JPS58148822A - コレカルシフエロ−ル誘導体を含む薬剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は以下でｒｉＲ−及びＳ−エピマーと称す、６１
α、ｇｓ、ｇｓ−トリヒドロキシコレカルシフェロール
（ＤＣ−２ｓＲ−及びＳ−エビマーノ新規な生理学的性
質の発見に１いている。舟に、Ｒ−１九はＳ−エピマー
は、内因的に生成する１α、！５−Ｎヒドロ中シコレカ
ルシフエロールカ正常レベルより嶌いのを低下させるこ
とが見出され−ノヒドロキシコレカノＪへにロールの正
常の血清禰度よ抄鳥いことにより％値づけられるかまた
はｌα、２５−ソヒドロ中シコレカルシフエロールに対
する感受性が増加した状９により％値づけられる疾病状
態の処置剤としてのＲ−またはＳ−エピマーに関する。

本発明はま九上記の処置用のＲ−ま友はＳ−エピマーの
使用、並びにこの処置用（ＤＲ−−＊たはＳ−エピマー
をペースにした製薬学的組成物及びＲ−またはＳ−エピ
マーの投与からなる対応する処置方法に関する。

上記の疾病症状の中に特に包含σれるものは、高カルシ
ウム血症、類肉噛症、鳩カルシウム尿症、腎石症及び腎
石灰症である。

ＩｌＪ紀の如く、Ｒ−及びＳ−エピマーはｌα。

２５−ｔ／ヒドロキシコレカルシフェロールの血清レベ
ルを低ドさせる。さらに、Ｒ−及びＳ−エビエピマー九
けがジナトリウムエタンｌ−ヒドロキシ−１，１−１／
ホスホネートがブロックされた動物の青の鉱物質化を促
進する。

上記の活性は下記の試験で立証することができる。

白色レグホンｓ鶏を１％のカルシウム及びα７％のりん
を含有するビタミンＤ欠亡命ａ料上に置き、そして紫外
線を含まない元の本とでｖ４ｔｌする。

試−化合物をプロピレングリコール中に溶解しそして・
も置の開始時に生後１〜２日であった鍍鶏に連続２１日
１１５経口投与する。対照は賦形剤だけで処置した。−
４１−最後の処置日の次の日に解剖し、そして脛骨の灰
の重量を固定する。各処置群に対して及び対照群に対し
て９〜１０羽の雛鴎を使用する。岬で表わした脛骨の灰
の平均重量を表！に示す。その結果はＲ−及びＳ−エピ
マーが同Ｉ１表抗クル病原活性を有することを示してい
る。

表　　■ ｏ　　　１１１１±Ｌ！ ３０　１２４９±！１１　１！ｉ＠士未１１００　１ｓ
亀４±４４　１５７．５±４１３００　　　　１８７、
Ｏｆ：８ｙ？　　　　　＄１６７１±７．８１０００　
２１ａ４±７．８　１ｉ１１＆ｌ±１（ＬＯ（６）　　
Ｉａｌｌ＃Ｃおける腸管カルＶクム吸収白色レグホン―
＃ＩａをビタミンＤ−欠亡剖科上に置き、そして紫外線
を含まない光の下で２１日間綱青スる。プロピレングリ
コール中に＠解し九１ｍ　６　ｆｌの試験化合物の１回
の経口投与量を投与する。投与後の種々の時期に２μＣ
ｉの４ＩＣａ（塩化物）を経口的に投与し、′そして同
位元素の投与の４ｉ分後に血清の放射Ｉｉ！活性を測定
し友。各時期毎に賦形剤で処置し九対照本使用する。各
処置及び対照群で１０羽の１１鴫を使用する６表１に示
す結果は、Ｓ−及びＲ−エピマーが同様な腸管”ｃａ　
＠収活性を有することを示してｂる。

表厘 賦形剤　　　　α意−３１３１＆±　５１８−エピマー
　　　　　　　　　　　　　１９７７±ｌｉ！＄ＩＲ−
エピマー　　　　　　　　　　　　　！０７７±１フ４
賦形剤　　　　α２−　　　６　　１３４５±　８９Ｓ
−エピマー　　　　　　　　　　　　　　！０６７±１
！８Ｒ−ｘピー７−１９９２±２１２ （Ｃ）　　ラットにおけるＥＨＤＰ−ｄ発性鉱質強化障
害の予防 チャーＡ／スリパー（ｃｈａｔ）−ａＲ４＊ａｒ）雄ラ
ットをツナトリウムエタンｌ−ヒドロ中シーｌ、１−ノ
ホスフエート（ＥＨＤＰ）で遵絖１０日閣処置する。化
合物を各処置日につして蒸着水中の１ｗ／α８−／ラッ
トの投与量で皮下投与する。

各’６（ＩｉａＫつして、プロピレングリコール中に溶
ａａ目−）の銀含浸により処理する。骨趨板（Ａ；ｐｉ
ｐにν５ｓｃｊ　　ｐに０１）の幅を一微鏡で測定する
。活性はＥＨＤＰによりｆｆ１発される広くなつ九肯端
板の投与量依存狭山化に奉く。各処ｗｅで１０匹のラッ
トを使用する。正（ＥＨＤＰ率独）及び負（！ｌｔ形剤
単剤単独それぞれ１０匹のラットの対ＦｌＡ群を各実−
で便用する。衣層に示す結果は、Ｒ−エピマーはＥＨＤ
Ｐ−グロックしたラットにおいて纒骨の骨ｌｉ板の石灰
化を生じるが、Ｓ−エピマーは生じ、ないことを示して
いる。

（力　ｌα、！５　（ＯＨ）ｔＤｓ及び２５（ＯＨ）Ｄ
。

ｌα、２５ｉヅとドＰキシコレカルシフェロール＆び２
５−ヒドロ中シコレカルンフエロール〔１α、２Ｓ（Ｏ
Ｈ）　ｔ　Ｄ　ｓ及び２　Ｓ　（０Ｈ）Ｄ、］の皿清−
匿に対するＳ−及びＲ−エピマーの皮下投与の効来を公
知の方法に従って測定する［Ａｒｅｈｉｖａａ　　ｏｆ
　Ｂｉｏｃｈｇｍｔａｔｒｙ　ａｎｄＢｉａｐｋｙｓｉ
ｅａ、２０１巻、？ｍ１．１９８０．２７７−２８！ｌ
］。Ｍ来を表ｙに示す。効果は板ｖＪ７日ｌｌ１１１の
実誠で示されそして七の債２８日關の処置研究で示ばれ
、それは１α、　２５　（ＯＨ）！Ｄｓａ直の減少が持
続していることを示す。ｌα、　２５　（ＯＨＩ、Ｄ、
の内因的生成のｍｌｌｌ節５Ｔ能性は特に類肉輸症及び
＾カル７ウム尿症の疾病状態の処置において臨床的に使
用される。

表　　　　　ｙ １日のもｉ　　　　　　　　　日数　　　　ラットのＣ
賦形剤　　　　α２ｍ　　　　　　　　７　　　　　　
１８Ｓ−ｘビー？−１ｍＣＱ　　　　　　　　　　　　
　　　　ｔｇＲ−エビ？−１ｍｃｇｌｉ 賦形剤　　　　へ２ｄ　　　　　　　２８　　　　　１
０Ｓ−エピマー　１渦６１７　　　　　　　　　　　　
　　１０Ｒ−エピマー　！講ａｆ　　　　　　　　　　
　　　　　　１０血　　清　　ｌ１Ｉｌｆ ９Ｑ、６±αＳ　　　３７．６±Ｌｌｉ７．９±２８３
１０±Ｌ７ ｘｔｏ±ｔｔ　　　　　　　ｓｔｏ±１．１３１８　士
　７．１　　　　　　　　　　　　　　　１４ｇ　　±
　表　３＆Ｏ±１３４α６±λ４ ＆１ｆＬ？　　　　　　　　１４７ｆｔ２Ｒ−及びＳ−
エピマーは１日当りα！１〜５００マイクログラムの軸
囲内の投与量で投与することができる。それらは好適に
は銃口投与されるが、皮Ｆ１　筋陶内、靜臓内投与する
こともでき、例えば経口投与に対しては錠剤、カプセル
もしくはエリ中シルの単極で；愛九は非−口投与に刈し
てｒよ殺ｌ１１嬉液もしくは懸濁液の杉塾で投与で叢る
。単位投与形ｌ中において約α５〜５００１イクログラ
ムのＲ−またはＳ−エピマーを、製薬学的に許容しうる
助剤、例えば賦形剤、也捧、補形剤、結合剤、防腐剤、
安定削及び／または香料と混和する。

錠剤またはカプセルに澗えることのできる佐◆の例は、
結合剤、劉えばコーンスターチもしくはゼラチン；禰形
薬、カえばりん酸二カルシウム：崩壊剤、例えばコーン
もしく１ポテトスターチまたはアルギン酸：潤滑剤、劉
えはステアリン醗ｉグネシウムｌ甘味剤、囲えばｇ槍；
査科刑、例えばハツカ、である。他の物質をコーティン
グとしてまたは投与単位の＠理的形態を変える丸めに存
在せしめることができる０例えば、錠剤をセラック、砂
糖またはその両者でコーティングすることができる。シ
ロップまたはエリキシルは、活性化合物、「味剤として
の大喝、防腐剤としてのメチル及びプロピルパラベン、
染料及び香料、例えばオレンノ香料、全官有することが
できる。

注射用の殺−組成物は一般的な置薬学的処方に従って、
活性を質を賦形剤、例えば注射用の水、天然檀−油、例
えばデマ油、を九は合成脂肪賦形創、例えばオレイン酸
エチル中に溶解もしくＦｉ−濁させることＫより一合す
ることができる。緩衡剤、防腐剤及び酸化防止剤を加え
ること−で會る。

側　　　　　　　　　−ｄｃｄｎｕ４ 成分１〜４を混合しセして必賛に応じて粉砕する。ステ
アリン藪マグネシウムの添加恢に、混合−を粉砕しそし
て次に圧鰯して一剤にする。

９１　　　　　　　　　、Ｊ　　　　　　　ｅ４　　　
Ｈ４成分ｌをアルコール中に溶解する。成分８及び３を
混合し、セしてｌの溶液を混合物上に延ばし、それを次
に一夜乾燥する。混合物をふるいにかけ、次にメルクと
混合し、ヤしてカプセル中に充填する。

実施伺　３ 薬剤を製薬学的に許容しうる溶媒、例えばアルコール、
グロビレンダリコール、グリセリンマタはポリエチレン
グリコール中に溶解させることができる。表面活性剤、
例えばポリエチレングリコール、ソルビタンエステル類
、スルホンハ〈酸ジオクチルナトリウム、Ｉサオ中ジエ
チレン−ｊ　ＩＪオキシプロピレン共重合体を、薬剤の
溶解として加えることもできる。防腐剤を微生物生長の
予防のためＫＩｊ４合物に加え、にともで璽る。鼻芙如
鉦−カプセル関金物の 代表例を示す： ｌａＯ０４０ ｄ　　ｄ　　ｄ− ロ ｄ　　ｄ　　ｄ− り ６−へ剰　％’！”’ｌ　　”＜ ＢＨＡ及（ｉ、ｚルビチ／ＩＩＩアスコルビルｆＰＥＧ
中に溶解させる。ｌα、ｍ１ｌｌ＠−トリヒドロキシコ
レカルシフェロールＯＲ−まえはｓ−エピマーを加え、
そして−＆１素ｆ囲気下に溶解させる。

その液体を軟質膜カプセル中に充填する。

哨　　　　　０　　　　　　　　　ロ　　　へ　　　。

ｄ　　　　　ｄ　　　　　　　　ａｔ　　　ｄ　　　−
Ｉロ　　　　　　　　　　ロ 囚 ロ　　　　　ロ　　　　　　　　　　Ｏｏ４　　　ロｄ
　　ｄ　　　ｄｄ、ａ Ｏロ ＰＥＧ６０００及びポリソルベート＠Ｏの温合物を温め
る。それＫＢＨＡ及び・々ルンチン酸アスコルピｋｆｍ
えＬｍ　ｔα、！ｉ、＄１＠−）りしドロキシコセ表カ
ルシフ玉ロールのＲ−ま１ｉＳ−エピマーを窒素雰囲気
下で加え友、硬質殻カプセル中に充填する。

の　　　口　　　０　　−　　　　−　　ロｄ　Ｂ　ｄ
　ｄ　　ｃ３　＋−ｉ ０ロ ロ　　　ロ　　　ロ　　　−−ロ ｄ５　　　　ロ　　　ｄ　　　　　＋：１　　、−５・
口 ＰＥＧ　４００及びＰＥＧ４０００の混合物を温める。

ＢＨＴ、ＨＭＡ及びパルミチン酸アスコルビルを加える
。１α、Ｇ５，２＠−トリヒドロキシコレカルシフェロ
ールのＲ−４たはＳ−エピマーを加え、セしてｉ１累流
下で溶解させる。硬質殻カプセル中に充填する。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 Ｌ　内因的に生成するｌα、２５−ノヒドロキシコレカ
   ルシフエロールの正常な血清濃度より高いことによ＃）
   ％値づけられるか１曳はｌα、２５−ノヒドロキシコレ
   力ルシフエロールに対スル感受性が増加した状９により
   待依づけられている疾病状騰の処置剤としての１α、　
   ２５　、２６−　）　’ＪヒドロΦシコレカルゾフエロ
   ールのＣ−２ｓＲ−または５−エピマー。 ２　内因的に生成する１α、２５−ソヒドロ午シコレカ
   ルシフエロールの正常な血清良度よりＫいことＫよｊ％
   倣づけられるかま九は１α、２５−ノヒドロキシコレキ
   カルシフエロールにＲ−ｒる感受性が増加し友状喝によ
   り％敵づけられている疾病状ＩＩｔ−処徽するための、
   ｌα、１５．ｇ＠−トリヒドロキシコレにカルシフェロ
   ールのＣ−２ｓＲ−またはＳ−エピマーの使用。 ３．１日当ｆｉｔＬ６〜５００マイクロダラムの範囲内
   の有効量のｌα、ｆｌＳ、２６−ト’Ｊヒドロ中シコレ
   ーカルシフエロールを疾病状１１にあ゛る温血動物に投
   与することを籍歎とする＾カルシウム血症１肉ｍ症、高
   カルシウム尿症、腎石症及び腎石灰症からなる群より適
   訳される疾病状總を処置するための特許＃ＩＩ氷の範囲
   第２ＪＪ紀教の使用。 表　特許請求の範囲第８または３項記載の処置用の、ｌ
   αＩ！５．意−一トリヒドロキシコレカルシフエロール
   のＣ−ｓ　ｓＲ−１ｆｔｒｉｇ−：ｘ−ピマーを製薬学
   的に軒谷しうる不活性組体材料と組み合わせて含有する
   装薬学的組成物。 ＆　α５〜ｓＯＯマイクロダラムのｌα、８ｓ、２６−
   ）リヒドロ中シコレカルシフエロールのＣ−２ＳＲ−ま
   えはＳ−エピマーを含有する時計請求の範囲第４項記載
   の製薬学的組成物。 亀　該疾病状ｌｌ１Ｋある宿主に有効量の１α。 ！　５　、２　＠　−）　’Ｊヒドロキシコレカルシフ
   ェロールのＣ−５ｓＲ−１ｆｔはＳ−エピマーを投与す
   ることからなるｅ軒Ｉｌｌ米の範囲第２または３項記載
   の処置方法。 ７、彎に実ｍ偽を参照して本明細書に記載されている本
   発明。