JPH0358934A - ビタミンｄ↓３代謝産物製剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〈産業−［の利用分野〉 本発明はビタミンＤ３代謝産物製剤に関する更に詳しく
は安定性に優れた２４．２５−ジヒドロキシコレ力ルシ
ノエロールとゴマ油から成るビタミンＤ３代謝産物製剤
に係る。

〈従来の技術〉 ビタミンＤ３代謝産物である２４．２５−ジヒド［コキ
シコレカルシフエロール（以−ト、２４，２５−（Ｏｌ
−１）２−Ｄ３又は本物質と略称す）はｌ！′ｂカルシ
ウム血症、高カルシウム尿症、骨粗髭症等の広くカルシ
ウム代謝異常症に対する薬効作用を石ケることが判明し
ており、その臨床応用が期待されている。しかしながら
、２４．２５−（Ｏト１）２Ｄ３をはじめとするビタミ
ンＤ３代用産物は熱、光に対して不安定であり、且つ空
気中ｔａ易に酸化され易いことから保存時には冷凍、遮
光不活性気体置換等の手段をこうしることが必須である
。

しかし／Ｚから、実際に製剤を製造１′る際に（よ、熱
、光酸素等の影響を完全に除くことｔよ不可能である。

そこ（・ビタミンＤ３代８１産物を製剤化する際には、
製剤後の安定性を含め、如何にし゛（これらビタミンＤ
３代謝産物を安定な形で製剤化するかということが非常
に■要な問題となっている。

従来、ビタミンＤ３代謝産物を製剤化する方法と１．て
は、油性基剤にヒト［１キノンを加える方法（特開昭５
７−４０４１５）及び包接化合どして用いる方法（特開
昭５９−３（ｉ６５６）がある。前者は、合成のヒドロ
キノンを加える点において、又後者はビタミンＤ３代謝
産物のように少ｒｌ用いるものは更に他の基剤を用いな
ければならない点に問題がある。

又、中級脂肪酸のグリセライドを油性基剤（特間ｔｉｎ
　６１−１８９２１９１として用いる方法も提案されて
いるが、単独で用いる場合は安定性が十分でない。

く問題を解決するための手段〉 本発明者等は本物質の如く不安定な薬剤の製剤化に際し
、安定性にすぐれ、単独ぐ使用し得、しかも安全な基剤
につき検討した結果、ゴマ油を基剤としで用いることに
より目的を達成する小が出来る事を見い出し、この知見
に基づいて本願を完成した。

本物質には２４Ｒ，２５−（Ｏｆ（）　２−０３及び２
４Ｓ　２Ｓ、（ＯＨ）　２−Ｃ３の異性体がある。

本発明で用いられるボン油はゴマの種子から採油した油
であればいずれのものであってもよいが、特に過酸化物
価が０乃至２．１ｍＯ／に９、にり好ましくはＯ乃至１
゜Ｏｍｅ／Ｋｇのものが好ましい。

ゴマ油は古くから食品どして用いられており、その安全
性は十分実諧されてる基剤である。

次に本発明を実施するに当ってｔよ、本物質をゴマ油に
投与量に応じて溶解すればよいが一般にｏ、　ｏｏｏｏ
ｔ乃至１，０重色％、好ましくは０．００１乃至０．１
１ｉ）％の範囲に溶解したものが好ましい。

溶解は−５乃至２５℃、好ましくは０乃至１０℃の温度
で行なう。

本物質をメタノール、土タノール等の有機溶媒に溶解し
たち、のを更にゴマ曲に溶解したものであっても本発明
の目的を達成し得る。

又必要に応じて矯味剤、芳香剤、増粘剤、保存剤等の活
性型ビタミン類に適宜添加される物を加えること１う出
来る。

本物質の安定性は次の様にして判定する。ゴマ油に溶解
した本物質を１０ｄのバイアルビンに分注した溶液に殺
菌灯で紫外線照射又は該溶液を６０℃のＡ−アン中で加
熱処理を施す。処理後残存する本物質量を高速液体クロ
マトグラフィーにより求める。処理前の本物質量に対す
る処Ｐｌ！後の残存する本物質量の率を計算し、安定性
の基準とする。

対照として、中級脂肪酸（Ｃ８〜Ｃｌ２）のトリグリヒ
ライドに本物質を溶解したものを同様に測定し、比較と
する。

〈発明の効果〉 本物質とゴマ油から成る油製剤は安定性にすぐれている
。特に、過酸化物価が０乃’１２．１ｍｅ／／（ｇ、好
ましくは０乃至１．Ｏｍｅ／Ｎ９のゴマ油が本発明の目
的を達成するのに好ましい。

本物質とゴマ油から成る油製剤には安定化剤等を特に加
える必要もなく単独で用いることが出来、しかも中級脂
肪酸のトリグリセライドを使用した製剤よりも安定性が
すぐれている。

以下、実施例によって本発明をより：、ｉ　ＷＡｌ、：
説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるもので
はない。

監１亘ユ ２４Ｒ，２５−（ＯＨ）２−０３　４００■を２に９の
ゴマ油（過酸化物価０．２１ｍｅ／　Ｋ９　）又は中級
脂肪酸く０８〜Ｃｌ２）のトリグリセライドに４℃で溶
解した。溶液にアルゴンガスを３０分間に１５０２通じ
た１す、１０７　（７）　３ｆｉ明バイアルビンに５ｄ
ずつ分注しアルゴンガスで買換し栓をした。殺菌灯（三
菱社製Ｇ　Ｈ−５２１）直下２０　Ｃｍのところに放置
し、紫外線照川下での安定性を経時的に測定した。ゴマ
油又は中級脂肪酸中にお１ノる２４Ｒ，２５−（ＯＨ）
　２［〕３の含有聞の測定は高速液体り［Ｊマドグラフ
ィー　（ＨＰＬＣ）を用いて行なった。

ＨＰ　Ｌ　Ｃの条件は次の通りであった。

カラム：　７ｏｒｂａｘ　００８（Ｃ１８）ＦＰＪ　　
媒：８０％アセトニトリル−酢酸エヂル流　　速　：ｏ
、５７７ｍ１ｎ 検　出：　２９０ｎｌＢにおける吸光度測定マイク１コ
シリンジにて、１００成の検体をとり、島津ＬＣ−６Ａ
高速液体クロマトグラフィーに注入した。流出溶媒とし
ては、先チ８０％アセトニトリルー酢酸エチルを用いて
２０分間流出さＵた後、１００％酢酸工ｙ−ルを用いて
１５分間流出させ、最終に８０％アｔ？１〜ニトリルー
酢酸ニブルで２５分間流出させた。流出液は３！Ｉ！続
的に、２９０ｎｍにおりる吸光度を、島津Ｓ　Ｐ　Ｄ−
６Ａ自記分光光度π１を用いて測定した。

残存ＩＧｋｇ％４Ｇ照１前ノ２４Ｒ，２５−（０！−１
）　２Ｄ３の６１に対する各時間の残存量の率で丞した
。

結果を表−１に示す。表−１から明らかのように、２４
Ｒ，２５−（ＯＨ）　２−Ｄ　３のの残存率はゴマ油中
においてｔま、測定時間内であまり変化しないのに対し
、中級脂肪酸のトリグリセライド中では時間の経過とと
もに残存率が低下することが判明した。すなわちゴマ油
中においては２４＋１，２５−（０Ｈ）２−Ｄ３の紫外
線に対１６安定性が対照物である中級脂肪酸のトリグリ
セライド中におけるよりもすぐれていることが判明した
。

表−１ 尚、ゴマ油中の過酸化物価はｗｈｅｅ＋ｅｒ法に準じて
行なった。

ゴマ油を氷酢酸り１−１０ホルム混合溶媒に溶解し飽和
］つ素カリウム溶液を加え撹拌する。次に蒸留水を加え
遊離ヨウ素をヂオ硫酸ナトリウム溶液（゛）＾定する。

滴定の終点近くでりＣＩ　＋コホルム層からヨウ素を水
溶液中に移行するために激しく振動し、テ゛ンブン溶液
を加える。、紫色が消失Ｊるまで滴定を行なう。以下の
式から過酸化物価を篩用する。

過酸化物価（ｍｅ／に５Ｆ）　＝・Ｌ２’工×１０丁ニ
ブ・オ硫酸ナトリウムの滴定５１　（ｄ）Ｆ：　０．０
１Ｎブオ硫酸ナトリウム溶液の力価係数Ｗ：ゴマ油晴（
ｇ） 実施例２ ２４１１．２５−（ＯＨ）　２−０３の　Ｉｌｌｏｏｒ
ｎを２に９のゴマ油（過酸化物価０．５ｍｅ／Ｋｇ）又
は中級脂肪酸（Ｃ８〜Ｃｌ２）のトリグリセライドにｓ
、ｏ℃で溶解したものにアルゴンガス１５０！を３０分
間通じて溶存ｌ！２累を除き、１０−のカッ色バイアル
ビン中に５ｄずつ分注し、更にアルゴンガスを流し空気
を置換し栓をした。

該バイアルビンを６０℃のオーブン中に６０日間放ｆｆ
（、，２４Ｒ，２？ｌ−（ＯＨ）　２　　・Ｄ　３の残
存率を実施例１ど同様の方法により測定した。ゴマ油溶
液及び中級脂肪酸のトリグリ亡ライド溶液についてそれ
ぞれ１００％、８２．０％なる値を得た。

実施例３ ２４Ｒ，２５−（Ｏ１１）　２−０３の各４００　ｍｇ
をそれぞれ過酸化物価の異なる６種類のゴマ油２Ｋｙに
４℃Ｃ溶解し、それぞれの溶液を得た。この溶液にアル
ゴンガスを３０分で１５０乏通じて、溶存酸んを除い！
、：。次に１０ｄのカッ色バイアルビンに分ｉ、ｔ　シ
、アルゴンガスを流し、空気を買換して、栓をし、６０
℃のオーブンに６０日間放置した。実施例１と同様な方
法で２４ｎ、２５−（ＯＮ　）　２−　Ｄ　３の残存率
を求めて、表−２の結果を得た。

表−２ 手続７市正書

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （１）２４、２５−（ＯＨ）＿２−Ｄ＿３とゴマ油とか
   らなる安定性にすぐれたビタミンＤ＿３代謝産物製剤。 の２４、２５−（ＯＨ）＿２−Ｄ＿３が２４Ｒ、２５−
   （ＯＨ）＿２−Ｄ＿３であることを特徴とする請求項１
   に記載のビタミンＤ＿３代謝産物製剤。 （３）２４、２５−（ＯＨ）＿２−Ｄ＿３が０．０００
   １乃至１．０重量％含有することを特徴とする請求項１
   に記載のビタミンＤ＿３代謝産物製剤。 （４）ゴマ油の過酸化物価が０乃至２．１ｍｅ／ｋｇで
   あることを特徴とする請求項１に記載のビタミンＤ＿３
   代謝産物製剤。