JPH0324052A - ハロゲン置換ジフェニルスルファイド、それらの製造法、およびそれらを含有する医薬製剤 - Google Patents

ハロゲン置換ジフェニルスルファイド、それらの製造法、およびそれらを含有する医薬製剤

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JPH0324052A
JPH0324052A JP2145566A JP14556690A JPH0324052A JP H0324052 A JPH0324052 A JP H0324052A JP 2145566 A JP2145566 A JP 2145566A JP 14556690 A JP14556690 A JP 14556690A JP H0324052 A JPH0324052 A JP H0324052A
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ナリマン　ボマンショウ　メタ
Lawrence E Brieaddy
ローレンス　エドワード　ブリィディ
Claudia Elizabet B Hollingsworth
クラウディア　エリザベス　バックスター　ホーリングスワース
Barrett R Cooper
バーレット　ランドルフ　クーパー
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、ハロゲンー置換−１７エニルス／Ｉ／７アィ
ド、それらＯ製造法、それらを含有する医薬製剤、医薬
、％にうつ病の治療のためのそれらの使用に関する。
抗うつ活性を万する必る極０２−ヒドロキシメチルゾ７
エニルスルファイドは、英国％計明細書第１，５　６　
１．０　７　２号（米国特許第４．０　！）　６，６　
３　２号）甲に開示とれている。セロトニン摂取ｔ−ｍ
害する化合物が、米国！Ｉ＃訂第４，１　９　４，０　
０　９号に記載てれている。うつ病の治療のためのセロ
トニン挾取馳害剤の使用について、ペンフィールド（　
Ｂｅｎｆｉｅｌｄ　）等、ドラッグス（　Ｄｒｕｇｓ　
）、３２、４８１　（１９８６）、およびバロウズ（Ｂ
ｕｒｒｏｗｓ）等、ゾエイ、タリン、サイキアトリー（
　Ｊ．Ｃ１１ｎ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ　）　４　９サ
プル（　８ｕｐｐｌ．ノ１８（１９８８）に議論されて
いる。
本発明の化合物は、英国特許明細畜 第１，５　６　１，０　７　２号に開示されている化合
物に比し驚くべきほどよいｂ度に、脳中にひけるセロト
ニン損取を選択的に阻害丁る。従って、不発明の化合物
は、噛乳動物にかけるうつ病の治療ＶＣ．Ｂい？有用で
ある。
特■、不発明は、式（１） Ｚ Ｌ式中、ｚｔユーロ、たとえばフルオロ、プロモ、ヨウ
ド、あるいは、好１しくはクロロでめク、ＲトよびＲ１
は寺しいか”または異ったものであク、そして各々がＴ
．．索、ろるいは炭素鳳子１から６個までの直鎖ｔ　７
ｃは分枝鎗のアルキル、最も好１しく扛メチルである）
　ＶＣよって示される化合物、それらのｂ楽的に党容レ
うるエステルｐよひ塩に関する。
％に優れｆｃＦｃうつ活性會１丁る式（１）（／）化合
物は、Ｉｎ？工ひＲ１がＨｐよびＯｇ３から選択され、
そレて２がクロロでおるもυ、ｐよひ七れらのム楽的Ｋ
　受容しうるエステルνよひ塩である。
式（１７　（／ｙ医条的Ｖ（受容しうるエステルは、エ
ステル基の非カルボニル部分が直鎖または分校鎖のアル
キル（たとえは、メチル、ｎ−プロビル、１−プチル）
、アルコキシアルキル（たとえば、ノトキシメチルノ、
アラルキ＃（７ｉ！：．とえは、ペンゾル）、アリール
オキシアルキル（たとえは、７エノキシメチル）、＠意
にノ・ロゲン、Ｃ１〜４アルキル１九ｈ　ＯＸ−４アル
コキシ、ニトロま−ｆｃはアミノによク櫨換でれていて
もよいアリール（たとえは、フエ二ル）から選択とれる
カルボン散エステル；たとえばアルキルスルホエル；１
たはアルキルアリールスルホニル（７１：とえは、メチ
ルスルホニルまたはトシルスルホニル）＜７）ようなス
ルホネートエステル；ならびに、たとえは脂肪２ｉｌｉ
ｉシよび芳査族アミノ酸エステル（７’（とえば、Ｇ１
７　％　Ａｈａ　％　Ｍａｌ、Ｌｅｕｓ　　工１＋１　
ｓ　　Ｐｈｅ　ｓ　　Ｔｙｒ　ｋよびＴｒｐ　）　（／
ｉようなアミノ酸エステル、３工び他Ｏ天然に生或丁る
アミノ酸エステルそレてｌπβ−アラニンのエステルを
包言する。エステルＱ）ム桑的に受容しうる酸付加塩は
不発明の範囲内ＶＬあク、そして七のエステＡ一部分そ
れ自体はアミノ基、タ敏付加塩ｋ言臀する。上記エステ
ル基にかいて、アルキル基（アルコキシ基中ＶＬυける
ものを包含する）は、炭素原子１から１２個１で、好ま
しくは炭素鳳子１から４個まで七言有し、そしてアリー
ル基は好ｌしくはフエニルｌたはナフチルでめる。
式（ｈの化−８−物の酸付加塩は、不発明の軛四円に入
る。七のような塩は、甲間体工＠Ｋかいて使用しうるも
の、そして１７ｃ最昶医粂生成物として受容しうるもの
を包富丁る．式山の凶梨的に受容しうる塩の例な１たと
えば塩酸、桃散、リン酸、トルエンスルホン緻、マレイ
ン酸、フマール酸、酒石酸、クエン酸、バモエ酸、コハ
ク酸かよび硝酸から壊造ゼれるものである。
式（１）の化合物は、ラット７ナノトンーム装剤（　ｒ
ａｔ　ｓｙｎａｐｔｏｓｏｍａ１ｐｒｅｐａｒａｔｔｏ
ｎｓ　）による生体アミンの憬取を迩断丁る龍力によっ
て示されるように、セロトニン挾取馳害剤である。式１
１Ｊの化合′＋ｗＪならびにそれら０医薬的に受容しう
る塩′ｓ？よびエステルは、ヒトｋ包含する喘乳類０５
つ病の治療に有用である。
本発明は、医療に使用のための式（ＩＩの化合物、ある
いはそれらの区桑的に受容しうる塩またはエステル２！
ｉｌ−提供する。さらに、うつ病の治療のための医薬の
公造にかける、式（１３の化合物、あるいはそれら０医
桑的に受容しうる塩またはエステルの使用が提倶される
。付加的に、式（ＩＪの化合物、おるいはそれらの医桑
的に受容しうる塩またはエステルの有効童を思名に投与
することからなる、ヒトに訃けるうつ病の治療方法が提
供される。
式（１３り好゜ｆしい化合ｖＪは、次の如きものでめる
。
即ち、５−クロロ−２−（（２−（（クメテルアミノ冫
メチル）フエニルノチオ）べ冫クルアルコール、 ５−クロロ−２−（（２−（（メチルアミノ】メチル）
フエニル】テオノベン７ルアルコール、ならびにそれら
のム楽的に受容しうる塩ｐよびエステル、特に、 ５−クロロ−２−（４２−（（ゾメチルアミノ）メチル
）７エニル冫チオノペンゾルアセテートである。
式（１）の化合物は、類似構造の化合物を製造する技術
分野に分いて知られている任意の万法くよ９合成しうる
。
式（１）の化合物は、欠の反応式に示したようにして製
造しうる： （璽） （ＩＶ） かよび（または） 式中、Ｌは除去される基、たとえばクロロであク、そし
てＺ，Ｒｊ？よひＲｌは上記に定義した如き基であジ；
そして随意にそれらの１！！ｓ桑的に受容しうるエステ
ルまたは塩を形戒しうる。
式（ｆｖ）の化合物の製造は、適当な極性溶媒、たとえ
ばゾメチルホルムアミド、７メテルアセトアミド！７ｃ
ｕゾメチルスルホキサイド中、塩基、たとえは炭酸カリ
ウムの存在にかいて、２０℃から２００℃までの範囲円
にかいて行いうる。
式（１３の化合物への式（ＩＶ）の化合物の還元は、ヒ
ドリド還元剤、たとえはｙポランまたはリチウムアルミ
ニクムヒドリドで、２０〜７０℃の温度にかいて行いう
る。還元は式（ＭＡ）ｊ？よび（または）（ＶＢ）の中
間体を経由して進行し、それらは随意に単離しうる。し
かしながら、好ｌしくは式（１）の化合物への式（ＩＴ
）の化合物Ｏ還元は、単一挽作にかいて行われる。
（ＶＢ） 造しうる。式（１）　Ｏ化合物は、対応するアルデヒド
の酸化によシ得られるカルボン酸のアミド化によク製造
しうる。式（ＩＪ　Ｔｈよび（１）の化合物は、ボンゾ
ネル（　Ｂｏｎａｉｎｅｌｌ　）等、７エイ●メド●ケ
ム（　Ｊ．Ｍａｄ，Ｃｈｅｍ．）、２３（５）、５０６
、（１９８０）Ｄよびシンドルバーナー（　８ｃｈｉｎ
ｃＬ１−ｂａｎｅｒ　）　、モナーツ●ケム（　ｎｏｎ
ａｔａｃｈ　Ｃｈｅｎ．）、９９（５）、１７９９（１
９６８）中に記載とれた万法によク製造しうる。
式（ｆｆ）、（Ｖ人）か工び（ＶＢＪの化合物なｆｒ規
であｐ，そして有用な中間体であク、そしてまた本発明
の範囲内に入る。
式（１）のエステルナ、有機化学の技術分野にかいてよ
く知られている方法、たとえば、過当な酸受容体たとえ
ばトリエテルアミンの存在下でアルコール中で駿ハライ
ドとの処理にエシ製造しうる。
酸付加塩は、適当な溶媒および過当な酸での反応によ９
製造しクる。
別途に、式（ｒ）の化合物は、次の反応式に示される如
く製造しうみ： （■） （■） （区Ａ） および（または冫 （仄Ｂ） 式中、２は上記に定義したと向様でめ９；そしてＲ＞よ
びＲ１か共に水素である式（１）の生成した化合物を、
上記に定義した如き式（１）Ｏ他の化合物に随意に変換
し；そしてそれらの医薬的に受容しうるエステル暑′ｆ
Ｃは塩を随意に形成する。
式（■）の化合物を得る反応は、適当な極性アブロチン
ク溶媒、たとえばゾメチルホルムアミドまたはゾメチル
アセトアミド中、アルカリ金鵬低級アルコキシド、たと
えばナトリウムメトキシドまたは炭酸カリウムの存在下
にかいて行いうみ。
式（１）　Ｏ化合物は、たとえはゾポランｌたはリチウ
ムアルミニウムヒドリドを使用し、２０から１００℃ま
での温度にかいて、式（１）Ｏ化合物κ還元しうる。こ
の還元は、随意に単離されうる式（ＩＸＡ）Ｐよび（ま
ｆｃＩＤ．　）　（ＩＸＢ）　Ｏ中間体化合物を紅て進
行する。しかしながら、好１しくは、Ｒ＞よびＲ１がＨ
でめる式（１）の化合物の製造は、式（Ｖｌ）の化合物
から単一操作で得られる。
生成した化合物の式（ＩＪの他の化合物への随意の変換
は、竹機化学の技術分野Ｖｔ−Ｄいてよく知られた方法
、たとえは、Ｒｊ？よび（１たは）Ｒ１がメチルである
場合、酸たとえはａ？酸の存在下にかいて、アルテヒド
たとえはホルムアルデヒドとの反応によシ行いうる。
式（ｗ）、（ＩＸＡ）ｋよび（ＩＸＢ）の化合物は新規
であジ、そして有用な中間体であジ、そしてまた本発明
の範囲内に入る。
式（Ｉ）＜７，１化合物Ｏ阻楽的に受容しうるエステル
Ｄよひ塩は、先に記載したとト』橡しして較造しうる。
式（１）の化當物、ならびにそれらの医桑的に受容しう
るエステルｊｌ？上ひ塩は、６つＯ王校な型のうつ病：
不安、身体的心配（　ｓｏｍａｔｉｃ　ｃｏｎｃｅｒｎ
　）釦よび緊張を伴う神経性および反応性うつ病；情緒
的隠とん（　ｅｍｏｔｉｏｎａｌ　ｗｉｔｈｄｒａｗａ
ｌ　）、運動抑制、鈍化Ｓ情（　ｂｌｕｎｔｅｃＬ　ａ
ｆｆａｃｔ　）、罪悪感シよび概芯***（　ｃｏｎｃｅ
ｐｔｕａｌ　ｄｉａｏｒｇａｎｉｓａｔｉｏｎ　）を伴
う精神性または内因性うつ病；ならびに敵対行為かよび
猜疑心を伴う神経性かよび稍神性うつ病の両刀の特徴を
示丁群の治療に使用しうる。式（１）の化合物、ならび
にそれらの医薬的に受容しうるエステ／Ｉ／ｐよひ塩１
ａ−ｘた、不安、強迫晦害かよびアルコール中ＩＩ　Ｑ
）治僚ＶＬ有用であゐ。式（１３ｆｆ，＋化合物、なら
ひにそれらの医薬的に受容しうるエステルおよび塩はｌ
た、モルヒネの鋼痛効朱を増強するために使用しうる〔
ダイアグノスティックス・アンド●スタチスチカル●マ
二ュアル●オブ●メンタル●ディスオーダーズ（　Ｄｉ
ａｇｎｏｓｔｉｃｓ　ａｎｄＳｔａｔｉｓｔｉｃａｌ　
Ｍａｎｑａｌ　ｏｆ　Ｍｅｎｔａｌ　Ｄｉａｏｒｉｅｒ
ｓ　）、第３版一改訂１９８７、上紀陣害の記述につい
て参照〕。
本発明０化合物、あるいはそれらの医薬的に受各しうる
エステルまたは塩は、鮭口、非紅口または経腸的に投与
しうる。式（１）の化合物の非鮭口投与のための好まし
い抗９つ用ｔ！（塩基として計算）は、１日当クＤ．ｂ
　Ｍｇ／ゆから４０η／ｋ９・噛乳動物体重までであク
、そして最も好ｌしい用量は、１日当９１η／ｋｌ？か
ら１０■／ゆ、噛乳動物体重１でである。
経ロシよび鮭渦の投与様式の′ｆｃめには、式（１）の
化合物の好ましい抗うつ用量（塩基として計算）は、１
日当ク約１η／ｋｇから５０ダ／ｋｇ、噛乳動物体重ま
でであるが、最も好ましい用量（塩基として見ｆｆＡ９
ノは、１日当ク１η／ゆから２０叩／時、噛乳動物体′
Ｍまでである。式（ＩＪの化合物、あるい扛それらの医
薬的に受容しうるエステルまたは塩は、好１シ＜ｔ工１
日４胞投与丁ることかできるけれども、医薬の１日投与
回数および総用量は、泊僚される咄乳動物、＞．Ｊ．ひ
医師Ｏ裁童に従い変動司能である。
たとえば、ヒトにおけるうつ病の？８療１）　’ｆＣめ
には、式（１）の化合物、あるいはそれらの医薬的に受
容しうるエステルまた１ユ垣の穀口投与ｌたは坐剤とし
てＯ投与で０好１しい単位用量（塩基として計算ノは、
約ｉＭ９から２００■ｌでで套シ、よク好１しい単位用
量は約５ηから１００ηまでであシ、そして最も好筐し
い単位用量は約１０ｌｌｖから５０■までである。すべ
て０上記用′ｋは、その塩基の形における式（１）＋Ｚ
）化合物０Ｎ量として示してあるが、上記記載から絞識
しうる如く、用量は好ｌしくは式（Ｉ）Ｑ）化合物Ｃ）
医薬的ｒ（受容しうるエステル１たは塩の形に訃いて投
与される。不安、強迫隆害およびアルコール中毒の治＆
０ための好ｌしい用ｋＦ１，　　うつ病の治療につぎ上
に記載した用量と向じてある。愈ｔｆ＠のために必表な
モルヒネの量を減少させるためＫ　ｔＪ．、式（１）の
化合物、ならびにそれらの医桑的に受容しうるエステル
釦よび塩の好ましい用量（塩基として計算）は、うつＷ
ｉｊ　ｙ不安ｔたけ＠迫障害υために必喪な用量に比し
ろから４倍大きい． 不発明に従えは、なお他υ態様にひいて、蝕薬的に受容
しうる鈎体と一鮨での式（１）の化合物、あるいはそれ
らＯ医桑的に受容しうるエステルまたは塩からなる、好
ｘし＜は＃Ｌ＆投与形にかける医桑ｍ或物が提供される
。
式（１）Ｇ’，ｌ化合物、あるいはそれらの医桑的に受
容しうるエステルまたは塩を言有丁る医桑組成物は、各
々が有効な抗うつ非毒性ｔの本化合物、ｐよひ１１もし
くはそれ以上の区桑的に受容しうる担体を含有する分龍
レ′Ｐ−単位、たとえば錠剤、カプセル剤、アンプル（
即ち、注射のための〕、坐剤ｔ　７１：はリポソームＫ
かいて提供されうる。
便宜的には、式（ＩＪ（７．Ｊ化合物、めるいはそれら
のけ七桑的に受容しうるエステルまた扛塩は、細成物０
５から９ｂｍ量聳ｌでを徊或丁る．医桑組成物は、経口
単位投薬製剤、たとえはカシエ剤、錠剤ｌたはカプセル
剤の形である。そのような製剤のための適当な医桑的に
受容しうる祖体は、固体希釈剤たとえは乳糖、コーンス
ターチ、微粉末化シリカゲル、あるいは単にカプセル殼
、そしてｌｆｃこの目的のための本技術分封にかいてよ
く知られた他の賦形架を包含する。
阻桑組成物は、通常の医薬的に受容しうる拐体、たとえ
はカカオ脂での坐剤の如き紅腸使用に適当な組成物の形
をさらにとｐうる。非鮭口使用のためＯものは、そのた
めの相体として水１た扛他の医薬的に受容しうる液体で
Ｏ滅菌溶液または懸濁液Ｏアンプル、あるいは医桑的に
受容しうる液体でＯ希釈のため滅舊粉末のアングル金包
含する。
上記或分に加えて、本発明の医楽組成物が１８もしくは
それ以上の付加戒分、たとえは希釈剤、バンファ一　香
料、結合剤、界面活性剤、濃化剤、滑沢剤、貼腐剤等を
包含しうる。組成物は、成分の混合、そしてもしも必要
ならば、生成した塊の成型、かよぴ適当な容器中への充
填によＶ製造しうるは、理解されなければならない。
以下の夷施例は、本発明の説明の目的で提供し、そして
その隈定をいかようにも檎成丁るものではない。
例１ 元素分析値：　（１’１ａＨ１４０ＪＮＯ２Ｂとして計
算値：０６（Ｊ．ＣＩ９　　五４．４１　加４．３８　
　ｓ１０．０３鋤定１麿：Ｃ６υ．１６　　Ｈ４．４２
　　判４．３６　　Ｅｌ　　９．９７例２ 炭酸カリウム（　２　７−６　＆　）を、シメチルホル
ムアミド５００ｄ中の２．５−ゾクロベンズアルデヒド
（　３　０．２　＆　）　Ｃ　Ｂｏｎｄｉｎｅｌｌ等、
Ｊ，Ｍａａ，Ｏｈｅｍ．　％２３（５）、ｂ［１６（１
９８０）：ｌνよび２−チオーＮ，Ｎ−ゾメテルペンズ
アミド（　３　６．３　．！？　）Ｌ　８ｃｈｉｎｄｌ
ｂａｕｅｒ〜Ｍｏｎａｔｓｈ．Ｃｈｅｍ．　％９９（５
八１７９９（１９６８））の浴液に加えた。反応混合物
を１６０℃で４時間攪拌し、冷却水２．５ｋに加え、そ
してＫｔＯＡｃで抽出して、黄褐色向体５０．２　ｇを
得た。アセトン／ヘキサン混合物からの再結晶は、２−
（（４−／ロロー２−ホルミルフエニル）チオ）−１４
，Ｎ−クメチルベンズアミド（融点８７°〜８８℃）　
４　３．！５　９　（　８　０多収率）を与えた．２−
（（４−／ロロー２−ホルミルフエニルノテオ）−Ｎ，
Ｎ−ゾメチルベンズ′アミドＬ　１　０．０９）を無水
テトラヒドロフラン８０ｄ中に浴かーそして窒素下に、
１．０Ｍシボラン８０ｍに室温で加えた．反応α合物ｔ
−２時ｉ！］淑沌レ、ついで箆温で１７時間攪拌した。
反応脇合物鷺５０％■○ｌ１００−で処埋し、蒸気浴上
で１時間刀口温し、そして真空甲で該細した。園体ｈａ
ＯＨでの処埋訃工びＢｊｔＯＡｃ″ｔ″の抽出は、遊離
ｊａ＆髪黄色佃として与えた。こＯ塩基を、エーテル中
に計かレ７ｃ．生成し−ｆｃ＆男な浴液ＩＬ、煽酬ｊり
エーテノレ性ｎａｚ　ｖ刀口えた。生威しｆｃ塩酸塩を
ＭｅＯａ／：ＩｔＯＡａ九酋吻から再結晶して、５−ク
ロロ−２−（　（２−（　（７メテルアξノノメテルノ
フエニル）テオ）ベンジルアルコール塩酸塩（融点１７
６′〜１７７℃）　７．４　９（７０％収軍）を得た・ 元素分析値”　ＣｚａＨｚｅ０１ＮＯＢ．ＨＣＪとして
計算イー［：Ｃｊ！ｂｂ．８　　１　　Ｈ５．５　６　
　　Ｎ４．０７　　　８９．３１測定値：０５ｂ．７３
　　ｍ５．５９　　Ｎ４．０６　　Ｂ９．２５ＨＩＪＭ
Ｒ　（　Ｍｅ２８０−ｄ６）　；　δ１０．９８（　ｅ
　，　１　，Ｎｕ）、６．９　６　〜７．９３　（　ｍ
　，　７Ｈ　，芳査欣）、５．６０（　．　，　１　　
，　ＯＨ　）、４．５　４　（　８　＊　２　Ｈ　＊　
ＯＯＨ２　）、４．４　２　（　　［１　　，　２　Ｋ
　，　ＮＯＨ２　）、２．７　３　（　　ａ　　ｅ　６
　Ｈ　，ｈＭｅｚ　　）。
ｆＡＪ３ ニルスル７アイド チルアセトアぐド１２５ｄに溶かし、七レてゾメチルア
セトアくド７０〇一中０２−チオー５−クロロ安息ｖ酸
（　７　８．３　１Ｉ）　：！’工びナトリウムメトΦ
シド（　４　４．８θノの温浴液（８０℃）κ加え、そ
して１００℃で１７時間攪拌した。反応徂合物を冷却水
２ｊに加え、ａｇｃｉで敞性化し、謙過し、５　％　２
ＱａＨ００ｓと研和し、瀘過レ、そして乾燥して、２−
カルポキシ−４−クロロ−２′−シアノゾフエニルスル
ファイド（融点１　９　７’〜２　０　Ｕ　’Ｏ　）１
０８．７＆（９０％）を得た。
例４ クロロゾフエニルスルファイドＩＪ　ＩＲ造２−カルボ
キシ−４−クロロ−２−シアノゾ７エニルスル７アイド
（　４　０．０　Ｍノをテトラヒドロ７２冫１ＤＯｄＶ
ｃｍかし、そＬ”ｌｉ！索下Ｋ１，ＯＭゾボラン１５６
ＪＱＪ氷信浴液に加えた。添加完了後に、反応混合物を
２時間還流し、ついで室温で１７時間攪拌した。反応徂
合物を５０％ｎ．ａｚｌ００一で処理し、蒸気浴上で１
時間加温し、そして真空中で濃縮した。圓体Ｎ　ａＯＨ
で処理しセしてＥｔＯＡｃで抽出した後、遊離ｔ１基３
　０．Ｏ　ｆＩか橙色油として祷られた。この塩基をエ
ーテルに浴かした。生成した＆男な浴液に、過剰Ｏエー
テル性ＨＯｊ　ｋ刀Ｕえた。塩酸塩ｆｔＭｅＯＬ’Ｋｔ
ＯＡｃ適付物からｈ鮎晶レて、２−アミノメテル−２′
−アミノメチル−７−ヒドロキシメチル−４′−クロロ
ゾ７エニルスルファイ｝’（融点１９２　〜１９４”［
）３５．２．＠（８２％収率）か生或し１ζ。
元累分析値”　０１４１｛１４ＣＪＮＯＳ，ＨＯＪとし
て計ｍＩｖＬ：ａｂ６．１７　Ｈ４．７８　　Ｎ４．４
６徂１」定値：（３５３．１５　　Ｈ４．８６　　Ｎ４
．５４例５ ５−クロロ−２−（（２−（（メチルアミノノメチルノ
フエニルノナオ）一ヘ冫クルアルコールり製造 ギ酸（１．５＆、９６％）ｐ工び無水鮮酸（３．４９）
ｋ混合し、セして６０℃で２時間加温した。
テトラヒドロフラン２ｂｗｌ中ｖ２−７ミノメチル−２
’−ヒドμキシメチル−４′−クロロゾフエ二ルスルフ
ァイド（　７．９　，９　）　ｋ加え、セして室温で６
時間振拌した。反応協合物ｋ水で布釈レ、５０嘩ＮａＯ
Ｈで塩基性化し、そしてＦ：ｔＯＡｃで抽出した．具空
中でム縮の後、炊渣をテトラヒドロフラン５　０　ｙ４
に港かし、セしてテトラヒドロフラン１００ｄ中のＬｉ
ＡＪＨ４　（　１．１　９　）に加えた。反応混合物を
４Ｔ＃間還流し、冷却し、そしてＮａ２８０４の飽和水
浴液１２０ｄ金加えた。有機層を分離し、険縮レ、そし
てシリカゲル上Ｍｅ　ＯＨでクロマトグラフイして、遊
離塩基（４．０．？）ｔ得た。この塩基をエーテルに溶
かした。生成しｆｃ溶液に、過剰の工−ナル性１１０Ｊ
　’ｋ加えた。ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ混合物からの塩酸
塩の再結晶は、５−クロロ−２−（（２−（（メチルア
ミノ）一メチル）７エニル）テオ）ペン７ルアルコール
（躯点１６３′〜１６４℃）６．１＆　（　５　４多収
率）を与えた。
元素分析値”　ｘ５Ｈｚ４０ＪＮＯ２ｓ，ＨＯＪとして
計算値：ａ５２．３６　ｍ４．６９　　Ｎ４．ｏ’７　
　ｓ９．３１横ＩＪ定１直　：Ｏ！）２．１８　　　［
４，４９　　　Ｎ３．９８　　　８Ｓ’．２１例６ 裂造 アセトニトリル５０ｄ中のアセテルクロライドＣ２．５
＆）Ｉ）浴液ｔ１　トリエチルアミン２５−か１びアセ
トニトリル２　０　０　ａｔ中０５−クロロ−２−（（
２−ゾメチルアミノ）メチル）７エニル）テオ）ベンク
ルアルコール９．８！ｙの浴液に滴下した。反応混合物
を室温で３時間攪拌し、濾過し、そして真空中で詭縮し
て、黄色油を得た。この油を、シリカゲル上、溶出剤と
してＥｔＯＡｃでクロマトグラフイした。溶媒の級縮は
、５−クロロ−２−（（２−（（クメチルアミノ）メテ
ル）７工二ル）テオ）ベンゾルアセテート３．８　＆　
（　３　４％収率）を淡黄色油として生成した。放置に
よク、油はペーゾユ色の固体（龜点４１〜４４゜Ｃ）に
蹟晶化した。
元素分析値：　Ｏｘ８Ｈ２ｏＯＪ１ｖｏ２ｓ　トＬ，て
計算値：０６１．７９　　Ｈ５．７６　　Ｎ４．００　
　Ｂ９．１７絢定値：Ｃ６１．７５　　１｛５．７９　
　Ｎ３．９５　　８９．１１例７ ２−（（４−フノＶオｐ−２−ホルミルフエニル）炭酸
カリウム（２１．３ｇノ七、７メテルホルムアミド５０
〇一中の２，５−ゾフルオロベンズアルデヒド（１９．
Ｅｌ）および２−チオーＮ，Ｎ−シメチルペンズアミド
（　２　７．９　ｆ！）の溶液に加えた。反応混・ａ物
金１００℃で６時曲婉押レ、酢却水１，４！３に刀Ωえ
、そしてＥｔＯＡＣで抽出して、赤色油３１．８ノ會得
た。油をシリカゲル上、６０％トルエン／　４　０　％
　ＥｔＯＡｃでクロマトグラフイして、赤　色　油　２
　　　１．０　　　９　　　＆　　るヒ　イ坪　γ二　
●倒８ 造 ２−（（４−フルｌ０−２゜−ポルミルフェニル）チオ
）　Ｎ　，　Ｉｙ−ゾメテルベンズアギド（　２　１．
０２）鷺烈水テトラヒドロフラン’ｌ　０　０　ｗＬ舒
かし、セして輩素下Ｖ／−１．０ＭＶボラン１２０−七
峯温ｒｃ＞いて加えた。反応汎合物七９０分間遠流し、
室温に冷銅；し、５０％｝１０ｍ！　２　０　［１　ｄ
で処珪し、蒸気浴上でＩＦ：間２］１１温し、忙”して
與仝中で磯給した。水＆７１ｃ化ナトリウムて０処ｍ＞
よびＥｔＯＡｃで０抽山ａ１勉邊塩藷全買色油とし１与
えた。坦基をシエテルエーフルに溶かし、そしてエーテ
ル性１１（４で酸性化して、ぺ−７ユ色の固体を得た。
塩酸塩を温アセトンと研和して、５−７ルオロー２一（
（２１’メチルアミノ）メチル）フエニル冫テオ）ぺ冫
ゾルアルコール（朧点１４８〜１５０゜Ｃ）１　０．９
　１！（　４　８　％　）を得た。
元索分析錬：　０１６’ｉｉｚＢＩＮＯＢ，ＨＯＩとし
て計ｎ値：０５８．６２　　Ｈｂ．８４　　Ｎ４．２７
　　８９．７８劇足ｆｌＪＬ：　０５８．６７　　Ｈ５
．８６　　Ｎ４．３１　　８９．７０例９ 活性試験 ラント筏床下部ｐよび線条体の相シナブトノーマル製剤
に訃ける３Ｒ一生体アミ／痢の摂取フエリス（　ＩＦｅ
ｒｒｉａ　）　巷、９エイ●ファルム●エクス●セル（
　Ｊ，Ｐｈａｒｍ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．）、１８１Ｓ４
０７（１９７２）＞よびパトリック（Ｐａｔｒｉｃｌｃ
）蝉、．Ｔ，ＰｈａｒｍｊＣｘｐ．Ｔｈｅｒ．、２４１
、１５２（１９８７）（Ｄ技術に従い製造し７ｃ相シナ
プトノーマル製剤の０．５一部分を、１０証イグロニア
ンド、１Ｍアスコルベートｐよひ０．１μＭの３Ｈ　−
＋゜−バミン、３■−１−ノルエビネ７リンｌｆｃは３
Ｈ−セロトニンのいずれかを含有する標準インキュベー
ションｔｓ質中でインキユベートした。最終容ｔｒよ３
−であった。
すべてυインキュベーションＢ、９　５　’！Ｓ　０２
　−５聳００２０雰囲気下Ｌ３分間行った。０６Ｏｐよ
び６７℃における摂取七各実験にかいて測足し、そして
２つの測定間Ｏ差は、温度依存摂取迎程による３Ｈ−ア
ミンの＃１積を示す。緘験化合物ａ標準インキュペーシ
ョンｔＩＸ負に浴かＬ７、そして椋識基貿υ添加の前に
、物シナプトンーマル灸剤と５分間予餉インキュベー｝
Ｌ７’ｃ。
２　５　！ＤＭ　｝リスパクファ−（ｐ｝１７．４）ｔ
−含１する氷冷０．３　２　Ｍショ糖２ｄの添加、ｐよ
び水浴中の急速冷却によｐ１反応を停止でせた。検体を
４　９ｓ６　０　０　Ｊで１０分間遠心分離した。
生威したべレツ｝　’ｔ−　０．９　９６塩水５ｄで洗
録し、そして再び遠心分離した。洗條したベレットを０
．４Ｎ過塩素＃！２ｄ中に再懸濁し、そして遠心分離し
て、沈澱し′ｆｃ蛋白質を除去した。上澄叡の１１１ｊ
部分を、放射活性の測定の九〇Ｋ＋取った。
表ｌ 生体アミン摂取の阻害のための工Ｏｓｏ　（モル）化４
ｒＱＩＪ　　　ノルエビネ７り冫　　　　ドーバミン”
　　　　　　セロトニンｆｙＩ２　　５＋５＊ｔＯＸ１
０−”　　　１５％、１０−５にｍて　２．１士ＱＪｘ
ＩＤ−’例５　　　１．１＊３．９ｘ１０−”３８僑、
１０−５において　２．１士ｔＯＸ１０−”形威させる
。顆粒を１６〜２０メッシュの篩に通し、ついで空気乾
燥し、微細粉末化シリカゲルで滑沢化し、そして錠剤に
圧縮する。もしも所望ならば、ついでフイルム桧膜をか
けうる。
Ｂ．カプセル剤 費パーセント阻害は、８，１，Ｍ，　（士５％での６＠
徐勤検定（　ｔｒｉｐｌｉｃａｔｅ　ａｓｓａｙ　）の
平均である。
例１０ 襞剤 Ａ．錠剤 成分　　　　　　　　　　　　　　１錠当クの量式（１
）の化合物（塩基として）　　　　　　　　　１５０ｑ
乳糖　　　　　　　　　　　　　　　　　８５１ｋｇコ
ーンスターチ　　　　　　　　　　　　　５０η微細粉
末化シリカゲル　　　　　　　　　１０ηボリビニール
ビロリド７　　　　　　　　　　　　　５■乳糖、コー
ンスターチシよひ式（１）の化合物を一緒に混合し、そ
して結合剤（アルコール浴液中０ボリビニールビロリド
ン）で顆粒化してＩｌｌ粒を？（１）の化合物（塩基と
して）　　　　　１５０■乳糖　　　　　　　　　　　
　　　　１２５■コーンスターチ　　　　　　　　　　
１２５η上記戒分七■■■合し、そして２ビース恢ゼラ
チンカプセルに允徊する。
式（１）υ化合物　　　　　　　　　　１２５■（医薬
的匡受容しうる塩としてノ　（遊離塩基として計算）注
射用滅菌水　　　　　　　適量　全重ｔＯｄ式（１）化
合物の医薬的に受容しうる塩を滅凶水に滅曹条件下に溶
かして１．ＯＩＩＩ！！と丁る。そのような浴液を、単
位投楽を提供するために密封した滅歯アンプル中に、１
７ｃは多数回投楽のために滅菌バイヤル中に充填する。
もしも製剤を多ム回投桑容器中に允栖しなければならな
いならば、静菌剤たとえば０．２から０．５％Ｖ／Ｖま
での７ェノールの銑加が望ましい。
Ｄ．坐剤 式（１）の化合物Ｏ塩酸塩１５０ダを、軟化しまｆｃは
加塩したカカオ脂２　５　０ｍｇと醜合し、そして型中
で冷却かよび成型することに工ク坐剤を形成させる．

Claims (19)

    【特許請求の範囲】
  1. （１）式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、ＲおよびＲ＾１は等しいかまたは異つたもので
    あり、そして各々が水素、または炭素原子１から６個ま
    での直鎖または分枝鎖のアルキルであり、そしてＺはハ
    ロである〕の化合物、あるいはそれらの医薬的に受容し
    うるエステルまたは塩。
  2. （２）ＲおよびＲ＾１が等しいかまたは異つたものであ
    り、そして各々が水素またはメチルである、請求項１記
    載の化合物。
  3. （３）Ｚがクロロである、上記請求項のいずれか記載の
    化合物。
  4. （４）５−クロロ−２−（（２−（（ジメチルアミノ）
    メチル）フエニル）チオ）ベンジルアルコール、あるい
    はその医薬的に受容しうるエステルまたは塩。
  5. （５）５−クロロ−２−（（２−（（メチルアミノ）メ
    チル）フエニル）チオ）ベンジルアルコール、あるいは
    その医薬的に受容しうるエステルまたは塩。
  6. （６）５−クロロ−２−（（２−ジメチルアミノ）メチ
    ル）フエニル）チオ）ベンジルアセテート、またはその
    医薬的に受容しうる塩。
  7. （７）５−クロロ−２−（（２−（（ジメチルアミノ）
    メチル）フエニル）チオ）ベンジルアルコールの塩酸塩
    。
  8. （８）請求項１から７までのいずれか１つに定義した化
    合物、あるいはそれらの医薬的に受容しうるエステルま
    たは塩の製造法において、 （ａ）式（ＶＡ）および（または）（ＶＢ）▲数式、化
    学式、表等があります▼（ＶＡ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ＶＢ） 〔式中、Ｚはハロであり、そしてＲおよびＲ＾１は等し
    いかまたは異つたものであり、そして各々が水素、ある
    いは炭素原子１から６個までの直鎖または分枝鎖のアル
    キルである〕の化合物を還元し；または、 （ｂ）式（■Ａ）および（または）（■Ｂ）▲数式、化
    学式、表等があります▼（■Ａ） ▲数式、化学式、表等があります▼（■Ｂ） 〔式中、Ｚはハロである〕の化合物を還元し；そしてＲ
    およびＲ＾１が共に水素である生成した式（ I ）の化
    合物を式（ I ）の他の化合物に随意に変換し；そして
    、かくして得られた式（ I ）の化合物をそれらの医薬
    的に受容しうるエステルまたは塩に随意に変換すること
    からなる上記方法。
  9. （９）式（IV） ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） 〔式中、Ｚはハロであり、そしてＲおよびＲ＾１は等し
    いかまたは異つたものであり、そして各々が水素、ある
    いは炭素原子１から６個までの直鎖または分枝鎖のアル
    キルである〕の化合物。
  10. （１０）式（ＶＡ）および（または）（ＶＢ）▲数式、
    化学式、表等があります▼（ＶＡ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ＶＢ） 〔式中、Ｚはハロであり、そしてＲおよびＲ＾１は等し
    いかまたは異つたものであり、そして各々が水素、ある
    いは炭素原子１から６個までの直鎖または分枝鎖のアル
    キルである〕の化合物。
  11. （１１）式（VIII） ▲数式、化学式、表等があります▼（VIII） 〔式中、Ｚはハロである〕の化合物。
  12. （１２）式（IXＡ）および（または）（IXＢ）▲数式、
    化学式、表等があります▼（IXＡ） ▲数式、化学式、表等があります▼（IXＢ） 〔式中、Ｚはハロである〕の化合物。
  13. （１３）医薬的に受容しうる担体と組合せられた、請求
    項１から７までのいずれか１つに従う式（ I ）の化合
    物、あるいはそれらの医薬的に受容しうるエステルまた
    は塩からなる医薬製剤。
  14. （１４）治療における使用のための請求項１から７まで
    のいずれか記載の化合物。
  15. （１５）うつ病の予防または治療のための医薬の製造に
    おける、請求項１から７までのいずれかに記載された如
    き化合物、あるいはそれらの医薬的に受容しうるエステ
    ルまたは塩の使用。
  16. （１６）不安の予防または治療のための医薬の製造にお
    ける、請求項１から７までのいずれかに記載された如き
    化合物、あるいはそれらの医薬的に受容しうるエステル
    または塩の使用。
  17. （１７）強迫障害の予防または治療のための医薬の製造
    における、請求項１から７までのいずれかに記載された
    如き化合物、あるいはそれらの医薬的に受容しうるエス
    テルまたは塩の使用。
  18. （１８）アルコール中毒の予防または治療のための医薬
    の製造における、請求項１から７までのいずれかに記載
    された如き化合物、あるいはそれらの医薬的に受答しう
    るエステルまたは塩の使用。
  19. （１９）モルヒネの鎮痛効果の増強のための医薬の製造
    における、請求項１から７までのいずれかに記載された
    如き化合物、あるいはそれらの医薬的に受容しうるエス
    テルまたは塩の使用。
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