JPS6322081A

JPS6322081A - 新規なアミノ酸誘導体

Info

Publication number: JPS6322081A
Application number: JP61164254A
Authority: JP
Inventors: Kinji Iizuka; 飯塚　欣二; Tetsukiyo Kamijo; 上條　哲聖; Tetsuhiro Kubota; 哲弘久保田; Kenji Akaha; 赤羽　健司; Hideaki Umeyama; 秀明梅山; Yoshiaki Kiso; 木曾　良明
Original assignee: Kissei Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Kissei Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1986-07-11
Filing date: 1986-07-11
Publication date: 1988-01-29
Also published as: US4870183A; JPH0564948B2; EP0252727A1

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】口産業上の利用分野〕本発明は医薬品として有用なアミノ酸誘導体に関するも
のである。さらに詳しく述べれば、本発明はヒトレニン
（ｈｕｍａｎ　ｒｅｎｉｎ）阻害作用を有し、経口投与
可能な高血圧治療剤として有用な、新規アミノ酸誘導体
およびそれらの酸付加塩を提供するものである。

〔従来の技術〕

レニンは腎臓の傍系球体細胞から遊離する蛋白分解酵素
の一種であり、血漿のα２−グロブリン分画中のレニン
基質に作用してアンジオテンシン１　　（ａｎｇｉｏｔ
ｅｎｓｉｎ　　１　）を生成させる。生成したアンジオ
テンシン■はアンジオテンシン変換酵素によってアンジ
オテンシンＩＩ　（ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ　　ＩＩ　
）に変換される。このアンジオテンシン■は血管収縮作
用を有するとともに副腎皮質に働き、ナトリウムや水の
代謝に影響するアルドステロン（ａｌｄＯ−ｓｔｅｒｏ
ｎｅ）を分泌させるもので、高血圧症の一つの因子であ
る。

従って、このようなレニンとレニン基質との反応を阻害
し、アンジオテンシン■の生成を抑制する化合物は新し
い作用機作による高血圧治療剤に応用できるものとして
注目され、多くの研究がなされている。

今までにレニンとニレン基質との反応を阻害、すなわち
、レニン活性阻害作用を有する化合物として多くのペプ
チド誘導体が知られている（日本特許公告公報昭５８−
３９１４９号、日本特許公開公報昭５９−１１０６６１
号、ヨーロッパ特許公開公報７７０２９号、同７７０２
８号、同８１７８３号）。

これらの特許公報に開示されている化合物はほとんどポ
リペプチド類で、その合成が厄介でありかつ、′体内の
蛋白分解酵素、例えばキモトリプシン（ｃｈｙｍｏｔｒ
ｙｐｓｉｎ）などで分解されやすく、経口投与において
はその薬理効果を発揮することが期待できないものであ
る。

このほか、構造が比較的簡単なペプチド誘導体でレニン
阻害活性を有する化合物も見出されている（日本特許公
開公報昭５９−１５５３４５号、同町５９＝２２７８５
１号）。これらの特許出願に開示されている化合物はジ
、トリまたはテトラペプチド類であり、前記のポリペプ
チド類に比べ！！造は容易であるが、なお蛋白分解酵素
に対して不安定である。

〔発明が解決しようとする問題点〕

本発明の目的は、高血圧治療剤として用いた場合に、従
来のペプチド透導体のように体内の蛋白分解酵素によっ
て分解されることが少なく、しかも強いレニン活性阻害
作用を示す、新規な化合物を提供することである。

〔問題点を解決するだめの手段〕

本発明者らは、強いレニン活性阻害作用を示し、しかも
蛋白分解酵素に対して安定で、経口投与においても持続
した降圧作用を有する高血圧治療剤を開発すべく検討し
た結果、ある種のアミノ酸透導体によりその目的が達成
できることを見出し、本発明を成すに至った。

すなわち、本発明は、一般式（式中のＡｒは置換基を有することもあるフェニル基、
ナフチル基またはピリジル基、ＨｉｓはＬ−ヒスチジル
基、Ｙは一〇−、−ＮＨ−１Ｒは直鎮状または枝分かれ
状のアルキル基、シクロアルキル基またはハロゲン化ア
ルキル基である）で表されるアミノ酸誘導体およびそれ
らの酸付加塩を提供するものである。

本発明のアミノ酸誘導体は文献未記載の新規化合物であ
り、例えば、一般式％式％）（式中のＡｒは前記と同じ意味をもつ）で表されるカル
ボン酸と、一般式（式中のＣはＬ配置の炭素原子、ＹおよびＲは前記と同
じ意味をもつ）で表される化合物とをジフェニルリン酸
アジドを用いて縮合させるか、あるいは一般式（式中のＡｒおよびＣは前記と同じ意味をもつ）で表さ
れる化合物と、一般式（式中のＹおよびＲは前記と同じ意味をもつ）で表され
る化合物とをジフェニルリン酸アジドを用いて縮合させ
ることにより製造することができる。

この際出発原料として用いる一般式（ｆｆ、）の化合物
は、例えば、一般式％式％（）（式中のＸはハロゲン原子、Ａｒは前記と同じ意味をも
つ）で表される化合物とマロン酸エチルとを塩基の存在
下に反応させて、一般式（式中のＡｒは前記と同じ意味をもつ）で表される化合
物を得、塩化リチウム−ジメチルスルホキシドを用いて
脱エトキシカルボニル化した後加水分解することにより
製造することができる。

一般式（ＩＶ）の化合物は上記で得られた一般式（ｎ）
の化合物とし一ヒスチジンアルキルエステルとをジフェ
ニルリン酸アジドを用いて縮合させた後加水分解するこ
とにより製造することができる。

また、一般式（Ｖ）の化合物は以下のようにして製造す
ることができる。すなわち、アミノ基を適当な保護基で
保護したフェニルアラニンをロジウム−アルミナ等の存
在下に水添して、シクロヘキシルアラニン誘導体を得、
これをボラン等の還元剤を用いて還元して、シクロへキ
シルアラニナール誘導体を得る。次いでこれをトリエチ
ルアミン存在下ベンイン中ジメチルスルホキシド−三酸
化イオウピリジン錯塩と処理することによって、シクロ
へキシルアラニナール誘導体を得る。これをシアン化カ
リウムと反応させた後塩酸等を用いて加水分解して、式で表されるアミノカルボン酸を得る。このカルボン酸を
常法によりエステル化あるいはアミド化することにより
目的物を得る。

さらに、前記一般式（ＩＩＩ）の化合物は上記で得られ
た一般式（Ｖ）の化合物とＬ−ヒスチジンを縮合するこ
とにより製造することができる。

本発明の一般式（Ｉ）の化合物を好適に製造するには、
一般式（ＩＩ）の化合物およびこれと等モルの一役式（
ＩＩＩ）の化合物あるいは一般式（■）の化合物および
これと等モルの一役式（Ｖ）の化合物をＮ、Ｎ−ジメチ
ルホルムアミドに溶解し、氷冷攪律下、ジフェニルリン
酸アジドおよびトリエチルアミンを加え、−夜攪拌する
。反応混合物を常法に従い、処理精製して目的物を得る
。

本発明の一般式（Ｉ）の化合物は所望に応じ、常法によ
り酸付加塩に変換することができる。酸付加塩としては
塩酸塩、スルホン酸塩、ｐ−）レニンスルホン酸塩、酢
酸塩、クエン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩
等のような無機酸または有機酸との塩をあげることがで
きる。

このような酸付加塩も同様に強いレニン活性阻害作用を
示す。

本発明の一般式（１）の化合物には、ヒスチジン部分の
不斉炭素を含め３個の不斉炭素があり、個々の不斉炭素
における置換基の立体配置により種々の立体異性体が存
在する。これらの不斉炭素上の置換基の立体配置は一般
式（Ｉ）の化合物のもつレニン活性阻害作用に多少の影
響を与える。

例えば、（■）のアミノ酸ではアミン基が置換されてい
る炭素原子の配置はＳ配置が好ましい。また、水酸基が
置換されている炭素原子の配置はＲ配置が好ましいが、
Ｓ配置とＲ配置の混合物でもよい。本発明においては、
これらの異性体について、ヒスチジン部分以外不斉炭素
上の置換基の配置を特に限定するものではない。

光学活性誘導体の製造に用いられる出発原料は、光学活
性化合物を用いて、不斉合成するか、常法により光学分
割することにより得られる。

本発明の一般式（１）で表されるアミノ酸誘導体は、実
際の治療にあたっては、そのままあるいは適当な医薬品
添加物と混合して、種々の剤型、例えば錠剤、散剤、顆
粒剤、カプセル剤、ンロツプ剤、液剤、注射剤、坐剤、
貼付剤等として使用される。

この一般式（Ｉ）のアミノ酸誘導体またはその酸付加塩
を含む医薬品組成物を治療に用いる場合その投与量は゛
、患者の年齢、性別、体重、症状の度合等によって適宜
調整されるが、経口投与の場合、成人１日当り概ね５　
ｍｇ〜５０００ｍｇ、非経口投与の場合、成人１日当り
概ね１　ｍｇ〜１０００ａ＋ｇの範囲内で投与される。

〔発明の効果〕

本発明の一般式（Ｉ）で表されるアミノ酸誘導体および
それらの酸付加塩はヒトレニンに対する強い阻害作用を
有している。例えば、ヒトレニン−羊レニン基質系およ
びヒト高レニン血漿でのレニン活性阻害実験における５
０％阻害活性（＋Ｃ３ａ）値は、それぞれ３．３　　Ｘ
　１０−６〜９．４　８１０−９および５．９　　Ｘ　
１０−６〜１．３　　Ｘ　１０−’モル濃度程度の活性
を示す。

本発明の一般式（Ｉ）化合物およびその酸付加塩は、経
口投与によって高レニン状態のサルの血漿中のレニン活
性を低下させ、血圧も持続的に降下させる。

このように本発明の一役式（１）の化合物は強いヒトレ
ニン阻害作用を有し、しかも経口投与においても顕著な
血漿レニン活性低下作用と持続性の血圧降下作用を示す
ことかろ、経口投与可能な高血圧治療剤として有用であ
る。

〔実施例〕

本発明をさらに詳述するために以下に参考例および実施
例をあげる。なお、各参考例および実施例中の化合物の
融点は未補正である。また、各化合物のＮ　Ｍ　Ｒスペ
クトルは日本電子Ｊ　Ｎ　Ｍ　−Ｇχ２７０型高分解能
核磁気共鳴装置を用いて測定したつＭ　ａ　ｓ　ｓスペ
クトルは日本電子Ｊ　！、Ｉ　Ｓ　−Ｄ　Ｘ　３００型
マススペクトロメーターを用いてＦＡＢ法により測定し
た。薄７１クロマトグラフィーはメルク社のプレコート
プレートシリカゲル（ｐｒｅｃｏａｔｅｄ　ｐｌａｔｅ
ｓ　５ｉｌｉｃａ　ｇｅｔ）６０Ｆ２Ｓ４を、カラムク
ロマトグラフィーはメルク社のキーゼル・ゲル（Ｋｉｅ
ｓｅｌｇｅｌ）　６０　（２３０−４００メツシ５）を
用いて行った。また薄層クロマトグラフィーの展開溶媒
はクロロホルム／メタノール／水＝　８　／’　３　／
　１の混合液の下層およびクロロホルム／メタノール＝
５／１の混合液の２種類を用い、Ｒｆ値（Ｒ［、および
Ｒｆ、）を算出した。

・参考例　１ビス（２−フルオロベンジル）酢酸マロン酸エチル５．２ｇを乾燥ジメトキシエタン１５ｄ
に溶解し、水冷攪拌下に５０％水素化ナトリウム（浦性
）３．８ｇを加える。この溶液に２−フルオロベンジル
プロミド１２Ｊｇの乾燥ジメトキシエタン（２０ｄ＞溶
液を加え、室温で１時間攪拌後１６時間加熱還流する。

減圧下に溶媒を留去し、残留物に希塩酸を加え酸性とし
、酢酸エチルで抽出する。

酢酸エチル層を水で洗ったのち、無水硫酸マグネシウム
で乾燥する。減圧下に溶媒を留去し、残留物をカラムク
ロマトドラフィー（溶出溶媒：ベンゼン）で精製し、無
色油状のビス（２−フルオロベンジル）マロン酸エチル
８．６ｇを得る。このものをジメチルスルホキシド２０
ｍｊ！、水１ｒｎ１に溶解し、塩化リチウム４．４ｇを
加え、１９０〜２００℃で１０時間加熱する。冷機希塩
酸を加えて酸性として、酢酸エチルで抽出する。酢酸エ
チル層を水で洗ったのち、無水硫酸マグネシウムで乾燥
し、減圧下に溶媒を留去する。残留物をメタノール５０
ｍＺに溶解し、２規定水酸化す）　ＩＪウム水溶液３０
−を加え１時間加熱還流する。減圧下に溶媒を留去し、
残留物を水に溶かしエーテル可溶部を除去する。水層を
塩酸酸性とし析出するオイルを酢酸エチルで抽出する。

酢酸エチル層を水で洗ったのち、無水硫酸マグネシウム
で乾燥し、減圧下に溶媒を留去する。残留物をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：クロロホルム
／メタノール−１５７１）で精製し、白色粉末状のビス
（２−フルオロベンジル）酢酸２．８５ｇを得る。

融　　点　：　　１１０〜１１１℃ ＩＲ（にＯｒ）：　　　！’Ｃｏ　　１７００　　ｃｍ
−’ＮＭＲ（ＣＤＣＩ、） δ：　２．８５〜３．２（ｍ、　５Ｈ）、　６．９〜７
．３（ｎ＋、　８Ｈ）参考例　２参考例１と同様にして次のカルボン酸を合成した。

ビス（２−）リフルオロメチルベンジル）酢酸白色粉末融　　点　：　　１５４〜１５６℃ ［Ｒ（ＫＢｒ）　：　　　　ｖｃａ　　１７１０　　ｃ
ｍ−’ＮＭＲ（ＣＤＣＩ３） δ：　　２．９〜３．３（ｍ、　　５）１）、　　７．
２〜７．７５（ｍ、　　８）１）ビス（２−ヒドロ車ジ
ベンジル）酢酸白色粉末融　　点＝　　１４８〜１４９℃ ＩＲ（ＫＢｒ）　’　　　ｖ　ｃｏ　　１７３０　　ｃ
ｔｔＶ　’ＮＭＲ（ＣＤＣ１３） δ：　２．８５〜３．３５（ｍ、　５Ｈ）、　６．４６
（ｓ、　１）１）、　６．８〜？、　３　（ｍ、　９）
１）ビス（３−フルオロベンジル）酢酸白色粉末融　　点　：　　１００〜１０１．５℃ＩＲ（ＫＢｒ）
：　　　ｖｃａ　　１７００　　ｃｍ−’Ｎ！、ＩＲ（
ＣＤＣ１３） δ：　２．６５〜３．１（ｍ、　５ｆｔ）、　６．８〜
７．０（ｍ、　６Ｈ）。

７．１５〜７．３（ｍ、　２Ｈ）ジベンジル酢酸白色粉末融　点：８７〜８９℃ ＩＲ（ＫＢｒ）：　　　ｌ／Ｃｏ　　１７００　　Ｃｍ
−’Ｎ賛Ｒ（ＣＤＣＩ、） δ：　２．７〜２．８５（ｍ、　２Ｈ）、　２．９〜３
．０５（ｍ、　３Ｈ）。

７、１〜７．３　（ｍ、　１（ｌｔｌ）ビス（４−メチ
ルベンジル）酢酸白色粉末融　　点−１２３〜　１２５℃ ＩＲ（にＯｒ）：　　　”Ｃｏ　　１７００　　ｃｍ−
’ＮＭＲ（ＣＯＣｌｚ） δ：　２Ｊ１（ｓ、　６）１）、　２．７０〜３．０５
（ｉ、　５Ｈ）。

７、０７　（ｓ、　８Ｈ）ビス（２，６−シメチルベンジル）酢酸白色粉末融　　点：　　１７４〜１７５℃ ＩＲ（ＫＢｒ）：　　　νｃｏ１７００ｃｍ−ＩＮ！、
ｌＲ（ＣＤＣ１３） δ：　　２．２４（ｓ、　　１２Ｈ）、　　２．８〜３
．２（ｍ、　　５８）。

６、９５〜？、　０５　（ｍ、　　６）１）ビス（３−
ピリジルメチル）酢酸白色粉末融　点＝１６１〜１６２℃ ［Ｒ（ＫＢｒ）：　　　ｖｃｏ　　１７００　　ｃｍ−
’ＮＭＲ（ＣＤＣ１３） δ：　２．８〜３．ｉ５（ｍ、　Ｌ５Ｈ）、　７．２５
〜８．５５（ｍ。

８Ｈ）ビス（２−ブロモベンジル）酢酸白色粉末融　　点　：　　１４２〜１４３℃ ＩＲ（ＫＢｒ）　　二　’　　　　”Ｃｏ　　　　１６
９５　　　ｃｍ−’ＮＭＲ（ＣＤＣ１３） δ：　２．９５〜３．３５（ｍ、　５Ｈ）、　７．０５
〜７．５５（ｍ。

ビス（４−クロロベンジル）酢酸白色粉末融　　点　：　　１０８〜１１１℃ ＩＲ（”）　”　ｃｏ　　１６９５　　ｃｍ−’ＮＭＲ
（ＣＤＣＩｆｆ） δ：　２．７０〜３．００　（ｎ＋、　　５Ｈ）、　　
７．０５〜７．４０　（ｍ。

８Ｈ）ビス（２−クロロベンジル）酢酸無色針状晶融　　点　：　　１２８〜１２９℃ ＩＲ（Ｋａｒｔ：　　　”Ｃｏ　　１６９５　　ｃｍ−
’ＮＭＲ（ＣＤＣ）、） δ：　２．９５〜３．３５（ｍ、　　５）１）、　　７
．１〜７．４（ｍ、　　８Ｈ）ビス（３，４−メチレン
ジオキシベンジル）酢酸白色粉末融　　点　：　　１８２〜１８４℃ ＩＲ（ＫＢｒ）：　　　ｖｃｏ　　１７００　　ｃｍ”
’！ＩＭＲ（ＣＤＣ１３） δ：　　２．７０〜２．９５（ｍ、　　５Ｈ）、　　５
．９２（ｓ、　　４Ｎ）。

６、６０〜６．７５　（ｖ、　　６）１）ビス（１−ナ
フチルメチル）酢酸白色粉末融　　点　：　　１６３〜１６４℃ ＩＲ（ＫＢｒ）：　　　　しｃｏ　　１７００　　ｃｍ
−’ＮＭＲ（ＣＤＣＩ、） δ：　３．２５〜３．６５（ｍ、　５）１）、　７．２
〜７．９（ｎ＋、　１４Ｈ）ビス（２，３−ジメチルベ
ンジル）Ｉｌｌ白色粉末融　　点　、　　１８４〜１８６℃ ＩＲ（ＫＢｒ）　：　　　ｖｃａ　　１７００　　ｃｍ
−’ＮＭＲ（ＣＤＣＩ３） δ：　２．１０（ｓ、　６Ｈ）、　２．２６（ｓ、　６
）１）、　２．８〜３．１（＋１１．５Ｈ）、　７．０
１（Ｓ、　６Ｈ）ビス（４−フルオロベンジル）酢酸白色粉末融　　点　：　　１１２〜１１４℃ ＩＲ（ＫＢｒ）：　　　Ｌ’ＣＯ１６９０ｃｍ−’Ｎ！
ＪＲ（ＣＤＣ１３） δ：　２，７〜３．１（ｍ、　５Ｈ）、　６．９〜７．
２（ｍ、　８Ｈ）ビス（３−メチルベンジル）酢酸淡黄色粘性油状物質ＩＲ（ｎｅａｔ）：　　ｖｃａ　　１７００　　Ｃｍ−
’Ｎ！ＪＲ（ＣＤＣＩ３） δ：　２．３０（Ｓ、　６ｆｔ）、　２．７〜３．０５
（ｎ＋、　５Ｈ）、　６．９５〜７．３（ｍ、　８Ｈ）ビス（２−メトキシベンジル）酢酸白色粉末融　　点　：　　８５〜８６℃ ＩＲ（ＫＢｒ）：　　　ｖｃａ　　１６８５　　ｃｍ−
’ＮＭＲ（ＣＤＣＩ：ｌ） δ：２、Ｌ−３，０（ｍ、　４Ｈ）、　３．１〜３．２
（ｍ、　ＩＨ）。

３．７２（ｓ、　６Ｈ）、　６．７５〜６．９（ｍ、　
４Ｈ）、　７．１〜７、２５　（＋ｎ、　　４８）ビス（２−シアノベンジル）酢酸白色粉末融　　点　：　　１１３〜１１５℃ ＩＲ（ＫＢｒ）：　　　！’Ｃｏ　　１７００　　ａｍ
−’νＣＭ　　２２３０　　ｃｍ−’ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２） δ：　３．０〜３Ｊ５（ｍ、　５Ｈ）、　７．３〜７．
６５（＋ｎ、　Ｈ）ビス（２−メチルベンジル）酢酸白色粉末融　　点　：　　９４〜９５℃ ＩＲ（、にＢｒ）：　　　νｃ０　１６９０　　ｃｍ−
’ＮＭＲ（ＣＤＣ１３） δ：　２．２１（ｓ、　６Ｈ）、　２．８〜３．１（ｍ
、　５Ｈ）、　７．１２（ｂｓ、　８）１）ビス（２，３−メチレンジオキシベンジル）酢酸白色粉
末融　　点　：　　１２０〜１２２℃ ＩＲ（ＫＢｒ）：　　　　νｃｏ　　１７００　　Ｃｍ
−’ＮＭＲ（ＣＤＣ１３） δ：　　２．７５〜３．０５（ｍ、　　４Ｈ）、　　３
．１５〜３゜３（＋＋＋、　　ＩＨ）。

５．８５〜５．９５（ｍ、　　４Ｈ）、　　６゜６〜６
．８（ｍ、　　６）１）参考例　３ビス（２−フルオロベンジル）　酢Ｍ　１．８　ｇトＬ
−ｔ：メチジンメチルエステル２塩酸塩１．９ｇをＮ、
Ｎ−ジメチルホルムアミド３０ｍ１に懸濁し、水冷攪拌
下にジフェニルリン酸アジド１．６８ｍｊｌ！とトリエ
チルアミン２．９ｍ１２を加え、そのまま１６時間攪拌
する。減圧下に溶媒を留去し、残留物に５％炭酸水素す
）　ＩＪウム水溶液を加えて、酢酸エチルで抽出後、水
で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。減圧下に溶
媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（溶出溶媒：クロロホルム／メタノール＝１５／１
）でＲｆ、が０．７６に相当する部分を単離精製して、
白色粉末状のＮ−（ビス（２−フルオロベンジル）アセ
チル〕−し一ヒスチジンメチルエステル２．０ｇを得る
。

ＲＬ　：　　０．７６ＩＲ（ＫＢｒ）：　　　Ｌ’ＣＯ１７１５，１６３０ｃ
ｍ−’参考例　４参考例３と同様にして次のエステルを合成した。

白色粉末Ｒｆ、　：　　０．５２ＩＲ（に８ｒ）　：　　　ｖ　ｃｏ　　１７３０．　１
６４０　　ｃｍ−’白色粉末Ｒｆｌ：　　０．４７ＩＲ（ＫＢｒ）：　　　ｌ’ｃｏ　　１７２５．１６４
０　　Ｃｍ−’Ｎ−〔ビス（２−メチルベンジル）アセ
チル）　−Ｌ−白色粉末Ｒｆｌ：　　０．５８ＩＲ（ＫＢｒ）：　　　νｃｏ　　１７３０．１６４０
　　ｃｍ−’白色粉末Ｒｆ、：　　０．５７［Ｒ（にＢｒ）　：　　　シｃｏ１７３０．１６４０　
　ｃｍ−’参考例　５Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−し−フェ
ニルアラニン１３．２５　ｇをメタノール２５ｍ１に溶
解し、５％ロジウムアルミナ１．２ｇを加え、３．５ｋ
ｇ／ｃｍ２　の加圧下で水添する。触媒をろ去後減圧下
に溶媒を留去し、白色粉末状のＮ−（ｔｅｒｔ−プチル
オキシカルボニル）−シーンクロへキシルアラニン１３
．４ｇヲｆ４ル。

Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−し−シク
ロへキシルアラニン２．７１ｇを乾燥テトラヒドロフラ
ン５蛯に溶かし、この混合物をアルゴン気流中１ｊＪボ
ランテトラヒドロフラン溶液２０ｄに、内温５〜８℃を
保ちつつ滴下し、そのまま３時間攪拌する。

反応液に１０９６酢酸メタノール溶液を加えてｐＨ４と
し、減圧下に溶媒を留去する。残留物にエーテルを加え
、この溶液をクエン酸水溶液、炭酸水素ナトリウム水溶
液および飽和食塩水で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾
燥後、減圧下に溶媒を留去し、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル
オキシカルボニル）−し−シクロへキシルアラニナール
２．４２ｇを得る。

Ｎ−（ｔｅｒｔ〜ブチルオキシカルボニル）−Ｌ−シク
ロへキンルアラニノール２．４ｇ、乾燥トリエチルアミ
ン６．５ｍｊ２、乾燥ベンゼン３７２および乾燥ジメチ
ルスルホキシド６．６ｄの混合物を１５℃（内温）に冷
却し、この混合物に、三酸化イオウピリジン錯塩７．４
ｇを内温１５〜２５℃を保ちつつ加え、そのまま１０分
間攪拌する。反応液を水にあけ、酢酸エチルて抽出し、
酢酸エチル層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および水
で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に溶媒
を留去して、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル
）−シーシクロへキシルアラニナール２．９ｇを得る。

Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）糺−シクロ
へキシルアラニナール２．９ｇに水冷下皿硫酸水素ナト
リウム２．９ｇの水２０ｍＡ溶液を加え１４時間攪拌す
る。この反応液にシアン化カリウム１．８２ｇの水５ｄ
溶液と酢酸エチル４０屁を加え室温で４時間攪拌する。

酢酸エチル層を飽和食塩水で洗ったのち、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥する。減圧下に溶媒を留去し、残留物に
２３％塩酸２１ｄを加え、１２時間加熱還流する。反応
液をエーテルで洗い、水層を減圧下に１ｆｉＷし、白色
粉末状の（２ＲＳ、　３Ｓ＞−３−アミノ−４−シクロ
ヘキシル−２−ヒドロキシ酪酸塩酸塩２．５ｇを得る。

次いで、（２Ｒ３，３Ｓ）−３−アミノ−４−シクロへ
キシル−２−ヒドロキシ酪酸塩酸ｍ　１００…ｇをイソ
プロパツール１２ａｆ２に溶解し、水冷攪拌下に塩化水
素ガスを吹き込み、２時間加熱還流する。

反応液を減圧下にａ縮乾固し、残留物をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（溶出溶媒：クロロホルム／メタ
ノール＝１５／１）で精製し、塩酸酸性として後ａ縮乾
固し、白色粉末状の（２Ｒ３，３Ｓ）−３−アミノ−４
−シクロへキシル−２−ヒドロキシ酪酸イソプロピル塩
酸塩１０８ｍｇを得る。

ＩＲ（ＫＢｒ）：　　　νＣｏ　　１７３５　　Ｃｍ−
’Ｎ！、ＩＲ（Ｄ、Ｏ） δ：　０．８〜１．８（ｍ、　１９ｆｔ）、　３．６〜
３．８（ｍ、　ＬＨ）。

４．３〜４．６（ｍ、　ＬＨ）、　５．０〜５．２（ｍ
、　１参考例　６参考例５と同様にして次のエステルを合成した。

白色粉末ＩＲ（ＫＢｒ）：　　　Ｌ’ＣＯ１７３０Ｃｍ−’Ｎ’
、ＩＲ（Ｄ、Ｏ） δ：　０．８〜２．０（ｍ、　２Ｈ）、　３．６〜４．
０（＋ｎ、　ＬＨ）。

４．３〜４．７（ｍ、　ＩＨ）、　５．２〜５．４（ｍ
、　ＬＨ）（２Ｒ３，３Ｓ）−３−アミノ−４−シクロ
へキシル−２−ヒ無色粘性油状物質ＩＲ（ｎｅａｔ）　：　　ｖ　ｃｏ　　１７３０　　ｃ
ｍ−’ＮＭＲ（０２０） δ：　０．８〜２．０（＋＋＋、　２３Ｈ）、　３．５
〜４．０（ｍ、　　ＩＨ）。

４、３〜４．７　（ｍ、　ＩＨ）、　４．８〜５．０　
（ｍ、　ＩＨ）白色粉末ＩＲ（ＫＢｒ）：　　　ｖｃｏ　　１７３５　　ｃｍ−
’〜ＭＲ（ＣＤＣ１３） δ：　０．８〜２．０（ｍ、　　１３）１）、　３．３
〜３．９（＋ｒ＋、　　１ｆｔ）。

４．１〜５．０（ｍ、　　５８）、　　５．２〜５．６
（ｍ、　　１）１）参考例　７（２Ｒ３，３Ｓ）−３−アミノ−４−シクロへキンルー
２−ヒドロキシ酪酸塩酸塩１．４ｇとトリエチルアミン
１．６４ｍＮを水１０献とジオキサン１０−に溶解し、
ジーｔｅｒｔ−プチルジカルボネイ）３．２ｇを加えた
のち室温で１６時間攪拌する。反応液に水２０ＩＩＬｉ
２を加え、中性部をエーテルで抽出除去したのち、水層
にクエン酸水溶液を加え酸性とし、エーテルで抽出する
。エーテル層を飽和食塩水で洗ったのち無水硫酸マグネ
シウムで乾燥する。減圧下に溶媒を留去し、無色油状の
（２ＲＳ、　３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカル
ボニルアミノ−４−シクロへキシル−２−ヒドロキシ酪
酸０．９ｇを得る。

この酪酸４００１１１ｇ、イソブチルアミン塩酸塩１７
５ｆｆ１ｇｓｌ−ヒドロキシベンゾトリアゾール２７０
ｍｇおよびトリエチルアミン０．２２ｍＮを酢酸エチル
２０ｍ１に溶かし、水冷攪拌下にジシクロへキシルカル
ボジイミド３００ｍｇを加え、室温で１６時間攪拌する
。反応液を氷冷し、不溶物をろ去したのち、クエン酸水
溶液、５％炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水
で順次洗ったのち、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。

減圧下に溶媒を留去し、（２Ｒ８，３Ｓ）−３−（ｔｅ
ｒｔ−ブチルオキシカルボニル）アミノ−４−シクロへ
キシル−２−ヒドロキシブチリルイソブチルアミド５９
５ｍｇを得る。

上記アミド５９０　’ｍｇをメタノール１０ｄに溶解し
、２規定塩酸３．３ｒｎ１を加え、６０ｔで２時間加熱
還流する。減圧下に溶媒を留去し、白色粉末状の（２Ｒ
３゜３Ｓ）−３−アミノ−４−シクロへキシル−２−ヒ
ドロキシブチリルイソブチルアミド塩酸塩２５４■を得
る。

ｒＲ（ＫＢｒ）：　　　！’Ｃｏ　　１６４０　　Ｃｍ
−’ＮＭＲ（０２０） δ：　０．８〜２．０（ｍ、　２０）１）、　２．９〜
３．２（ｍ、　２Ｈ）。

３．５〜３．７（ｍ、　ＩＨ）、　４．２〜４．５（ｍ
、　　Ｉｆｔ）参考例　８Ｌ−ヒスチジンメチルエステル２塩酸塩１０．、Ｏｇを
乾燥クロロホルム２００　ｍ１２に懸濁し、冷却下トリ
エチルアミン１８．４ｆｆＬ１２と４−メトキシベンジ
ルオキシカルボニルアジド１０．２ｇを加え、０℃で１
６時間攪拌する。減圧下に溶媒を留去し、残留物に５％
炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し
、水で洗ったのち、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。

減圧下に溶媒を留去し、残留物をシリカゲルフラッシュ
カラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；クロロホルム／
メタノール＝１０／１）で精製シ、黄色油状のＮ−（４
−メトキシベンジルオキシカルボニル）−Ｌ−ヒ・スチ
ジンメチルエステル１１．０ｇヲ得る。このエステル１
０．９ｇをメタノール１１２　ｍＡに溶解し、ヒドラジ
ン１水和物９．９ｍＡを加え、室温で４時間攪拌する。

減圧下に溶媒を留去し、残留物をエタノールで洗浄した
のち、減圧下に４０℃以下で乾燥し、白色粉末状のＮ−
（４−メトキシベンジルオキシカルボニル）−Ｌ−ヒス
チジンヒドラジド４．９ｇを得る。

このヒドラジド１．３７ｇをＮ、Ｎ−ジメチルホルムア
ミド１５ｍＮに懸濁し、−２０℃で攪拌下に５．９５規
定乾燥塩化水素／Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド２．２
９ｍ１、続いて亜硝酸イソアミル０．６６ｍｊ２を加え
る。ヒドラジドの消失を確認した後、反応液の温度を一
３０℃まで下げてトリエチルアミン１．８９ｍｊ２で中
和し、Ｎ−（４−メトキシベンジルオキシカルボニル）
−Ｌ−ヒスチジンアジド***液を調整する。別に（２Ｒ
３，３Ｓ）−３−アミノ−４−シクロへキシル−２−ヒ
ドロキシ酪酸イソプロピル１．ＯＯｇの乾燥Ｎ、Ｎ−ジ
メチルホルムアミド４０ｍＡ溶液に水冷下、先のアジド
***液を滴下し、１６時間攪拌する。減圧下に溶媒を留
去し、残留物に５％炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて
酢酸エチルで抽出し、次いで飽和食塩水で洗った後、無
水硫酸マグネシウムで乾燥する。減圧下に溶媒を留去し
、残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフ
ィー（溶出溶媒：クロロホルム／メタノール＝１５／１
）で精製し、白色粉末状の（２Ｒ３，３Ｓ）−３−［Ｎ
−（４−メトキシベンジルオキシカルボニル）−し−ヒ
スチジル〕アミノー４−シクロへキシル−２−ヒドロキ
シ酪酸イソプロピル１．７０ｇを得る。この醋酸イソプ
ロピル１．７０ｇをメタノール５０ｄに溶解し、２規定
塩酸１０ｒｎ１および１０％パラジウム炭素２００ｍｇ
を加え、常圧で水添する。触媒をろ去後、減圧下に溶媒
を留去し、白色粉末状の（２Ｒ３゜３Ｓ）　−３−（Ｌ
−ヒスチジル）アミノ−４−シクロへキシル−２−ヒド
ロキシ酪酸イソプロピル２塩酸塩１．３６ｇを得る。

Ｒｆ、：　　　０．４０ＩＲ（ＫＢｒ）：　　　ｖｃａ　　１７２０．　１６７
０　　ｃｍ”’参考例　９参考例８と同様にして次の化合物を合成した。

白色粉末Ｒｆ、：　　０．３３ＩＲ（ＫＢｒ）：　　　Ｉ’ＣＯ１７２０，１６８０Ｃ
ｍ−’白色粉末ｔｔｆ、　　：　　　０．４２ＩＲ（ＫＢｒ）：　　　　νＣｏ　　１７２０．　１６
８０　　ｃｍ−’実施例　１物　　Δ）ビス（２−フルオロベンジル）酢酸６７ｍｇと（２Ｒ３
゜３Ｓ）−３−（Ｎ−（Ｌ−ヒスチジル）アミンクー４
−シクロへキシル−２−ヒドロキシ酪酸イソプロピル２
塩酸塩１００ｍｇをＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド５ｍ
Ａに溶かし、水冷攪拌下にジフェニルリン酸アジド０．
０６ｔｎｉ２およびトリエチルアミンＱ、１ｍｊ２を加
え、そのまま１６時間攪拌する。減圧下に溶媒を留去し
、残留物に５％炭酸水素す）　ＩＪウム水溶液を加え、
酢酸エチルで抽出し飽和食塩水で洗い、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥する。減圧下に溶媒を留去し、残留物をプ
レパラティブシリカゲル薄層クロマトグラフィー（展開
溶媒：クロロホルム／メタノール−１０／１）で、Ｒｆ
、が０．５９に相当する部分を単離精製し、白色粉末状
の（２Ｒ５，３Ｓ）−３−（Ｎ−（ビス（２−フルオロ
ベンジル）アセチル〕−Ｌ−ヒスチジル）アミノ−４−
シクロへキシル−２−ヒドロキシ酪酸イソプロピル２３
ｍｇを得る。

融　　点　：　　７８〜８２℃ Ｒｆ、　：　　　［１，６２ｐ、ｒ２：　　　０．５９！、Ｉｓ　　：　　　ＭＰ　、　　６３９実施例　２実施例１と同様にして次の化合物を合成した。

ピル　（化合物　Ｂ）白色粉末融　　点　：　　７７〜８１℃ Ｒｆ、・　０．５８Ｒｆ２：　　０．５６ｒＡｓ　　：　　　ＭＰ、　　７３９（化合物　Ｃ）白色粉末融　　点：　　１１０〜１１４℃ Ｒｆ、　：　　０．４７Ｒｆ２：　　０．４７Ｍ５　　：ＭＰ　、　６３５物　　Ｄ）白色粉末融　　点　：　　８４〜８８℃ Ｒｆ、：　　０．５５Ｒｆ２　：　　０．５５：ＡＳ　：　　　ＭＨ”　　、　　６３９白色粉末融　　点　＝　　７９〜８２℃ Ｒ「、　：　　０．６０Ｒｆ２：Ｏ１５１ＭＳ　　：　　１４Ｈ”、　６０３物　　Ｆ）白色粉末融　　点　：　　７６〜７９℃ Ｒｆ、：　　０．６０Ｒｆ２：　　０．５２ＭＳ　　：　　ＭＨ”、　６０５（２ＲＳ、　３Ｓ）−３−（Ｎ−（ビス（２，６−シメ
チルベンジ（化合物　Ｇ）白色粉末融　　点　：　　８５〜８９℃ Ｒｆ、　：　　０．６１Ｒｔ、　：　　０．５９ＭＳ　　：　　Ｍｌ（”、６５９物　　Ｈ）白色粉末融　　点：　　７８〜８１℃ Ｒｆ、：　　０．４８Ｒｆａ　：　　０．２７ＭＳ　　：　　　藺Ｈ”　　、　　６３１（２Ｒ３，３
Ｓ）−３−（Ｎ−（ビス（２−ブロモベンジル）物　　
■　）白色粉末融　　点　：　　７８〜８０℃ Ｒｆｌ：　　０．５９Ｒｆ２　：　　０．５３ＭＳ　　：　　！４Ｈ“、７５９Ｊ）白色粉末融　　点　二　　８１〜８２℃ Ｒｆ、　：　　０．６０Ｒｆ２：　　０．５３ＭＳ　　：　　ｕＨ＋、６７１（２ＲＳ、　３Ｓ）−３−（Ｎ−（ジベンジルアセチル
）−シーヒ白色粉末融　　点：　　７８〜８０℃ Ｒｆｌ：　　０．６１Ｒｆ、　：　　０．５６ＭＳ　　：　　ＭＨ”、６２９物　　Ｌ）白色粉末融　　点：　　９３〜９８℃ Ｒｆ、：　　０．６０Ｒｆ２　：　　０．６０ＭＳ　　：　　Ｍ）Ｉ“、７０３ル）アセチル〕−シー　ヒスチジル）アミノ−４−シフ
（化合物　〜１）白色粉末融　点−８０〜８６℃ Ｒｆ、：　　０．６１Ｒｆ２：　　０．６１！、ＩＳ　　：　　！Ｊ）！“、６５９合物　Ｎ）白色粉末融　　点　：　　８１〜８６℃ １１ｆ、　＋　　０．５９１１（ｆ２：　　０．５８！、Ｉｓ　　：　　ＭＨ“、６６５（２Ｒ３，３Ｓ）−３−（Ｎ−Ｃビス（４−フルオロベ
ンジル）アセチル〕−し−ヒスチジル）アミノ−４−シ
クロへ物　　Ｏ）白色粉末融　　点　二　　８５〜８８℃ Ｒｆ、：　　０．５９Ｒｆ２　：　　０．５６Ｍ５　　：　　Ｍｌｌ”　、　６３９Ｐ）白色粉末融　　点　：　　７８〜８０℃ Ｒｆ、　：　　０．５９Ｒｆ２’：　　０．５７ＪＪＳ　　：　　ＭＨ”　、　６３９（２Ｒ３，３Ｓ）−３−（Ｎ−Ｃビス（３−メチルベン
ジル）アセチル）−Ｌ−ヒスチジル）アミノ−４−シク
ロへ１勿　　　Ｑ　）白色粉末融　点；６７〜７０℃ Ｒｆ、　：　　０．６１Ｒｆ、：　　０．５９Ｍ５　　：　　ＭＨ”、６３１物　　Ｒ）白色粉末融　　点　：　　７１〜７４℃ Ｒｆ、＋　　０．６０Ｒｆ、：　　０，５ｇ！、！Ｓ　　：　　！ＪＨ“、６６３（２Ｒ３，３５）−：３−　（Ｎ−（ビス（２−フルオ
ロベンジル）アセチル〕−シー　ヒスチジル）アミノ−
４−シクロへ合物　Ｓ）白色粉末融　　点　：　　７８〜８２℃ Ｒｆ＋　’　　０．５８Ｒｆ２　：　　０．４９Ｍ５　　：　　Ｍ）！０．６７９物　　Ｔ）白色粉末融　　点　＝　　８５〜８９℃ Ｒｆ＋：　　０．６１Ｒｆ２：　　０．６０Ｍ５　　：　　ＭＨ”　、　６５３実施例　３物　　Ａ）Ｎ−（２−（１−ナフチルメチル）−３−（モルホリノ
カルボニル）プロピオニル〕−Ｌ〜　ヒスチジルメチル
エステル１．０ｇをメタノールｌＯｄに溶解し、水冷下
１規定水酸化ナトリウム水溶液２．３−を加え、室温で
１６時間攪拌する。減圧下に溶媒を留去し、残留物と（
２ＲＳ、　３Ｓ）−３−アミノ−４−シクロへキシル−
２−ヒドロキシ酪酸イソプロピル塩酸塩５６０■を〜、
Ｎ−ジメチルホルムアミド１５ｍＮに溶かし、水冷攪拌
下にジフェニルリン酸アジド０．６ｍｊ２およびトリエ
チルアミン０．３８ｄを加え、室温で５０時間攪拌する
。減圧下に溶媒を留去し、残留物に５％炭酸水素ナトリ
ウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で
洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。減圧下に溶媒
を留去し、残留物をシリカゲルフラッシ二カラムク口マ
トグラフィ−（溶出溶媒：クロロホルム／メタノール＝
１５／１）でＲＬ２が０．５９に相当する部分を単離精
製し、白色粉末状の（２ＲＳ、　３Ｓ）−３−（Ｎ−（
ビス（２−フルオロベンジル）アセチル〕−し−ヒスチ
ジル）アミノ−４−シクロへキシル−２−ヒドロキシ酪
酸イソプロピル６５０ｍｇを辱る。

融　　点＝　　７８〜８２℃ ＲＬ５：　　０．６２ＲＬ２：　　０．５９Ｍ５　　：　　ＭＨ”、　５３９実施例　４実施例３と同様にして次の化合物を合成した。

物　　Ｕ）白色、粉末融　　点二　　８１〜８２℃ Ｒｔ、　　：　　　０．６０Ｒｈ　　：　　　０．５３Ｍ５　　：　　　Ｍ）Ｉ“　、６７１ヱヱ　（化合物　■）白色粉末融　　点：　　８６〜８９℃ Ｒｆ、　：　　０．６２Ｒｆｚ　：　　０．５２！、Ｉｓ　　：　　ＭＨ”、　６９１吻　Ｗ）白色粉末融　　点　二　　８５〜９２℃ Ｒｆ＋　：　　０．５９ＲＬ２　　：　　　０．５０Ｍ５　　：　　　ＭＨ”、６３１ヱム　（化合物　Ｘ）白色粉末融　　点：　　７９〜８４℃ Ｒｆ＋　：　　０．６０ＲＬ２　：　　０．４９Ｍ５　　：　　ＭＨゝ、６９１ルアミド　（化合物　Ｙ）白色粉末融　　点：　　９４〜９７℃ ＲＬ　：　　０．５９Ｒ１２’　　　０．４７）４Ｓ　　：　　髪ＩＨ“　１７０４実施例　５ヒトレニン−羊レニン基質でのレニンｉ　性成害作用ｐＨ７，４の１２５　ｍＭ　　ピロフォスフェート緩衝
液（ｐｙｒｏｐｈｏｓｐｈａｔｅ　ｂｕｆｆｅｒ）　２
ＱＱ、ｉとアンジオテンシン変換酵素阻害剤として２０
　ｍＭのし一フェニルアラニルーＬ−アラニル−し−プ
ロリンの水溶！２５　ｄ、２０００　ｎｇアンジオテン
シン■当量／ｄの部分精製羊レニン基質５０ｄ、脱イオ
ン水１５０ｄと本発明の化合物のジメチルスルホキシド
溶液５０ｄまたはコントロール群としてジメチルスルホ
キシド５０薦の溶液中に２０〜３０　ｎｇ　アンジオテ
ンシンＩ／ｍｅ／時間の精製ヒトレニン２５ｄを加え、
３７℃の水浴中で１５分間インキュベー）　（ｉｎｃｕ
ｂａｔｅ）　シたのち、この反応液を１００℃の水浴中
に５分間入れ、反応を停止する。冷却後２００　ｄを分
取し、レニン添加によって精製されたアンジオテンシン
■の量をラジオイムノアッセイ　（ｒａｄｉｏｉｍｍｕ
ｎｏ　ａｓｓａｙ）法で定量し、下式により阻害活性を
求めた。

阻害活性　（％）＝コントロール　　　本発明の化合物性モル濃度（ＩＣ５Ｏ）を求めた。

化　　合　　物　　　　　　　　　　　　　　ＩＣ５ｏ
値化合物　Ａ　　　　　　　　９．４　ｘ　１０−９＋
４化合物　Ｂ　　　　　　　　１．２　Ｘ　１０−７Ｍ
化合＊　　Ｃ１，８Ｘ　ｔｏ”　ｒａ化合物　Ｄ　　　　　　　　１．８　ｘ　１０−１１Ｍ
化　　合　　物　　　　　　　　　　　　　　ＩＣ５ｏ
値化合物　Ｅ　　　　　　　　５．２　Ｘ　１０−８Ｍ
化合物　Ｆ　　　　　　　　２．ＯＸ　１０−’　Ｍ化
合物　Ｇ　　　　　　　　９．ＯＸ　１０−’　Ｍ化合
物Ｈ３，３ｘ　１０−６！Ｊ化合物　Ｉ　　　　　　　　１．８　　ｘ　１０−’　
Ｍ化合物　Ｊ　　　　　　　　４．７　Ｘ　１０−’　
Ｍ化合物　Ｋ　　　　　　　　Ｌ、８　　ｘ　１ｏ−６
Ｍ化合物Ｌ　　　　　　　　４．９　Ｘ　１０−”　Ｍ
化合物　Ｍ　　　　　　　　７．７　　Ｘ　１０−’　
Ｍ化　　合　　物　　　　　　　　　　　　　　ＩＣ５
ｏ値化合物　Ｖ　　　　　　　　９．Ｉ　　Ｘ　１０−
’　！Ｊ化　　合　　物　　　　　　　　　　　　　　
ＩＣ５ａ値化合物Ｗ　　　　　　　　５．８　　Ｘ　１
０−’　Ｍ化合物　Ｘ　　　　　　　　３．３　　Ｘ　
１０−’　Ｍ化合物　Ｙ　　　　　　　　１．８　Ｘ　
１０−’　Ｍ実施例　６ヒト高レニン血漿におけるレニン活性阻害作用ヒト高レ
ニン血漿５００　ｄに１４　ｍＭ　ＥＤＴＡ　・２Ｎａ
　と０．３％ネオマイシン硫酸を含むｐＨ７，０の０．
５Ｍ　リン酸緩衝液（ｐｈｏｓｐｈａｔｅ　ｂｕｆｆｅ
ｒ）　３５０ｍ、アンジオテンシン変換酵素阻害剤とし
て２０　ｍＭのし一フェニルアラニルーＬ−アラニル−
し−プロリンの水溶液５０１１および本発明の化合物の
ジメチルスルホキシド溶液１００成またはコントロール
群としてジメチルスルホキシド１００　ｄを加える。こ
の反応液のうち、２００ｄを４℃の水浴中に入れ、残っ
た８００〆を３７℃の水浴中で６０分間イキニベートす
る。３７℃でインキュベートした反応液より２００ｄを
分取し、ただちに氷冷し、水浴中でインキュベートした
反応液と共にアンジオテンシンＩｉｌをラジオイムノア
ッセイ法で定量する。

血漿レニン活性は３７℃でインキュベートした反応液中
のアンジオテンシン■量から４℃でインキュベートした
反応液中のアンジオテンシンＩ量を差し引くことにより
算出する。阻害活性（％）は下式により求めた。

阻害活性（％）＝コントロール　　　本発明の化合物上式により求められた阻害活性から５０％阻害活性モル
濃度（ＩＣ５゜）を求めた。

化　　合　　物　　　　　　　　　　　　　　ＩＣｓ。

値化合物　１　　　　　　　４．３　Ｘ　１０−’　Ｍ
化　　合　　物　　　　　　　　　　　　　　ＩＣ５ｏ
値化合物　Ｒ３，６Ｘ　１０−’　！Ｊ化　　合　　物　　　　　　　　　　　　　　ＩＣ５ｏ
値化合物　Ｓ　　　　　　　　４．３　　Ｘ　１０−’
　Ｍ化合物　Ｔ　　　　　　　　２．８　　Ｘ　１ｏ−
７１４化合物　Ｌｌ　　　　　　　　４．３　　Ｘ　１
０−’　Ｍ化合物　Ｖ　　　　　　　　２．６　Ｘ　１
０−’　Ｍ化合物　Ｗ　　　　　　　　２．８　　Ｘ　
１０−’　Ｍ化合物　Ｘ　　　　　　　　６．４　Ｘ　
１０−１Ｍ化合物　Ｙ　　　　　　　　３．４　Ｘ　１
０−’　Ｍ実施例　７コモンマーモセツトの血漿レニン活性（ＰＲＡ）低下作
用ホフバウアー（に、Ｇ、　）ｌｏｆｂａｕｅｒ）らによ
りクリニカル　アンド　エクスペリメンタル　ハイパー
テア　シーａ　：／　（（ＣＩｉｎ、εｘｐ、　Ｈｙｐ
ｅｒｔｅｎｓ、）Ａ５巻、７＆８号、１２３７〜１２４
７ページ、１９８３年〕に報告されているコモンマーモ
セット　（ｃｏｍ＋＋＋ｏｎ　ｍａｒｍｏｓｅｔ）を用
い、減塩食下で経口的にフロセミド１５　ｍｇ　／　ｋ
ｇ　／ｄａｙを１日おきに３回投与して人為的な高レニ
ン状態を作り出す。フロセミド投与中止後３ヨ目に実験
を行う。

測定方法体重３１０〜４６０ｇの雄性コモンマーモセットを小型
サル用の固定台に有意識下に固定し、大腿静脈に挿入し
たカテーテルより経時的に採血し、血漿レニン活性を測
定する。血漿レニン活性は０．２屁の血漿を３７℃、６
０分間インキコベートして生ずるアンジオテンシン■の
量をダイナボット社のレニンリアビーズ　キットを用い
て測定する。本発明の化合物は希塩酸に溶かし、胃ゾン
デを用いて経口的に投与する。３０ｍｇ／ｋｇ投与例の
結果を以下に示す。（例数３）ＰＲＡ　　　　　　阻害％コントロール　　　　４３．１６投与後１時間　　　　１３．２０　　　　　６９．４３
時間　　　　１８．８９　　　　　５６．２５時間　　
　　２２．９３　　　　　４６．９実施例　８コモンマーモセットに対する血圧下降作用ホフバウア−
（Ｋ、Ｇ、Ｈｏｆｂａｕｅｒ）らによりクリニカル　ア
ンド　エクスペリメンタル　ノｈイノく−テ７　ショア
　［（ＣＩｉｎ、Ｅｘｐ、　Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓ、）＾
５巻、７＆８号、１２３７〜１２４７ページ、１９８３
年］に報告されている：！−［−７フーモセツト　（ｃ
ｏｍｍｏｎ　ｍａｒｍｏｓｅｔ）を用い、経口的にフロ
セミド１５　ｍｇ　／　ｋｇ　／　ｄａｙ　を１日おき
に３回投与して人為的な高レニン状態を作り出す。フロ
セミド投与中止後３ヨ目に有意識下に血圧を測定する。

測定方法体重３４０ｇの雄性コモンマーモセットを小型サル用の
固定台に有意識下に固定し、尾動脈圧を非観血的血圧測
定装置を用いて測定する。本発明の化合物は希塩酸に溶
かし、胃ゾンデを用いて経口的に投与する。３０ｍｇ／
ｋｇ投与例の結果を以下に示す。

血圧（ｍ＋＋＋Ｈｇ）コントロール　　　　　　９９．７投与後３０分　　　　　　　９４．７１時間　　　　　　　８６．２２時間　　　　　　　８９．７３時間　　　　　　　８６．２５時間　　　　　　　８５．７

Claims

【特許請求の範囲】

（１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中のＡｒは置換基を有することもあるフェニル基、
ナフチル基またはピリジル基、ＨｉｓはＬ−ヒスチジル
基、Ｙは−Ｏ−または−ＮＨ−、Ｒは直鎖状または枝分
かれ状のアルキル基、シクロアルキル基またはハロゲン
化アルキル基である）で表されるアミノ酸誘導体および
それらの酸付加塩。
（２）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中のＡｒは置換基を有することもあるフェニル基、
ナフチル基またはピリジル基、ＨｉｓはＬ−ヒスチジル
基、ＣはＳ配置の炭素原子、Ｙは−Ｏ−または−ＮＨ−
、Ｒは直鎖状または枝分かれ状のアルキル基、シクロア
ルキル基またはハロゲン化アルキル基である）で表され
る特許請求の範囲第１項記載のアミノ酸誘導体およびそ
れらの酸付加塩。
（３）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中のＡｒは置換基を有することもあるフェニル基、
ナフチル基またはピリジル基、ＨｉｓはＬ−ヒスチジル
基、ＣはＳ配置の炭素原子、Ｒは直鎖状または枝分かれ
状のアルキル基、シクロアルキル基またはハロゲン化ア
ルキル基である）で表される特許請求の範囲第２項記載
のアミノ酸誘導体およびそれらの酸付加塩。
（４）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中のＡｒは置換基を有することもあるフェニル基、
ナフチル基またはピリジル基、ＨｉｓはＬ−ヒスチジル
基、ＣはＳ配置の炭素原子、Ｒは直鎖状または枝分かれ
状のアルキル基、シクロアルキル基またはハロゲン化ア
ルキル基である）で表される特許請求の範囲第２項記載
のアミノ酸誘導体およびそれらの酸付加塩。