DE69018352T2

DE69018352T2 - N-hydroxy-dibenz[b,e]oxepin-alkylamine und -alkanoische Säureamide, verwandte heterocyclische Analoge, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Herstellung von Medikamenten.

Info

Publication number: DE69018352T2
Application number: DE69018352T
Authority: DE
Inventors: Richard C Allen; Brian S Freed; Russell Richard Lee Hamer; Grover Cleveland Helsley; Lawrence Leo Martin; John I White
Original assignee: Hoechst Roussel Pharmaceuticals Inc
Current assignee: Aventis Pharmaceuticals Inc
Priority date: 1989-08-25
Filing date: 1990-08-22
Publication date: 1995-10-26
Anticipated expiration: 2010-08-23
Also published as: AU636644B2; PT95100B; EP0419844A1; JPH0390077A; NO903727L; FI90539C; ZA906747B; IE66683B1; NZ235025A; IL95477A0; AU3375893A; AU6131890A; KR0156537B1; IL95477A; JPH0778060B2; AU658264B2; PT95100A; CA2023951A1; NO174295B; TW209861B

Description

Diese Erfindung betrifft Verbindungen der Formel I
in welcher X zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an die es gebunden ist, einen Benzol- oder Thiophenring bildet; W und Z unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, Niederalkyl oder Trifluormethyl sind, R¹ für Wasserstoff, Niederalkyl oder Acyl steht; R² Niederalkyl, Cycloalkyl, Aryl-niederalkyl oder Acyl bedeutet; in für 0 oder 1 und n für eine ganze Zahl von 0 bis 12 steht;
und gegebenenfalls die optischen, geometrischen und Stereoisomere und racemischen Gemische.
Bevorzugte Ausführungen der Erfindung sind diejenigen Substituenten von Verbindung I, bei denen X zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an die es gebunden ist, einen Benzol- oder Thiophenring bildet, R¹ Wasserstoff oder Acyl ist, und R² für Alkyl, Cycloalkyl oder Acyl steht.
Diese Erfindung betrifft ebenfalls Verbindungen der Formel
in welcher W, X, Z und n die vorstehend angegebene Bedeutung zukommt. Diese Verbindung eignet sich als Zwischenprodukt fur die Synthese von Verbindung I.
Gemäß dem Stand der Technik, wie er aus DE-A-2 442 060 und EP-A-0 119 541 hervorgeht, war bekannt, daß substituierte Benzoxepin-ainid-Verbindungen über entzündungshemmende und analgetische Wirksamkeit verfügen.
In der gesamten Beschreibung und den beigefügten Ansprüchen umfaßt eine bestimmte chemische Formel oder Bezeichnung alle ihrer optischen, geometrischen und Stereoisomere und racemischen Gemische, sofern solche Isomere und Gemische existieren.
In den vorstehenden Definitionen bedeutet der Begriff "Nieder", daß die damit beschriebene Gruppe 1 bis 8 Kohlenstoffatome enthält. Der Begriff "Alkyl" bezieht sich auf einen geradkettigen oder verzweigten Kohlenwasserstoff ohne Doppel- oder Dreifachbindungen, z.B. Methyl, Ethyl, Isopropyl, t-Butyl, Neopentyl, n-Hexyl etc; der Begriff "Cycloalkyl" bezeichnet einen einwertigen Substituenten, der aus einem gesättigten Kohlenwasserstoff mit mindestens einem carbocyclischen Ring aus drei bis 8 Kohlenstoffatomen besteht, z.B. Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl etc., der seine freie Valenzbindung von einem Kohlenstoff des carbocyclischen Rings erhält; der Begriff "Alkoxy" bezieht sich auf einen einwertigen Substituenten, der aus einer Alkylgruppe besteht, die durch einen Ethersauerstoff verbunden ist, und der seine freie Valenzbindung von dem Ethersauerstoff erhält, z.B. Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Butoxy, Pentoxy etc.; und der Begriff "Halogen" bezieht sich auf ein Mitglied der Familie der Halogene, die aus Fluor, Chlor, Brom und Jod besteht. Mit "-(CH&sub2;)n- Alkylen" wird ein zweiwertiger Rest der niederen verzweigten oder nicht verzweigten Alkylgruppe bezeichnet, von der er abgeleitet ist, der Valenzbindungen von zwei endständigen Kohlenstoffatomen dieser Alkylgruppe besitzt, z.B. Methylen (-CH&sub2;-), Ethylen (-CH&sub2;CH&sub2;-), Propylen (-CH&sub2;CH&sub2;CH&sub2;-), Isopropylen (CH&sub3; HCH&sub2;-), etc.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden auf die nachstehend beschriebene Weise hergestellt. Die Substituenten W, X, Z, R¹, R² und R³ und die ganzen Zahlen m und n sind wie weiter oben beschrieben definiert, sofern nichts anderes angegeben wird.
Verbindung III der Formel
in welcher R&sup5; für Alkyl steht, wird mit einem N-Alkylhydroxylaminhydrochlorid oder N-Cycloalkylhydroxylaminhydrochlorid, z.B. N-Methylhydroxylaminhydrochlorid, N-Ethylhydroxylaminhydrochlorid, N-Isopropylhydroxylaminhydrochlorid, N-Cyclohexylhydroxylaminhydrochlorid etc. in Gegenwart einer starken Base, z.B. Kalium-t-butoxid, Natriummethoxid etc., in einer herkömmlichen Aminierungsreaktion zur Bildung der erfindungsgemäßen Verbindung I umgesetzt, in welcher m für 0 steht und n ungleich 0 ist, das heißt, Verbindung IV.
Diese Reaktion erfolgt unter den herkömmlichen Bedingungen für Aminierungsreaktionen, typischerweise in Gegenwart eines polaren wasserfreien Lösemittels, z.B. Methanol, Ethanol, Propanol oder ein geeignetes Gemisch dieser Lösemittel, bei einer Temperatur von 0ºC bis zur Rückflußtemperatur für 1 bis 24 Stunden. Verbindung III, in welcher X Teil eines Benzolringes ist, kann typischerweise auf die bei Martin et al., U.S. Patent Nr. 4,526,891 beschriebene Weise hergestellt werden.
Verbindung III, in welcher X Teil eines Thiophenringes ist, gemäß der Formel
wird hergestellt durch Umsetzen der Verbindung IIIa der Formel
mit einem Alkylsulfonylhalogenid der Formel
R&sup5;SO&sub2;Hal,
in welcher R&sup5; die weiter oben angewiesene Bedeutung zukommt und Hal für Halogen steht. Diese Reaktion erfolgt unter Standardbedingungen, typischerweise in einem polaren basischen Lösemittel, z.B. Pyridin, bei einer Temperatur von -10ºC bis 25ºC für 1 bis 24 Stunden. Verbindung IIIa kann typischerweise auf die bei Martin et al., J. Med. Chem., 27, S. 372-376 (1984) beschriebene Weise hergestellt werden.
Die erfindungsgemäßen N-Alkyl- oder N-Cycloalkylsäureamide der Formel
können wie folgt hergestellt werden.
Verbindung VI der Formel
wird mit einem Halogenierungsmittel, z.B. Thionylchlorid, POCl&sub3; etc. umgesetzt, um Verbindung VII der Formel
zu erhalten, in welcher Hal für Halogen steht. Diese Umsetzung erfolgt typischerweise in Gegenwart eines geeigneten Katalysators, z.B. N,N-Dimethylformamid, und in einem inerten Lösemittel, z.B. Methylenchlorid, Chloroform etc., bei einer Temperatur von etwa -10 bis 20ºC für 1 bis 24 Stunden. Verbindung VI wird typischerweise auf die bei Martin et al., J. Med. Chem., 27, S. 372-376 (1984) beschriebene Weise hergestellt.
Verbindung VII wird umgesetzt mit Verbindung VIII, dem Salz eines N-Alkyl- oder N-Cycloalkylhydroxylamins der Formel
Alkyl-NHOH HCL
oder (VIII)
Cycloalkyl-NHOH HCL,
wobei Alkyl und Cycloalkyl wie vorstehend angegeben definiert sind, in Gegenwart einer Base, z.B. Pyridin, 4-Dimethylaminopyridin etc., zur Bildung von Verbindung V. Diese Umsetzung erfolgt typischerweise in einem etherischen Lösemittel, z.B. Tetrahydrofuran, Bis(2-methoxyethyl)ether, Diethylether etc. bei einer Temperatur von etwa -10 bis 25ºC für 1 bis 24 Stunden. Verbindung VII, in welcher X Teil eines Benzolringes ist, wird typischerweise auf die bei Martin et al., U.S. Patent Nr. 4,515,946 beschriebene Weise hergestellt.
Verbindung IX der Formel
ist ein Zwischenprodukt für die Herstellung von Verbindung XI (Verbindung I, wobei m=1) und wird hergestellt durch Umsetzen von Verbindung IXa, einem (Hydroxyphenyl)alkanolsäureethylester der Formel
mit 2-(Halogenmethyl)benzolsäuremethylester, Verbindung IXb, der Formel
in welcher Hal für Halogen steht. Die Umsetzung erfolgt typischerweise in der Gegenwart eines Säureakzeptors, z.B. Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat, Lithiumcarbonat etc. und einer katalytischen Menge eines Promotors, d.h. eines Alkalimetallhalogenids, z.B. Natriuinjodid, Kaliumjodid etc. Diese Umsetzung erfolgt unter herkömmlichen Bedingungen für Kondensationsreaktionen, typischerweise in Gegenwart eines geeigneten Lösemittels, z.B. 2-Butanon, Aceton etc. bei einer Temperatur von etwa 25ºC bis 80ºC bis zur Rückflußtemperatur für 1 bis 48 Stunden.
Verbindung IX wird typischerweise zyklisiert unter Verwendung der bei Aultz et al., J. Med. Chem., 20, 1499-1501 (1977) oder Martin et al., J. Med. Chem., 27, S. 372-376 (1984) beschriebenen Verfahren, zur Bildung von Verbindung IXc der Formel
Verbindung IXC wird uingesetzt mit einem Halogenierungsmittel, z.B. Thionylchlorid, POCl&sub3; etc., zur Bildung der erfindungsgemäßen Verbindung X der Formel
Diese Umsetzung erfolgt typischerweise in Gegenwart eines geeigneten Katalysators, z.B. N,N-Dimethylformamid, und eines inerten Lösemittels, z.B. Methylenchlorid, Chloroform etc. bei einer Temperatur von etwa -10ºC bis 20ºC bis zur Rückflußtemperatur für 1 bis 24 Stunden.
Verbindung X wird wiederum umgesetzt, mit einer Lösung eines Amidierungsmittels wie etwa dem Salz eines N-Alkyl- oder N-Cycloalkylhydroxylamins der Formel
Alkyl-NHOH HCL
oder
Cycloalkyl-NHOH HCL,
z.B. N-Methylhydroxylaminhydrochlorid, N-Isopropylhydroxylaminhydrochlorid, N-Ethylhydroxylaminhydrochlorid und N-Cyclohexylhydroxylaminhydrochlorid etc., in einem wasserfreien basischen Lösemittel wie etwa Pyridin zur Bildung der erfindungsgemäßen Verbindung XI der Formel
in welcher R² die weiter oben angewiesene Bedeutung zukommt. Diese Umsetzung erfolgt unter den herkömmlichen Bedingungen für Amidierungsreaktionen, typischerweise in Gegenwart eines wasserfreien etherischen Lösemittels, z.B. Tetrahydrofuran, Ether etc., bei einer Temperatur von etwa 0ºC bis 25ºC für 1 bis 24 Stunden.
Verbindung I, in welcher m=0, kann wie folgt hergestellt werden. Verbindung XII, ein Zwischenprodukt bei der Synthese von Verbindung I, in welcher m=0,
wird hergestellt durch Umsetzen von Verbindung XIIA, eines Alkohols, eines (Hydroxyphenyl)alkanols der Formel
mit 2-(Halogenmethyl)benzoesäuremethylester (Verbindung IXb). Diese Reaktion erfolgt typischerweise in Gegenwart eines Säureakzeptors, z.B. Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat, Lithiumcarbonat etc., und einer katalytischen Menge eines Promotors, d.h. eines Alkalimetallhalogenids, z.B. Kaliumjodid, Natriumjodid etc. Diese Umsetzung erfolgt unter den herkömmlichen Bedingungen für Kondensationsreaktionen, typischerweise in Gegenwart eines geeigneten Lösemittels, z.B. 2-Butanon, Aceton etc. bei einer Temperatur von etwa 10ºC bis 80ºC für 1 bis 48 Stunden.
Verbindung XII wird hydrolysiert zur Bildung von Verbindung XIII der Formel
Diese Hydrolyse erfolgt typischerweise mit einer Base wie Natrium- oder Kaliumhydroxid etc. in einem geeigneten Niederalkanol-Lösemittel, z.B. Methanol, Ethanol, Propanol etc. Diese Reaktion erfolgt typischerweise bei einer Temperatur von etwa 525ºC bis 80ºC bis zur Rückflußtemperatur für 1 bis 24 Stunden.
Typischerweise wird Verbindung XIII nach einem Verfahren cyclisiert, das die Hydroxygruppe auf der Seitenkette der Phenylgruppe nicht beeinträchtigt, unter Verwendung von Trifluoressigsäureanhydrid in einem inerten Lösemittel, z.B. Methylenchlorid, wie bei Martin et al., U.S. Patent Nr. 4,496,580 beschrieben wurde, zur Bildung von Verbindung XIIIa der Formel
Die acetylierte Verbindung XIIIa wird unter Standard-Hydrolysebedingungen hydrolysiert, z.B. in einem wässrigen Lösemittel mit einer Mineralsäure, z.B. Salzsäure, Schwefelsäure etc., bei einer Temperatur von etwa 50 bis 80ºC bis zur Rückflußtemperatur für 4 bis 24 Stunden, danach wird unter Standardbedingungen mit einer Base wie z.B. Natriumhydrogencarbonat etc. basisch eingestellt, um die erfindungsgemäße Verbindung XIV der Formel
zu erhalten. Verbindung XIV wird umgesetzt mit einem Alkylsulfonylhalogenid in einem basischen Lösemittel, z.B. Pyridin etc., zur Bildung von Verbindung III, in der n ungleich Null ist. Verbindung III wird dann wie vorstehend beschrieben mit einem N-Alkylhydroxylaminhydrochlorid oder einem N-Cycloalkylhydroxylaininhydrochlorid in Gegenwart einer starken Base, z.B. Kalium-t-butoxid etc., zur Bildung der erfindungsgemäßen Verbindung IV, in welcher n ungleich Null ist, umgesetzt.
Verbindung XV der Formel
wird hergestellt durch Umsetzen der Verbindung XVI der Formel
mit einem Reduktionsmittel, z.B. Lithiumtri-tert-butoxy-aluminiumhydrid in einem etherischen Lösemittel, z.B. Diglyme etc., bei einer Temperatur von etwa -80ºC bis -70ºC für 1 bis 2 Stunden, um das Zwischenprodukt XVII der Formel
zu erhalten.
Verbindung XVII, ein Aldehyd, wird mit Pyridin und Hydroxylaminhydrochlorid umgesetzt, um Verbindung XV zu erhalten. Diese Kondensationsreaktion erfolgt typischerweise in einem wasserfreien basischen Lösemittel wie Pyridin bei Umgebungstemperatur bis etwa 60ºC für 1 bis 3 Stunden. Verbindung XVI wird typischerweise auf die bei Martin et al., U.S. Patent Nr. 4,515,946 beschriebene Weise hergestellt.
Verbindung XVIII der Formel
in welcher R&sup5; wie bereits angegeben definiert ist, wird wie folgt hergestellt.
Verbindung XIX der Formel
wird umgesetzt mit einem Oxidationsmittel, z.B. Pyridiniumchlorchromat in einem halogenierten Lösemittel, z.B. Dichlormethan etc., unter Stickstoff bei einer Temperatur von etwa -20ºC bis Umgebungstemperatur für 1 bis 5 Stunden zur Bildung von Verbindung XIXA der Formel
Verbindung XIXA, in welcher n = 0, kann hergestellt werden aus XIX, wobei n = 2, über nachfolgende Oxidation von XIXa, wobei n = 1, oder sie kann auf die bei Yoshioka et al., Journal of Med. Chem, 21, S. 633-639 (1978) beschriebene Weise hergestellt werden.
Verbindung XVII wird umgesetzt mit Hydroxylaminhydrochlorid zur Bildung des Zwischenproduktes Verbindung XX der Formel
Diese Reaktion erfolgt unter Standardbedingungen, typischerweise in einem basischen Lösemittel, z.B. Pyridin etc., bei Umgebungstemperatur bis etwa 60ºC für 1 bis 5 Stunden.
Verbindung XX wird umgesetzt mit einem Reduktionsmittel, z.B. Bortrihydrid, in einem polaren basischen Lösemittel, z.B. Pyridin, bei einer Temperatur von etwa 0ºC bis Umgebungstemperatur für 1 bis 5 Stunden zur Bildung der erfindungsgemäßen Verbindung XXI mit der Formel
Verbindung XXI wird umgesetzt mit einem Acylierungsmittel, z.B. Acetylchlorid, 2-Methylpropionylchlorid etc., in einem basischen Lösemittel, z.B. Pyridin etc., zur Bildung der erfindungsgemäßen Verbindung XVIII. Diese Umsetzung erfolgt typischerweise unter einem Inertgas, z.B. Stickstoff, bei einer Temperatur von etwa -25ºC bis Uingebungstemperatur für 1/2 bis 5 Stunden.
Erfindungsgemäße Verbindungen eignen sich als topische entzündungshemmende Wirkstoffe zur Behandlung verschiedener Dermatosen, die beispielsweise exogene Dermatitiden (z.B. Sonnenbrand, photoallergische Dermatitis, Urticaria, Kontaktdermatitis, allergische Dermatitis), endogene Dermatitis (z.B. atopische Dermatitis, seborrhöische Dermatitis, nummulare Dermatitis), Dermatitiden unbekannter Ätiologie (z.B. generalisierte exfoliative Dermatitis) und andere Hautstörungen mit einer entzündlichen Komponente (z.B. Psoriasis) umfassen können. Die dermatologische Wirksamkeit der Verbindungen wurde nach den folgenden Verfahren überprüft.

DERMATOLOGISCHE PRÜFVERFAHREN

Phospholipase A&sub2;-induziertes Pfotenödem (PIPE)

Die Fähigkeit von Verbindungen, die Reversion von mit Naja Naja (Schlangengift)-Phospholipase A&sub2; (PLA&sub2;) induzierten Pfotenödemen bei männlichen Wistarratten (100-125 g) zu bewirken, wurde gemessen. PLA&sub2; (3 Einheiten/100 ul vollentsalztes Wasser/Pfote) allein oder mit 0,1 M der Prüfsubstanz wurde subplantar in die linke Hinterpfote der Ratten injiziert. Direkt nach der Injektion und zwei Stunden nach der Verabfolgung wurde die Pfote in ein Quecksilberbad eingetaucht und die Verdrängung durch die Pfote wurde über einen Meßwandler mit einem Aufzeichnungsgerät gemessen. Der Meßwert wurde dann in mmHg umgerechnet. (Standards: Chinacrin ED&sub5;&sub0; = 0,1 M; Hydrocortison ED&sub5;&sub0; = 0,46 M). Giessler, A.J. et al., "Agents and Action", Bd. 10, "Trends in Inflammation Research" (1981), S. 195.

Arachidonsäure-induzierte Ohrödeme bei Mäusen (AAEE)

Bei dem Arachidonsäure-induzierten Ohrödemtest wurde die Prüfsubstanz in Propylenglycol/Ethanol (30:70) gelöst und bei Gruppen von 6 weiblichen Swiss Webster-Mäusen jeweils auf beide Ohren aufgebracht. Es wurde ein Volumen von 20 ul aufgebracht, so daß insgesamt 1,0 mg der Prüfsubstanz auf jedes Ohr auf die inneren und äußeren Oberflächen aufgetragen wurden. Die Mäuse wurden eine Woche vor der Untersuchung zusammen in einem Käfig mit Nahrung und Wasser ad lib. unter Standardbedingungen gehalten. Dasselbe Volumen (20 ul) der Trägersubstanz wurde bei einer Kontrollgruppe von Mäusen auf jedes Ohr aufgebracht. Nach 30 Minuten wurden 4 mg/Ohr Arachidonsäure jeweils auf das rechte Ohr aller Mäuse aller Gruppen aufgebracht. Auf das linke Ohr jeder Maus jeder Gruppe wurde ein Volumen von 20 ul/Ohr der Trägersubstanz aufgebracht. Nach einer weiteren Stunde wurden die Mäuse getötet und aus jedem Ohr wurde ein Pfropfen von 4 mm Durchmesser genommen und gewogen. Der Gewichtsunterschied zwischen den Pfropfen aus dem rechten und dem linken Ohr wurde für jedes Tier bestimmt. Die entzündungshemmende Wirksamkeit der Prüfsubstanz wird ausgedrückt als mittlere prozentuale Gewichtsveränderung der Ohrpfropfen der behandelten Tiere im Vergleich zur mittleren prozentualen Gewichtsveränderung der Proben der Kontrolltiere. (Standard: indomethacin -90% bei 1 mg/Ohr). Young, J.M. et al., Invest. Dermatol., 80 (1983), S. 48-52.

TPA-induzierte Ohrödeme (TPAEE)

Bei dem TPA-induzierten Ohrödemtest wird TPA (12-O-Tetradecanoyl-phorbol-13-acetat) in Propylenglycol/Ethanol (30:70) gelöst und bei Gruppen von 6 weiblichen Swiss Webster-Mäusen jeweils auf das rechte Ohr aufgebracht. Es wurden 20 ul aufgebracht, so daß insgesamt 10 ug TPA auf die innere und äußere Oberfläche des Ohrs gelangten. Die Mäuse wurden vor dem Test eine Woche zusammen in einem Käfig unter Standardbedingungen mit Nahrung und Wasser ad lib. gehalten. Die Prüfsubstanz wurde in dem Träger gelöst und ein Volumen von 20 ul wurde auf das rechte Ohr (die innere und äußere Oberfläche) aufgebracht, so daß insgesamt 10 ug der Verbindung auf das Ohr gelangten. Nach etwa 5 Stunden wurden die Tiere getötet, ein Pfropfen von 4 mm Durchmesser wurde aus jedem Ohr genommen und gewogen. Für jedes Tier wurde der Unterschied zwischen dem Gewicht des Pfropfens vom rechten und vom linken Ohr bestimmt. Die entzündungshemmende Wirksamkeit der Prüfsubstanz wird ausgedrückt als mittlerer prozentualer Unterschied, des Gewichts der Ohrpfropfen der behandelten Tiere im Vergleich zum mittleren prozentualen Unterschied bei Kontrolltieren. (Standard: Indomethacin -86% bei 1 mg/Ohr). Young, J.M. et al., J. invest. Dermatol., 80 (1983), S. 48-52.
Die dermatologische Wirksamkeit einiger erfindungsgemäßer Verbindungen ist in Tabelle 1 dargestellt. TABELLE 1 % Veränderung bei Verbindung 2-(6,11-Dihydro-11-oxodibenz[b,e]oxepin-2-yl)-N- hydroxy-N-methylethylamin 3-(6,11-Dihydro-11-oxodibenz[b,e]oxepin-2-yl)-N- hydroxy-N-methylpropanamid N-Cyclohexyl-2-(6,11-dihydro- 11-oxodibenz[b,e]oxepin-2- yl)-N-hydroxyacetamid
Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich aufgrund ihrer Fähigkeit, Schmerzen bei Säugetieren zu lindern, als analgetische Wirkstoffe Die Wirksamkeit der Verbindungen wird nachgewiesen mit dem Phenyl-para-benzochinon-Krümmungs-Test an Mäusen, einem Standard-Test für Analgesie [Proc. Soc. Exptl. Biol. Med., 95, 729 (1957)].
In Tabelle 2 wird die analgetische Wirksamkeit von einigen der erfindungsgemäßen Verbindungen dargestellt, ausgedrückt als entweder die subkutane Dosis, mit der 50% der Phenyl-para-chinon-induzierten Krümmungs-Reaktionen bei den Tieren inhibiert werden, d.h. als ED&sub5;&sub0;-Wert, oder als prozentualer Rückgang bei einer bestimmten Dosis. TABELLE 2 Verbindung ED&sub5;&sub0; oder % Rückgang der Krümmungs-Reaktionen 2-(6,11-Dihydro-11-oxodibenz[b,e]oxepin-2-yl)-N-ethyl- N-hydroxypropanamid 3-(6,11-Dihydro-11-oxodibenz [b,e]oxepin-2-yl)-N-cyclohexyl- N-hydroxypropanamid N-Cyclohexyl-2-(6,11-dihydro-11-oxodibenz[b,e]oxepin-2-yl)- N-hydroxyacetamid Propoxyphen
Die analgetische Schmerzlinderung wird erreicht, wenn die erfindungsgemäßen Verbindungen einer Person, die eine solche Behandlung benötigt, als orale, parenterale oder intravenöse Wirkdosis von 0,01 bis 100 mg/kg Körpergewicht pro Tag verabreicht werden. Eine bevorzugte Wirkdosis innerhalb dieses Bereich liegt bei etwa 10 bis 50 mg/kg Körpergewicht pro Tag. Eine besonders bevorzugte Wirkdosis ist etwa 30 mg/kg Körpergewicht pro Tag. Es versteht sich jedoch, daß für jeden Einzelnen spezifische Dosierungspläne anhand des individuellen Bedarfs und des fachlichen Urteils der Person, die die vorgenannte Verbindung verabreicht oder deren Verabreichung überwacht, aufgestellt werden müssen. Es versteht sich weiterhin, daß die hier angegebenen Dosierungen nur beispielhaft sind.
Wirksame Mengen der erfindungsgemäßen Verbindungen können einem Patienten in jeder der verschiedenen Darreichungsformen verabfolgt werden, beispielsweise oral in Form von Kapseln oder Tabletten, topisch in Form von Unguenta, Lösungen oder Salben, parenteral in Form von sterilen Lösungen oder Suspensionen und in einigen Fällen intravenös in Form von sterilen Lösungen. Die Endprodukte als freie Basen sind zwar auch für sich wirksam, können aber zu Zwecken der Stabilität, Bequemlichkeit der Kristallisierung, verbesserten Löslichkeit etc. in Form ihrer pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze formuliert und verabreicht werden.
Die bevorzugten pharmazeutisch verträglichen erfindungsgemäßen Salze umfassen die von anorganischen Säuren wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure und Perchlorsäure etc. sowie von organischen Säuren wie Weinsäure, Zitronensäure, Essigsäure, Succinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure und Oxalsäure abgeleiteten Salze. Zu den bevorzugten pharmazeutisch verträglichen Basenadditionssalzen zählen Salze von Alkalimetallen wie Natrium oder Kalium; Salze von Erdalkalimetallen wie Calcium oder Magnesium; oder komplexe Salze wie Ammonium- oder substituierte Ammoniumsalze wie Mono-, Di- oder Trialkylammoniumsalze oder Mono-, Di- oder Trihydroxylalkylammoniumsalze.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können oral verabreicht werden, beispielsweise in einem inerten Verdünnungsmittel oder mit einem eßbaren Träger. Sie können in Gelatine-Kapseln gefüllt oder zu Tabletten gepreßt werden. Zur oralen therapeutischen Verabreichung können die Verbindungen mit Hilfsstoffen verarbeitet werden und in Form von Tabletten, Pastillen, Kapseln, Elixieren, Suspensionen, Sirupen, Waffeln, Kaugummis etc. eingesetzt werden. Die Zubereitungen sollten mindestens 0,5% der erfindungsgemäßen Verbindungen, d.h. des Wirkstoffs, enthalten, doch in Abhängigkeit von der jeweiligen Form sind Schwankungen zulässig, die sich zweckmäßigerweise zwischen 4 und etwa 75% des Gewichts der Einheit bewegen. Die Menge der Verbindung in einer solchen Zusammensetzung wird so gewählt, daß eine geeignete Dosierung erhalten wird. Bevorzugte erfindungsgemäße Zusammensetzungen und Zubereitungen werden so hergestellt, daß eine orale Verabreichungseinheit zwischen 1,0 und 300 Milligramm der erfindungsgemäßen Verbindungen enthält.
Die Tabletten, Pillen, Kapseln, Pastillen usw. können auch die folgenden Inhaltsstoffe umfassen: ein Bindemittel wie mikrokristalline Cellulose, Gummitragant oder Gelatine; einen Träger wie Stärke oder Laktose; ein Sprengmittel wie Algininsäure, Primogel , Maisstärke etc.; ein Gleitmittel wie Magnesiumstearat oder Sterotex ; ein Fließmittel wie kolloidales Siliciumdioxid; ein Süßungsmittel wie Saccharose oder Saccharin oder ein Geschmacksstoff wie Pfefferminz, Methylsalicylat oder Orangengeschmack können zugegeben werden. Wenn die Verabreichungseinheit eine Kapsel ist, kann sie zusätzlich zu den vorgenannten Materialien ein flüssiges Trägermaterial wie etwa ein fettes Öl enthalten. Andere Darreichungsformen können andere unterschiedliche Materialien enthalten, die die physikalische Form der Verabreichungseinheit modifizieren, wie beispielsweise Beschichtungen. So können Tabletten oder Pillen mit Zucker, Schellack oder anderen enterischen Beschichtungsmitteln beschichtet werden. Ein Sirup kann zusätzlich zu den Wirkstoffen Saccharose als Süßungsmittel sowie bestimmte Konservierungsmittel, Farbstoffe und Farbmittel und Geschmacksstoffe enthalten. Die zur Herstellung dieser verschiedenen Zubereitungen eingesetzten Materialien sollten pharmazeutisch rein und in den verwendeten Mengen nicht toxisch sein.
Zur parenteralen therapeutischen Verabreichung können die erfindungsgemäßen Wirkstoffe in eine Lösung oder Suspension eingebracht werden. Diese Zubereitungen sollten mindestens 0,1% der genannten Verbindung enthalten, können aber zwischen 0,5 und 30 Gew.-% variieren. Die Menge des Wirkstoffs in einer solchen Verbindung wird so gewählt, daß eine geeignete Dosierung erreicht wird. Bevorzugte erfindungsgemäße Zusammensetzungen und Zubereitungen werden so hergestellt, daß eine parenterale Verabreichungseinheit zwischen 0,5 und 100 mg Wirkstoff enthält.
Die oralen Lösungen oder Suspensionen können auch die folgenden Bestandteile enthalten: ein steriles Verdünnungsmittel wie Wasser für Injektionszwecke, Kochsalzlösung, gebundene Öle, Polyethylenglykole, Glycerin, Propylenglykol oder andere synthetische Lösemittel; antibakterielle Wirkstoffe wie Benzylalkohol oder Methylparaben; Antioxidantien wie Ascorbinsäure oder Natriumbisulfit; Chelatbildner wie Ethylendiamintetraessigsäure; Puffer wie Acetate, Citrate oder Phosphate und Mittel zur Einstellung der Tonizität wie Natriumchlorid oder Dextrose. Die parenterale Zubereitung kann in Ampullen, Einwegspritzen oder Mehrfachentnahmeampullen aus Glas oder Kunststoff abgefüllt werden.
Zur topischen Verabreichung können die erfindungsgemäßen Wirkstoffe in Lösungen, Suspensionen, Unguenta, Cremes, Gele, Aerosole oder Salben eingebracht werden. Diese Zubereitungen sollten mindestens 0,1% des Wirkstoffs enthalten, können aber zwischen 0,05 und etwa 20 Gew.-% schwanken. Die Menge des Wirkstoffs in solchen Zubereitungen ist so bemessen, daß eine geeignete Dosierung erreicht wird. Die bevorzugten topisch verabreichten Zubereitungen sollten zwischen 0,1 und 10% Wirkstoff enthalten.
Die topischen Zubereitungen können auch die folgenden Bestandteile enthalten: Wasser, gebundene Öle, Polyethylenglykole, Glycerin, Mineralöl, Stearinsäure, Bienenwachs oder andere synthetische Lösemittel oder Gemische davon; antibakterielle Wirkstoffe wie Benzylalkohol oder Methylparaben; Antioxidantien wie α-Tocopherolacetat; Chelatbildner wie Ethylendiamintetraessigsäure (EDTA); Puffer wie Acetate, Citrate oder Phosphate; Emulgatoren wie Polyoxyethylenmonooleat und Farbstoffe und Hilfsstoffe wie Eisenoxid oder Talcum. Die topische Zubereitung kann in Tuben, Flaschen oder Dosen aus Metall, Glas oder Kunststoff abgefüllt werden.
Beispiele für erfindungsgemäße Verbindungen oder deren Zwischenprodukte umfassen:
2-(6,11-Dihydro-11-oxodibenz[b,e]oxepin-2-yl)-N-hydroxy-N- methylethylamin;
2-(6,11-Dihydro-11-oxodibenz[b,e]oxepin-2-yl)-N-hydroxy-N- methylacetamid;
2-(6,11-Dihydro-11-oxodibenz[b,e]oxepin-2-yl)-N-hydroxy-N- (1-methylethyl)acetamid;
2-(6,11-Dihydro-11-oxodibenz[b,e]oxepin-2-yl)-N-ethyl-N- hydroxyacetamid;
N-Cyclohexyl-2-(6,11-dihydro-11-oxodibenz[b,e]oxepin-2-yl)- N-hydroxyacetamid;
2-(6,11-Dihydro-11-oxodibenz[b,e]oxepin-2-yl)-N-ethyl-N- hydroxyethylamin;
2-(6,11-Dihydro-11-oxodibenz[b,e]oxepin-2-yl)-N-hydroxy-N- (2-methylethyl)ethylamin;
2-(6,11-Dihydro-11-oxodibenz[b,e]oxepin-2-yl)-N-hydroxy-N- methylpropanamid;
4-[[2-(Methoxycarbonyl)phenyl]methoxy]benzolpropionsäureethylester;
2-(6,11-Dihydro-11-oxodibenz[b,e]oxepin-2-yl)-N-ethyl-N- hydroxypropanamid;
3-(6,11-Dihydro-11-oxodibenz[b,e]oxepin-2-yl)-N-hydroxy-N- methylpropanamid;
3-(6,11-Dihydro-11-oxodibenz[b,e]oxepin-2-yl)propanylchlorid;
3-(6,11-Dihydro-11-oxodibenz[b,e]oxepin-2-yl)-N-hydroxy-N- (1-methylethyl)propanamid;
3-(6,11-Dihydro-11-oxodibenz[b,e]oxepin-2-yl)-N-ethyl-N- hydroxypropanamid;
3-(6,11-Dihydro-11-oxodibenz[b,e]oxepin-2-yl)-N-cyclohexyl-N- hydroxypropanamid;
2-[[4-(3-Hydroxypropyl)phenoxy]methyl]benzolsäure;
2-[4-(3-Hydroxypropyl)phenoxy]methyl]benzolsäuremethylester;
3-(6,11-Dihydro-11-oxodibenz[b,e]oxepin-2-yl)propyltrifluoracetat;
3-(6,11-Dihydro-11-oxodibenz[b,e]oxepin-2-yl)propanol;
3-(6,11-Dihydro-11-oxodibenz[b,e]oxepin-2-yl)-N-hydroxy-N- methyl-1-propylamin;
4-(4,10-Dihydro-10-oxothieno[3,2-c][1]benzoxepin-8-yl)butanolmethansulfonat;
4-(4,10-Dihydro-10-oxothieno[3,2-c][1]benzoxepin-8-yl)-N- hydroxy-N-methyl-1-butylamin;
N-[2-(6,11-Dihydro-11-oxodibenz[b,e]oxepin-2-yl)ethyl]-N- hydroxyacetylacetamid;
2-(6,11-Dihydro-11-oxodibenz[b,e]oxepin-2-yl)acetaldoxim;
und
N-[2-(6,11-Dihydro-11-oxodibenz[b,e]oxepin-2-yl)methyl]-N- hydroxyacetamid.
Die folgenden Beispiele dienen lediglich der Veranschaulichung und sind nicht als Einschränkungen der hier offengelegten Erfindung auszulegen. Alle Temperaturen werden in Grad Celsius angegeben.

BEISPIEL 1

2-(6,11-Dihydro-11-oxodibenz[b,e]oxepin-2-yl)-N-hydroxy-N- methylethylamin

In einen Kolben mit 700 ml 95%igem Ethanol wurden 25,08 g Kalium-tert-butoxid und 18,68 g N-Methylhydroxylaminhydrochlorid unter Rühren zugegeben. Zu dem Gemisch wurden 15,02 g fein gemahlenes 2-(6,11-Dihydro-11-oxodibenz[b,e]oxepin-2-yl)ethanolmethansulfonat zugegeben, und die gerührte Suspension wurde 24 Stunden unter Rückfluß gekocht. Die Suspension wurde zur Trockene eingeengt, und der feste Rückstand wurde mit 500 ml 5%iger Natriumhydrogencarbonatlösung und insgesamt 600 ml Methylenchlorid getrennt. Die getrocknete (MgSO&sub4;) organische Phase wurde filtriert und zu einem Öl eingeengt. Die Untersuchung des rohen Produktes (13,44 g) mittels Dünnschichtanalyse (Kieselgel, Ethylacetat) zeigte ein Gemisch an, das unter Einsatz der präparativen Hochleistungsflüssigchromatographie (nachstehend HPLC) (Waters Associates Prep LC/System 500, Kieselgel, Ethylacetat) getrennt wurde. Man erhielt 7,24 g (57%) reines Produkt. Die Umkristallisierung aus Methanol ergab 2-(6,11-Dihydro-11-oxodibenz[b,e]oxepin-2-yl)-N-hydroxy-N- methylethylamin, Schmp. 101-102ºC.

Analyse:

Berechnet für C&sub1;&sub7;H&sub1;&sub7;NO&sub3;: 72,07% C 6,05% H 4,94% N
Gefunden: 71,92% C 5,87% H 4,89% N

BEISPIEL 2

2-(6,11-Dihydro-11-oxodibenz[b,e]oxepin-2-yl)-N-hydroxy-N- methylacetamid

11,6 g N-Methylhydroxylaminhydrochlorid in 250 ml Pyridin wurden in einen Kolben gegeben. Das Gemisch wurde gerührt, um eine Lösung zu erhalten, und der Kolben wurde in einem Eisbad gekühlt. Der gerührten Lösung wurde über mehrere Minuten eine Lösung von 10,0 g 2-(6,11-Dihydro-11-oxodibenz[b,e]oxepin-2- yl)acetylchlorid in 400 ml Tetrahydrofuran zugetropft. Im Anschluß ließ man den Kolben unter ständigem Rühren für 24 Stunden auf Umgebungstemperatur kommen. Die Suspension wurde auf die Hälfte einrotiert und in einen Scheidetrichter übertragen. Das Gemisch wurde mit 300 ml Methylenchlorid und 100 ml 10%iger Salzsäure (wässrige Phase unter ph-Wert 1) getrennt. Die getrocknete (MgSO&sub4;) organische Phase wurde filtriert und zu einem Öl einrotiert. Die Dünnschichtanalyse zeigte ein Gemisch an, das mittels HPLC getrennt wurde. Man erhielt 4,76 g (45,8%) reines Produkt. Die Umkristallisierung aus Aceton ergab 2-(6,11-Dihydro-11-oxodibenz[b,e]oxepin-2-yl)-N-hydroxy- N-methylacetamid, Schmp. 118-120ºC.

Analyse:

Berechnet für C&sub1;&sub7;H&sub1;&sub5;NO&sub4;: 68,68% C 5,09% H 4,71% N
Gefunden: 68,77% C 5,06% H 4,68% N

BEISPIEL 3

2-(6,11-Dihydro-11-oxodibenz[b-e]oxepin-2-yl)-N-hydroxy-N- (1-methylethyl)acetamid

10,0 g N-Isopropylhydroxylaminhydrochlorid in 400 ml trockenem Pyridin wurden in einen Kolben gegeben. Das Gemisch wurde gerührt, um eine Lösung zu erhalten, in einem Eisbad gekühlt und tropfenweise über mehrere Minuten mit einer Lösung von 5,72 g 2-(6,11-Dihydro-11-oxodibenz[b,e]oxepin-2-yl)acetylchlorid in 200 ml trockenem Tetrahydrofuran versetzt. Nach 24- stündigem Rühren und Erwärmenlassen des Gemischs auf Umgebungstemperatur wurde die resultierende trübe Suspension zu einem Öl einrotiert und in einen Scheidetrichter übertragen. Das Produkt wurde mit 500 ml Methylenchlorid und einer ausreichenden Menge (500 ml) 10%iger Salzsäure, um die wässrige Phase auf einen ph-Wert unter 1 sauer einzustellen, getrennt. Die getrocknete (NA&sub2;SO&sub4;) organische Phase wurde filtriert und zu einem Öl einrotiert. Die Dünnschichtanalyse zeigte ein Gemisch an, das mittels HPLC getrennt wurde. Man erhielt 3,92 g (40,2%) reines Produkt. Die Umkristallisierung aus Aceton ergab 2-(6,11-Dihydro-11-oxodibenz[b,e]oxepin-2-yl)-N-hydroxy-N- (1-methylethyl)acetamid, Schmp. 144-145ºC.

Analyse:

Berechnet für C&sub1;&sub9;H&sub1;&sub9;NO&sub4;: 70,14% C 5,89% H 4,30% N
Gefunden: 70,14% C 5,88% H 4,24% N

BEISPIEL 4

2-(6,11-Dihydro-11-oxodibenz[b,e]oxepin-2-yl)-N-ethyl-N- hydroxyacetamid

4,0 g N-Ethylhydroxylaminhydrochlorid in 300 ml trockenem Pyridin wurden in einen Kolben gegeben. Das Gemisch wurde gerührt, um eine Lösung zu erhalten, in einem Eisbad gekühlt und tropfenweise über mehrere Minuten mit einer Lösung von 5,72 g 2-(6,11-Dihydro-11-oxodibenz[b,e]oxepin-2-yl)acetylchlorid in 200 ml trockenem Tetrahydrofuran versetzt. Nach 24-stündigem Rühren der Lösung und Erwärmenlassen des Bades auf Umgebungstemperatur wurde die resultierende Suspension zu einem Öl einrotiert und in einen Scheidetrichter übertragen. Das Produkt wurde mit 500 ml Methylenchlorid und einer ausreichenden Menge (250 ml) 10%iger Salzsäure, um die wässrige Phase auf einen ph-Wert unter 1 sauer einzustellen, getrennt. Die organische Phase wurde dann mit 250 ml Wasser gewaschen. Die getrocknete (Na&sub2;SO&sub4;) organische Phase wurde filtriert und zu einem Öl einrotiert. Die Dünnschichtanalyse zeigte ein Gemisch an, das mittels HPLC getrennt wurde. Man erhielt 3,03 g (49%) reines Produkt. Das Produkt wurde mit einer weiteren Charge eines auf dieselbe Weise hergestellten Produkts zusammengegeben, dessen Reinheit mittels Dünnschichtanalyse nachgewiesen wurde. Die Gesamtmenge an Produkt betrug 4,53 g. Die Umkristallisierung aus Aceton ergab 2-(6,11-Dihydro-11-oxodibenz[b,e]oxepin-2-yl)- N-ethyl-N-hydroxyacetamid, Schmp. 119-121ºC.

Analyse:

Berechnet für C&sub1;&sub8;H&sub1;&sub7;NO&sub4;: 69,44% C 5,50% H 4,50% N
Gefunden: 69,63% C 5,45% H 4,29% N

BEISPIEL 5

N-Cyclohexyl-2-(6,11-dihydro-11-oxodibent[b,e]oxepin-2-yl)-N- hydroxyacetamid

4,0 g N-Cyclohexylhydroxylamin in 400 ml trockenem Pyridin wurden in einen Kolben gegeben. Das Gemisch wurde gerührt, um eine Lösung zu erhalten, in einem Eisbad gekühlt und über mehrere Minuten tropfenweise mit einer Lösung von 4,86 g 2-(6,11- Dihydro-11-oxodibenz[b,e]oxepin-2-yl)acetylchlorid in 200 ml trockenem Tetrahydrofuran versetzt. Während 24 Stunden ließ man das Bad unter Rühren auf Umgebungstemperatur kommen. Die resultierende Lösung wurde zu einem Öl einrotiert und mit 500 ml Methylenchlorid und einer ausreichenden Menge (250 ml) 10%iger Salzsäure, um die wässrige Phase auf einen pH-Wert unter 1 sauer einzustellen, getrennt. Die organische Phase wurde dann mit 250 ml destilliertem Wasser gewaschen. Die getrocknete (NA&sub2;SO&sub4;) organische Phase wurde filtriert und zu einem Öl einrotiert. Die Dünnschichtanalyse zeigte ein Gemisch an, das mittels präparativer HPLC getrennt wurde. Man erhielt 3,14 g (51%) Produkt. Die Umkristallisierung aus Aceton ergab N-Cyclohexyl- 2-(6,11-dihydro-11-oxodibenz[b,e]oxepin-2-yl)-N-hydroxyacetamid, Schmp. 130-131ºc.

Analyse:

Berechnet für C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub3;NO&sub4;: 72,31% C 6,34% H 3,83% N
Gefunden: 72,12% C 6,15% H 3,58% N

BEISPIEL 6

2-(6,11-Dihydro-11-oxodibenz [b,e]oxepin-2-yl)-N-ethyl-N- hydroxvethylamin

4,48 g Kalium-tert-butoxid und 3,95 g N-Ethylhydroxylaminhydrochlorid in 500 ml wasserfreiem Ethanol wurden in einen Kolben gegeben. Die Suspension wurde gerührt und die Ausfällung von Kaliumchlorid wurde beobachtet. Zu der Suspension wurden 3,32 g fein gemahlenes 2-(6,11-Dihydro-11-oxodibenz[b,e]oxepin- 2-yl)ethanolmethansulfonat zugegeben und die Schlämme wurde 4 1/2 Stunden unter Rückfluß gekocht. Das Produktgemisch wurde mit 500 ml Wasser versetzt und die Lösung zur Entfernung des Ethanols einrotiert. Die resultierende Suspension wurde in einen Scheidetrichter übertragen und mit insgesamt 600 ml Methylenchlorid und 1000 ml Wasser getrennt. Die getrocknete (Na&sub2;SO&sub4;) organische Phase wurde filtriert und zu einem Öl einrotiert. Die Dünnschichtanalyse zeigte ein Gemisch an, das mittels präparativer HPLC getrennt wurde. Man erhielt 1,24 g (42%) 2-(6,11-Dihydro-11-oxodibenz[b,e]oxepin-2-yl)-N-ethyl- N-hydroxyethylamin, Schmp. 86-88ºC.

Analyse:

Berechnet für C&sub1;&sub8;H&sub1;&sub9;NO&sub3;: 72,71% C 6,44% H 4,71% N
Gefunden: 72,45% C 6,40% H 4,57% N

BEISPIEL 7

2-(6,11-Dihydro-11-oxodibenz[b,e]oxepin-2-yl)-N-hydroxy-N- (2-methylethyl)ethylamin

14,37 g Kalium-tert-butoxid und 13,08 g N-Isopropylhydroxylaminhydrochlorid in 1500 ml wasserfreiem Ethanol wurden in einen Kolben gegeben. Die Suspension wurde gerührt und die Ausfällung von Kaliumchlorid wurde beobachtet. Die Suspension wurde mit 10,62 g fein gemahlenem 2-(6,11-Dihydro-11-oxodibenz[b,e]oxepin-2-yl)ethanolmethansulfonat versetzt und die Schlämme wurde 24 Stunden unter Rückfluß gekocht. Das Produktgemisch wurde mit 500 ml Wasser versetzt und die Lösung zur Entfernung des Ethanols einrotiert. Die resultierende Suspension wurde in einen Scheidetrichter übertragen und mit insgesamt 500 ml Methylenchlorid und 1000 ml Wasser getrennt. Die getrocknete (NA&sub2;SO&sub4;) organische Phase wurde filtriert und zu einem Öl einrotiert. Die Dünnschichtanalyse zeigte ein Gemisch an, das mittels präparativer HPLC getrennt wurde. Man erhielt 3,20 g (32%) reines Material. Die Umkristallisierung aus Acetonitril ergab 2-(6,11-Dihydro-11-oxodibenz[b,e]oxepin-2-yl)-N-hydroxy- N-(2-methylethyl)ethylamin, Schmp. 121-124 ºC.

Analyse:

Berechnet für C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub1;NO&sub3;: 73,29% C 6,80% H 4,50% N
Gefunden: 73,55% C 6,52% H 4,67% N

BEISPIEL 8

2-(6,11-Dihydro-11-oxodibenz[b,e]oxepin-2-yl)-N-hydroxy-N- methylpropanamid

Eine Lösung aus einigen Tropfen Dimethylformamid und 50,0 g 2-(6,11-Dihydro-11-oxodibenz[b,e]oxepin-2-yl)propionsäure in Methylenchlorid wurde in einen Kolben gegeben und gekühlt. Zu der kalten Lösung wurden über mehrere Minuten 13,14 ml Thionylchlorid zugetropft. Die Lösung wurde diskontinuierlich über einem Dampfbad erwärmt, bis keine Gasentwicklung mehr auftrat, und 24 Stunden lang gerührt. Die Lösung wurde zur Entfernung der Lösemittel und sämtlichem nicht umgesetzten Thionylchlorid unter Vakuum zu einem Öl eingeengt und ergab 45,4 g (84%) reines Säurechlorid.
Eine gerührte Lösung von 16,6 g N-Methylhydroxylaminhydrochlorid in 400 ml trockenem Pyridin wurde gekühlt und eine Lösung aus 15,7 g 2-(6,11-Dihydro-11-oxodibenz[b,e]oxepin-2-yl)propionylchlorid in 500 ml Tetrahydrofuran wurde über mehrere Minuten zugetropft. Man ließ die Lösung unter ständigem Rühren auf Umgebungstemperatur kommen. Die Dünnschichtanalyse (Kieselgel, 30% Hexan in Ethylacetat) zeigte den Abschluß der Umsetzung nach 5 Stunden. Pyridin und Tetrahydrofuran wurden unter Vakuum entfernt und das resultierende Gemisch wurde mit insgesamt 700 ml Methylenchlorid und 2000 ml 10%iger HCl (pH-Wert der wässrigen Schichten < 1) getrennt. Die organische Phase wurde mit 500 ml Wasser gewaschen. Die getrocknete (Na&sub2;SO&sub4;) organische Phase wurde unter Vakuum zu einem Öl eingeengt. Die Dünnschichtanalyse zeigte ein Öl an, das mittels präparativer HPLC getrennt wurde. Man erhielt 10,58 g (68%) Produkt, 2-(6,11-Dihydro-11-oxodibenz[b,e]oxepin-2-yl)-N-hydroxy-N- methylpropanamid, als zähflüssiges Öl.

Analyse:

Berechnet für C&sub1;&sub8;H&sub1;&sub7;NO&sub4;: 69,44% C 5,50% H 4,50% N
Gefunden: 69,12% C 5,72% H 4,06% N

BEISPIEL 9

4-[[2-(Methoxycarbonyl)phenyl]methoxylbenzol-propionsäureethylester

97,0 g 3-(4-Hydroxyphenyl)propionsäure, 207 g Kaliumcarbonat und 1,0 g (kat.) Natriumjodid in 600 ml 2-Butanon wurden in einer inerten Atmosphäre in einen trockenen Kolben gegeben. Die Suspension wurde in mehreren Vakuum/N&sub2;-Zyklen rasch geklärt. Zu der Suspension wurde während 30 Minuten eine Lösung von 114,5 g 2-(Brommethyl)benzoesäuremethylester in 1000 ml 2-Butanon unter Rühren zugetropft. Die resultierende weiße Suspension wurde 24 Stunden unter Rückfluß gekocht, gekühlt und bei Umgebungstemperatur 1 Stunde gerührt. Die Feststoffe wurden mittels Vakuumfiltration entfernt und auf dem Trichter gewaschen. Die Lösung wurde unter Vakuum zu einem Öl eingeengt. Das Öl wurde mit insgesamt 500 ml Methylenchlorid und 500 ml 10%iger NaOH (pH-Wert der wässrigen Schichten > 11) getrennt und mit 800 ml Wasser gewaschen. Die getrocknete (NA&sub2;SO&sub4;) organische Phase wurde unter Vakuum zu einem Öl eingeengt. Die Dünnschichtanalyse zeigte ein Gemisch an, das mittels präparativer HPLC getrennt wurde. Man erhielt 109,95 g (64%) reinen 4-[[2-(Methoxycarbonyl)phenyl]methoxy]benzolpropionsäureethylester als Öl.

Analyse:

Berechnet für C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub2;O&sub5;: 70,16% C 6,47% H
Gefunden: 70,17% C 6,53% H

BEISPIEL 10

2-(6,11-Dihydro-11-oxodibenz[b,e]oxepin-2-yl)-N-ethyl-N- hydroxypropanamid

Eine Lösung aus einigen Tropfen Dimethylformamid und 50,0 g 2-(6,11-Dihydro-11-oxodibenz[b,e]oxepin-2-yl)propionsäure in 500 ml Methylenchlorid wurde in einen Kolben gegeben und gekühlt. Zu der kalten Lösung wurden über mehrere Minuten 13,14 ml Thionylchlorid zugetropft. Die Lösung wurde diskontinuierlich über einem Dampfbad erwärmt, bis keine Gasentwicklung mehr auftrat, und 24 Stunden lang gerührt. Die Lösung wurde zur Entfernung der Lösemittel und sämtlichem nicht umgesetzten Thionylchlorid unter Vakuum zu einem Öl eingeengt und ergab 45,4 g (84%) reines Säurechlorid.
Eine gerührte Lösung von 10,14 g N-Ethylhydroxylaminhydrochlorid in 350 ml trockenem Pyridin wurde gekühlt und eine Lösung aus 8,0 g 2-(6,11-Dihydro-11-oxodibenz[b,e]oxepin-2-yl)- propionylchlorid in 400 ml Tetrahydrofuran wurde über mehrere Minuten zugetropft. Nach Erwärmen der Lösung auf Umgebungstemperatur über Nacht (16 h) unter ständigem Rühren wurde die Reaktion mit 500 ml Wasser abgeschreckt und zur Entfernung der Lösemittel unter Vakuum eingeengt. Das Produktgemisch wurde mit insgesamt 500 ml Methylenchlorid und 1000 ml 10%iger HCl (ph-Wert der wässrigen Schichten (1) getrennt. Die organische Phase wurde mit 500 ml Wasser gewaschen, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und unter Vakuum zu einem Öl eingeengt. Die Dünnschichtanalyse zeigte ein Gemisch an, das mittels präparativer HPLC getrennt wurde. Man erhielt 2,65 g (30%) 2-(6,11-Dihydro-11-oxodibenz[b,e]oxepin-2-yl)N-ethyl-N-hydroxypropanamid als Öl.

Analyse:

Berechnet für C&sub1;&sub9;H&sub1;&sub9;NO&sub4;: 70,14% C 5,89% H 4,30% N
Gefunden: 69,64% C 6,02% H 4,11% N

BEISPIEL 11

3-(6,11-Dihydro-11-oxodibenz[b,e]oxepin-2-yl)-N-hydroxy-N- methylpropanamid

Eine gerührte Lösung von 12,58 g N-Methylhydroxylaminhydrochlorid in 300 ml trockenem Pyridin wurde gekühlt, in mehreren Vakuum/N&sub2;-Zyklen entgast, und über mehrere Minuten wurde eine Lösung von 9,06 g 3-(6,11-Dihydro-11-oxodibenz[b,e]oxepin-2- yl)propanylchlorid in 200 ml trockenem Tetrahydrofuran zugetropft. Man ließ die Lösung über Nacht auf Umgebungstemperatur kommen. Die Reaktion wurde mit 200 ml Wasser abgeschreckt, unter Vakuum zur Entfernung der Lösemittel eingeengt und mit insgesamt 200 ml Methylenchlorid und 200 ml 10%iger HCl (der pH- Wert der resultierenden wässrigen Phase lag unter 1) getrennt. Die organische Phase wurde mit 500 ml Wasser gewaschen, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und unter Vakuum zu einem Öl eingeengt. Die Dünnschichtanalyse zeigte ein Gemisch an, das mittels HPLC mit 50% Methylenchlorid in Tetrahydrofuran als Elutionsmittel getrennt wurde. Man erhielt 5,3 g Produkt. Dieses Produkt wurde unter ähnlichen Bedingungen mit Acetonitril als Elutionsmittel erneut durch HPLC getrennt und ergab 3,62 g (39%) 3-(6,11-Dihydro-11-oxodibenz[b,e]oxepin-2-yl)-N-hydroxy-N- methylpropanamid als Öl.

Analyse:

Berechnet für C&sub1;&sub8;H&sub1;&sub7;NO&sub4;: 69,44% C 5,50% H 4,50% N
Gefunden: 69,24% C 5,62% H 4,50% N

BEISPIEL 12

3-(6,11-Dihydro-11-oxodibenz[b,e]oxepin-2-yl)propanylchlorid

Ein paar Tropfen N,N-Dimethylformamid und 35,25 g 3-(6,11-Dihydro-11-oxodibenz[b,e]oxepin-2-yl)propionsäure in 500 ml trockenem Methylenchlorid wurden in einen Kolben gegeben. Zu der gekühlten, gerührten Suspension wurden über mehrere Minuten 11,0 ml Thionylchlorid zugetropft. Die Suspension wurde diskontinuierlich über einem Dampfbad erhitzt, bis keine Gasentwicklung mehr stattfand. Die resultierende Lösung wurde dann 15 Minuten unter Rückfluß gekocht und über Nacht unter Stickstoff bei Umgebungstemperatur stehengelassen. Die Lösung wurde unter Vakuum zu einem Öl eingeengt. Das Öl wurde in 500 ml Methylenchlorid gelöst und erneut mit 11,0 ml Thionylychlorid versetzt. Die Lösung wurde drei Stunden unter Rückfluß gekocht und erneut unter Vakuum zu einem Öl eingeengt. Das Öl enthielt noch immer einen signifikanten Anteil von kristallinen Verunreinigungen, die nach Trituration mit einer Hexan/Ether-Lösung abfiltriert wurden. Der Überstand wurde unter Vakuum zu einem Öl eingeengt, das sich über Nacht unter Kühlung verfestigte. Die gereinigten Feststoffe wurden aus drei Portionen Cyclohexan umkristallisiert und ergaben 25,03 g (67%) 3-(6,11-Dihydro-11- oxodibenz[b,e]oxepin-2-yl)propanylchlorid, Schmp. 69-72ºC.

Analyse:

Berechnet für C&sub1;&sub7;H&sub1;&sub3;ClO&sub3;: 67,89% C 4,36% H
Gefunden: 68,05% C 4,61% H

BEISPIEL 13

3-(6,11-Dihydro-11-oxodibenz[b,e]oxepin-2-yl)-N-hydroxy-N- (1-methylethyl)propanamid

Eine gerührte Lösung von 11,58 g N-Isopropylhydroxylaminhydrochlorid in 300 ml trockenem Pyridin wurde gekühlt, mit mehreren Vakuum/N&sub2;-Zyklen entgast und tropfenweise über mehrere Minuten mit einer Lösung von 7,54 g 3-(6,11-Dihydro-11-oxodibenz[b,e]oxepin-2-yl)propanylchlorid in 200 ml trockenem Tetrahydrofuran versetzt. Man ließ die Lösung über Nacht auf Umgebungstemperatur kommen. Die Reaktion wurde mit 200 ml Wasser abgeschreckt, unter Vakuum zur Entfernung der Lösemittel eingeengt und mit insgesamt 300 ml Methylenchlorid und 400 ml 10%iger Salzsäure (der pH-Wert der wässrigen Phase lag unter 1) getrennt. Die organische Phase wurde mit 500 ml Wasser gewaschen, getrocknet (NA&sub2;SO&sub4;) und unter Vakuum zu einem Öl eingeengt. Die Dünnschichtanalyse zeigte ein Gemisch an, das mittels HPLC getrennt wurde. Man erhielt 3,78 g Öl, das beim Stehenlassen bei Umgebungstemperatur kristallisierte. Die gereinigten Feststoffe wurden aus Aceton/Cyclohexan umkristallisiert und ergaben 2,50 g (29,4%) 3-(6,11-Dihydro-11-oxodibenz[b,e]oxepin- 2-yl)-N-hydroxy-N-(1-methylethyl)propanamid,
Schmp. 117,5-118ºC.

Analyse:

Berechnet für C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub1;NO&sub4;: 70,78% C 6,24% H 4,13% N
Gefunden: 70,97% C 6,30% H 4,14% N

BEISPIEL 14

3-(6,11-1-Dihydro-11-oxodibenz[b,e]oxepin-2-yl)-N-ethyl-N- hydroxypropanamid

Eine gerührte Lösung von 8,98 g N-Ethylhydroxylaminhydrochlorid in 300 ml trockenem Pyridin wurde gekühlt, mit mehreren Vakuum/N&sub2;-Zyklen entgast, und über mehrere Minuten wurde eine Lösung von 9,00 g 3-(6,11-Dihydro-11-oxodibenz[b,e]oxepin-2- yl)propanylchlorid in 200 ml trockenem Tetrahydrofuran zugetropft. Man ließ die Lösung über Nacht auf Umgebungstemperatur kommen. Die Reaktion wurde mit 200 ml Wasser abgeschreckt, unter Vakuum zur Entfernung der Lösemittel eingeengt und mit insgesamt 250 ml Methylenchlorid und 600 ml 10%iger Salzsäure (der ph-Wert der resultierenden wässrigen Phase lag unter 1) getrennt. Die organische Phase wurde mit 500 ml Wasser gewaschen, getrocknet (NA&sub2;SO&sub4;) und unter Vakuum zu einem Öl eingeengt. Das Öl wurde mit 25% Hexan/Ethylacetat trituriert und ergab 6,11 g Feststoffe, die aus Hexan/Ethylacetat umkristallisiert wurden. Man erhielt 4,56 g (46,8%) 3-(6,11-Dihydro-11- oxodibenz[b,e]oxepin-2-yl)-N-ethyl-N-hydroxypropanamid,
Schmp. 120ºC.

Analyse:

Berechnet für C&sub1;&sub9;H&sub1;&sub9;NO&sub4;: 70,14% C 5,89% H 4,30% N
Gefunden: 69,97% C 5,85% H 4,27% N

BEISPIEL 15

3-(6,11-Dihydro-11-oxodibenz[b,e]oxepin-2-yl)-N-cyclohexyl-N- hydroxypropanamid

Eine Lösung von 20,5 g N-Cyclohexylhydroxylaminhydrochlorid in 300 ml trockenem Pyridin wurde gekühlt, mit mehreren Vakuum/N&sub2;-Zyklen entgast und tropfenweise über mehrere Minuten mit einer entgasten Lösung von 13,50 g 3-(6,11-Dihydro-11-oxodibenz[b,e]oxepin-2-yl)propanylchlorid in 300 ml trockenem Tetrahydrofuran versetzt. Man ließ die resultierende Lösung über Nacht auf Umgebungstemperatur kommen. Die Reaktion wurde mit 200 ml Wasser abgeschreckt, 15 Minuten nachgerührt und unter Vakuum zur Entfernung der Lösemittel eingeengt. Die resultierende Suspension wurde mit insgesamt 300 ml Methylenchlorid und 300 ml 10%iger Salzsäure (der pH-Wert der resultierenden wässrigen Phase lag unter 1) getrennt. Die organische Phase wurde mit 500 ml Wasser gewaschen, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und unter Vakuum zu einem Öl eingeengt. Das Öl wurde mit 25% Hexan/Ethylacetat zu einem amorphen Feststoff trituriert und ergab 5,26 g (31%) 3-(6,11-Dihydro-11-oxodibenz[b,e]oxepin-2-yl)-N-cyclohexyl-N-hydroxypropanamid, Schmp. 146-147ºC.

Analyse:

Berechnet für C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub5;NO&sub4;: 72,80% C 6,64% H 3,69% N
Gefunden: 72,77% C 6,65% H 3,69% N

BEISPIEL 16

2-[[4-(3-Hydroxypropyl)phenoxy]methyl]benzoesäure

Eine gerührte Lösung von 127,1 g Kaliumhydroxid in 500 ml 95%igem Ethanol wurde portionsweise über mehrere Minuten mit 59,4 g 2-[[4-(3-Hydroxypropyl)phenoxy]methyl]benzoesäuremethylester versetzt. Die resultierende Lösung wurde über Nacht bei fortgesetztem Rühren unter Rückfluß gekocht. Die Produktlösung wurde in 900 ml Wasser gegossen und die Lösung wurde mit etwa 200 ml konzentrierter Salzsäure auf einen pH-Wert unter 2 sauer eingestellt. Die resultierende Suspension wurde in einen Scheidetrichter übertragen und mit einer Gesamtmenge von 1000 ml Ethylacetat getrennt. Die primäre wässrige Phase wurde verworfen und die organische Phase wurde mit mehreren aliquoten Teilen Wasser (500 ml) gewaschen, bis der pH-Wert der endgültigen wässrigen Phase neutral war. Die getrocknete (NA2504) organische Phase wurde unter Vakuum zu einem Feststoff eingeengt, der aus Ethanol/Wasser umkristallisiert wurde; man erhielt 49,13 g (87%) 2-[[4-(3-Hydroxypropyl)phenoxy]methyl]benzoesäure, Schmp. 139-140ºC.

Analyse:

Berechnet für C&sub1;&sub7;H&sub1;&sub8;O&sub4;: 71,31% C 6,34% H
Gefunden: 71,42% C 6,27% H

BEISPIEL 17

2-[[4-(3-Hydroxypropyl)phenoxy]methyl]benzoesäuremethylester

Eine gerührte, entgaste Suspension von 57,9 g 3-(4-Hydroxyphenyl)propanol, 157 g Kaliumcarbonat und eine katalytische Menge von Kaliumjodid in 500 ml 2-Butanon wurde über mehrere Minuten tropfenweise mit einer Lösung von 87,6 g 2-(Brommethyl)benzoesäuremethylester in 500 ml 2-Butanon versetzt. Das resultierende Gemisch wurde 24 Stunden unter Rückfluß gekocht und die resultierende Suspension wurde dann bei Umgebungstemperatur 6 Stunden nachgerührt. Die Feststoffe wurden abfiltriert und die Produktlösung wurde unter Vakuum zu einem Öl eingeengt. Das Öl wurde mit insgesamt 500 ml Methylenchlorid und 1500 ml 10%iger wässriger Natriumhydroxidlösung getrennt. Der resultierende ph-Wert der endgültigen wässrigen Phase lag über 12. Die organische Phase wurde mit 500 ml Wasser gewaschen, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und unter Vakuum zu einem Öl eingeengt. Die Dünnschichtanalyse zeigte an, daß ein Gemisch vorlag, das mittels HPLC getrennt wurde. Die schwache erste Trennung ergab ein Gemisch, das mit 60% Hexan in Ethylacetat als Elutionsmittel getrennt wurde. Man erhielt 68,71 g (60%) 2-[[4-(3- Hydroxypropyl)phenoxy)methyl]benzoesäuremethylester als Öl, das sich beim Stehenlassen bei Umgebungstemperatur zu einem amorphen Material verfestigte; Schmp. 50,5-52ºC.

Analyse:

Berechnet für C&sub1;&sub8;H&sub2;&sub0;O&sub4;: 71,98% C 6,71% H
Gefunden: 72,04% C 6,61% H

BEISPIEL 18

3-(6-11-Dihydro-11-oxodibenz[b,e]oxepin-2-yl)propyltrifluoracetat

Eine gerührte Lösung von 46,71 g 2-[[4-(3-Hydroxypropyl)phenoxy]methyl]benzoesäure in 500 ml trockenem Methylenchlorid wurde tropfenweise über mehrere Minuten mit 82,70 g Trifluoressigsäureanhydrid versetzt. Die resultierende Lösung wurde 4 Stunden unter Rückfluß gekocht und dann auf Umgebungstemperatur abgekühlt und mit 200 ml Wasser versetzt. Das zweiphasische Gemisch wurde mit 200 ml 10%iger wässriger Salzsäure sauer eingestellt, in einen Scheidetrichter übertragen und die wässrige Phase wurde verworfen. Die organische Phase wurde mit zwei aliquoten Teilen 5%iger wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung (200 ml) getrennt, bis der pH-Wert der endgültigen wässrigen Phase über 8 lag. Die organische Phase wurde mit 500 ml Wasser gewaschen, getrocknet (NA&sub2;SO&sub4;) und unter Vakuum zu einem Öl eingeengt, das sich beim Stehenlassen bei Umgebungstemperatur verfestigte. Ein aliquoter Teil dieses Materials von 5,5 g wurde aus 2,2,4-Trimethylpentan (i-Oktan) umkristallisiert und ergab 3-(6,11-Dihydro-11-oxodibenz[b,e]oxepin-2-yl)propyltrifluoracetat, Schmp. 40,5-41,0ºC.

Analyse:

Berechnet für C&sub1;&sub9;H&sub1;&sub5;F&sub3;O&sub4;: 62,64% C 4,15% H
Gefunden: 62,84% C 4,18% H

BEISPIEL 19

3-(6,11-Dihydro-11-oxodibenz[b,e]oxepin-2-yl)propanol

Zu einer gerührten, entgasten Lösung von 54,03 g 3-(6,11- Dihydro-11-oxodibenz[b,e]oxepin-2-yl)propyltrifluoracetat in 300 ml Aceton wurden über mehrere Minuten 250 ml 10%ige wässrige Salzsäure zugetropft. Die resultierende Lösung wurde 24 Stunden unter Rückfluß gekocht, auf Umgebungstemperatur abgekühlt und dann unter Vakuum zur Entfernung des Acetons eingeengt. Das zweiphasische Gemisch wurde mit insgesamt 1000 ml Methylenchlorid und 1500 ml 5%iger wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung getrennt, bis der ph-Wert der endgültigen wässrigen Phase über 8 lag. Die organische Phase wurde mit 500 ml Wasser gewaschen, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und unter Vakuum zu einem Öl eingeengt. Die Dünnschichtanalyse zeigte ein Gemisch an, das mittels HPLC (Kieselgel, Elutionsmittel 50% Ethylacetat in Hexan) getrennt wurde. Man erhielt 35,77 g (90,2%) reines 3-(6,11-Dihydro-11-oxodibenz[b,e]oxepin-2-yl)propanol als Öl.

Analyse:

Berechnet für C&sub1;&sub7;H&sub1;&sub6;O&sub3;: 76,10% C 6,01% H
Gefunden: 76,17% C 6,13% H

BEISPIEL 20

3-(6-11-Dihydro-11-oxodibenz[b,e]oxepin-2-yl)-N-hydroxy-N- methyl-1-propylamin

Zu einer entgasten gerührten Lösung von 32,0 g 3-(6,11-Dihydro-11-oxodibenz[b,e]oxepin-2-yl)propanol in 500 ml siebgetrocknetem Pyridin wurden bei 0ºC über mehrere Minuten 41,27 g Methansulfonylchlorid zugetropft. Man ließ die resultierende Lösung über Nacht auf Umgebungstemperatur kommen. Die resultierende Lösung wurde mit insgesamt 1300 ml Methylenchlorid und 2750 ml 10%iger wässriger Salzsäure getrennt. Der pH- Wert der endgültigen wässrigen Phase lag unter 1. Die organische Phase wurde mit 950 ml Wasser gewaschen und mit 950 ml gesättigter wässriger Kochsalzlösung getrocknet. Die getrocknete (Na&sub2;SO&sub4;) organische Phase wurde über MgSO&sub4; filtriert und unter Vakuum zu einem zähflüssigen Öl eingeengt. Die Gesamtausbeute an reinem Produkt betrug 26,03 g (63%) 3-(6,11- Dihydro-11-oxodibenz[b,e]oxepin-2-yl)propanolmethansulfonat.
Zu einer gerührten Lösung von 13,06 g N-Methylhydroxylaminhydrochlorid in 250 ml wasserfreiem Ethanol wurden 17,48 g Kalium-tert-butoxid zugegeben. Die resultierende Suspension wurde mit 9,0 g 3-(6,11-Dihydro-11-oxodibenz[b,e]oxepin-2-yl) propanolmethansulfonat versetzt. Die resultierende Produktsuspension wurde 24 Stunden unter Rückfluß gekocht und dann auf Umgebungstemperatur abgekühlt. Die Suspension wurde zur Entfernung des Kaliumchlorids filtriert und die Mutterlauge wurde dann mit 200 ml Wasser versetzt und zur Entfernung des Ethanols unter Vakuum eingeengt. Das resultierende Gemisch wurde mit insgesamt 450 ml Methylenchlorid und 250 ml Wasser getrennt. Die organische Phase wurde mit 250 ml gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;), filtriert und unter Vakuum zu einem zähflüssigen Öl eingeengt, das sich durch Trituration mit 10 ml Ethylacetat und 3 Tropfen Hexan und Kühlung verfestigte. Die Dünnschichtanalyse der Feststoffe zeigte ein Gemisch an, das mittels HPLC (Kieselgel) getrennt wurde. Das gereinigte Öl verfestigte sich beim Stehenlassen und ergab 4,03 g (52%) 3-(6,11-Dihydro-11-oxodibenz[b,e]oxepin- 2-yl)-N-hydroxy-N-methyl-1-propylamin, Schmp. 113-114,5ºC.

Analyse:

Berechnet für C&sub1;&sub8;H&sub1;&sub9;NO&sub4;: 72,71% C 6,44% H 4,71%N
Gefunden: 72,67% C 6,36% H 4,70%N

BEISPIEL 21

4-(4,10-Dihydro-10-oxothieno[3,2-c][1]benzoxepin-8-yl)butanolmethansulfonat

Zu einer gekühlten, gerührten Lösung von 9,5 g 4-(4,10- Dihydro-10-oxothieno[3,2-c] [1]benzoxepin-8-yl)butanol in 200 ml siebgetrocknetem Pyridin wurden 3,80 g Methansulfonylchlorid zugetropft und der Zugabetrichter wurde mit einigen ml Methylenchlorid gespült. Die gerührte Lösung konnte über Nacht in einem Bad auf Umgebungstemperatur kommen. Die resultierende Lösung wurde in 750 ml Wasser gegossen und 15 min stehengelassen.
Die Feststoffe wurden mittels Filtration gesammelt und über Nacht unter Vakuum bei 42ºC getrocknet. Die Einengung der Mutterlauge ergab weitere Feststoffe, die mit der ersten Ausbeute zusammengegeben und getrocknet wurden, so daß man insgesamt 9,09 g (75%) rohes Produkt erhielt. Ein Anteil des Produkts von 2,0 g wurde aus Hexan/Ethylacetat umkristallisiert und ergab 1,3 g (49%) 4-(4,10-Dihydro-10-oxothieno[3,2-c][1]benzoxepin-8-yl)butanolmethansulfonat, Schmp. 97-98ºC.

Analyse:

Berechnet für C&sub1;&sub7;H&sub1;&sub8;O&sub5;S&sub2;: 55,72% C 4,95% H 17,50%S
Gefunden: 56,28% C 5,03% H 17,12%S

BEISPIEL 22

4-(4,10-Dihydro-10-oxothieno[3,2-c][1]benzoxepin-8-yl)-N- hydroxy-N-methyl-1-butylamin

Zu einer gerührten Lösung von 4,77 g N-Methylhydroxylaminhydrochlorid in 100 ml wasserfreiem Ethanol wurden 6,38 g Kalium-tert-butoxid zugegeben. Die resultierende Suspension wurde mit 6,98 g 4-(4,10-Dihydro-10-oxothieno[3,2-c][1]benzoxepin- 8-yl)butanolmethansulfonat und weiteren 150 ml wasserfreiem Ethanol versetzt. Die Suspension wurde 24 Stunden unter Rückfluß gekocht und dann auf Umgebungstemperatur abgekühlt. Die Suspension wurde zur Entfernung des Kaliumchlorids filtriert und der Filterkuchen mit wasserfreiem Ethanol gewaschen. Die resultierende Lösung wurde unter Vakuum zu einem wachsartigen Feststoff eingeengt. Der Feststoff wurde in 300 ml Methylenchlorid gelöst und mit 200 ml Wasser getrennt. Die organische Phase wurde mit 200 ml gesättigter wässriger Kochsalzlösung getrocknet, gesammelt, erneut getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;), filtriert und unter Vakuum zu einem Öl eingeengt. Das Öl verfestigte sich beim Stehenlassen; es wurde aus Isopropanol umkristallisiert und ergab 3,09 g (51%) 4-(4,10-Dihydro-10-oxothieno[3,2-c][1]benzoxepin-8-yl)-N-hydroxy-N-methyl-1-butylamin,
Schmp. 107-108ºC.

Analyse:

Berechnet für C&sub1;&sub7;H&sub1;&sub9;NO&sub3;S: 64,33% C 6,03% H 4,41% N
Gefunden: 64,31% C 6,04% H 4,30% N

BEISPIEL 23

2-(6,11-Dihydro-11-oxodibenz[b,e]oxepin-2-yl)acetaldoxim

Eine Lösung von 2-(6,11-Dihydro-11-oxodibenz[b,e]oxepin- 2-yl)acetylchlorid (15,00 g) in 150 ml trockenem Diglyme wurde bei -78ºC unter Stickstoff gerührt, während Lithiumtri-tert- butoxyaluminohydrid (104,6 ml 0,5 M-Lösung in Diglyme) langsam über eine Stunde zugetropft wurde. Die Reaktion wurde 10 Minuten bei -78ºC gerührt und anschließend durch langsames Zutropfen von 3 ml Eisessig abgeschreckt. Nach Erwärmen der Reaktion auf Umgebungstemperatur wurden 50 ml Pyridin und 2 Äquiv. Hydroxylaminhydrochlorid (7,27 g) zugegeben und die Schlämme wurde 2 Stunden bei 50ºC gerührt. Das Lösemittel wurde unter Hochvakuum verdampft und der Rückstand in Chloroform und 1N HCl aufgenommen. Die Schichten wurden getrennt und die wässrige Phase mit Chloroform extrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden getrocknet (MgSO&sub4;), filtriert und verdampft. Der Rückstand wurde mittels Flash-Chromatographie (Kieselgel; 5:2 Hex/EtOAc) gereinigt und aus Ethylacetat/Hexan umkristallisiert; man erhielt 2-(6,11-Dihydro-11-oxodibenz[b,e]oxepin- 2-yl)acetaldoxim als Kristalle, Schmp. 132-134ºC.

Analyse:

Berechnet für C&sub1;&sub6;H&sub1;&sub3;NO&sub3;: 71,90% C 4,90% H 5,24% N
Gefunden: 71,75% C 4,64% H 5,20% N

BEISPIEL 24

N-[2-(6,11-Dihydro-11-oxodibenz[b,e]oxepin-2-yl)methyl]-N- hydroxyacetylacetamid

Eine Lösung aus 2-(6,11-Dihydro-11-oxodibenz[b,e]oxepin- 2-yl)-N-hydroxymethylamin (5,85 g), Triethylamin (6,96 g) und 100 ml trockenem Dichlormethan wurde bei 0ºC unter Stickstoff gerührt, während Acetylchlorid (3,96 g) zugetropft wurde. Die Reaktion wurde 1 Stunde lang bei 0ºC gerührt und dann auf 100 ml 2N HCl gegossen. Die Schichten wurden getrennt und die wässrige Phase mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;), filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde mittels Flash-Chromatographie (Kieselgel; 2:1 Hex/EtOAc) gereinigt und aus Ether/Hexan umkristallisiert; man erhielt N-[2-(6,11-Dihydro-11-oxodibenz[b,e]oxepin-2-yl)methyl]-N-hydroxyacetylacetamid als Kristalle, Schmp. 107-109ºC.

Analyse:

Berechnet für C&sub1;&sub9;H&sub1;&sub7;NO&sub5;: 67,25% C 5,05% H 4,13% N
Gefunden: 67,12% C 4,88% H 4,09% N

BEISPIEL 25

N-[2-(6,11-Dihydro-11-oxodibenz[b,e]oxepin-2-yl)methyl]-N- hydroxyacetamid

Eine Lösung von N-[2-(6,11-Dihydro-11-oxodibenz[b,e]oxepin- 2-yl)methyl]-N-hydroxyacetylacetamid (2,40 g) in 120 ml Isopropanol wurde bei Umgebungstemperatur gerührt, während 7,0 Äquivalente Lithiumhydroxidmonohydrat (2,08 g) in 50 ml Wasser zugegeben wurden. Die Reaktion wurde eine Stunde lang gerührt und das Isopropanol wurde verdampft. Der Rückstand wurde mit 2N HCl und Ether getrennt. Die Schichten wurden getrennt und die wässrige Phase mit zusätzlichem Ether extrahiert. Die vereinten organischen Schichten wurden getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;), filtriert und verdampft. Der Rückstand wurde mittels Flash-Chromatographie (Kieselgel; 2:1 Ethylacetat/Hexan) umkristallisiert und aus Ethylacetat/Hexan umkristallisiert. Man erhielt 1,1 g (52%) N-[2-(6,11-Dihydro-11-oxodibenz[b,e]oxepin-2-yl)methyl]-N- hydroxyacetamid, Schmp. 129-130ºC.

Analyse:

Berechnet für C&sub1;&sub7;H&sub1;&sub5;NO&sub4;: 68,68% C 5,09% H 4,71% N
Gefunden: 68,56% C 5,16% H 4,64% N

Claims

1. Verbindung der Formel I

in welcher X zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an die es gebunden ist, einen Benzol- oder Thiophenring bildet; W und Z unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, C&sub1;&submin;&sub8;- Alkyl oder Trifluormethyl sind, R¹ für Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub8;- Alkyl oder Acyl steht; R² C&sub1;&submin;&sub8;-Alkyl, Cycloalkyl, Aryl- C&sub1;&submin;&sub8;-Alkyl oder Acyl bedeutet; m für 0 oder 1 und n für 0 bis 12 steht; und deren pharmazeutisch verträgliche Salze.

2. Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei X zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an die es gebunden ist, einen Benzolring bildet.

3. Verbindung gemäß Anspruch 2, wobei R¹ Wasserstoff oder Acyl ist, R² für C&sub1;&submin;&sub8;-Alkyl, Cycloalkyl oder Acyl steht, n 1 bis 3 bedeutet und W und Z beide Wasserstoff sind.

4. Verbindung gemäß Anspruch 1, bei der es sich um 2-(6,11-Dihydroxy-11-oxodibenz[b,e]oxepin-2-yl)-N-hydroxy- N-methyl-ethylamin handelt.

5. Verbindung gemäß Anspruch 1, bei der es sich um 3-(6,11-Dihydro-11-oxodibenz[b,e]oxepin-2-yl)-N-hydroxy- N-methyl-propanamid oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon handelt.

6. Verbindung gemäß Anspruch 1, bei der es sich um N-Cyclohexyl-2-(6,11-dihydro-11-oxo-dibenz[b,e]oxepin-2- yl)-N-hydroxy-acetamid oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon handelt.

7. Verbindung gemäß Anspruch 1, bei der es sich um 2-(6,11-Dihydro-11-oxodibenz[b,e]oxepin-2-yl)-N-ethyl-N- hydroxy-propanamid oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon handelt.

8. Verbindung gemäß Anspruch 1, bei der es sich um 3-(6,11-Dihydro-11-oxodibenz[b,e]oxepin-2-yl)-N-cyclohexyl-N-hydroxypropanamid oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon handelt.

9. Verbindung der Formel Ia

in welcher W, X, Z und n die vorstehend in Anspruch 1 angegebene Bedeutung zukommt.

10. Pharmazeutische Zusammensetzung, die als Wirkstoff eine Verbindung gemäß Anspruch 1 und eine pharmazeutisch verträgliche Trägersubstanz dafür enthält.

11. Verwendung einer Verbindung gemäß Anspruch 1 zur Herstellung eines Medikaments mit analgetischer oder topisch entzündungshemmender Wirksamkeit.

12. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäß Anspruch 1, das folgende Schritte umfaßt:

a) Umsetzen einer Verbindung der Formel III

in welcher W, X und Z die in Anspruch 1 angewiesene Bedeutung zukommt, n wie in Anspruch 1 definiert ist, aber nicht 0 ist, und R&sup5; für C&sub1;&submin;&sub8;-Alkyl steht, mit dem Salz eines N-C&sub1;&submin;&sub8;-Alkylhydroxylamins oder N-Cycloalkylhydroxylamins zur Bildung einer Verbindung der Formel I, in welcher W, X, Z und n wie vorstehend beschrieben definiert sind, m für 0 steht, R¹ Wasserstoff und R² C&sub1;&submin;&sub8;-Alkyl oder Cycloalkyl bedeutet, oder

b) Umsetzen einer Verbindung der Formel VII

in welcher W, X, Z und n die in Anspruch 1 angewiesene Bedeutung zukommt und Hal Halogen ist, mit dem Salz eines N-C&sub1;&submin;&sub8;-Alkylhydroxylamins oder N-Cycloalkylhydroxylamins zur Bildung einer Verbindung der Formel I, in welcher W, X, Z und n die weiter oben beschriebene Bedeutung zukommt, in für 1 steht, R¹ Wasserstoff und R² C&sub1;&submin;&sub8;-Alkyl oder Cycloalkyl bedeutet,

c) oder Umsetzen einer Verbindung der Formel XX,

in welcher W, X, Z und n wie in Anspruch 1 beschrieben definiert sind, mit einem Reduktionsmittel zur Bildung einer Verbindung der Formel XXI, in welcher W, X, Z und n vorstehend beschrieben definiert sind, m für 0 steht, R¹ Wasserstoff und R² Wasserstoff bedeutet, und

d) Umsetzen einer Verbindung der Formel XXI, wie sie in Schritt c) erhalten wurde,

in welcher W, X, Z und n wie in Anspruch 1 beschrieben definiert sind, mit einem Acylierungsmittel zur Bildung einer Verbindung der Formel I, in welcher W, X, Z und n die weiter oben angewiesene Bedeutung zukommt, m für 0 und R¹ und R² beide für Acyl stehen.