JPH0259545A

JPH0259545A - α―ヒドロキシ―β―アミノ酸の製造方法

Info

Publication number: JPH0259545A
Application number: JP63210992A
Authority: JP
Inventors: Kunikazu Sakai; 酒井　邦和; Kyoko Takahashi; 恭子高橋; Atsuro Terajima; 孜郎寺島; Daiei Tsunemoto; 常本　大英; Tetsukiyo Kamijo; 上條　哲聖; Hiroshi Harada; 弘原田
Original assignee: Kissei Pharmaceutical Co Ltd; Sagami Chemical Research Institute
Current assignee: Kissei Pharmaceutical Co Ltd; Sagami Chemical Research Institute
Priority date: 1988-08-25
Filing date: 1988-08-25
Publication date: 1990-02-28
Anticipated expiration: 2011-08-14
Also published as: JP2524814B2

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】〔産業上の利用分野〕本発明は、一般式（Ｉ）Ｈで表されるα−ヒドロキシ−β−アミノ酸誘導体を製造
する方法に関する。一般式（Ｉ）で表される化合物は、
すぐれたヒトレニン阻害活性を有し、経口投与が可能な
高血圧治療薬として有用な式（式中、Ｈｉｓはし−ヒス
チジル基である）で表される化合物（特開昭６２−２３
４０７１　参照）を製造する上で重要な原料となるもの
である。

〔従来の技術〕

前記一般式（ｎ）で表される化合物は、２−フェニルア
ラニンより誘導される一般式（ＩＶ）ことにより得るこ
とができる（特開昭６２−２３４０７１＞。

〔発明が解決しようとする問題点〕。

前記従来法は、式（ＩＩ）で表されるような物質を製造
する上において一般的に行われているものであるが、溶
媒抽出や洗浄、乾燥等の操作を含んでいる。これらの操
作は廃棄物を増やすことになるがシアン化合物の場合に
は後処理を繁雑にする要素となるので、シアン化合物を
用いない簡便な方法が求められている。

〔問題点を解決するための手段〕

本発明者らはこの点を解決すべく鋭意検討を加えた結果
、下記の反応式に示す簡便な方法の開発に成功し、本発
明を完成させた。

（式中、Ｒはアミノ基の保護基である）で表される化合
物にシアン化ナトリウムやシアン化カリウム等を酸の存
在下に付加反応させ、シアンヒドリンとした後、塩酸等
の酸を用いて加水分解を行う○Ｈ（式中、Ｒはアミノ基の保護基である）本発明に用いら
れる原料となる式（ＩＶ）の化合物は、し−フェニルア
ラニンメチルエステル塩酸塩より容易に誘導することが
できる（下記参考側参照）。

このようにして用意された一般式（ｒＶ）の化合物は光
学活性体であり、その立体配置は（２Ｓ）である。また
一般式（ｒＶ）の化合物より得られる一般式（Ｉ）で表
されるニトロ化合物は新規物質であり、酸処理により容
易に式（ｎ）のα−ヒドロキシ−β−アミノ酸に誘導で
きる重要な中間体である。一般式（Ｉ）の化合物の立体
配置は（２Ｒ９３Ｓ）体と（２Ｓ、　３Ｓ）　体との混
合物である。式（ＩＩ）で表される化合物の立体配置は
（２Ｒ，３Ｓ）体が望ましいが、（２Ｒ，３Ｓ）体と（
２Ｓ、　３Ｓ）　体との混合物であっても一向にさしつ
かえない。

第１工程本工程は式（Ｖ）で表されるし一フェニルアラニンメチ
ルエステル塩酸塩のアミノ基にＲで示される保護基をか
けた後、エステル部分を還元し、アルコール体とし、つ
いでフェニル基の還元および水酸基の酸化を行うもので
ある。

Ｒで示されるアミノ基の保護基としては酸性条件下に除
去できるものであれば良く、例えばホルミル基、アセチ
ル基、１−プロピルカルボニル基、ｔ−ブチルカルボニ
ル基、ジメチルアミノカルボニル基、エトキシカルボニ
ル基、ｌ−プロピルオキシカルボニル基、ｔ−ブチルオ
キシカルボニル基環ヲ挙げることができる。また、これ
らの保護基は公知の方法により導入することができる（
Ｔ、　ＩＩＩ。

Ｇｒｅｅｎｅ、　　”Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕ
ｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　５ｙｎｔｈｅｓｉｓ”、
　　Ｊｏｈｎ−Ｗｈｉｌｅｙ　＋　５ｏｎｓ、　　Ｎｅ
ｗ　Ｙｏｒｋ、　　１９３Ｑ、　　ｐｐ２１８〜２８７
　　参照）。

エステル部分の還元は、適当な還元剤として例えば塩化
リチウム存在下に水素化ホウ素ナトリウムを作用させる
ことで行える。

また、フェニル基の還元は、接触水添によって容易に行
うことができ、触媒としては白金、ロジウム等を用いる
ことができる。

ついで水酸基の酸化は、例えばジメチルスルホキシド中
に三酸化イオウ−ピリジン錯体とトリエチルアミンを用
いる方法が好適な方法として例示できる（以上参考側参
照）。

第２工程本工程は式（ｒＶ）で表されるアルデヒドに塩基触媒存
在下にニトロメタンを作用させ、ニトロメチル付加体Ｎ
）を得るものである。本工程に用いられる塩基触媒とし
ては水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウ
ム等のアルカリ金属水酸化物、水酸化カルシウム等のア
ルカリ土類金属水酸化物、ナ）　ＩＪウムアミド等のア
ルカリ金属アミド類、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等
のアルカリ金属炭酸塩、カリウムメトキシド、カリウム
−ｔ−ブトキシド等のアルカリ金属アルコキンド類、ト
リエチルアミン、ジアヂビシクロウンデセン　　（ＤＢ
Ｕ）等のアミン類、フッ化カリウム、またはアンバーラ
イト’　ＩＲＡ　４００　（ＤＨ−）　等の陰イオン交
換樹脂を挙げることができる。塩基の量はアルデヒド（
ｒＶ）　　に対して０．０１〜０．５　当量あれば良い
が、約０．０５当遣用いるのが好適である。付加するニ
トロメタンの量は、アルデヒド（ｒＶ）に対して１．０
　当量あれば良いが、反応を潤滑に進めるために、１．
５　当量用いるのが好適である。

用いられる溶媒としてはメタノール、エタノール、１−
プロピルアルコール、ｔ−ブチルアルコール、エチルエ
ーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、トソレエン
、ベンゼン、アセトニトリル等ヲ用いることができるが
、ニトロメタンを溶媒として用いることも可能である。

これらの溶媒は使用される塩基触媒に応じて適宜選択さ
れるものである。

反応温度は一１０℃〜５０℃で行うことができるが、０
℃〜室温で行うのが簡便である。反応終了後は溶媒抽出
やろ過によりニトロブタン誘導体（Ｉ）を単離すること
ができるが、式（ＩＩ）の化合物を得る時には特に精製
の必要はなく、すぐにつぎの工程に用いることができる
。

第３工程本工程は一般式（１）で表されるニトロブタン誘導体を
酸加水分解してα−ヒドロキシ−β−アミノ酸（ＩＩ）
を得るものである。

用いられる酸としては塩酸、硫酸、リン酸、メタンスル
ホン酸等が挙げられるが、塩酸を用いると生成物（ｎ）
を塩酸塩として結晶化させることができる利点を持つの
で好適である。反応終了後、塩酸溶液は不溶物をろ別の
後、溶媒を留去することにより式（ＩＩ）の化合物を塩
酸塩として得ることができる。このとき生成物（ＩＩ）
は（２Ｒ，３Ｓ）体と（２Ｓ、　３Ｓ）　体との混合物
であるが、もしく２Ｒ１３Ｓ）体を単独にほしい時には
濃縮を結晶が析出しはじめた所で止め、静置放冷すると
（２Ｌ　３Ｓ）体が結晶化するのでろ別により得ること
ができる。

以下参考例および実施例によりさらに詳しく説明する。

参考例　１Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル塩１塩２５　ｇ（
１１６ｍｍｏｌ）　　をアルゴン奮囲気下において氷冷
しζ無水テトラヒドロフラン１２０ｄに懸濁した。これ
にトリエチルアミン１６１Ｔ＋７！（１１，８ｇ、　Ｈ
，６ｍｍｏｌｌ、０　当量）を加え、次いでトリエチル
アミン１７．８ｍＡ（１２，９ｇ　、　１２８　ｍｍｏ
ｌ、１．１　当量）とクロルぎ酸イソプロポキシ１５．
６ｍ／！（１６，８ｇ　、　１２８　ｍｍｏｌ、１．１
　当量）を同時に滴下した。水冷下２．５時間、さらに
室温で２．５時間撹拌後、減圧下に溶媒を留去し、。

ジエチルエーテル２００ｄを加え、１規定の塩酸、飽和
炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、
無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去し、
透明油状のＮ−（イソプロポキシカルボニル）−Ｌ−フ
ェニルアラニンメチルエステル３２．１　ｇ　（定量的
）を得た。

’）ＩＮＭＲ（ＣＤＣ１１＞ δ：　１．１５（ｄ、　６Ｈ，Ｊ＝５．０）、　３．０
５（ｄ、　２Ｈ，Ｊ＝３．０）、　３．６３（ｓ、　３
Ｈ）、　４．’４０〜５．２０　（ｍ。

３１１）、　７．１２（ｓ、　５Ｈ）参考例　２Ｎ−（イソプロポキシカルボニル）−シーフェニルアラ
ニンメチルエステル３２．１　ｇ（１１６ｍｍｏｌ）　
　を無水テトラヒドロフラン１５０ｒｎＩ２に溶解し、
塩化リチウム１４．９　ｇ（３４８ｍｍｏｌ、３当量）
、水素ホウ素ナトリウム１’３．２　ｇ　（３４８ｍｍ
ｏｌ、３当量）を加え、次イテエタノール３００−を加
え、室温で３時間撹拌後、過剰の試薬を酢酸エチルで処
理した。反応液から減圧下に溶媒を留去し、残渣に水、
塩酸を加えてｐＨ２に調製し、ジエチルエーテルで抽出
、飽和食塩水で洗浄し、減圧下に溶媒を留去し、白色の
Ｎ−（インプロポキシカルボニル）−Ｌ−フェニルアラ
ニノール２８．１ｇ（定量的）を得た。

１１Ｎ！、ＩＲ（ＣＤＣｌ２） δ：　　１．１９（ｄ、　　６Ｈ，Ｊ＝６．０）、　　
２．８８（ｄ、　　２Ｎ、　　Ｊ＝３．５）、　　３．
７０〜４．１０（ｍ、　　３Ｈ）、　　４．８０（ｂｒ
ｓ。

１）１）、　　４　９５（ｓｅｐ、　　ＩＨ，Ｊ＝６．
０）、　　７．３０（ｓ。

５Ｈ）参考例０パノール１６．２　ｇ　（９２％）を得た。

［（ＮＭＲ（ＣＤＣ１３） δ：１゜２４（ｄ、　６Ｈ，Ｊ＝６．５）、　０．６０
〜１．８５　（ｌＴ！。

１３Ｈ）、　２．３０（ｂｒｓ、　　ＬＨ）、　３．４
５〜３．７０（ｍ　　３Ｈ）、　４．６８（ｂｒｓ、　
　ＩＨ）、　４．８８（ｓｅｐ。

１Ｎ、　Ｊ＝６．５）参考例　４Ｎ−（イソプロポキシカルボニル）−Ｌ−フェニルアラ
ニノール１７．２　’ｇ（６５ｍｍｏｌ）　　をメタノ
ール４４ｍ１ニ溶解し、５％ロジウム−アルミナ１．７
２　ｇ（１０ｗ／ｗ％〉を加えて水素圧（５０ｋｇ／ｃ
ｍ”　〜６０　ｋｇ／ｃｍ”）　　において１７時間撹
拌した。ろ過により触媒を除去し、減圧下に溶媒を留去
し、さらにベンゼンを加えて再度減圧下乾燥し、透明油
状の２３−　（Ｎ−（インプロポキシカルボニル）アミ
ノ）−３−シクロへキシルプ２Ｓ−（Ｎ−（インプロポ
キシカルボニル）アミノ）３−シクロへキシルプロパツ
ール１．０２　ｇ　（４，２ｍｍｏｌ）を約１８℃にお
き、無水ベンゼン１．５　ｍｌ　（１，３１ｇ１５．３
ｍｍｏｌ　、　４当量）、無水ジメチルスルホキシド３
．１　ｄ（３，４１ｇ　、　４３．７＋ｔ＋＋ｎｏｌ、
　ＩＱ当量）、無水トリエチルアミン１．７６ｍ１（１
，２８ｇ　、　１２．６ｍｍｏｌ、３当量）を加え、撹
拌しなから内温１７℃にて二酸化イオウピリジン錯塩２
．００　ｇ（１２，６ｍｍｏｌ、３当量）を徐々に加え
た。４０分反応後、氷水を加え、ジエチルエーテルで抽
出し、■規定の塩酸、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫
酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去し、粗生
成物１．０ｇを得た。これをシリカゲルカラムクロマト
　（展開溶媒ヘキサン／酢酸エチル＝８／１）により精
製し、淡黄色油状の２３−　（Ｎ−（イソプロポキシカ
ルボニル）アミノ１３−　シクロへキシルプロパツール
８１２ｍｇ（８０％）を得た。

ＨＮ　！Ｊ　Ｒ（ＣＤ　Ｃｌ　ｓ　） δ：　１．２６　（ｄ、　６Ｈ，Ｊ＝６．０）、　０．
８５〜１．７５　（ｍ。

１３）１）、　４．２８（ｂｒｓ、　１ｌｌ）、　４．
９７（ｓｅｔ）、　ＩＬＪ＝６．０）、　５．０３（ｂ
ｒｓ、　ＬＨ）、　９．６３　（ｓ、　１）１）実施例
　１Ｈ２−３−（Ｎ−（インプロポキシカルボニル）アミノ）
３−シクロへキシルプロパナール５２８　ｍｇ　（２，
１７ｍｍｏｌ）　　をエタノール２．２＋ｎ１に溶解し
、アンバーライト”　ＩＲＡ　４００１３２　ｍｇ（２
５ｗ／ｗ％〉、ニトロメタン１７５、５通（１９８，７
ｍｇ、３．２６ｍｍｏｌ、１．５　当量）を加え、室温
で８時間撹拌した。これにエチルエーテル５ｄを加えて
アンバーライトをろ過により除去後、減圧下溶媒を留去
し、’ｆｌＮＭＨにより反応の終了を確認し、濃塩酸３
ｍＮを加えて１００℃で２０時間加熱した。次いで反応
液を濃縮、室温に放置し、析出する白色結晶をろ取し、
（２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−４−シクロへキシル−２
−ヒドロキシ酪酸塩酸塩　１６５ｍｇ（３２％）を得た
。’　ＨＮＭＨによる分析の結果はすべて標準品と一致
した。また、ろ液を蒸発乾燥することにより２Ｎ体と２
ｇ体の比が１対２．５の混合物である３Ｓ−アミノ−４
−シクロへキシル−２−ヒドロキシ醋酸塩酸塩３１３　
ｍｇ　（６１％）を得た。

Ｃ，４ｆｌｚｓＮｚＯｓ ’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１３） δ：　　０．９６〜１．６６（ｍ、　　１３Ｈ）、　　
１．１５（ｄ、　　６Ｈ）。

３．４２〜３．８７（ｍ、　　２Ｈ）、　　４．２７〜
４．５２（ｍ。

４１１）、　　４．６３〜５．０５（ｍ、　　ＩＩＩ）
ＩＲ（ｎｅａｔ）：　３３５０．　２９９０．　２９３
０．　２８６０．　１６９０゜１５５２；　　１３８０
　　ｃｍ−’ Ｃ＋ｏＨ＋５ＮＯＪｃｌ ’ＨＮＭＲ（Ｄ□０） δ：０．９６〜１．０２　（ｍ、　　２Ｈ）、　　１．
１３〜１．２９　（ｍ。

３Ｈ）、　　１．３６〜１．４５（ｍ、　　ＩＨ）、　
　１．６２〜１．７８　　（ｍ、　　ＩＨ）、　　３．
７１（ｄｔ、　　ＤＩ、　　Ｊ＝３．４゜３．７）、　
　４．３７（ｄ、　　ＩＨ，Ｊ＝３．５）ＩＲ（ＫＢｒ
　ｄｉｓｋ）：　３３６０．　３２６０．　３０４０．
　２９４０゜２８７０、　１７３０．　１４９４　　ｃ
ｍ実施例　２２−３−　（Ｎ、−（インプロポキシカルボニル）　ア
ミノ）〜３−シクロへキシルプロパナール４０．０　ｍ
ｇ　（０，１６４ｍｍｏｌ）　　をエタノール０，１ｍ
Ｎに溶解し、アンバーライト・ＩＲＡ　４００１０．Ｏ
ｍｇ（２５ｗ／ｗ％）、ニトロメタン１３、３Ｉｉ（１
５，１ｍｇ、　０．２５ｍｍｏｌ　、　１．５　当量）
を加え、室温で６時間撹拌した。エチルエーテル５ｎ＋
ｊ！を加えてアンバーライト・をろ過により除去し、減
圧下に溶媒を留去した後、濃塩酸０．５ｍｌを加え、１
００℃で１７時間加熱後、黒褐色の油状不溶物を除いて
反応液を蒸発乾燥し、’ＨＮＭＲでδ４．４０とδ４．
４５付近のピークの積分比を測定し、２Ｈ体と２Ｓ体の
比が１．５対１の混合物である３Ｓ−アミノ−４−シク
ロヘキシル−２−ヒドロキシ酪酸塩酸塩３５．１ｍｇ　
（９０％）を得た。

実施例　３〜１０アンバーライト・ＩＲＡ　４００　を触媒とし、実施例
２と類似の条件下に行った反応例を以下にまとめて示す
。

実施例黒褐色の油状不溶物を除いて反応液を蒸発乾燥し、２Ｒ
体と２Ｓ体の比が１．８対１の混合物である３Ｓ−アミ
ノ−４−シクロへキシル−２−ヒドロキシ醋酸塩酸塩２
０．２ｍｇ　（７９％）を得た。

実施例１２〜２３塩基触媒を変えたほかは実施例１１と同様に行った反応
例を以下に示す。

Claims

【特許請求の範囲】

（１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒはアミノ基の保護基である）で表される３−
アミノ−２−ヒドロキシ−１−ニトロブタン誘導体
（２）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒはアミノ基の保護基である）で表される２−
アミノアルデヒド誘導体に塩基触媒存在下ニトロメタン
を作用させることからなる一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒはアミノ基の保護基である）で表される３−
アミノ−２−ヒドロキシ−１−ニトロブタン誘導体の製
造方法
（３）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒはアミノ基の保護基である）で表される２−
アミノアルデヒド誘導体に、塩基触媒存在下ニトロメタ
ンを作用させ、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒはアミノ基の保護基である）で表される３−ア
ミノ−２−ヒドロキシ−１−ニトロブタン誘導体を得、
次いで酸処理することからなる式▲数式、化学式、表等
があります▼ で表されるα−ヒドロキシ−β−アミノ酸誘導体の製造
方法