JP4667366B2 - セロトニン再取り込み阻害剤としての4−(2−フェニルスルファニル−フェニル)−ピペリジン誘導体 - Google Patents
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Description
(置換基の定義)
ハロゲンはフルオロ(fluoro)、クロロ(chloro)、ブロモ(bromo)またはヨード(iodo)を意味する。
(本発明の詳細な説明)
本発明は、セロトニン再取り込み阻害剤であって、例えばうつ病および不安の治療に有効な、4-(2-フェニルスルファニル-フェニル)-ピペリジン誘導体に関する。
式中、R1、R2、R3、R4、R5は、水素、ハロゲン、シアノ、C1-6-アルキル(アルケニル/アルキニル)、C1-6-アルキル(アルケニル/アルキニル)オキシ、C1-6-アルキル(アルケニル/アルキニル)スルファニル、ヒドロキシ、ヒドロキシ-C1-6-アルキル(アルケニル/アルキニル)、ハロ-C1-6-アルキル(アルケニル/アルキニル)、ハロ-C1-6-アルキル(アルケニル/アルキニル)オキシまたはRx および Ryが、水素、C1-6-アルキル(アルケニル/アルキニル)、シアノ-C1-6-アルキル(アルケニル/アルキニル)、C3-8-シクロアルキル(シクロアルケニル)、C3-8-シクロアルキル(シクロアルケニル)-C1-6-アルキル(アルケニル/アルキニル)から独立して選択されるNRxRy、または Rz およびRwが、水素、C1-6-アルキル(アルケニル/アルキニル)、C3-8-シクロアルキル(シクロアルケニル)、またはC3-8-シクロアルキル(シクロアルケニル)-C1-6-アルキル(アルケニル/アルキニル)から独立して選択されるNRzRw-C1-6-アルキル(アルケニル/アルキニル)から独立して選択されるか;または、Rx および Ryは、それらが結合する窒素と一緒に、場合により1つ以上のヘテロ原子を含む3-7員環を形成し;
R6、R7、R8、R9は、水素、ハロゲン、C1-6-アルキル(アルケニル/アルキニル)、C1-6-アルキル(アルケニル/アルキニル)オキシ、C1-6-アルキル(アルケニル/アルキニル)スルファニル、ヒドロキシ、ヒドロキシ-C1-6-アルキル(アルケニル/アルキニル)、ハロ-C1-6-アルキル(アルケニル/アルキニル)、ハロ-C1-6-アルキル(アルケニル/アルキニル)オキシ、またはRx および Ryが、水素、C1-6-アルキル(アルケニル/アルキニル)、シアノ-C1-6-アルキル(アルケニル/アルキニル)、C3-8-シクロアルキル(シクロアルケニル)、C3-8-シクロアルキル(シクロアルケニル)-C1-6-アルキル(アルケニル/アルキニル)から独立して選択されるNRxRy、または Rz およびRwが水素、C1-6-アルキル(アルケニル/アルキニル)、C3-8-シクロアルキル(シクロアルケニル)、C3-8-シクロアルキル(シクロアルケニル)-C1-6-アルキル(アルケニル/アルキニル)から独立して選択されるNRzRw-C1-6-アルキル(アルケニル/アルキニル)から独立して選択されるか;または、Rx および Ryは、それらが結合する窒素と一緒に、場合により1つ以上のヘテロ原子を含む3-7員環を形成し; ただし、
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8およびR9のうちの少なくとも1つは水素とは異なることを条件として;R3がメチルの場合には、R1、R2、R4、R5、R6、R7、R8、R9のうちの少なくとも1つは水素とは異なることも条件とする、
上記化合物またはその塩に関する。
4-[2-(4-クロロ-フェニルスルファニル)-5-トリフルオロメチル-フェニル]-ピペリジン
4-[2-(4-メトキシ-フェニルスルファニル)-フェニル]-ピペリジン
4-[2-(2,4-ジメチル-フェニルスルファニル)-5-トリフルオロメチル-フェニル]-ピペリジン
4-[2-(4-クロロ-フェニルスルファニル)-4-フルオロ-フェニル]-ピペリジン
4-[2-(4-メトキシ-フェニルスルファニル)-4-フルオロ-フェニル]-ピペリジン
4-[2-(4-メチル-フェニルスルファニル)-5-メチル-フェニル]-ピペリジン
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4-[2-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イルスルファニル)-5-フルオロ-フェニル]-ピペリジン
4-[2-(4-フルオロ-3-メトキシ-フェニルスルファニル)-5-フルオロ-フェニル]-ピペリジン
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4-[2-(4-フルオロ-2-メチル-フェニルスルファニル)-4-フルオロ-フェニル]-ピペリジン
4-[2-(4-ヒドロキシメチル-フェニルスルファニル)-フェニル]-ピペリジン
4-[2-(2-フルオロ-4-メチル-アミン-フェニルスルファニル)-5-フルオロフェニル]-ピペリジン
4-[2-(2-フルオロ-4-ビニル-フェニルスルファニル)-5-フルオロフェニル]-ピペリジン、
またはその薬学的に許容される塩から選択される。これらの化合物のそれぞれは、特定の実施態様であると考えられ、個々の請求項に従属することができる。
4-[2-(4-メトキシ-フェニルスルファニル)-フェニル]-ピペリジン
4-[2-(4-クロロ-フェニルスルファニル)-4-フルオロ-フェニル]-ピペリジン
4-[2-(4-メトキシ-フェニルスルファニル)-4-フルオロ-フェニル]-ピペリジン
4-[2-(4-メチル-フェニルスルファニル)-5-メチル-フェニル]-ピペリジン
4-[2-(4-フルオロ-2-メチル-フェニルスルファニル)-5-メチル-フェニル]-ピペリジン
4-[2-(4-メトキシ-フェニルスルファニル)-5-メチル-フェニル]-ピペリジン
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4-[2-(4-クロロ-フェニルスルファニル)-5-メチル-フェニル]-ピペリジン
4-[2-(4-フルオロ-フェニルスルファニル)-5-フルオロ-フェニル]-ピペリジン
4-[2-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニルスルファニル)-5-フルオロ-フェニル]-ピペリジン
4-[2-(2-フルオロ-4-メチル-フェニルスルファニル)-5-フルオロ-フェニル]-ピペリジン
4-[2-(2,4-ジフルオロ-フェニルスルファニル)-5-フルオロ-フェニル]-ピペリジン
4-[2-(2,4-ジメチル-フェニルスルファニル)-3-フルオロ-フェニル]-ピペリジン
4-[2-(4-ブロモ-2-フルオロ-フェニルスルファニル)-5-フルオロ-フェニル]-ピペリジン
4-[2-(2-フルオロ-4-メトキシ-フェニルスルファニル)-5-フルオロ-フェニル]-ピペリジン
4-[2-(2-クロロ-4-フルオロ-フェニルスルファニル)-フェニル]-ピペリジン
4-[2-(2,4-ジフルオロ-フェニルスルファニル)-フェニル]-ピペリジン
4-[2-(4-フルオロ-フェニルスルファニル)-5-メトキシ-フェニル]-ピペリジン
4-[2-(4-メトキシ-2-メチル-フェニルスルファニル)-6-フルオロ-フェニル]-ピペリジン
4-[2-(3-フルオロ-4-メチル-フェニルスルファニル)-6-フルオロ-フェニル]-ピペリジン
4-[2-(3-クロロ-フェニルスルファニル)-6-フルオロ-フェニル]-ピペリジン
4-[2-(3-フルオロ-フェニルスルファニル)-6-フルオロ-フェニル]-ピペリジン
4-[2-(2-フルオロ-フェニルスルファニル)-6-フルオロ-フェニル]-ピペリジン
4-[2-(4-フルオロ-3-メトキシ-フェニルスルファニル)-6-フルオロ-フェニル]-ピペリジン
4-[2-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニルスルファニル)-6-フルオロ-フェニル]-ピペリジン
4-[2-(4-トリフルオロメチル-フェニルスルファニル)-6-フルオロ-フェニル]-ピペリジン
4-[2-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニルスルファニル)-6-フルオロ-フェニル]-ピペリジン
4-[2-(4-メチル-フェニルスルファニル)-6-フルオロ-フェニル]-ピペリジン
4-[2-(4-クロロ-フェニルスルファニル)-6-フルオロ-フェニル]-ピペリジン
4-[2-(2-フルオロ-4-メチル-フェニルスルファニル)-6-フルオロ-フェニル]-ピペリジン
4-[2-(2-フルオロ-4-メトキシ-フェニルスルファニル)-6-フルオロ-フェニル]-ピペリジン
4-[2-(2,4-ジフルオロ-フェニルスルファニル)-6-フルオロ-フェニル]-ピペリジン
4-[2-(2-クロロ-4-メトキシ-フェニルスルファニル)-6-フルオロ-フェニル]-ピペリジン
4-[2-(4-メトキシ-フェニルスルファニル)-6-フルオロ-フェニル]-ピペリジン
4-[2-(4-フルオロ-フェニルスルファニル)-6-フルオロ-フェニル]-ピペリジン
4-[2-(2-クロロ-フェニルスルファニル)-4-フルオロ-フェニル]-ピペリジン
4-[2-(4-フルオロ-フェニルスルファニル)-4-フルオロ-フェニル]-ピペリジン,
から選択される化合物またはその薬学的に許容される塩である。
a) 以下の式II
b) 式III
c) パラジウムまたは銅の触媒の存在下における、式V
d) 式VI
からなる、式Iで表される化合物を製造する方法に関する。
(医薬調合物)
本発明の化合物は、単回または複数回の投与において、単独でまたは薬学的に許容される担体または賦形剤と組み合わせて投与することができる。本発明の医薬調合物は、他の公知のアジュバントおよび賦形剤と同様に、「Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19 Edition, Gennaro, Ed., Mack Publishing Co., Easton, PA, 1995」に開示されているような従来の技術のとおりに、薬学的に許容される担体または希釈剤とともに製剤化することができる。
a) 以下の式II
b) 式III
c) パラジウムまたは銅の触媒の存在下において、式V
d) 式VI
(中間体の製造)
1-ブロモ-2-(4-クロロ-フェニルスルファニル)-5-(トリフルオロメチル)-ベンゼン (1aのための中間体)
撹拌しているトリス(ジベンジリデン)ジパラジウム(0) (Pd2dba3, 0.183 g, 0.2 mmol) およびビス(2-ジフェニルホスフィノフェニル)エーテル (DPEphos, 0.215 g, 0.2 mmol) のトルエン溶液 (80 mL) に、3-ブロモ-4-ヨードベンゾ三フッ化物 (7.02 g, 20 mmol; 2-ブロモ-4-トリフルオロメチル-フェニルアミン から、「Tunney and Stille J. Org. Chem. 1987, 52, 748-753」による一般的な方法に従って製造)、 4-クロロチオフェノール(2.89 g, 20 mmol) およびtert-カリウムブトキシド (2.46 g, 22 mmol) を室温 (rt) で添加した。上記反応混合物を100 °Cで2.5時間撹拌し、その後室温(rt)に冷却しセライトを通してろ過した。溶剤を蒸発により除去して、粗生成物をシリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィー(溶出液: 酢酸エチル/ヘプタン 2:8) により精製し、油状物として4.53 g (81%) の1-ブロモ-2-(4-クロロ-フェニルスルファニル)-5-(トリフルオロメチル)-ベンゼンを得た。
1-ブロモ-2-(4-クロロ-2-メチル-フェニルスルファニル)-ベンゼン (1j のための中間体) 。4-クロロ-1-ヨード-2-メチル-ベンゼンおよび2-ブロモ-ベンゼンチオールから製造した。
1-ブロモ-2-(2,4-ジクロロ-フェニルスルファニル)-ベンゼン (1l のための中間体)。2,4-ジクロロ-ベンゼンチオールおよび2-ブロモ-1-ヨード-ベンゼンから製造した。
1-ブロモ-2-(2-クロロ-4-メトキシ-フェニルスルファニル)-ベンゼン (1m のための中間体)。2-ブロモ-ベンゼンチオールおよび2-クロロ-1-ヨード-4-メトキシ-ベンゼン (「Tunney and Stille J. Org. Chem. 1987, 52, 748-753」による一般的な方法におけるジアゾ化、それに続く「Uozumi et al. J. Org. Chem. 1993, 58, 1945-1945」による一般的方法に従うヨウ化メチルを用いたアルキル化によって4-アミノ-3-クロロ-フェノールから製造した。)から製造した。
1-ブロモ-2-(4-クロロ-フェニルスルファニル)-ベンゼン (2a のための中間体)。4-クロロ-ベンゼンチオールおよび1-ブロモ-2-ヨード-ベンゼンから製造した。
2-ブロモ-5-フルオロ-1-(4-メトキシ-フェニルスルファニル)-ベンゼン (2bのための中間体) 。4-メトキシ-ベンゼンチオールおよび2-ブロモ-4-フルオロ-1-ヨード-ベンゼン (「Tunney and Stille J. Org. Chem. 1987, 52, 748-753」による一般的な方法に従ってジアゾ化により2-ブロモ-4-フルオロ-フェニルアミンから製造した。) から製造した。
1,5-ジブロモ-2-(2,4-ジメチル-フェニルスルファニル)-ベンゼン (2e のための中間体)。2,4-ジメチル-ベンゼンチオールおよび2,4-ジブロモ-1-ヨード-ベンゼン (「Tunney and Stille J. Org. Chem. 1987, 52, 748-753」による一般的な方法に従ってジアゾ化により2,4-ジブロモ-フェニルアミンから製造した。) から製造した。
1-ブロモ-2-(4-クロロ-フェニルスルファニル)-5-メチル-ベンゼン (2g のための中間体)。4-クロロ-ベンゼンチオールおよび2-ブロモ-1-ヨード-4-メチル-ベンゼンから製造した。
1-ブロモ-2-(4-メチル-フェニルスルファニル)-5-トリフルオロメチル-ベンゼン (2h のための中間体) 。4-メチル-ベンゼンチオールおよび3-ブロモ-4-ヨード-ベンゾ三フッ化物から製造した。
1-ブロモ-5-フルオロ-2-(3-メトキシ-フェニルスルファニル)-ベンゼン (2mのための中間体) 。3-メトキシ-ベンゼンチオールおよび2-ブロモ-4-フルオロ-1-ヨード-ベンゼンから製造した。
1-ブロモ-2-(2-クロロ-フェニルスルファニル)-5-フルオロ-ベンゼン (2r のための中間体) 。2-クロロ-ベンゼンチオールおよび2-ブロモ-4-フルオロ-1-ヨード-ベンゼンから製造した。
1-ブロモ-2-(2,4-ジクロロ-フェニルスルファニル)-5-フルオロ-ベンゼン (2s のための中間体) 。2,4-ジクロロ-ベンゼンチオールおよび2-ブロモ-4-フルオロ-1-ヨード-ベンゼンから製造した。
1-ブロモ-2-(2,4-ジフルオロ-フェニルスルファニル)-5-フルオロ-ベンゼン (2t のための中間体)。 2,4-ジフルオロ-ベンゼンチオールおよび2-ブロモ-4-フルオロ-1-ヨード-ベンゼンから製造した。
1-ブロモ-2-(2,4-ジメチル-フェニルスルファニル)-3-フルオロ-ベンゼン (2u のための中間体) 。2,4-ジメチル-ベンゼンチオールおよび1-ブロモ-3-フルオロ-2-ヨード-ベンゼンから製造した。
1-ブロモ-5-フルオロ-2-(フェニルスルファニル)-ベンゼン (2v のための中間体)。ベンゼンチオールおよび2-ブロモ-4-フルオロ-1-ヨード-ベンゼンから製造した。
4-(5-フルオロ-2-メルカプト-フェニル)-4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル (2a1〜2a6のための中間体)
2-ブロモ-4-フルオロ-チオフェノール(6.0 g, 28.9 mmol) の乾燥テトラヒドロフラン (THF, 25 mL) 溶液に、メチルリチウム (クメン/THF 中で1M, 28.9 mL, 28.9 mmol) を-78°Cでゆっくりと添加した。-78 oCで30分間置いた後に、tert-ブチルリチウム (THF中で1.7 M, 39.9mL, 63.8 mmol) を添加し、反応混合物を-78 °Cで30分間撹拌した。4-オキソ-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル (5.77 g, 28.9 mmol) のTHF溶液(20 mL)を添加し、上記反応混合物を室温まで温めて一晩撹拌した。水 (50 mL) および酢酸エチル (25 mL) を添加して、有機相を廃棄した。水相を酢酸エチル (50 mL) および塩化アンモニウム飽和水溶液 (25 mL)で抽出した。有機相を塩化アンモニウム飽和水溶液 (25 mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させることにより粗生成物を得た。上記粗生成物をシリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィー(溶出液: ヘプタン中の酢酸エチルの量を増加 (0-20%)させる) により精製した。収量: 4.67 g (49%)。
10 mLのマイクロウェーブバイアルに4-(2-ヒドロキシ-フェニル)-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル (0.30 g, 1.08 mmol)、N-フェニル-ビス(トリフルオロメタンスルホンイミド) (393 mg, 1.1 mmol) および炭酸カリウム(448 mg, 3.25 mmol) を添加した。THF (2.2 mL) を添加し、上記バイアルをセプタムで密閉した。上記混合物をマイクロウェーブ条件下、120°Cで10分間加熱した。上記混合物を室温まで冷却し、ジエチルエーテル(10 mL) で希釈した。上記混合物をセライトを通してろ過し、溶剤を蒸発させて、粗生成物をシリカゲルを用いたクロマトグラフィー (溶出液: ヘプタン中の酢酸エチルの量を増加 (0-100%)させる) により精製して、349 mgの4-(2-トリフルオロメタンスルホニルオキシ-フェニル)-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルを得た。この物質のいくらか (92 mg, 0.22 mmol) およびトリ-(イソ-プロピル)-シランチオール (59 mg, 0.31 mmol) を乾燥トルエン (1.1 mL) に溶解させ、10 mL のマイクロウェーブバイアル中に入れられた酢酸パラジウム(II) (5 mg, 0.022 mmol)、(S)-2,2'-ビス-(ジ-p-トリル-ホスファニル)-[1,1']ビナフタレニル (S-(-)-Tol-BINAP,16 mg, 0.024 mmol) およびナトリウム tert-ブトキシド (30 mg, 0.31 mmol) に添加した。THF (2.2 mL) を添加し、上記バイアルをセプタムで密閉した。上記混合物をマイクロウェーブ条件下、120°Cで30分間加熱した。上記反応混合物を室温まで冷却し、溶剤を蒸発させた。粗生成物をシリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィー (溶出液: ヘプタン中の酢酸エチルの量を増加 (0-100%)させる) により精製した。4-(2-トリ-イソ-プロピルシラニルスルファニル-フェニル)-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルの収量 : 64 mg (65%)。
4-(5-メトキシ-2-トリ-イソ-プロピルシラニルスルファニル-フェニル)-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル (3c1-3c4のための中間体) を同様の方法で、4-(2-ヒドロキシ-5-メトキシ-フェニル)-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルから製造した。この化合物を、2-ブロモ-4-メトキシ-フェノール(「Carreno et al. Synlett 1997, 1241-1242」による方法に従って4-メトキシ-フェノールから臭素化により製造)を4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルと結合させ、生成物を4-(2-ヒドロキシ-5-メチル-フェニル)-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルに関する記載のようにPd/Cおよび水素ガスで還元することにより製造した。
1-フルオロ-3-メトキシ-ベンゼン (10.0g, 79.3 mmol) の乾燥THF (100 mL) 溶液を、n-ブチルリチウム (ヘキサン中で1.6M, 49.8 mL, 79.3 mmol) で-78 °C において5時間処理した。4-オキソ-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル (15.8 g, 79.3 mmol) のTHF (50 mL) 溶液を温度が-65°C以下に維持される速度で添加し、反応混合物を室温に温め一晩撹拌した。塩化アンモニウム飽和水溶液 (50 mL) 、引き続き酢酸エチル (10 mL) を添加した。有機相を塩化アンモニウム飽和水溶液 (50 mL) で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して、減圧下で蒸発させることにより粗生成物を得た。シリカゲルを用いたクロマトグラフィー(溶出液: 酢酸エチル/ヘプタン 1:1)により精製することによって7.80 g (31%) の4-(2-フルオロ-6-メトキシ-フェニル)-4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルを得た。この化合物の酢酸 (70 mL) 溶液を還流下、濃塩酸水溶液(30 mL)で一晩処理した。揮発性物質を減圧下で除去し、残留物を塩化メチレン(100 mL)、ならびに重炭酸ナトリウム飽和水溶液(100 mL)および水酸化ナトリウム水溶液(10%, pHを11に調整するため)の混合物の間で分配させた。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、揮発性物質を減圧化で除去した。残留物を、酢酸(10 mL)中の33%臭化水素および濃臭化水素酸水溶液(20 mL)の混合物中で一晩還流させた。約15 mLの溶剤を減圧下で除去し、残留物を氷浴で3時間冷却することにより4.10 g (全収率59%) の4-(5-フルオロ-2-メトキシ-フェニル)-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジンを臭化水素酸塩として沈殿させた。1,2-ジクロロ-エタン (100 mL) およびトリエチルアミン (2.3 mL) 中のこの化合物のスラリー(4.10 g, 14.2 mmol)を30分間室温で撹拌した後に、Boc2O (2.78 g, 14.0 mmol) を添加した。一晩撹拌した後に、沈殿物をろ過し、ろ過物を塩化アンモニウム飽和水溶液(50 mL)で洗浄して、硫酸マグネシウムで乾燥した。揮発性物質を減圧下で除去し、1.02 g (23%) の4-(2-フルオロ-6-ヒドロキシ-フェニル)- 1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルを得た。上記物質を酢酸エチル (10 mL) およびエタノール (40 mL) の混合物に溶解させ、パール振とう装置を用いて5% Pd/C (0.1 g) および水素ガス(3 バール)で一晩処理した。触媒をろ過により除去し、揮発性物質を減圧下で除去した。残留物(1.0 g)を1,2-ジクロロ-エタン (20 mL) に懸濁し、0 °Cにおいて30分間エチル-ジ-イソ-プロピル-アミン (0.53 g, 4.1 mmol) で処理した後に、1,1,2,2,3,3,4,4,4-ノナフルオロ-ブタン-1-スルホニルフッ化物 (1.12 g, 3.7 mmol) を添加して、撹拌を室温で一晩続けた。沈殿物をろ過して、ろ過物を水(20 mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムでの乾燥、および蒸発により粗生成物を得た。シリカゲルを用いたクロマトグラフィー (溶出液: 酢酸エチル/ヘプタン 1:4) で精製することにより1.27 g (2段階で65%) の4-[2-フルオロ-6-(ノナフルオロブタン-1-スルホニルオキシ)-フェニル]-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルを得た。乾燥トルエン(25 mL)中のこの化合物(1.27 g, 2.2 mmol)およびナトリウム tert-ブトキシド(0.27 g, 2.9 mmol)の混合物を、Pd2dba3 (0.10 g, 0.11 mmol) およびDPEphos (0.12 g, 0.22 mmol) の乾燥トルエン溶液(25 mL)に添加した。トリ-イソ-プロピル-シランチオール (0.42 g, 2.2 mmol) を添加し、混合物を100°Cで5時間撹拌した。室温まで冷却した後、粗な混合物を水(50 mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して、揮発性物質を減圧下で除去した。残留物をシリカゲルを用いたクロマトグラフィー(溶出液: 酢酸エチル/ヘプタン 1:4)により精製し、0.8 g (78%) の4-(2-フルオロ-6-トリ-イソ-プロピルシラニルスルファニル-フェニル)-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルを得た。
2-ブロモ-4-フルオロ-1-メトキシ-ベンゼン (36.2 g, 176.7 mmol) および乾燥THF(25 mL)の混合物を、冷却したn-ブチルリチウム (ヘキサン中で2.1 M, 101 mL, 212.1 mmol) の乾燥THF(100 mL)溶液に、温度が-40 °Cより下に維持される速度で添加した。上記混合物を-78 °Cで30分間撹拌した後に、4-オキソ-ピペリジン-1-カルボン酸エチルエステル (30.4 g, 176.7 mmol) を温度が-50 °Cより下に維持される速度で添加した。その結果得られる混合物を室温まで温め、一晩撹拌を続けた。水 (100 mL) および酢酸エチル (100 mL) を添加した。有機相を塩化アンモニウム飽和水溶液(100 mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、および減圧下で蒸発させて52.3 g (>95%)の次の段階に使用するのに十分な純度を持つ4-(5-フルオロ-2-メトキシ-フェニル)-4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-カルボン酸エチルエステルを得た。この物質をトリエチル-シラン (100 mL) およびTFA(200 mL)に溶解させ、3日間室温で撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、残留物をシリカゲルを用いたクロマトグラフィー(溶出液: 酢酸エチル/ヘプタン 1:3)により精製して、44.4 g (約90%) の4-(5-フルオロ-2-メトキシ-フェニル)-ピペリジン-1-カルボン酸エチルエステルを得た。この物質を一晩、酢酸(75 mL)中の33%臭化水素および濃臭化水素酸水溶液(75 mL)中で還流した。粗な混合物は、氷浴で冷却され、18.9 g (43%)の臭化水素酸塩としての4-フルオロ-2-ピペリジン-4-イル-フェノールであった。ジクロロメタン (200 mL) 中の、この化合物のスラリー(23.9 g, 86.5 mmol)をトリエチルアミン (13.2 mL, 95.2 mmol) で1時間処理した後に、Boc2O (18.9 g, 86.5 mmol) を添加して30分間撹拌を続けた。粗な混合物を塩化アンモニウム飽和水溶液(50 mL)および水(25 mL)で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、揮発性物質を減圧下で除去した。残留物を結晶化して、14.2 g (55%) の4-(5-フルオロ-2-ヒドロキシ-フェニル)-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルを得た。この化合物を、4-(2-フルオロ-6-トリ-イソ-プロピルシラニルスルファニル-フェニル)-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルについての記載と同様の方法で、4-(5-フルオロ-2-トリ-イソ-プロピルシラニルスルファニル-フェニル)-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルに変換した。
4-(4-フルオロ-2-トリ-イソ-プロピルシラニルスルファニル-フェニル)-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル (3f1-3f13のための中間体)
4-(2-ヒドロキシ-5-メチル-フェニル)-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルに関して記載された方法を用いて、2-ブロモ-5-フルオロ-フェノールを4-(4-フルオロ-2-ヒドロキシ-フェニル)-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルに転化した。この化合物を、4-(2-フルオロ-6-トリ-イソ-プロピルシラニルスルファニル-フェニル)-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルに関する記載における条件下で、4-(4-フルオロ-2-トリイソプロピルシラニルスルファニル-フェニル)-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルに変換した。
この中間体を、4-(5-フルオロ-2-メルカプト-フェニル)-4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルに関する記載と同様の方法で、2-ブロモ-ベンゼンチオールおよび4-オキソ-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルから製造した。
(さらなる中間体の製造)
1-tert-ブトキシカルボニル-4-[2-(4-クロロフェニルスルファニル)-5-トリフルオロメチル-フェニル]-ピペリジン-4-オール (1a のための中間体)
n-ブチルリチウム (ヘキサン中2.5 M, 6.5 mL, 16.2 mmol) 溶液を、-78 °Cにおけるアルゴン下、撹拌している1-ブロモ-2-(4-クロロフェニルスルファニル)-5-(トリフルオロメチル)ベンゼン (5.96 g, 16.2 mmol) の乾燥THF溶液(40 mL)に、ゆっくりと添加した。上記溶液を10分間撹拌した後に、4-オキソ-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル (3.23 g, 16.2 mmol) を一度に添加した。上記溶液を室温に温め、その後一晩撹拌した。塩化アンモニウム飽和水溶液(80 mL)を添加して、上記溶液を酢酸エチル(80 mL)で抽出した。有機相を塩化ナトリウム飽和水溶液(50 mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して、溶剤を蒸発により除去した。粗生成物をシリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィー(溶出液: 酢酸エチル/ヘプタン 2:8) により精製し、表題化合物を白色の発泡体(white foam)として得た。収量: 4.53 g (57%)。
1-tert-ブトキシカルボニル-4-[2-(4-メトキシ-フェニルスルファニル)-フェニル]-ピペリジン-4-オール (1b のための中間体)
1-tert-ブトキシカルボニル-4-[2-(2,4-ジメチル-フェニルスルファニル)-5-(トリフルオロメチル-フェニル)-ピペリジン-4-オール (1c のための中間体)
1-tert-ブトキシカルボニル-4-[2-(4-クロロ-フェニルスルファニル)-4-フルオロ-フェニル]-ピペリジン-4-オール (1d のための中間体)
1-tert-ブトキシカルボニル-4-[2-(4-メトキシ-フェニルスルファニル)-4-フルオロ-フェニル]-ピペリジン-4-オール (1e のための中間体)
1-tert-ブトキシカルボニル-4-[2-(4-メチル-フェニルスルファニル)-5-メチル-フェニル]-ピペリジン-4-オール (1f のための中間体)
1-tert-ブトキシカルボニル-4-[2-(2,4-ジメチル-フェニルスルファニル)-5-メチル-フェニル]-ピペリジン-4-オール (1g のための中間体)
1-tert-ブトキシカルボニル-4-[2-(4-フルオロ-2-メチル-フェニルスルファニル)-5-メチル-フェニル]-ピペリジン-4-オール (1h のための中間体)
1-tert-ブトキシカルボニル-4-[2-(4-メトキシ-フェニルスルファニル)-5-メチル-フェニル]-ピペリジン-4-オール (1i のための中間体)
1-tert-ブトキシカルボニル-4-[2-(4-クロロ-2-メチル-フェニルスルファニル)-フェニル]-ピペリジン-4-オール (1j のための中間体)
1-tert-ブトキシカルボニル-4-[2-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニルスルファニル)-フェニル]-ピペリジン-4-オール (1k のための中間体)
1-tert-ブトキシカルボニル-4-[2-(2,4-ジクロロ-フェニルスルファニル)-フェニル]-ピペリジン-4-オール (1l のための中間体)
1-tert-ブトキシカルボニル-4-[2-(2-クロロ-4-メトキシ-フェニルスルファニル)-フェニル]-ピペリジン-4-オール (1m のための中間体)
1-tert-ブトキシカルボニル-4-[2-(4-クロロ-フェニルスルファニル)-フェニル]-ピペリジン-4-オール (2a のための中間体)
1-tert-ブトキシカルボニル-4-[2-(4-メトキシ-フェニルスルファニル)-5-フルオロ-フェニル]-ピペリジン-4-オール (2b のための中間体)
1-tert-ブトキシカルボニル-4-[2-(4-クロロ-フェニルスルファニル)-5-フルオロ-フェニル]-ピペリジン-4-オール (2c のための中間体)
1-tert-ブトキシカルボニル-4-[2-(4-メトキシ-フェニルスルファニル)-3-フルオロ-フェニル]-ピペリジン-4-オール (2d のための中間体)
1-tert-ブトキシカルボニル-4-[2-(2,4-ジメチル-フェニルスルファニル)-5-ブロモ-フェニル]-ピペリジン-4-オール (2e のための中間体)
1-tert-ブトキシカルボニル-4-[2-(4-メチル-フェニルスルファニル)-4-フルオロ-フェニル]-ピペリジン-4-オール (2f のための中間体)
1-tert-ブトキシカルボニル-4-[2-(4-クロロ-フェニルスルファニル)-5-メチル-フェニル]-ピペリジン-4-オール (2g のための中間体)
1-tert-ブトキシカルボニル-4-[2-(4-メチル-フェニルスルファニル)-5-トリフルオロメチル-フェニル]-ピペリジン-4-オール (2h のための中間体)
1-tert-ブトキシカルボニル-4-[2-(2,4-ジメチル-フェニルスルファニル)-5-フルオロ-フェニル]-ピペリジン-4-オール (2i のための中間体)
1-tert-ブトキシカルボニル-4-[2-(4-フルオロ-フェニルスルファニル)-5-フルオロ-フェニル]-ピペリジン-4-オール (2j のための中間体)
1-tert-ブトキシカルボニル-4-[2-(2-クロロ-4-フルオロ-フェニルスルファニル)-5-フルオロ-フェニル]-ピペリジン-4-オール (2k のための中間体)
1-tert-ブトキシカルボニル-4-[2-(4-メチル-フェニルスルファニル)-5-フルオロ-フェニル]-ピペリジン-4-オール (2l のための中間体)
1-tert-ブトキシカルボニル-4-[2-(3-メトキシ-フェニルスルファニル)-5-フルオロ-フェニル]-ピペリジン-4-オール (2m のための中間体)
1-tert-ブトキシカルボニル-4-[2-(2-クロロ-4-メチル-フェニルスルファニル)-5-フルオロ-フェニル]-ピペリジン-4-オール (2n のための中間体)
1-tert-ブトキシカルボニル-4-[2-(2-クロロ-4-メトキシ-フェニルスルファニル)-5-フルオロ-フェニル]-ピペリジン-4-オール (2o のための中間体)
1-tert-ブトキシカルボニル-4-[2-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニルスルファニル)-5-フルオロ-フェニル]-ピペリジン-4-オール (2p のための中間体)
1-tert-ブトキシカルボニル-4-[2-(2-フルオロ-4-メチル-フェニルスルファニル)-5-フルオロ-フェニル]-ピペリジン-4-オール (2q のための中間体)
1-tert-ブトキシカルボニル-4-[2-(2-クロロ-フェニルスルファニル)-5-フルオロ-フェニル]-ピペリジン-4-オール (2r のための中間体)
1-tert-ブトキシカルボニル-4-[2-(2,4-ジクロロ-フェニルスルファニル)-5-フルオロ-フェニル]-ピペリジン-4-オール (2s のための中間体)
1-tert-ブトキシカルボニル-4-[2-(2,4-ジフルオロ-フェニルスルファニル)-5-フルオロ-フェニル]-ピペリジン-4-オール (2t のための中間体)
1-tert-ブトキシカルボニル-4-[2-(2,4-ジメチル-フェニルスルファニル)-3-フルオロ-フェニル]-ピペリジン-4-オール (2u のための中間体)
1-tert-ブトキシカルボニル-4-[2-(フェニルスルファニル)-5-フルオロ-フェニル]-ピペリジン-4-オール (2v のための中間体)
1-tert-ブトキシカルボニル-4-[2-(4-ブロモ-2-フルオロ-フェニルスルファニル)-5-フルオロ-フェニル]-ピペリジン-4-オール (2x のための中間体) 、
を同様に、対応する上述の中間体から製造した。
2a1-2a6のためのさらなる中間体を、1-ブロモ-2-(4-クロロ-フェニルスルファニル)-5-(トリフルオロメチル)-ベンゼンに関して記載されているようなパラジウム触媒を用いたカップリングの方法により、4-ヒドロキシ-4-(2-メルカプト-5-フルオロ-フェニル)-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルおよび以下に記載するような適当に置換されたアリールヨウ化物から製造した。
1-tert-ブトキシカルボニル-4-[2-(3-クロロ-フェニルスルファニル)-5-フルオロ-フェニル]-ピペリジン-4-オール (2a1のための中間体) 。4-ヒドロキシ-4-(2-メルカプト-5-フルオロ-フェニル)-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルおよび1-クロロ-3-ヨード-ベンゼンから製造した。
1-tert-ブトキシカルボニル-4-[2-(3-フルオロ-フェニルスルファニル)-5-フルオロ-フェニル]-ピペリジン-4-オール (2a2のための中間体)。4-ヒドロキシ-4-(2-メルカプト-5-フルオロ-フェニル)-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルおよび1-フルオロ-3-ヨード-ベンゼンから製造した。
1-tert-ブトキシカルボニル-4-[2-(2-メチル-フェニルスルファニル)-5-フルオロ-フェニル]-ピペリジン-4-オール (2a5のための中間体)。4-ヒドロキシ-4-(2-メルカプト-5-フルオロ-フェニル)-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルおよび1-ヨード-2-メチル-ベンゼンから製造した。
1-tert-ブトキシカルボニル-4-[2-(2-フルオロ-フェニルスルファニル)-5-フルオロ-フェニル]-ピペリジン-4-オール (2a6のための中間体) 。4-ヒドロキシ-4-(2-メルカプト-5-フルオロ-フェニル)-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルおよび2-フルオロ-1-ヨード-ベンゼンから製造した。
(本発明の化合物)
方法A:
下記の「intermediates for 1a-1m」は「1a-1mのための中間体」を意味する。
1a, 4-[2-(4-クロロ-フェニルスルファニル)-5-トリフルオロメチル-フェニル]-ピペリジンフマル酸塩
クロロ-オキソ-酢酸メチルエステル (1.37 g, 11.2 mmol) を、撹拌している 1-tert-ブトキシカルボニル-4-[2-(4-クロロ-フェニルスルファニル)-5-トリフルオロメチル-フェニル]-ピペリジン-4-オール (0.98 g, 2.0 mmol) およびジメチル-ピリジン-4-イル-アミン (DMAP, 0.44 g, 3.6 mmol) の乾燥アセトニトリル溶液(6.4 mL)にアルゴン下0 °Cで添加した。上記反応混合物を室温にして、その後で一晩撹拌した。酢酸エチル (40 mL) を添加し、沈殿した塩をセライトを通したろ過により除去した。有機相を重炭酸ナトリウム飽和水溶液(40 mL)、塩化ナトリウム飽和水溶液(40 mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。揮発性物質を蒸発により除去し、粗な物質を減圧下で乾燥した。この物質をアルゴン下で乾燥トルエン(13 mL)に溶解させた。トリ-n-ブチル・スズ水素化物 (0.81 g, 3.0 mmol) および2-[(シアノ-ジメチル-メチル)-アゾ]-2-メチル-プロピオニトリル (AIBN, 82 mg, 0.5 mmol) を添加した。上記溶液をアルゴン下90 °Cで3.5時間撹拌した。溶剤を蒸発させ、粗な物質をシリカゲルを用いたクロマトグラフィー(溶出液: 酢酸エチル/ ヘプタン1:9)により精製し、4-[2-(4-クロロ-フェニルスルファニル)-5-トリフルオロメチル-フェニル]-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルを澄んだ油状物(clear oil)(0.77 g, 82%)として得た。この油状物をメタノール(8 mL)に溶解させ、ジエチルエーテル (2M, 8 mL) 中の塩化水素を0°Cで添加した。反応混合物を室温まで温め、一晩撹拌した。溶剤を蒸発により除去し、酢酸エチル (25 mL) を添加した。有機相を水酸化ナトリウム水溶液(2M, 8 mL)で抽出し、塩化ナトリウム飽和水溶液(10 mL)で洗浄して、硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして溶剤を蒸発により除去した。この物質(588 mg)を酢酸エチル (2.2 mL) に溶解させ、熱エタノール(96%, 4.4 mL)に溶解させたフマル酸(183 mg, 1.58 mmol)を添加した。表題化合物を白色固体として回収した。LC/MS (m/z) 372.1 (MH+); RT = 2.54; 純度 (UV, ELSD): 97%, 100%; 収量: 0.187 g (19%)。
方法B:
下記の「intermediates for 2a-c」は「2a-cのための中間体」を、「Crabtree-catalyst」は「Crabtree-触媒」をそれぞれ意味する。
濃塩酸水溶液(150 mL)を、撹拌している1-tert-ブトキシカルボニル-4-[2-(4-クロロ-フェニルスルファニル)-フェニル]-ピペリジン-4-オール (12.13 g, 28.9 mmol) の酢酸(450 mL)溶液に添加した。上記溶液を一晩還流し室温まで冷却して、その後氷浴上で撹拌した。水酸化ナトリウム飽和水溶液(250 mL)をゆっくりと添加して、不透明な溶液(unclear solution)を酢酸エチル (3 x 450 mL) で抽出した。混合した有機相を、塩化ナトリウム飽和水溶液(450 mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して、溶剤を蒸発により除去した。粗な物質(8.02 g)をTHF (195 mL) に溶解させジ-tert-ブチルジカルボナート (Boc2O, 6.96 g, 31.9 mmol) およびトリエチルアミン (5 mL) を添加した。上記混合物を一晩撹拌し、その後塩化アンモニウム飽和水溶液(200 mL)の添加によってクエンチさせた。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥して、溶剤を蒸発により除去した。粗な物質をシリカゲルを用いたクロマトグラフィー(溶出液: ヘプタン中の酢酸エチルの量を増加 (0-20%)させる)により精製し、4-[2-(4-クロロ-フェニルスルファニル)-フェニル]-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルを白色固体(5.63 g)として得た。この物質を塩化メチレン(130 mL)に溶解させた。水素ガス(3バール)をパール振とう装置を用いて溶液中に吹き入れ、(1,5-シクロオクタジエン)(ピリジン)(トリシクロヘキシルホスフィン)(ヘキサフルオロホスフィン)イリジウム(I) (クラブトリーの触媒, 0.495 g, 1.40 mmol) を添加して、水素化を一晩中続けさせた。上記触媒をろ過により除去し、粗生成物をシリカゲルを用いたクロマトグラフィー(溶出液: ヘプタン中の酢酸エチルの量を増加 (0-20%)させる)により精製して4-[2-(4-クロロ-フェニルスルファニル)-フェニル]-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル (5.37 g) を得た。この物質をメタノール(70 mL)に溶解させ、ジエチルエーテル (2M, 67 mL, 133 mmol) 中の塩化水素を添加して、反応混合物を一晩撹拌した。溶剤を蒸発により除去して、水酸化ナトリウム水溶液(2M, 200 mL)および酢酸エチル (400 mL) を添加した。相を分離して、水相を酢酸エチル (400 mL) で抽出した。混合した有機相を塩化ナトリウム飽和水溶液(300 mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して、溶剤を蒸発により除去した。残留物をシリカゲルを用いたクロマトグラフィー(溶出液: 5% トリエチル-アミンを含む酢酸エチル中のエタノールの量を増加 (0-25%)させる)により精製して4-[2-(4-クロロ-フェニルスルファニル)-フェニル]-ピペリジン (1.63 g) を得た。この物質をTHFに50°Cで溶解させ、シュウ酸(0.48 g)のTHF溶液をゆっくりと添加した。4-[2-(4-クロロ-フェニルスルファニル)-フェニル]-ピペリジンシュウ酸塩を白色固体として回収した。LC/MS (m/z) 304.0 (MH+); RT = 2.29; 純度 (UV, ELSD): 96%, 96%; 収量: 1.86 g (15%)。
2e, 4-[2-(2,4-ジメチル-フェニルスルファニル)-5-ブロモ-フェニル]-ピペリジンフマル酸塩を白色固体として回収した。LC/MS (m/z) 378.0 (MH+); RT = 2.50; 純度 (UV, ELSD): 99.3%, 98.5%。
2f, 4-[2-(4-メチル-フェニルスルファニル)-4-フルオロ-フェニル]-ピペリジントリフルオロ-酢酸塩を澄んだ油状物として回収した。LC/MS (m/z) 302.1 (MH+); RT = 2.12; 純度 (UV, ELSD): 73.3%, 97.9%。
2k, 4-[2-(2-クロロ-4-フルオロ-フェニルスルファニル)-5-フルオロ-フェニル]-ピペリジンシュウ酸塩を白色固体として回収した。LC/MS (m/z) 340.0 (MH+); RT = 2.20; 純度 (UV, ELSD): 95.1%, 100%。
2l, 4-[2-(4-メチル-4-フェニルスルファニル)-5-フルオロ-フェニル]-ピペリジンフマル酸塩を白色固体として回収した。LC/MS (m/z) 302.0 (MH+); RT = 2.26; 純度 (UV, ELSD): 96%, 99.7%。
2m, 4-[2-(3-メトキシ-フェニルスルファニル)-5-フルオロ-フェニル]-ピペリジンシュウ酸塩を白色固体として回収した。LC/MS (m/z) 318.0 (MH+); RT = 2.17; 純度 (UV, ELSD): 91.1%, 97.1%。
2n, 4-[2-(2-クロロ-4-メチル-フェニルスルファニル)-5-フルオロ-フェニル]-ピペリジンフマル酸塩を白色固体として回収した。LC/MS (m/z) 335.9 (MH+); RT = 2.24; 純度 (UV, ELSD): 95.8%, 99.6%。
2o, 4-[2-(2-クロロ-4-メトキシ-フェニルスルファニル)-5-フルオロ-フェニル]-ピペリジンフマル酸塩を白色固体として回収した。LC/MS (m/z) 352.2 (MH+); RT = 2.27; 純度 (UV, ELSD): 95.8%, 97.2%。
2s, 4-[2-(2,4-ジクロロ-フェニルスルファニル)-5-フルオロ-フェニル]-ピペリジンフマル酸塩を白色固体として回収した。LC/MS (m/z) 358.0 (MH+); RT = 2.34; 純度 (UV, ELSD): 97%, 99%。
2t, 4-[2-(2,4-ジフルオロ-フェニルスルファニル)-5-フルオロ-フェニル]-ピペリジンフマル酸塩を白色固体として回収した。LC/MS (m/z) 324.0 (MH+); RT = 2.11; 純度 (UV, ELSD): 97.0%, 100%。
2u, 4-[2-(2,4-ジメチル-フェニルスルファニル)-3-フルオロ-フェニル]-ピペリジントリフルオロ-酢酸塩を澄んだ油状物として回収した。LC/MS (m/z) 314.0 (MH+); RT = 2.33; 純度 (UV, ELSD): 85.3%, 98.5%。
2v, 4-[2-(フェニルスルファニル)-5-フルオロ-フェニル]-ピペリジントリフルオロ-酢酸塩を澄んだ油状物として回収した。LC/MS (m/z) 288.0 (MH+); RT = 2.06; 純度 (UV, ELSD): 98.6%, 99.4%。
2x, 4-[2-(4-ブロモ-2-フルオロ-フェニルスルファニル)-5-フルオロ-フェニル]-ピペリジントリフルオロ-酢酸塩を澄んだ油状物として回収した。LC/MS (m/z) 386.0 (MH+); RT = 2.16; 純度 (UV, ELSD): 96.7%, 99.3%。
2a2, 4-[2-(3-フルオロ-フェニルスルファニル)-5-フルオロ-フェニル]-ピペリジンシュウ酸塩を澄んだ油状物として回収した。LC/MS (m/z) 306.0 (MH+); RT = 2.23; 純度 (UV, ELSD): 90%, 99%。
2a3, 4-[2-(2-フルオロ-4-メトキシ-フェニルスルファニル)-5-フルオロ-フェニル]-ピペリジンフマル酸塩を白色固体として回収した。LC/MS (m/z) 336.0 (MH+); RT = 2.06; 純度 (UV, ELSD): 97.3%, 99.9%。
2a4, 4-[2-(2-メチル-4-メトキシ-フェニルスルファニル)-5-フルオロ-フェニル]-ピペリジントリフルオロ-酢酸塩を澄んだ油状物として回収した。LC/MS (m/z) 332.0 (MH+); RT = 2.16; 純度 (UV, ELSD): 96%, 100%。
2a5, 4-[2-(2-メチル-フェニルスルファニル)-5-フルオロ-フェニル]-ピペリジンフマル酸塩を白色固体として回収した。LC/MS (m/z) 302.1 (MH+); RT = 2.20; 純度 (UV, ELSD): 79.9%, 99.0%。
方法C:
下記の「HPLC purification」は「HPLC精製」を意味する。
4-(2-トリ-イソ-プロピルシラニルスルファニル-フェニル)-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル (38 mg, 0.085 mmol) および1-ヨード-4-トリフルオロメチル-ベンゼン (23 mg, 0.085 mmol) の混合物を乾燥脱気トルエン(0.3 mL)に溶解させた。Pd2dba3 (1 mg) および乾燥トルエン (0.2 mL) に溶解したDPEphos (1 mg) を添加した。この溶液にtert-ブトキシド (10 mg) およびテトラ-n-ブチルアンモニウムフッ化物(TBAF, THF 中で1M, 0.1 mL, 0.1 mmol) を添加し、反応混合物をアルゴン下110°Cで1時間撹拌した。上記溶液をろ過し、溶剤を蒸発により除去した。粗生成物をシリカゲルを用いたクロマトグラフィー(溶出液: ヘプタン中の酢酸エチルの量を増加 (0-100%)させる)により精製して、4-[2-(4-トリフルオロメチル-フェニルスルファニル)-フェニル]-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル (3a1) を澄んだ油状物(22 mg, 収率59%)として得た。この物質をメタノール(1 mL)に溶解させ、ジエチルエーテル (2M, 1mL) 中の塩化水素を添加して上記溶液を室温で一晩撹拌した。溶剤を蒸発により除去し、粗生成物をHPLC (標準的な溶出液中に0.1% TFAを含む) により精製して、4-[2-(4-トリフルオロメチル-フェニルスルファニル)-フェニル]-ピペリジン(3a1)をトリフルオロ-酢酸塩として得た。収量: 3.2 mg (全収率8%)。 LC/TOF (m/z) 338.0 (MH+); RT = 2.29分; 純度(UV, ELSD): 98.3%, 97.1%。
3a2, 4-[2-(2-クロロ-4-フルオロ-フェニルスルファニル)-フェニル]-ピペリジントリフルオロ-酢酸塩を2-クロロ-4-フルオロ-1-ヨード-ベンゼンから製造し、澄んだ油状物(5.0 mg)として回収した。LC/TOF (m/z) 322.0 (MH+); RT = 2.27分; 純度(UV, ELSD): 98.4%, 97.7%。
3a3, 4-[2-(4-メトキシ-2-メチル-フェニルスルファニル)-フェニル]-ピペリジントリフルオロ-酢酸塩を1-ヨード-4-メトキシ-2-メチル-ベンゼンから製造し、澄んだ油状物(5.8 mg)として回収した。LC/MS (m/z) 314.0 (MH+); RT = 2.24分; 純度 (UV, ELSD): 98.4%, 100%。
3a4, 4-[2-(2,4-ジフルオロ-フェニルスルファニル)-フェニル]-ピペリジントリフルオロ-酢酸塩を2,4-ジフルオロ-1-ヨード-ベンゼンから製造し、澄んだ油状物(3.7 mg)として回収した。LC/MS (m/z) 306.0 (MH+); RT = 2.24分; 純度(UV, ELSD): 97.9%, 100%。
3a5, 4-[2-(2,3-ジメチル-フェニルスルファニル)-フェニル]-ピペリジントリフルオロ-酢酸塩を1-ヨード-2,3-ジメチル-ベンゼンから製造し、澄んだ油状物(6.0 mg)として回収した。LC/MS (m/z) 298.1 (MH+); RT = 2.37分; 純度(UV, ELSD): 95.9%, 95.9%。
3b4, 4-[2-(4-フルオロ-3-メトキシ-フェニルスルファニル)-5-メチル-フェニル]-ピペリジントリフルオロ-酢酸塩を2-フルオロ-4-ヨード-1-メトキシ-ベンゼン(3-フルオロ-4-メトキシ-フェニルアミンから「Tunney and Stille J. Org. Chem. 1987, 52, 748-753」による一般的な方法に従いジアゾ化によって製造した)から製造し、澄んだ油状物(4.3 mg)として回収した。LC/MS (m/z) 332.0 (MH+); RT = 2.20分; 純度(UV, ELSD): 88.1%, 100%。
3b5, 4-[2-(3-フルオロ-2-メチル-フェニルスルファニル)-5-メチル-フェニル]-ピペリジントリフルオロ-酢酸塩を1-フルオロ-3-ヨード-2-メチル-ベンゼンから製造し、澄んだ油状物(5.2 mg)として回収した。LC/MS (m/z) 315.9 (MH+) ; RT = 2.34分; 純度 (UV, ELSD): 88.9%, 97.5%。
3b6, 4-[2-(3-フルオロ-4-メチル-フェニルスルファニル)-5-メチル-フェニル]-ピペリジントリフルオロ-酢酸塩を2-フルオロ-4-ヨード-1-メチル-ベンゼンから製造し、澄んだ油状物(6.1 mg)として回収した。LC/MS (m/z) 316.0 (MH+); RT = 2.34分; 純度(UV, ELSD): 99.1%, 100%。
3b7, 4-[2-(5-クロロ-2-フルオロ-フェニルスルファニル)-5-メチル-フェニル]-ピペリジントリフルオロ-酢酸塩を4-クロロ-1-フルオロ-2-ヨード-ベンゼンから製造し、澄んだ油状物(5.8 mg)として回収した。LC/MS (m/z) 336.1 (MH+); RT = 2.34分; 純度(UV, ELSD): 92.6%, 99.9%。
3b8, 4-[2-(2-クロロ-4-フルオロ-フェニルスルファニル)-5-メチル-フェニル]-ピペリジントリフルオロ-酢酸塩を2-クロロ-4-フルオロ-1-ヨード-ベンゼンから製造し、澄んだ油状物(6.0 mg)として回収した。LC/MS (m/z) 336.1 (MH+); RT = 2.34分; 純度(UV, ELSD): 98.0%, 100%。
3b9, 4-[2-(3-メトキシ-フェニルスルファニル)-5-メチル-フェニル]-ピペリジントリフルオロ-酢酸塩を1-ヨード-3-メトキシ-ベンゼンから製造し、澄んだ油状物(4.0 mg)として回収した。LC/MS (m/z) 313.9 (MH+); RT = 2.18分; 純度(UV, ELSD): 92.6%, 99.9%。
3b10, 4-[2-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニルスルファニル)-5-メチル-フェニル]-ピペリジントリフルオロ-酢酸塩を4-クロロ-2-フルオロ-1-ヨード-ベンゼンから製造し、澄んだ油状物(6.1 mg)として回収した。LC/MS (m/z) 336.2 (MH+); RT = 2.37分; 純度(UV, ELSD): 93.4%, 99.9%。
3b11, 4-[2-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニルスルファニル)-5-メチル-フェニル]-ピペリジントリフルオロ-酢酸塩を1-クロロ-2-フルオロ-3-ヨード-ベンゼンから製造し、澄んだ油状物(6.3 mg)として回収した。LC/MS (m/z) 336.0 (MH+); RT = 2.35分; 純度(UV, ELSD): 97.8%, 99.8%。
3b12, 4-[2-(2,4-ジフルオロ-フェニルスルファニル)-5-メチル-フェニル]-ピペリジントリフルオロ-酢酸塩を2,4-ジフルオロ-1-ヨード-ベンゼンから製造し、澄んだ油状物(3.7 mg)として回収した。LC/MS (m/z) 319.7 (MH+); RT = 2.22分; 純度(UV, ELSD): 92.5%, 99.9%。
3c1, 4-[2-(4-メチル-フェニルスルファニル)-5-メトキシ-フェニル]-ピペリジントリフルオロ-酢酸塩を1-ヨード-4-メチル-ベンゼンから製造し、澄んだ油状物(2.6 mg)として回収した。LC/MS (m/z) 314.1 (MH+); RT = 2.21分; 純度(UV, ELSD): 89.2%, 100%。
3c2, 4-[2-(4-フルオロ-フェニルスルファニル)-5-メトキシ-フェニル]-ピペリジントリフルオロ-酢酸塩を1-フルオロ-4-ヨード-ベンゼンから製造し、澄んだ油状物(2.1 mg)として回収した。LC/MS (m/z) 318.1 (MH+); RT = 2.13分; 純度(UV, ELSD): 80.9%, 99.2%。
3c3, 4-[2-(2-メチル-4-メトキシ-フェニルスルファニル)-5-メトキシ-フェニル]-ピペリジントリフルオロ-酢酸塩を4-ヨード-2-メチル-1-メトキシ-ベンゼン(2-メチル-4-メトキシ-フェニルアミンから「Tunney and Stille J. Org. Chem. 1987, 52, 748-753」による一般的な方法に従いジアゾ化によって製造)から製造し、澄んだ油状物(2.5 mg)として回収した。LC/MS (m/z) 344.1 (MH+); RT = 2.17分; 純度(UV, ELSD): 93.6%, 99.8%。
3c4, 4-[2-(4-フルオロ-2-メチル-フェニルスルファニル)-5-メトキシ-フェニル]-ピペリジントリフルオロ-酢酸塩を4-フルオロ-1-ヨード-2-メチル-ベンゼンから製造し、澄んだ油状物(2.2 mg)として回収した。LC/MS (m/z) 332.0 (MH+); RT = 2.25分; 純度(UV, ELSD): 87.6%, 75.3%。
3d1, 4-[2-(3-メトキシ-フェニルスルファニル)-6-フルオロ-フェニル]-ピペリジントリフルオロ-酢酸塩を1-ヨード-3-メトキシ-ベンゼンから製造し、澄んだ油状物(2.3 mg)として回収した。LC/MS (m/z) 332.0 (MH+); RT = 2.03分; 純度(UV, ELSD): 98.7%, 100%。
3d4, 4-[2-(4-メトキシ-2-メチル-フェニルスルファニル)-6-フルオロ-フェニル]-ピペリジントリフルオロ-酢酸塩を4-ヨード-2-メチル-1-メトキシ-ベンゼン (2-メチル-4-メトキシ-フェニルアミンから「Tunney and Stille J. Org. Chem. 1987, 52, 748-753」による一般的な方法に従いジアゾ化によって製造)から製造し、澄んだ油状物(2.2 mg)として回収した。LC/MS (m/z) 332.1 (MH+); RT = 2.14分; 純度(UV, ELSD): 96.9%, 100%。
3d5, 4-[2-(2-メトキシ-フェニルスルファニル)-6-フルオロ-フェニル]-ピペリジントリフルオロ-酢酸塩を1-ヨード-2-メトキシ-ベンゼンから製造し、澄んだ油状物(1.7 mg)として回収した。LC/MS (m/z) 317.9 (MH+); RT = 1.98分; 純度(UV, ELSD): 98.7%, 100%。
3d6, 4-[2-(4-フルオロ-2-メチル-フェニルスルファニル)-6-フルオロ-フェニル]-ピペリジントリフルオロ-酢酸塩を4-フルオロ-1-ヨード-2-メチル-ベンゼンから製造し、澄んだ油状物(2.3 mg)として回収した。LC/MS (m/z) 332.0 (MH+); RT = 2.16分; 純度(UV, ELSD): 96.3%, 100%。
3d9, 4-[2-(3-フルオロ-2-メチル-フェニルスルファニル)-6-フルオロ-フェニル]-ピペリジントリフルオロ-酢酸塩を1-フルオロ-3-ヨード-2-メチル-ベンゼンから製造し、澄んだ油状物(1.8 mg)として回収した。LC/MS (m/z) 319.9 (MH+); RT = 2.18分; 純度(UV, ELSD): 94.6%, 100%。
3d10, 4-[2-(3-クロロ-フェニルスルファニル)-6-フルオロ-フェニル]-ピペリジントリフルオロ-酢酸塩を1-クロロ-3-ヨード-ベンゼンから製造し、澄んだ油状物(1.7 mg)として回収した。LC/MS (m/z) 321.9 (MH+); RT = 2.15分; 純度(UV, ELSD): 94.1%, 99.6%。
3d11, 4-[2-(3-フルオロ-フェニルスルファニル)-6-フルオロ-フェニル]-ピペリジントリフルオロ-酢酸塩を1-フルオロ-3-ヨード-ベンゼンから製造し、澄んだ油状物(3.4 mg)として回収した。LC/MS (m/z) 305.8 (MH+); RT = 2.04分; 純度(UV, ELSD): 92.6%, 100%。
3d12, 4-[2-(2-フルオロ-フェニルスルファニル)-6-フルオロ-フェニル]-ピペリジントリフルオロ-酢酸塩を1-フルオロ-2-ヨード-ベンゼンから製造し、澄んだ油状物(3.5 mg)として回収した。LC/MS (m/z) 305.9 (MH+); RT = 2.00分; 純度(UV, ELSD): 92.5%, 99.9%。
3d13, 4-[2-(4-フルオロ-3-メトキシ-フェニルスルファニル)-6-フルオロ-フェニル]-ピペリジントリフルオロ-酢酸塩を1-フルオロ-4-ヨード-2-メトキシ-ベンゼン(4-フルオロ-3-メトキシ-フェニルアミンから「Tunney and Stille J. Org. Chem. 1987, 52, 748-753」による一般的な方法に従いジアゾ化によって製造)から製造し、澄んだ油状物(1.2 mg)として回収した。LC/MS (m/z) 336.0 (MH+); RT = 2.07分; 純度(UV, ELSD): 91.7%, 100%。
3d16, 4-[2-(4-トリフルオロメチル-フェニルスルファニル)-6-フルオロ-フェニル]-ピペリジントリフルオロ-酢酸塩を1-ヨード-4-トリフルオロメチル-ベンゼンから製造し、澄んだ油状物(2.0 mg)として回収した。LC/MS (m/z) 356.2 (MH+); RT = 2.29分; 純度(UV, ELSD): 91.5%, 93.4%。
3d17, 4-[2-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニルスルファニル)-6-フルオロ-フェニル]-ピペリジントリフルオロ-酢酸塩を1-クロロ-2-フルオロ-3-ヨード-ベンゼンから製造し、澄んだ油状物(1.2 mg)として回収した。LC/MS (m/z) 340.1 (MH+); RT = 2.17分; 純度(UV, ELSD): 90.8%, 99.7%。
3d18, 4-[2-(4-メチル-フェニルスルファニル)-6-フルオロ-フェニル]-ピペリジントリフルオロ-酢酸塩を1-ヨード-4-メチル-ベンゼンから製造し、澄んだ油状物(3.2 mg)として回収した。LC/MS (m/z) 302.1 (MH+); RT = 2.15分; 純度(UV, ELSD): 89.9%, 98.7%。
3d19, 4-[2-(4-クロロ-フェニルスルファニル)-6-フルオロ-フェニル]-ピペリジントリフルオロ-酢酸塩を1-クロロ-4-ヨード-ベンゼンから製造し、澄んだ油状物(2.6 mg)として回収した。LC/MS (m/z) 321.7 (MH+); RT = 2.19分; 純度(UV, ELSD): 89.3%, 100%。
3d20, 4-[2-(3,4-ジメチル-フェニルスルファニル)-6-フルオロ-フェニル]-ピペリジントリフルオロ-酢酸塩を4-ヨード-1,2-ジメチル-ベンゼンから製造し、澄んだ油状物(2.5 mg)として回収した。LC/MS (m/z) 316.0 (MH+); RT = 2.26分; 純度(UV, ELSD): 89.1%, 99.5%.
3d21, 4-[2-(2-フルオロ-4-メチル-フェニルスルファニル)-6-フルオロ-フェニル]-ピペリジントリフルオロ-酢酸塩を2-フルオロ-1-ヨード-4-メチル-ベンゼンから製造し、澄んだ油状物(2.9 mg)として回収した。LC/MS (m/z) 319.9 (MH+); RT = 2.13分; 純度(UV, ELSD): 89.0%, 100%。
3d23, 4-[2-(2-フルオロ-4-メトキシ-フェニルスルファニル)-6-フルオロ-フェニル]-ピペリジントリフルオロ-酢酸塩を2-フルオロ-1-ヨード-4-メトキシ-ベンゼン (MOJJMOJJ) から製造し、澄んだ油状物(1.1 mg)として回収した。LC/MS (m/z) 336.1 (MH+); RT = 2.05分; 純度(UV, ELSD): 86.0%, 100%。
3d24, 4-[2-(2,4-ジフルオロ-フェニルスルファニル)-6-フルオロ-フェニル]-ピペリジントリフルオロ-酢酸塩を2,4-ジフルオロ-1-ヨード-ベンゼンから製造し、澄んだ油状物(1.0 mg)として回収した。LC/MS (m/z) 324.1 (MH+); RT = 2.05分; 純度(UV, ELSD): 85.8%, 99.9%。
3d25, 4-[2-(2-クロロ-4-メトキシ-フェニルスルファニル)-6-フルオロ-フェニル]-ピペリジントリフルオロ-酢酸塩を2-クロロ-1-ヨード-4-メトキシ-ベンゼン (2-クロロ-4-メトキシ-フェニルアミンから「Tunney and Stille J. Org. Chem. 1987, 52, 748-753」による一般的な方法に従いジアゾ化によって製造)から製造し、澄んだ油状物(2.8 mg)として回収した。LC/MS (m/z) 352.2 (MH+); RT = 2.16分; 純度(UV, ELSD): 85.3%, 98.9%。
3d26, 4-[2-(4-メトキシ-フェニルスルファニル)-6-フルオロ-フェニル]-ピペリジントリフルオロ-酢酸塩を1-ヨード-4-メトキシ-ベンゼンから製造し、澄んだ油状物(3.7 mg)として回収した。LC/MS (m/z) 318.1 (MH+); RT = 2.02分; 純度(UV, ELSD): 81.2%, 100%。
3e2, 4-[2-(2-メトキシ-フェニルスルファニル)-5-フルオロ-フェニル]-ピペリジントリフルオロ-酢酸塩を1-ヨード-2-メトキシ-ベンゼンから製造し、澄んだ油状物(3.0 mg)として回収した。LC/MS (m/z) 318.1 (MH+); RT = 2.02分; 純度(UV, ELSD): 96.0%, 99.8%。
3e3, 4-[2-(4-トリフルオロメトキシ-フェニルスルファニル)-5-フルオロ-フェニル]-ピペリジントリフルオロ-酢酸塩を1-ヨード-4-トリフルオロメトキシ-ベンゼンから製造し、澄んだ油状物(7.0 mg)として回収した。LC/MS (m/z) 371.9 (MH+); RT = 2.38分; 純度(UV, ELSD): 94.7%, 98.7%。
3e4, 4-[2-(4-フルオロ-2-メチル-フェニルスルファニル)-5-フルオロ-フェニル]-ピペリジントリフルオロ-酢酸塩を4-フルオロ-1-ヨード-2-メチル-ベンゼンから製造し、澄んだ油状物(4.1 mg)として回収した。LC/MS (m/z) 320.0 (MH+); RT = 2.21分; 純度(UV, ELSD): 94.1%, 99.8%。
3e5, 4-[2-(4-トリフルオロメチル-フェニルスルファニル)-5-フルオロ-フェニル]-ピペリジントリフルオロ-酢酸塩を1-ヨード-4-トリフルオロメチル-ベンゼンから製造し、澄んだ油状物(3.9 mg)として回収した。LC/MS (m/z) 356.1 (MH+); RT = 2.33分; 純度(UV, ELSD): 92.6%, 100%。
3e6, 4-[2-(3-メチル-フェニルスルファニル)-5-フルオロ-フェニル]-ピペリジントリフルオロ-酢酸塩を1-ヨード-3-メチル-ベンゼンから製造し、澄んだ油状物(4.5 mg)として回収した。LC/MS (m/z) 302.1 (MH+); RT = 2.19分; 純度(UV, ELSD): 860%, 87.8%。
3e10, 4-[2-(4-フルオロ-3-メトキシ-フェニルスルファニル)-5-フルオロ-フェニル]-ピペリジントリフルオロ-酢酸塩を2-フルオロ-4-ヨード-1-メトキシ-ベンゼン (3-フルオロ-4-メトキシ-フェニルアミンから「Tunney and Stille J. Org. Chem. 1987, 52, 748-753」による一般的な方法に従いジアゾ化によって製造) から製造し、澄んだ油状物(3.7 mg)として回収した。LC/MS (m/z) 336.0 (MH+); RT = 2.11分; 純度(UV, ELSD): 73.4%, 88.6%。
3f1, 4-[2-(2-メチル-フェニルスルファニル)-4-フルオロ-フェニル]-ピペリジントリフルオロ-酢酸塩を1-ヨード-2-メチル-ベンゼンから製造し、澄んだ油状物(4.1 mg)として回収した。LC/MS (m/z) 302.1 (MH+); RT = 2.20分; 純度(UV, ELSD): 98.3%, 100%。
3f2, 4-[2-(2-クロロ-フェニルスルファニル)-4-フルオロ-フェニル]-ピペリジントリフルオロ-酢酸塩を1-クロロ-2-ヨード-ベンゼンから製造し、澄んだ油状物(4.1 mg)として回収した。LC/MS (m/z) 321.8 (MH+); RT = 2.19分; 純度(UV, ELSD): 96.6%, 100%。
3f3, 4-[2-(4-フルオロ-フェニルスルファニル)-4-フルオロ-フェニル]-ピペリジントリフルオロ-酢酸塩を1-フルオロ-4-ヨード-ベンゼンから製造し、澄んだ油状物(2.7 mg)として回収した。LC/MS (m/z) 305.8 (MH+); RT = 2.14分; 純度(UV, ELSD): 87.6%, 99.8%。
3f4, 4-[2-(3,4-ジメチル-フェニルスルファニル)-4-フルオロ-フェニル]-ピペリジントリフルオロ-酢酸塩を1-ヨード-3,4-ジメチル-ベンゼンから製造し、澄んだ油状物(4.9 mg)として回収した。LC/MS (m/z) 315.9 (MH+); RT = 2.35分; 純度(UV, ELSD): 91.7%, 100%。
3f9, 4-[2-(2,3-ジメチル-フェニルスルファニル)-4-フルオロ-フェニル]-ピペリジントリフルオロ-酢酸塩を1-ヨード-2,3-ジメチル-ベンゼンから製造し、澄んだ油状物(5.6 mg)として回収した。LC/MS (m/z) 316.0 (MH+); RT = 2.34分; 純度(UV, ELSD): 97.4%, 99.8%。
3f10, 4-[2-(3-フルオロ-2-メチル-フェニルスルファニル)-4-フルオロ-フェニル]-ピペリジントリフルオロ-酢酸塩を1-フルオロ-2-メチル-3-ヨード-ベンゼンから製造し、澄んだ油状物(4.0 mg)として回収した。LC/MS (m/z) 319.9 (MH+); RT = 2.26分; 純度(UV, ELSD): 85.5%, 99.9%。
3f13, 4-[2-(4-フルオロ-2-メチル-フェニルスルファニル)-4-フルオロ-フェニル]-ピペリジントリフルオロ-酢酸塩を4-フルオロ-1-ヨード-2-メチル-ベンゼンから製造し、澄んだ油状物(4.7 mg)として回収した。LC/MS (m/z) 320.1 (MH+); RT = 2.24分; 純度(UV, ELSD): 73.4%, 100%。
方法D:
下記の「intermediates for 4a」は「4aのための中間体」を、「Crabtree-catalyst」は「Crabtree-触媒」をそれぞれ意味する。
濃塩酸水溶液(38 mL)を、撹拌している1-tert-ブトキシカルボニル-4-[2-(4-メトキシカルボニル-フェニルスルファニル)-フェニル]-ピペリジン-4-オール (1.25 g, 4 mmol) の酢酸(12 mL)溶液に添加した。上記溶液を6時間還流し、室温まで冷却して、氷/水 (100 mL) の添加によりクエンチさせた。上記溶液を酢酸エチル(3x100 mL)で抽出した。混合した有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶剤を蒸発により除去した。この粗な物質をメタノール(25 mL)に溶解させ、ジエチルエーテル中の塩化水素(2M, 25 mL)を添加した。混合物を12時間還流し、溶剤を蒸発により除去した。残留物を水酸化ナトリウム水溶液(2M, 100 mL)と酢酸エチル (2x100 mL) との間で分配させた。酢酸エチル相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶剤を蒸発により除去した。この物質 (4-[2-(4-メトキシカルボニル-フェニルスルファニル)-フェニル] ピペリジン, 0.98 g, 3 mmol) を塩化メチレン(25 mL)に溶解させBoc2O (0.66 g, 3 mmol) を添加した。反応液を2時間撹拌し、クラブトリー触媒 (0.13 g, 0.16 mmol) を添加した。上記反応混合物をパール振とう装置において水素ガス(1.5バール)で一晩処理した。粗な混合物をシリカゲルのプラウ(plough)を通してろ過し、ろ過物を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルを用いたクロマトグラフィー(溶出液: 酢酸エチル/ヘプタン 1:2)により精製し、固体(0.495 g)を得た。0.285 gのこの物質を、ジエチルエーテルにおける塩化水素(2M, 25 mL)およびメタノール(25 mL)の混合物中、1時間還流した。溶剤を蒸発により除去して、水酸化ナトリウム水溶液(2M, 50 mL)および酢酸エチル(2x50 mL)を添加した。混合した有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶剤を蒸発により除去した。この物質(0.15 g)をTHF (25 mL) に溶解させ、リチウム・アルミニウム水素化物(50 mg, 1.32 mmol)を添加した。反応液を一晩撹拌した後に、反応を水(0.1 mL)および水酸化ナトリウム飽和水溶液(0.2 mL)でクエンチした。30分間撹拌後、水(1 mL)を添加し、沈殿物をろ過により除去した。有機ろ過相を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶剤を蒸発により除去した。粗生成物をシリカゲルを用いたクロマトグラフィー(溶出液: 酢酸エチル/トリエチルアミン/メタノール 8:1:2)により精製し、遊離塩基を得て、それをジエチルエーテル(2M, 5 mL)中の塩化水素から塩酸塩として沈殿させた。収量: 12.6 mg。 LC/MS (m/z) 300.0 (MH+); RT = 1.79; 純度 (UV, ELSD): 96.8%, 88%。
方法E:
5a, 4-[2-(2-フルオロ-4-メチル-アミン-フェニルスルファニル)-5-フルオロフェニル]-ピペリジントリフルオロ-酢酸塩
トルエン (2 mL) に溶解させた1-tert-ブトキシカルボニル-4-[2-(2-フルオロ-4-ブロモ-フェニルスルファニル)-5-フルオロ-フェニル]-ピペリジン (Boc-保護 2x, 0.1 g, 0.21 mmol) およびメチル-カルバミン酸tert-ブチルエステル (0.033g, 0.25 mmol; 「Lee et al. J. Am. Chem. Soc., 2003, 125, 7307-7312」の方法に従ってメチルアミンおよびBoc-2Oから製造 ) を撹拌しているビス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム(0) (Pddba2, 0.006 g, 0.011 mmol) およびラセミ体の 2,2'-ビス-ジフェニルホスファニル-[1,1']ビナフタレニル (BINAP, 0.009 g, 0.016 mmol) のトルエン(1 mL)溶液に添加した。ナトリウム tert-ブトキシド (0.028 g, 0.28 mmol) を添加し、反応混合物を100 °Cで一晩撹拌した。上記反応混合物を室温まで冷却し、トルエン(4x5 mL)を用いセライトを通してろ過し、生成物を溶出(elude)した。溶剤を蒸発により除去して、残留物を塩化メチレン(3 mL)に溶解させ、ジエチルエーテル中の塩化水素(4M, 0.25 mL)を添加して、反応液を一晩撹拌した。溶剤を蒸発により除去して、粗生成物をHPLCにより精製し、4-[2-(4-メチルアミン-フェニルスルファニル)-5-フルオロフェニル] ピペリジン 5aをトリフルオロ酢酸塩として得た。収量: 9.8 mg。 LC/MS (m/z) 335.2 (MH+); RT = 1.98; 純度 (UV, ELSD): 75.9%, 96.7%。
方法F:
下記の「Boc-protected 2x」は「Boc-保護 2x」を意味する。
撹拌している1-tert-ブトキシカルボニル-4-[2-(2-フルオロ-4-ブロモ-フェニルスルファニル)-5-フルオロ-フェニル]-ピペリジン (tert-ブチル-オキソ-カルボニル-保護2x) (0.12 g, 0.25 mmol) およびPd2dba3 (0.007 g, 0.015 mmol) の1,4-ジオキサン溶液(1 mL)にフッ化セシウム (0.084 g, 0.055 mmol)、ビニルトリ-n-ブチルスズ (0.083 g, 0.26 mmol) およびトリス-tert-ブチル-ホスフィン (0.091 mL, 10% ヘキサン溶液, 約 0.03 mmol) を添加した。反応混合物を50 °Cで一晩撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、アセトニトリル(20 mL)で希釈してろ過した。ろ過物をヘプタン (2 x 20 mL) で抽出し、アセトニトリル相を減圧下で濃縮した。残留物を塩化メチレン(5 mL)に溶解させ、ジエチルエーテル(4M, 0.25 mL)中の塩化水素を添加して、反応液を一晩撹拌した。溶剤を蒸発により除去し、粗生成物 (0.077 g) をHPLCにより精製して、4-[2-(2-フルオロ-4-ビニル-フェニルスルファニル)-5-フルオロフェニル]-ピペリジン 6a をトリフルオロ-酢酸塩として得た。LC/MS (m/z) 332.0 (MH+); RT = 2.30; 純度 (UV, ELSD): 80.9%, 89.3%。
(ラット皮質シナプトソームへの[3H]-5-HT取り込みの測定)
雄ウィスターラット(Wistar rats)(125-225 g)由来の全脳を、小脳を除いて、ガラス/テフロン・ホモジナイザーを用いて、1mM のニアラミドを加えた0.32 Mショ糖中で均質化(homogenized)した。ホモジネート(homogenate)を4 oC において600 x gで10分間遠心分離した。ペレット(pellet)を廃棄し、上清を20.000 x g で55分間遠心分離した。最終的に得られたペレットをこのアッセイ緩衝液(assay buffer)中で均質化(20秒)した(元の組織0.5 mg /ウェル)。試験化合物(または緩衝液)および10 nMの[3H]- 5-HTを96ウェルプレートに添加し、短時間振とうした。アッセイ緩衝液の組成:123 mM NaCl、4.82 mM KCl、0.973 mM CaCl2、1.12 mM MgSO4、12.66 mM Na2HPO4、2.97 mM NaH2PO4、0.162 mM EDTA、10 mMグルコースおよび1 mM アスコルビン酸。緩衝液は、37 °Cにおいて10分間、95% 02/5% C02で処理することにより酸素を包含させ、pHを 7.4に調整した。組織を0.2 mLの最終アッセイ容量に添加することによりインキュベーションを開始した。放射性リガンドとともに37 oCで15分間インキュベーションした後に、サンプルを減圧下、ユニフィルターGF/Cガラスファイバーフィルター(0.1%のポリエチレンイミンで1時間浸漬)で直接ろ過し、3 x 0.2 mLのアッセイ緩衝液で直ちに洗浄した。非特異的な取り込みは、シタロプラム(最終濃度10 μM)を用いて測定した。シタロプラムは、用量反応曲線のようなすべての実験において対照基準として含まれる。
([3H]メスレルギン(Mesulergine)の5-HT2C受容体への結合)
10〜20 pmol/mgタンパク質ヒト5-HT2C-VSV受容体を発現する細胞株(Euroscreen社)を氷冷した125 mM NaClを含む50 mM トリス pH 7.7緩衝液中に回収し、-80 o Cで保存した。実験の当日に細胞を急速に解凍し、ウルトラ-タラックス(Ultra-Thurax)を用いて50 mM トリス pH 7.7中で均質化させた。6〜30 μg タンパク質、[3H]メスレルギン(1 nM)および試験物質からなるアリコート(Aliqouts)を37 oCで30分間インキュベートした。アッセイ緩衝液(50 mM トリス pH 7.7)を用いて全結合を測定し、非特異的結合を100 μM 5-HTの存在下において定義した。結合したおよび遊離の[3H]メスレルギンをGF/Bフィルター(予め0.1% PEIに1/2時間浸漬)における減圧ろ過により分離して、シンチレーション計測器で計測した。
(蛍光測定法により測定される5-HT2C受容体の有効性)
この分析は、「Porter et al. British Journal of Pharmacology 1999, 128, 13」により記載される方法に以下の記載のような改変を施して実施した。実験の2日前に、10〜20 pmol/mgタンパク質ヒト5-HT2C-VSV受容体を発現するCHO細胞(Euroscreen社)を、実験当日に一層のコンフルエント層が得られるのに十分な濃度でプレートに播種した。細胞に95% の湿度での5% CO2インキュベーター中、37 oCにおいて色素をロードした(dye loaded)(Molecular Devices社のCa2+-キット、およびその説明書に従った)。レーザー強度を、約8000 RFUsの基底値が得られる適当なレベルにセットした。基底の蛍光における変動は10%未満である。30段階にわたって濃度を増加させた試験化合物を用いてEC50 値を評価した。試験物質の30段階にわたる濃度を用いて5-HTのEC85を調べ、IC50値を評価した。Ki 値をCheng-Prusoff式を用いて計算した。
Claims (12)
- 以下の一般式I、
式中、R1、R2、R3、R4、R5は、水素、ハロゲン、C 1−6 −アルキルおよびC 1−6 −アルキルオキシから独立して選択され;
R6、R7、R8、R9は、水素、ハロゲン、C 1−6 −アルキル、C 1−6 −アルキルオキシおよびハロ−C 1−6 −アルキルから独立して選択され;ただし、
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8およびR9のうちの少なくとも1つは水素とは異なることを条件とし;またR3がメチルの場合には、R1、R2、R4、R5、R6、R7、R8、R9のうちの少なくとも1つは水素とは異なることも条件とする、
上記化合物またはその塩。 - R 1 が水素、C 1−6 −アルキルまたはハロゲンから選択される、請求項1記載の化合物。
- R 2 が水素、C 1−6 −アルコキシ、ハロゲンまたは C 1−6 −アルキルから選択される、請求項1〜2のいずれか1つに記載の化合物。
- R 3 が水素、C 1−6 −アルキル、C 1−6 −アルコキシまたはハロゲンから選択される、請求項1〜3のいずれか1つに記載の化合物。
- R 4 が水素、C 1−6 −アルコキシ、ハロゲンまたは C 1−6 −アルキルから選択される、請求項1〜4のいずれか1つに記載の化合物。
- R 5 が水素、C 1−6 −アルキルまたはハロゲンから選択される、請求項1〜5のいずれか1つに記載の化合物。
- R 6 が水素またはハロゲンから選択される、請求項1〜6のいずれか1つに記載の化合物。
- R 7 が水素またはハロゲンから選択される、請求項1〜7のいずれか1つに記載の化合物。
- R 8 が水素、C 1−6 −アルキル、C 1−6 −アルコキシ、ハロ−C 1−6 −アルキルまたはハロゲンから選択される、請求項1〜8のいずれか1つに記載の化合物。
- R 9 が水素またはハロゲンから選択される、請求項1〜9のいずれか1つに記載の化合物。
- 式Iで表される化合物が、1個または複数のフェニル環においてR1〜R9のうちいずれか1つから選択されて、水素とは異なる1〜4個の置換基を有し、そしてその残りの置換基は水素である、請求項1〜10のいずれか1つに記載の化合物。
- 上記化合物が、以下:
4−[2−(4−クロロ−フェニルスルファニル)−5−トリフルオロメチル−フェニル]−ピペリジン
4−[2−(4−メトキシ−フェニルスルファニル)−フェニル]−ピペリジン
4−[2−(2,4−ジメチル−フェニルスルファニル)−5−トリフルオロメチル−フェニル]−ピペリジン
4−[2−(4−クロロ−フェニルスルファニル)−4−フルオロ−フェニル]−ピペリジン
4−[2−(4−メトキシ−フェニルスルファニル)−4−フルオロ−フェニル]−ピペリジン
4−[2−(4−メチル−フェニルスルファニル)−5−メチル−フェニル]−ピペリジン
4−[2−(2,4−ジメチル−フェニルスルファニル)−5−メチル−フェニル]−ピペリジン
4−[2−(4−フルオロ−2−メチル−フェニルスルファニル)−5−メチル−フェニル]−ピペリジン
4−[2−(4−メトキシ−フェニルスルファニル)−5−メチル−フェニル]−ピペリジン
4−[2−(4−クロロ−フェニルスルファニル)−フェニル− ピペリジン
4−[2−(4−メトキシ−フェニルスルファニル)−5−フルオロ−フェニル]−ピペリジン
4−[2−(4−クロロ−フェニルスルファニル)−5−フルオロ−フェニル]−ピペリジン
、またはその薬学的に許容可能な塩である、請求項1記載の化合物。
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