JPH01172365A - 光学活性な３−アミノ−４−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ酪酸塩酸塩およびその製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、医薬品の製造中間体として有用な光学活性な
アミノ酪酸誘導体に関するものである。

さらに詳しく述べれば、本発明はヒトレニン（ｈｕｍａ
ｎｒｅｎ　ｉｎ）阻害作用を示し、高血圧症治療剤とし
て有用なアミノ酸誘導体の製造中間体として有用な、式 〔式中の（Ｓ）を記した炭素原子はＳ配置であり、（Ｒ
）を記した炭素原子はＲ配置である〕で表さジル光学活
性す（２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−４−シクロヘキ’フ
ルー２−ヒドロキシ酪酸塩酸塩およびその製造方法に関
するものである。

〔従来の技術〕

本発明者らは、先に一般式 （式中のＨｉｓはＬ−ヒスチジル基であり、Ｘは一〇−
または−Ｎ）Ｉ−基であり、Ｒは炭素数１〜７の直鎖状
または枝分かれ状のアルキル基である）で表されるアミ
ノ酸誘導体がレニン阻害活性を示し、高血圧症治療剤と
して有用であることを見出し報告している〔日本特許公
開公報昭６２−２３４０７１号〕。

前記一般式（ＩＩ）で表されるアミノ酸誘導体はＬ−ヒ
スチジン部分を含め、４個の不斉炭素を有し、それぞれ
の不斉炭素上の立体配置は、化合物のレニン阻害活性に
影響を与えることがすでに知られている。特にＣ末端側
のアミノ酪酸部分の２個の不斉炭素については、シクロ
ヘキシルメチル基が置換された炭素上の立体配置はＳ配
置が好ましく、水酸基が置換された炭素上の立体配置は
Ｒ配置が好ましいことが確認されている。

〔発明が解決しようとする問題点〕

前記一般式（ＩＩ）の化合物において、それぞれの不斉
炭素上の立体配置が化合物のレニン阻害活性に影響を与
えることが知られているが、それぞれの不斉炭素につい
て光学純度の高い化合物を製造することは非常に困難で
、多くの手間を有するものであった。例えば、前記一般
式（Ｉ［）の化合物のＣ末端側のアミノ酪酸部分に対応
する３−アミノ−４−シクロへキシル−２−ヒドロキシ
酪酸においてシクロヘキシルメチル基が置換された炭素
原子上の立体配置は、出発原料として、Ｌ−フェニルア
ラニンあるいはローフェニルアラニンを用いることによ
りそれぞれＳ配置またはＲ配置の化合物を製造すること
ができる。しかしながら、２位の水酸基を高立体選択的
に不斉合成することは極めて困難である。従って、２位
の炭素原子上の配置がＲおよびＳ配置のジアステレオマ
ー混合物をカラムクロマトグラフィーあるいは分取薄層
クロマトグラフィーを繰り返して分離精製せざるを得な
かった。

ところが、これらの方法は高価なカラムや充てん剤を要
したり、大量の溶媒を用いるなどの問題があり、しかも
大量に処理することが困難なものである。

このため、これらの光学異性体の効率的かつ簡便な単離
方法が望まれていた。

〔問題点を解決するための手段〕

本発明者らは前記したような問題点を解決すべＨ 〔式中の（Ｓ）は前記と同じ意味をもち、（Ｒ，Ｓ）を
記した炭素原子はＲおよびＳ配置を意味する〕で表され
るジアテスレオマー混合物の分離方法について鋭意研究
を重ねた結果、式（Ｉ［）の化合物を適量の塩酸で処理
することにより、式〔式中の（Ｓ）および（Ｒ）は前記
と同じ意味をもつ〕で表される一方の光学活性な塩のみ
が結晶として析出することを見出し、本発明を成すに至
った。

すなわち、本発明は医薬品の製造中間体として有用な式
（Ｉ）で表される（２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−４−シ
クロへキシル−２−ヒドロキシ酪酸塩酸塩を提供するも
のである。

本発明はさらに効率的かつ簡便な（２Ｒ，３Ｓ）−３−
アミノ−４−シクロへキシル−２−ヒドロキシ醋酸塩酸
塩の製造方法を提供するものである。

本発明の式（Ｉ）で表される（２Ｒ，３Ｓ）−３−アミ
ノ−４−シクロへキシル−２−ヒドロキシ酪酸塩酸塩は
以下のようにして製造することができる。

すなわち、Ｌ−フェニルアラニンメチルエステルのアミ
ノ基を適当な保護基、例えば、ｔｅｒｔ−ブトキシカル
ボニル基、エトキシカルボニル基、イソブチリル基、ピ
バロイル基またはインプロポキシカルボニル基で保護し
た後、適当な還元剤、例えば塩化リチウムまたは臭化リ
チウム−水素化ホウ素ナトリウムを用いて還元してＮ−
保護し一フェニルアラニノールを製造する。次いでこれ
を適当な触媒、例えば５％ロジウム−アルミナの存在下
に水添して、Ｎ−保護し一シクロへキシルアラニノール
を得る。これを適当な酸化剤、例えばジメチルスルホキ
シド中で三酸化イオウピリジン錯塩を用いて、酸化して
Ｎ−保護し−シクロへキシルアラニナールを製造し、シ
アン化ナトリウムまたはシアン化カリウムおよび塩酸と
反応させてヒドロキシニトリル体とし、適当な酸、例え
ば塩酸で処理して加水分解と同時に保護基を除去単離精
製する。

本発明の製造方法を好適に実施するには、Ｌ−フェニル
アラニンメチルエステルを適当な溶媒、例えばテトラヒ
ドロフランに溶解し、トリエチルアミンの存在下、イン
プロポキシカルボニルクロリドと反応させ、常法に従っ
て処理してＮ−インプロポキシカルボニル−し−フェニ
ルアラニンメチルエステルを得る。次いでこれをエタノ
ール−テトラヒドロフランの混合溶媒に溶解し、塩化リ
チウムまたは臭化リチウム−水素化ホウ素ナトリウムを
加えて還元し、Ｎ−インプロポキシカルボニル−し−フ
ェニルアラニノールを得る。これをメタノール９５％ロ
ジウム−アルミナ存在下に水添してＮ−インプロポキシ
カルボニル−し−シクロへキシルアラニノールを得る。

次いでベンゼン中ジメチルスルホキシド、トリエチルア
ミンの存在下三酸化イオウピリジン錯塩を反応させて、
Ｎ−インプロポキシカルボニル−し−シクロへキシルア
ラニナールを得る。これを酢酸エチル中シアン化ナトリ
ウムまたはシアン化カリウムおよび希塩酸と反応させて
ヒドロキシニ）　＋Ｊル体とした後塩酸を加えて加熱し
、有機溶媒を留去し、加水分解と同時に保護基を除去、
溶媒を適量留去し放冷することにより光学活性な式（１
）で表される（２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−４−シクロ
へキシル−２−ヒドロキシ酪酸塩酸塩を得る。

本発明の式（Ｉ）の化合物は式（Ｉ［）で表されるジア
ステレオマー混合物を２０〜２５％の塩酸、例えば２３
％塩酸に加熱溶解し、適当な量まで濃縮後放冷すること
によっても得ることができる。

式（ＩＩＩ）で表されるジアステレオマー混合物の製造
方法としては、前出日本特許公開公報昭６２−２３４０
７１号に、下記に示すような工程による方法を報告して
いる。

すなわち、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ
−フェニルアラニンを適当な触媒、例えば５％ロジウム
−アルミナの存在下に水添してＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキ
シカルボニル）−Ｌ−シクロへキシルアラニンヲ得、こ
れを適当な還元剤、例えばボランを用いて還元してＮ−
（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−シーシクロへキシ
ルアラニノールを得る。次いで適当な酸化剤、例えばジ
メチルスルホキシド中で二酸化イオウピリジン錯塩を用
いて酸化してＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−
し−シクロへキシルアラニナールヲ得ル。

これを亜硫酸水素ナトリウムで処理して付加体を製造し
た後、シアン化カリウムまたはシアン化ナトリウムと反
応させて、ヒドロキシニトリル体を得る。これを適当な
酸、例えば塩酸で処理することにより脱保護、加水分解
を行い式（Ｉ［Ｉ）の化合物を得る。

前述したように、このようにして得られた式（Ｉ［［）
のジアステオマー混合物を塩酸で分離精製することによ
って式（１）の化合物を得ることができる。しかしなが
ら、本製造方法はヒドロキシニトリル体を製造するにあ
たり、−旦亜硫酸水素ナトリウムとの付加体を製造する
手間を要し、またカルボン酸からアルコール誘導体への
還元に用いられるボランが危険で取り扱いにくいなどの
問題点があるものである。

光学活性な（２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−４−シクロへ
キシル−２−ヒドロキシ醋酸誘導体の製造方法としては
、すでに日本特許公開公報昭６２−３３１４１号に、ポ
リペプチド体合成の中間体の中間製造工程において下記
のような工程による製造方法が開示されている。

すなわち、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ
−フェニルアラニンメチルエステルを適当な還元剤、例
えば水素化ジイソブチルアルミニウム（ＤＩＢＡＨ）で
還元して、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ
−フェニルアラニナールを得、これを亜硫酸水素ナトリ
ウムで処理して付加体とした後、シアン化カリウムと反
応させてヒドロキシニトリル体を得る。

得られたジアステレオマーをカラム分離および分別再結
晶して、２Ｒ体を単離し、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルク
ロロシランと反応させて、シリルエーテルを得る。これ
を水素化ナトリウム、過酸化水素水次いでチオ硫酸ナト
リウムと反応させてアミド体を得、塩酸で脱アシル化、
脱保護化してアミド塩酸塩を得た後、さらに塩酸で加水
分解し、塩基で処理することによりカルボン酸を得る。

ジーｔｅｒｔ−ブチルジカーボネートにより再びＮ−保
護体とした後、水素気流下、還元剤としてロジウム／炭
素を用いて還元することにより光学活性な（２Ｒ，３Ｓ
）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−２
−ヒドロキシ−４−シクロヘキシル酪酸を得る。

しかしながら、この出願に開示されている化合物はＮ−
置換体であり、しかも未精製のまま中間工程で開示され
ているにすぎない。

また、この製造方法は工程数が長く、本発明の製造方法
の約２倍の工程を要するものであり、用いる試薬も水素
化ジイソブチルアルミニウム（ＤＩＢＩＩＩ）など取り
扱いにくいものがあるなどの難点がある。さらにジアス
テレオマー分離を異性化しやすいヒドロキシニトリル体
で行っているため、以後の取り扱いに注意を要し、シリ
ルエーテル体を経由するなど余分の工程を要するもので
ある。

本発明の製造方法はこの方法に比ベニ程数が少なくしか
も取り扱いやすい試薬のみ使用するなど、きわめて簡便
で効率のよいものである。さらに本発明の製造方法で製
造される式（Ｉ）で表される化合物は極めて純度の高い
ものである。

このようにして得られる式（１）の化合物を用い、前記
日本特許公開公報昭６２−２３４０７１号記載の方法に
従って、式 〔式中の（Ｓ）は前記と同じ意味をもつ〕で表されるヒ
スチジン誘導体と反応させることにより、−放火 〔式中の（Ｒ）、（Ｓ）、ｌｉｓ、　ＹおよびＲは前記
と同じ意味をもつ〕で表されるアミノ酸誘導体を製造す
ることができる。

本発明の方法で得られる式（Ｉ）のアミノカルボン酸を
用いて製造される一般式（ＩＩａ）の化合物はジアステ
レオマー混合物（Ｉ）のアミノカルボン酸を用いて製造
される対応する一般式（ｎ）の化合物に比べ強いレニン
阻害活性を示す。

〔実施例〕

本発明をさらに詳述するために以下に参考例および実施
例をあげる。なお、各参考例および実施例中の化合物の
融点は未補正である。また、各化合物のＮＭＲスペクト
ルは日本電子ＪＮＭ−ＧＸ２７０型高分解能核磁気共鳴
装置を用いて測定した。薄層クロマトグラフィーはメル
ク社のプレコートプレートシリカゲル（ｐｒｅｃｏａｔ
ｅｄ　ｐｌａｔｅｓ　５ｉｌｉｃａ　ｇｅｌ）６０Ｆ２
Ｓ、を用いて行った。また薄層クロマトグラフィーの展
開溶媒はクロロホルム／メタノール＝５／１の混合液を
用い、Ｒｆ値（Ｒｆｌ）　　を算出した。

参考例　Ｉ し−フェニルアラニンメチルエステル塩酸塩メタノール
３．５ｍｌを氷−食塩で冷却し、これに塩化チオニル０
．８８ｍｊ２を滴下する。滴下後し一フェニルアラニン
１．０ｇを加え、反応温度を徐々にメタノールの沸点ま
で上げ、約１時間加熱還流する。

減圧下に溶媒を留去し、残渣に少量のベンゼンを加えて
減圧留去し、白色結晶のし＝フェニルアラニンメチルエ
ステル塩酸塩１．３ｇを得る。

融　　点　：　　１５９〜１６１℃ Ｒｆ＋　：　　０．７３ ＩＲ（ＫＢｒ）：　　　ｖｃｏ　　１７４Ｑ　　ｃｍ　
’ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２） δ：　３．２〜３．４（ｍ、　２Ｈ）、　３．８４（ｓ
、　３Ｈ）、　４．４４（ｔ、　１）１．　Ｊ＝６Ｈｚ
）、　７．２〜７．５（ｍ、　５Ｈ）参考例　２ （２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−４〜シクロへキシル−２
−ヒドロキシ酪酸塩酸塩１０　ｇをインプロパツール１
５０ｄにけんだくし、水冷撹拌下に塩化水素ガスを吹き
込み８０℃で１時間加熱する。反応液を減圧下に濃縮後
、ベンゼンを加えて濃縮乾固し、酢酸エチルを加えて結
晶化し、白色結晶の（２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−４−
シクロへキシル−２−ヒドロキシ酪酸イソプロピル塩酸
塩１０．６ｇを得る。

融　　点＝　　１１８〜１１９℃ 比旋光度： 〔α）　　　−７，４３°　（Ｃ２，４０，水）Ｒｆ、
：　　０．６８ ＩＲ（ＫＢｒ）：　　　ｖｃｏ　　１７２０　　ｃｍ−
’ＮＭＲ（０，０） ！ｊ：　０．８〜１．８（ｍ、　１９Ｈ）、　３．６〜
３．８（ｍ、　ＩＨ）。

４．３６（ｄ、　ＩＨ，Ｊ＝５．０Ｈｚ　）、　５．０
〜５．２（ｍ。

ＩＩＩ＞ 参考例　３ インプロパツール９．２−を氷−食塩で冷却し、これに
塩化チオニル１．７２ｄを滴下する。滴下後（２Ｒ，３
Ｓ）−３−アミノ−４−シクロへキシル−２−ヒドロキ
シ酪酸塩酸塩９５０ｍｇを加え、５０℃で溶解するまで
加温する。反応液を減圧下に濃縮後、ベンゼンを加えて
濃縮乾固する。残留物に酢酸エチルを加えて結晶化し、
白色結晶の（２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−４−シクロへ
キシル−２−ヒドロキシ酪酸イソプロピル塩酸塩９４０
ｍｇを得る。

物性値は参考例２の結果と一致した。

実施例　Ｉ Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル塩酸塩２０．０ｇ
を乾燥テトラヒドロフラン１００　ｍＪにけんだくし、
水冷下トリエチルアミン２７．１ｍｊ！とクロロ炭ｔイ
ソプロピル１２．５ｍｊ２を同時に３０分間で滴下する
。水冷下１時間撹拌後、減圧下に濃縮する。残渣に酢酸
エチルを加え、■規定塩酸、飽和食塩水、飽和炭酸水素
ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄する。無
水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に濃縮し、無色粘
性油状のＮ−（インプロポキシカルボニル）−Ｌ−フェ
ニルアラニンメチルエステル２４．０ｇを得る。

融　　点　：　　３２〜３４℃ Ｒｆ　　：　　　０．７６ （クロロホルム／メタノール＝　３０／１）ＩＲ（ｎｅ
ａｔ）：　　ｖｃｏ　　１７３５．１６８０　　ｃ＋ｃ
’ＮＭＲ（ＣＤＣ１３） δ：　１．２１（ｄ、　６Ｈ，Ｊ＝６．０ｆｌｚ）、　
３．０〜３．２（ｍ。

２Ｈ）、　　３．７２（ｓ、　　：Ｅ）、　　４．５〜
４．７（ｍ、　　１ｔｌ）。

４．９〜５．１（ｍ、　ＬＨ）、　７．０〜７．４（ｍ
、　５ｔ（）実施例　２ Ｎ−（イソプロポキシカルボニル）−し−フェニルアラ
ニノール Ｎ−（イソプロポキシカルボニル）−し−フェニルアラ
ニンメチルエステル１２．０ｇを乾燥テトラヒドロフラ
ン１４５ｄに溶かし、臭化リチウム１水和物９．４８ｇ
、水素化ホウ素ナトリウム３．４２ｇを加え、室温で一
夜撹拌する。反応液を減圧下に濃縮後、撹拌下１規定塩
酸を加え（ｐＨ２〜３）析出結晶をろ取する。水洗後、
減圧下に乾燥し、白色結晶のＮ−（イソプロポキシカル
ボニル）−し−フェニルアラニノール１１．１ｇを得る
。

融　　点：　　７７〜７９℃ Ｒｆ＋　　：　　　０．７２ ＩＲ（ＫＢｒ）：　　　　ｖｃｏ　　１６８０　　Ｃｍ
−’ＮＭＲ（ＣＤＣ１３） δ：　　１．０　〜１．３（ｍ、　　６Ｈ）、　　２，
８５（ｄ、　　２）１．　　Ｊ＝７．１Ｈｚ）、　　３
．５　〜３．７５（ｍ、　　２Ｈ）、　　３．８〜４．
０（ｍ、　　ＩＨ）、　　４．７〜５．０（ｍ、　　２
Ｈ）、　　７．１　〜７．４（ｍ、　　５Ｈ） 実施例　３ Ｎ−（イソプロポキシカルボニル）−シーフェニルアラ
ニノール１．０ｇと５％ロジウム−アルミナ５０ｍｇに
メタノール１．５ｄを加え、２５℃で水素圧（４ｋｇ／
ｃｍ２〜３ｋｇ／ｃｍ２）で撹拌する。触媒を除去した
後、溶媒を減圧下に濃縮する。残渣にベンゼンを加え、
さらに減圧濃縮し、無色粘性油状のＮ−（イソプロポキ
シカルボニル）−シーシクロへキシルアラニノール０．
９８ｇを得る。

Ｒｆ、：　　　０．７６ ＩＲ（ｎｅａｔ）　：　　　ｖ　ｃｏ　　１５３Ｑ　　
ｃｍ−’ＮＭＲ（ＣＤＣ１３） δ：　　０．８　〜１．９（ｍ、　　１９Ｈ）、　　３
．４〜３．９（ｍ、　　３Ｈ）。

４．５　〜４．７（ｍ、　　ＬＨ）、　　４．８　〜５
．０（ｍ、　　ＩＨ）実施例　４ Ｎ−（イソプロポキシカルボニル）−Ｌ−シクロへキシ
ルアラ−ノール０．４フ 乾燥ジメチルスルホキシド１．４ｒｎｌおよび乾燥トリ
エチルアミンＯ．ｌ１１ｍＡの混合物を約１８℃（内温
）に冷却し、この混合物に三酸化イオウピリジン錯塩０
、９２ｇを内温２２〜２５℃を保ちつつ加え、そのまま
２０分間撹拌する。反応液に氷水を加え、酢酸エチルで
抽出し、酢酸エチル層を水で洗浄後、蒸留水５ｄを加え
、水冷後シアン化ナトリウム０．１９ｇを加えた後１規
定塩酸３．８ｒｎｌを１時間で滴下する。

水冷下−夜撹拌後、濃塩酸１３ｍＮを加え、反応液を１
００℃に加熱して、酢酸エチルを留去する。さらに濃塩
酸５ｍ１．を加え８０℃で１１時間加熱撹拌する。

反応液を減圧下に約１０〜１５ｍＡまで濃縮し、−夜放
置する。析出結晶をろ取し、トルエンで洗浄後、減圧下
に乾燥し、白色結晶の（２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−４
−シクロへキシル−２−ヒドロキシ酪酸塩酸塩０．２３
ｇを得る。

融　　点　：　　１７２〜１７５℃ 比旋光度： 〔α）　　−１１，１６°　（Ｃ２，３５，水）Ｒｆ　
　：　　０．６３　（ｎ−ＢｕＯＨ／Ｐｙ／ＡｃＯＨ／
Ｉ（ｚＯ：　４／１／１／２）ＩＲ（ＫＢｒ）：　　　
ｖｃｏ　　１７２０　　ｃｎｒ’ＮＭＲ（Ｄ２０） δ：　０．８〜１．９（ｍ、　１３Ｈ）、　３．６〜３
．８（ｍ、　ＬＨ）。

４．３５（ｄ、　　　ＩＨ，Ｊ＝３．９Ｈｚ）実施例　
５ （２ＲＳ、　３Ｓ）−３−アミノ−４−シクロヘキシル
・−２−ヒドロキシ酪酸塩酸塩（２Ｒ／２Ｓ　：約７／
３）　０．１５　ｇを２３％塩酸１ｍＪに溶かし接種後
、−夜放置する。析出結晶をろ取し、トルエンで洗浄後
、減圧下に乾燥し、白色結晶の（２Ｒ，３Ｓ）−３−ア
ミノ−４−シクロへキシル−２−ヒドロキシ酪酸塩酸塩
０．０７ｇを得る。

物性値は実施例４の結果と一致した。

Claims (3)

【特許請求の範囲】
1. （１）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中の（Ｓ）を記した炭素原子はＳ配置であり、（Ｒ
   ）を記した炭素原子はＲ配置である〕で表される光学活
   性な（２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−４−シクロヘキシル
   −２−ヒドロキシ酪酸塩酸塩。
2. （２）製造工程が、 ｉ）Ｌ−フェニルアラニンメチルエステルのアミノ基を
   保護する工程、 ｉｉ）Ｎ−保護Ｌ−フェニルアラニノールを製造する工
   程、 ｉｉｉ）Ｎ−保護Ｌ−シクロヘキシルアラニノールを製
   造する工程、 ｉｖ）Ｎ−保護Ｌ−シクロヘキシルアラニナールを製造
   する工程、 ｖ）ヒドロキシニトリル体を製造する工程、および ｖｉ）脱保護、加水分解し、分別精製する工程よりなる
   ことを特徴とする、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中の（Ｓ）および（Ｒ）は前記と同じ意味をもつ〕
   で表される（２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−４−シクロヘ
   キシル−２−ヒドロキシ酪酸塩酸塩の製造方法。
3. （３）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中の（Ｓ）は前記と同じ意味をもち、（Ｒ，Ｓ）を
   記した炭素原子はＲおよびＳ配置である〕で表されるジ
   アステレオマー混合物の塩酸塩を塩酸より分別再結晶す
   ることを特徴とする、式▲数式、化学式、表等がありま
   す▼ 〔式中の（Ｓ）および（Ｒ）は前記と同じ意味をもつ〕
   で表される光学活性な（２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−４
   −シクロヘキシル−２−ヒドロキシ酪酸塩酸塩の製造方
   法。