JPH04258297A - 光学活性１−フェニル−１、３−プロパンジオールおよびその誘導体の製造法 - Google Patents
光学活性１−フェニル−１、３−プロパンジオールおよびその誘導体の製造法Info
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- JPH04258297A JPH04258297A JP10220391A JP10220391A JPH04258297A JP H04258297 A JPH04258297 A JP H04258297A JP 10220391 A JP10220391 A JP 10220391A JP 10220391 A JP10220391 A JP 10220391A JP H04258297 A JPH04258297 A JP H04258297A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】この発明は光学活性な１−フェニ
ル−１、３−プロパンジオールおよびその誘導体の製造
法に関するものである。光学活性な１−フェニル−１、
３−プロパンジオールおよびその誘導体は、種々の医薬
品や生理活性物質の合成中間体として、あるいは液晶化
合物等の機能性材料の出発物質として重要な化合物であ
る。
ル−１、３−プロパンジオールおよびその誘導体の製造
法に関するものである。光学活性な１−フェニル−１、
３−プロパンジオールおよびその誘導体は、種々の医薬
品や生理活性物質の合成中間体として、あるいは液晶化
合物等の機能性材料の出発物質として重要な化合物であ
る。
【０００２】
【従来の技術】これまで、光学活性な１−フェニル−１
、３−プロパンジオールおよびその誘導体を製造する方
法としては、ベンゾイル酢酸エチルを水素付加により３
−フェニル−３−ハイドロキシプロピオン酸エチルとし
、これをシュードモナス・フルオレッセンス（Ｐｓｅｕ
ｄｏｍｏｎａｓ ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｓ）由来のリ
パーゼによって立体選択的に加水分解した後、さらに還
元反応を行うことによってＳ−（−）−１−フェニル−
１、３−プロパンジオールを得る方法がある（米国特許
第４９２１７９８号）。しかし、従来の方法は反応工程
が長く繁雑であり、また高価な反応試薬を用いなければ
ならない等の欠点があり、必ずしも工業的に優れた方法
ではなかった。
、３−プロパンジオールおよびその誘導体を製造する方
法としては、ベンゾイル酢酸エチルを水素付加により３
−フェニル−３−ハイドロキシプロピオン酸エチルとし
、これをシュードモナス・フルオレッセンス（Ｐｓｅｕ
ｄｏｍｏｎａｓ ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｓ）由来のリ
パーゼによって立体選択的に加水分解した後、さらに還
元反応を行うことによってＳ−（−）−１−フェニル−
１、３−プロパンジオールを得る方法がある（米国特許
第４９２１７９８号）。しかし、従来の方法は反応工程
が長く繁雑であり、また高価な反応試薬を用いなければ
ならない等の欠点があり、必ずしも工業的に優れた方法
ではなかった。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】この発明の目的は、簡
便かつ経済性に優れた手段で光学純度の高い１−フェニ
ル−１、３−プロパンジオールおよびその誘導体を得る
方法を提供することである。
便かつ経済性に優れた手段で光学純度の高い１−フェニ
ル−１、３−プロパンジオールおよびその誘導体を得る
方法を提供することである。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、簡便かつ
経済性に優れた手段で光学純度の高い１−フェニル−１
、３−プロパンジオールおよびその誘導体を得る方法を
開発するために鋭意研究を重ねた。その結果、一般式
経済性に優れた手段で光学純度の高い１−フェニル−１
、３−プロパンジオールおよびその誘導体を得る方法を
開発するために鋭意研究を重ねた。その結果、一般式
【
化２】 （式中のＲは、炭素数１から９で直鎖状または分岐鎖状
のアルキル基またはアルケニル基を示す）で表される化
合物のエナンチオマー混合物に水溶液中で加水分解酵素
を作用させ、エステル基を立体選択的にヒドロキシル基
に変換することにより、光学純度の高い１−フェニル−
１、３−プロパンジオールおよびその誘導体が高収率で
得られることを見いだし、この知見に基づいて本発明を
完成するに至った。
化２】 （式中のＲは、炭素数１から９で直鎖状または分岐鎖状
のアルキル基またはアルケニル基を示す）で表される化
合物のエナンチオマー混合物に水溶液中で加水分解酵素
を作用させ、エステル基を立体選択的にヒドロキシル基
に変換することにより、光学純度の高い１−フェニル−
１、３−プロパンジオールおよびその誘導体が高収率で
得られることを見いだし、この知見に基づいて本発明を
完成するに至った。
【０００５】すなわち、この発明は、一般式
【化３】
（式中のＲは、炭素数１から９で直鎖状または分岐鎖状
のアルキル基またはアルケニル基を示す）で表される化
合物のエナンチオマー混合物に水溶液中で加水分解酵素
を作用させることにより、エステル基を立体選択的にヒ
ドロキシル基に変換することを特徴とする光学活性１−
フェニル−１、３−プロパンジオールおよびその誘導体
の製造法を提供するものである。
のアルキル基またはアルケニル基を示す）で表される化
合物のエナンチオマー混合物に水溶液中で加水分解酵素
を作用させることにより、エステル基を立体選択的にヒ
ドロキシル基に変換することを特徴とする光学活性１−
フェニル−１、３−プロパンジオールおよびその誘導体
の製造法を提供するものである。
【０００６】この化３において−ＣＯＲで表されるアシ
ル基は、炭素数１から１０で直鎖状、分岐鎖状のいずれ
でもよく、このようなものとしては、例えばアセチル基
、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基、２−
ブテノイル基、ヘキサノイル基、オクタノイル基、デカ
ノイル基等がある。また、化３で表される１−フェニル
−１、３−プロパンジオールの誘導体は、ラセミ体混合
物でよいが、そのエナンチオマー混合比率は特に限定さ
れるものではない。
ル基は、炭素数１から１０で直鎖状、分岐鎖状のいずれ
でもよく、このようなものとしては、例えばアセチル基
、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基、２−
ブテノイル基、ヘキサノイル基、オクタノイル基、デカ
ノイル基等がある。また、化３で表される１−フェニル
−１、３−プロパンジオールの誘導体は、ラセミ体混合
物でよいが、そのエナンチオマー混合比率は特に限定さ
れるものではない。
【０００７】本発明で用いることのできるリパーゼとし
ては、シュ−ドモナス（ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ）属、
キャンディダ（Ｃａｎｄｉｄａ）属、ムコール（Ｍｕｃ
ｏｒ）属、ヒュミコラ（Ｈｕｍｉｃｏｌａ）属、ペニシ
リューム（Ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｕｍ）属、ジオトリクム
（Ｇｅｏｔｒｉｃｈｕｍ）属またはリゾプス（Ｒｈｉｚ
ｏｐｕｓ）属に属する微生物由来のリパーゼまたは動物
由来のリパーゼで本発明の目的を達し得るものであれば
どのようなものでもよいが、微生物由来のものの好適な
例としては、シュ−ドモナス・フルオレッセンス（Ｐｓ
ｅｕｄｏｍｏｎａｓ ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｓ）、シ
ュードモナス・フラギ（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ｆ
ｌａｇｉ）、シュードモナス・エスピー（Ｐｓｅｕｄｏ
ｍｏｎａｓｓｐ．）、キャンディダ・シリンドラセア（
Ｃａｎｄｉｄａ ｃｙｌｎｄｒａｃｅａ）、ムコール
・ジャバニクス（Ｍｕｃｏｒ ｊａｖａｎｉｃｕｓ）
、ヒュミコラ・ラヌギノサ（Ｈｕｍｉｃｏｌａ ｌａ
ｎｕｇｉｎｏｓａ）、ペニシリューム・サイドピウム（
Ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｕｍ ｃｙｄｏｐｉｕｍ）、ペニ
シリューム・レクゥエフォルティ（Ｐｅｎｉｃｉｌｌｉ
ｕｍ ｒｅｑｕｅｆｏｒｔｉ）、ジオトリクム・キャ
ンディダム（Ｇｅｏｔｒｉｃｈｕｍ ｃａｎｄｉｄｕ
ｍ）、リゾプス・デレマル（Ｒｈｉｚｏｐｕｓ ｄｅ
ｌｅｍａｒ）由来のリパーゼが、また動物由来のものの
好適な例としては豚膵臓由来のリパーゼが挙げられる。 これらのリパーゼは、それらを生産する微生物の培養あ
るいは動物組織からの抽出によって得られるが、表１に
示した酵素が市販されており、これらを使用することは
好ましい。また、これらのリパーゼは、それぞれ単独で
も、あるいは、必要に応じて混合して用いることもでき
る。また、これらのリパーゼを常法により固定化して用
いることもできる。
ては、シュ−ドモナス（ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ）属、
キャンディダ（Ｃａｎｄｉｄａ）属、ムコール（Ｍｕｃ
ｏｒ）属、ヒュミコラ（Ｈｕｍｉｃｏｌａ）属、ペニシ
リューム（Ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｕｍ）属、ジオトリクム
（Ｇｅｏｔｒｉｃｈｕｍ）属またはリゾプス（Ｒｈｉｚ
ｏｐｕｓ）属に属する微生物由来のリパーゼまたは動物
由来のリパーゼで本発明の目的を達し得るものであれば
どのようなものでもよいが、微生物由来のものの好適な
例としては、シュ−ドモナス・フルオレッセンス（Ｐｓ
ｅｕｄｏｍｏｎａｓ ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｓ）、シ
ュードモナス・フラギ（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ｆ
ｌａｇｉ）、シュードモナス・エスピー（Ｐｓｅｕｄｏ
ｍｏｎａｓｓｐ．）、キャンディダ・シリンドラセア（
Ｃａｎｄｉｄａ ｃｙｌｎｄｒａｃｅａ）、ムコール
・ジャバニクス（Ｍｕｃｏｒ ｊａｖａｎｉｃｕｓ）
、ヒュミコラ・ラヌギノサ（Ｈｕｍｉｃｏｌａ ｌａ
ｎｕｇｉｎｏｓａ）、ペニシリューム・サイドピウム（
Ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｕｍ ｃｙｄｏｐｉｕｍ）、ペニ
シリューム・レクゥエフォルティ（Ｐｅｎｉｃｉｌｌｉ
ｕｍ ｒｅｑｕｅｆｏｒｔｉ）、ジオトリクム・キャ
ンディダム（Ｇｅｏｔｒｉｃｈｕｍ ｃａｎｄｉｄｕ
ｍ）、リゾプス・デレマル（Ｒｈｉｚｏｐｕｓ ｄｅ
ｌｅｍａｒ）由来のリパーゼが、また動物由来のものの
好適な例としては豚膵臓由来のリパーゼが挙げられる。 これらのリパーゼは、それらを生産する微生物の培養あ
るいは動物組織からの抽出によって得られるが、表１に
示した酵素が市販されており、これらを使用することは
好ましい。また、これらのリパーゼは、それぞれ単独で
も、あるいは、必要に応じて混合して用いることもでき
る。また、これらのリパーゼを常法により固定化して用
いることもできる。
【表１】
【０００８】反応液中の基質濃度は、通常は０．１〜５
０重量％、好ましくは、１〜３０％で行われる。また、
反応液中の酵素濃度は、用いる酵素標品の酵素活性に応
じて決めることができるが、例えば０．１〜１０重量％
を例示することができる。
０重量％、好ましくは、１〜３０％で行われる。また、
反応液中の酵素濃度は、用いる酵素標品の酵素活性に応
じて決めることができるが、例えば０．１〜１０重量％
を例示することができる。
【０００９】加水分解反応を行うに際しては、反応液の
ｐＨはｐＨ４〜ｐＨ１０の範囲、好ましくは、酵素の最
適ｐＨに合わせて行われる。このために、適当な緩衝液
を用いてもよいし、水酸化ナトリウムや水酸化カリウム
等の水溶液を用いてｐＨスタットによりｐＨコントロー
ルしつつ反応を行ってもよい。反応温度も用いる酵素に
より必ずしも一定しないが、通常は１０〜６０℃の範囲
、好ましくは、２５〜５０℃の間を選択する。反応は、
撹拌下あるいは静置下いずれの方法で行ってもよい。
ｐＨはｐＨ４〜ｐＨ１０の範囲、好ましくは、酵素の最
適ｐＨに合わせて行われる。このために、適当な緩衝液
を用いてもよいし、水酸化ナトリウムや水酸化カリウム
等の水溶液を用いてｐＨスタットによりｐＨコントロー
ルしつつ反応を行ってもよい。反応温度も用いる酵素に
より必ずしも一定しないが、通常は１０〜６０℃の範囲
、好ましくは、２５〜５０℃の間を選択する。反応は、
撹拌下あるいは静置下いずれの方法で行ってもよい。
【００１０】基質化合物中には２個のエステル基が存在
するが、加水分解されてヒドロキシル基に変換されるエ
ステル基の数は１または２のいずれでもよい。
するが、加水分解されてヒドロキシル基に変換されるエ
ステル基の数は１または２のいずれでもよい。
【００１１】かくして５〜１００時間反応を行った後、
反応液に適当な有機溶剤、例えば、酢酸エチル、ｎ−ヘ
キサン、２−プロパノール、トルエン等を加えてこれら
の基質および生成物を抽出し、蒸留あるいはカラムクロ
マトグラフィー等の常法を適用することにより、生成し
た光学活性１−フェニル−１、３−プロパンジオールお
よびその誘導体を分離、採取することができる。光学活
性１−フェニル−１、３−プロパンジオール誘導体を得
た場合には、アルカリ加水分解等の常法により容易に光
学活性１−フェニル−１、３−プロパンジオールへ変換
することができる。
反応液に適当な有機溶剤、例えば、酢酸エチル、ｎ−ヘ
キサン、２−プロパノール、トルエン等を加えてこれら
の基質および生成物を抽出し、蒸留あるいはカラムクロ
マトグラフィー等の常法を適用することにより、生成し
た光学活性１−フェニル−１、３−プロパンジオールお
よびその誘導体を分離、採取することができる。光学活
性１−フェニル−１、３−プロパンジオール誘導体を得
た場合には、アルカリ加水分解等の常法により容易に光
学活性１−フェニル−１、３−プロパンジオールへ変換
することができる。
【００１２】
【実施例】次に、実施例によってこの発明をさらに詳細
に説明する。
に説明する。
【００１３】
【実施例１】ねじ口試験管に１−フェニル−１、３−プ
ロパンジオールジアセテートのラセミ体０．０５ｇ、表
２に示すリパーゼ０．０５ｇおよび０．２Ｍリン酸緩衝
液（ｐＨ７．０）１ｍｌを入れ、３０℃で４８〜７２時
間振盪した。反応終了後、各反応液に酢酸エチル１ｍｌ
を加え反応生成物を抽出した。溶媒を留去した後、生成
物を溶離液（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）に溶
解し、これをシリカゲル（メルク製Ｋｉｅｓｅｌｇｅ１
６０）を充填したカラムクロマトグラフィーに供し、１
−フェニル−１、３−プロパンジオール画分を分離した
。その後、光学分割カラムを用いた高速液体クロマトグ
ラフィー（カラム：ダイセル化学工業製キラルセルＯＢ
、溶媒：ｎ−ヘキサン／２−プロパノール＝９：１、検
出：ＵＶ２１０ｎｍ）により、１−フェニル−１、３−
プロパンジオールのＲ体、Ｓ体の生成比率を求め、光学
純度を計算した。その結果を表２に示した。
ロパンジオールジアセテートのラセミ体０．０５ｇ、表
２に示すリパーゼ０．０５ｇおよび０．２Ｍリン酸緩衝
液（ｐＨ７．０）１ｍｌを入れ、３０℃で４８〜７２時
間振盪した。反応終了後、各反応液に酢酸エチル１ｍｌ
を加え反応生成物を抽出した。溶媒を留去した後、生成
物を溶離液（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）に溶
解し、これをシリカゲル（メルク製Ｋｉｅｓｅｌｇｅ１
６０）を充填したカラムクロマトグラフィーに供し、１
−フェニル−１、３−プロパンジオール画分を分離した
。その後、光学分割カラムを用いた高速液体クロマトグ
ラフィー（カラム：ダイセル化学工業製キラルセルＯＢ
、溶媒：ｎ−ヘキサン／２−プロパノール＝９：１、検
出：ＵＶ２１０ｎｍ）により、１−フェニル−１、３−
プロパンジオールのＲ体、Ｓ体の生成比率を求め、光学
純度を計算した。その結果を表２に示した。
【表２】
【００１４】
【実施例２】ねじ口試験管に表３に示す１−フェニル−
１、３−プロパンジオールジエステルのラセミ体混合物
０．５ｇ、リパーゼＰ（天野製薬製）０．０５ｇおよび
０．２Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ７．０）１０ｍｌを入れ、
４０℃で２４〜４８時間振盪した。反応終了後、１０ｍ
ｌの酢酸エチルで反応生成物を抽出した。高速液体クロ
マトグラフィー（カラム：ＹＭＣ製ＹＭＣ−Ｐａｃｋ
ＳＩＬ０６、溶媒：ｎ−ヘキサン／２−プロパノール
＝９：１、検出：ＵＶ２１０ｎｍ）で、１−フェニル−
１、３−プロパンジオールおよび１−フェニル−１、３
−プロパンジオールモノエステルを定量した。さらに、
溶媒を留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（溶離液：ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）で
１−フェニル−１、３−プロパンジオール画分と１−フ
ェニル−１、３−プロパンジオールモノエステル画分と
を分離した。実施例１に示した方法により、それぞれの
絶対配置と光学純度の分析を行った。ただし、モノエス
テル体は４Ｎ水酸化ナトリウムにより加水分解してジオ
ール体に変換した後分折した。分析結果と上記の定量値
より反応収率を計算した。その結果を表３に示した。
１、３−プロパンジオールジエステルのラセミ体混合物
０．５ｇ、リパーゼＰ（天野製薬製）０．０５ｇおよび
０．２Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ７．０）１０ｍｌを入れ、
４０℃で２４〜４８時間振盪した。反応終了後、１０ｍ
ｌの酢酸エチルで反応生成物を抽出した。高速液体クロ
マトグラフィー（カラム：ＹＭＣ製ＹＭＣ−Ｐａｃｋ
ＳＩＬ０６、溶媒：ｎ−ヘキサン／２−プロパノール
＝９：１、検出：ＵＶ２１０ｎｍ）で、１−フェニル−
１、３−プロパンジオールおよび１−フェニル−１、３
−プロパンジオールモノエステルを定量した。さらに、
溶媒を留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（溶離液：ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）で
１−フェニル−１、３−プロパンジオール画分と１−フ
ェニル−１、３−プロパンジオールモノエステル画分と
を分離した。実施例１に示した方法により、それぞれの
絶対配置と光学純度の分析を行った。ただし、モノエス
テル体は４Ｎ水酸化ナトリウムにより加水分解してジオ
ール体に変換した後分折した。分析結果と上記の定量値
より反応収率を計算した。その結果を表３に示した。
【表３】
【００１５】
【発明の効果】本発明の光学活性１−フェニル−１、３
−プロパンジオールおよびその誘導体の製造法は、簡便
かつ経済性に優れた手段で光学活性１−フェニル−１、
３−プロパンジオールおよびその誘導体を製造すること
を可能にするものであり、工業的に極めて有利な方法で
ある。
−プロパンジオールおよびその誘導体の製造法は、簡便
かつ経済性に優れた手段で光学活性１−フェニル−１、
３−プロパンジオールおよびその誘導体を製造すること
を可能にするものであり、工業的に極めて有利な方法で
ある。
Claims (2)
- 【請求項１】一般式 【化１】 （式中のＲは、炭素数１から９で直鎖状または分岐鎖状
のアルキル基またはアルケニル基を示す）で表される化
合物のエナンチオマー混合物に水溶液中で加水分解酵素
を作用させることにより、エステル基を立体選択的にヒ
ドロキシル基に変換することを特徴とする光学活性１−
フェニル−１、３−プロパンジオールおよびその誘導体
の製造法。 - 【請求項２】加水分解酵素がシュ−ドモナス属、キャン
ディダ属、ムコール属、ヒュミコラ属、ペニシリューム
属、ジオトリクム属またはリゾプス属に属する微生物由
来のリパーゼまたは動物由来のリパーゼである請求項１
記載の製造法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP10220391A JPH04258297A (ja) | 1991-02-07 | 1991-02-07 | 光学活性１−フェニル−１、３−プロパンジオールおよびその誘導体の製造法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP10220391A JPH04258297A (ja) | 1991-02-07 | 1991-02-07 | 光学活性１−フェニル−１、３−プロパンジオールおよびその誘導体の製造法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH04258297A true JPH04258297A (ja) | 1992-09-14 |
Family
ID=14321111
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP10220391A Pending JPH04258297A (ja) | 1991-02-07 | 1991-02-07 | 光学活性１−フェニル−１、３−プロパンジオールおよびその誘導体の製造法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH04258297A (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6541242B1 (en) | 1993-07-14 | 2003-04-01 | Bristol-Myers Squibb Company | Enzymatic processes for the resolution of enantiomeric mixtures of compounds useful as intermediates in the preparation of taxanes |
| JP2003102493A (ja) * | 2001-09-27 | 2003-04-08 | Mitsubishi Rayon Co Ltd | 光学活性２−メチル−１，３−プロパンジオールモノエステルの製造方法 |
-
1991
- 1991-02-07 JP JP10220391A patent/JPH04258297A/ja active Pending
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6541242B1 (en) | 1993-07-14 | 2003-04-01 | Bristol-Myers Squibb Company | Enzymatic processes for the resolution of enantiomeric mixtures of compounds useful as intermediates in the preparation of taxanes |
| JP2003102493A (ja) * | 2001-09-27 | 2003-04-08 | Mitsubishi Rayon Co Ltd | 光学活性２−メチル−１，３−プロパンジオールモノエステルの製造方法 |
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