエチレングリコール6000の水溶液に懸濁して経
口投与する。試験開始より一週間に渡つて一般中
毒症状、体重及び死亡の有無を連日観察して
LD₅₀値を求める。上記各試験結果を表４に示す。表４においてト
リグリセライド抑制率はTG抑制率と表示する。
尚表４には、前記各参考例１及び２で得られたシ
ス体を用い、実施例１又は２と同様に操作して、
得られた本発明化合物（トランス体）に対応する
シス体（参考化合物、表中本発明化合物No.と同一
No.を付して示す）を用いて上記と同一試験を繰り
返した結果を併記する。

【表】上記第４より明らかな通り、本発明の一般式
（）で表わされるトランス−スルホネート誘導
体は、同じ構造式を有し、立体配置がシス体であ
る化合物に比較して、優れた抗脂血症効果を有す
ることが判る。次に本発明の製剤例を示す。製剤例１化合物２を含有する１カプセル内容物重量500
mgの軟カプセル剤化合物２ 250mg オリーブ油 250mg 上記組成量を常法に従い一カプセルに充填す
る。製剤例２化合物８を含有する１錠重量406mgの錠剤化合物８ 100mg 軟質無水ケイ酸 80mg 結晶セルロース 140mg 乳糖 80mg タルク２mg ステアリン酸マグネシウム４mg 上記組成量を常法に従い１錠に成型する。製剤例３化合物４を含有する１個重量2000mgの坐剤化合物４ 1000mg ウイテプゾールＷ−35 1000mg 上記組成量を常法に従い１個の坐剤に成型す
る。製剤例４化合物７を含有する１包1000mgの顆粒剤化合物７ 200mg 軽質無水ケイ酸 170mg 結晶セルロース 350mg 乳糖 270mg ステアリン酸マグネシウム 10mg 上記組成物を常法に従い１包の顆粒剤に調製す
る。製造例５化合物１と含有する１バイヤル20mlのエリキシ
ル剤化合物１ 300mg エタノール 0.5ml グラニユー糖 2000mg ニツコールHCO−60 150mg 香料 0.01ml 精製水にて20mlとする。上記組成量を常法に従い１バイヤルのエリキシ
ル剤に調製する。

Claims

【特許請求の範囲】１一般式〔式中R₁はアルキル基又はアルコキシ基、ｌは
０又は１〜３の整数及びR₂はアルキル基を示
す。〕で表わされるトランス−１−（ベンゼンスルホニ
ルオキシ）−２−シクロヘキシル−２−エタノン
誘導体。２一般式〔式中R₁はアルキル基又はアルコキシ基、ｌは
０又は１〜３の整数及びR₂はアルキル基を示
す。〕で表わされるトランス−１−（ベンゼンスルホニ
ルオキシ）−２−シクロヘキシル−２−エタノン
誘導体を含有する抗脂血症剤。