JP2740959B2 - スレオ―3―(3,4―ジアルコキシフェニル)セリン誘導体の選択的製造方法 - Google Patents
スレオ―3―(3,4―ジアルコキシフェニル)セリン誘導体の選択的製造方法Info
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ジル基を表わすか、あるいは両者が一緒になってメチレ
ン基を表わす。〕 で表わされるスレオ−3−(3,4−ジアルコキシフェニ
ル)セリン誘導体の選択的製造方法に関する。
アルコキシフェニル)セリン誘導体〔I〕は、医薬品合
成上の重要中間体であり、特にパーキンソン病治療剤と
して有用であることが知られているスレオ−3−(3,4
−ジヒドロキシフェニル)セリン製造上の中間体として
有用なものである(特開昭59−216858号公報)。
シフェニル)セリン誘導体〔I〕はスレオ体とエリスロ
体との混合物として得られ、スレオ体のみを得るには繁
雑な操作による両者の分離が必要である。
とグリシンとの縮合反応により、スレオ−3−(3,4−
ジベンジルオキシフェニル)セリンを得る方法として
は、含水エタノールを反応溶媒として、水酸化ナトリウ
ムを用い縮合する方法(Helv.chim.Acta.,58,147(197
5),特開昭50−49252号公報)。あるいはエタノールを
反応溶媒として、水酸化カリウムを用い縮合する方法
(J.Am.Chem.Soc.,76,1322(1954))等が知られてい
る。しかし、これらの方法は、スレオ体とエリスロ体の
混合物が得られるため両者を分離する操作が必要であ
る。
ヒド(ピペロナール)とグリシンとの反応によりスレオ
−3−(3,4−メチレンジオキシフェニル)セリンを取
得する方法として、メタノールを反応溶媒とし、水酸化
ナトリウムあるいは水酸化カリウムを用い縮合する方法
(特開昭58−121258号公報)が知られている。しかし、
この方法においても、スレオ体とエリスロ体の混合物が
得られ、スレオ体を分離精製する操作が必要である。
も、反応溶媒としてアルコール系溶媒、あるいは含水ア
ルコール系溶媒が用いられ、得られる生成物は、スレオ
体とエリスロ体の混合物であり、これらの立体異性体の
分離が必要である。
(3,4−ジアルコキシフェニル)セリン誘導体〔I〕を
製造する方法が待望されている。
オ−3−(3,4−ジアルコキシフェニル)セリン誘導体
〔I〕を、製造する方法について鋭意検討した。その結
果、後記式〔II〕で表わされる3,4−ジアルコキシベン
ズアルデヒドとグリシンとを無機塩基の存在下、低級ア
ルコール系溶媒と非プロテック系溶媒からなる混合溶媒
中で反応させることにより、高い選択率で、しかも高収
率にてスレオ−3−(3,4−ジアルコキシフェニル)セ
リン誘導体〔I〕が得られることを見出し、本発明方法
を完成した。
わされる3,4−ジアルコキシベンズアルデヒドとグリシ
ンとを無機塩基の存在下、低級アルコール系溶媒と非プ
ロテック系溶媒との混合溶媒中で縮合反応を行い、その
後酸で処理することを特徴とするスレオ−3−(3,4−
ジアルコキシフェニル)セリン誘導体〔I〕の選択的製
造方法である。
ルデヒド〔II〕としては、たとえば3,4−メチレンジオ
キシベンズアルデヒド(ピペロナール)、3,4−ジメト
キシベンズアルデヒド、あるいは3,4−ジベンジルオキ
シベンズアルデヒドなどがあげられる。特に、ピペロナ
ールあるいは3,4−ジベンジルオキシベンズアルデヒド
が好ましい。これらの3,4−ジアルコキシベンズアルデ
ヒド〔II〕は、グリシンに対し、1〜10倍モル、好まし
くは、2〜4倍モル用いるのが良い。
酸化カリウム、炭酸ナトリウム、あるいは炭酸カリウム
等のアルカリ金属水酸化物、もしくは、炭酸塩を用いる
ことができるが、好ましくは、水酸化ナトリウム,ある
いは水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物を用いる
のが良い。無機塩基はグリシンに対し、1〜5倍モル用
いて反応を行うことができるが、2〜4倍モル使用する
ことが収率の点から好ましい。
は、例えばメタノール,エタノール,n−プロパノール、
あるいはイソプロパノール等C1からC5のアルコール類を
あげることができ、好ましくは、メタノールあるいはエ
タノールが良く、特に好ましくは、メタノールが良い。
また、これら低級アルコール系溶媒の含水溶媒も使用で
きるが、収率、異性体比の点から水を含まない方が好ま
しい。これらの低級アルコール系溶媒の使用量は、グリ
シンに対し通常3〜20倍重量用いることができるが、4
〜10倍重量が収率、異性体比の点から好ましい。
ン、ジエチルエーテル,n−ヘプタンあるいは1,2−ジク
ロルエタン等があげられるが、操作性の点で特にトルエ
ンが好ましい。これら非プロテック系溶媒の使用量は、
通常グリシンに対し2〜20倍重量用いることができる。
これらの低級アルコール系溶媒と非プロテック系溶媒と
は、任意の組合せにより反応に用いることができるが、
収率、異性体比,あるいは操作性の点からメタノール−
トルエン系,メタノール−n−ヘプタン系,メタノール
−ジエチルエーテル系,エタノール−トルエン系,エタ
ノール−n−ヘプタン系あるいは、メタノール−1,2−
ジクロルエタン系が好ましい。特に好ましい組合せとし
てメタノール−トルエン系があげられる。また、これら
の混合溶媒の含水溶媒も使用できるが、収率,異性体比
の点から水を含まない方が好ましい。
非プロテック系溶媒の混合割合は、重量比で低級アルコ
ール系溶媒が10に対し、非プロテック系溶媒が1〜100
の範囲で用いられるが、好ましくは低級アルコール系溶
媒が重量比で10に対し、非プロテック系溶媒が5〜30の
範囲が良い。
カリ金属を表わす。〕で表わされるスレオ体のシッフ塩
基塩を添加すると、縮合反応が加速される。本反応はシ
ッフ塩基塩〔III〕を添加しなくても進行するが、反応
時間を短縮させるために、シッフ塩基塩〔III〕をグリ
シンに対し1/20〜1/1000倍重量添加するのが好ましい。
添加の時期は、反応開始直後、あるいは反応開始後から
10時間後までの間ならばいつでも良いが、操作性の点よ
り反応開始直後に添加するのが好ましい。
きるが、温度が低いと反応速度が遅く、温度が高いと副
反応が多くなることから−10〜60℃にて行なうことが好
ましい。中でも0℃〜30℃が特に好ましく、この範囲に
おいて0℃から30℃まで温度を徐々に上げながら反応を
行なっても良い。
時間の範囲で実施される。
ら成る析出物が生じてくる。反応終了後、反応液に酸を
加えることにより、シッフ塩基塩〔III〕を分解し、ス
レオ−3−(3,4−ジアルコキシフェニル)セリン誘導
体〔I〕を塩または遊離アミノ酸として単離することが
できる。
いは酢酸、シュウ酸などの有機酸を用いることができる
が、好ましくは、操作性の点から酢酸あるいは塩酸が良
い。用いる酸の量は、反応に使用した無機塩基に対し1
〜20倍モル、好ましくは、操作性の点から2〜10倍モル
が良い。
用され、加えるときの温度は、−10〜60℃、好ましくは
0〜30℃が良い。
誘導体〔I〕を単離する方法としては、下記(i)また
は(ii)の方法にて実施することができる。
分解し、分解により生じた3,4−ジアルコキシベンズア
ルデヒド〔II〕を有機層に移行させ、スレオ−3−(3,
4−ジアルコキシフェニル)セリン誘導体〔I〕を酢酸
塩として析出させ、これを濾別する。
分解し、分解により生じた3,4−ジアルコキシベンズア
ルデヒド〔II〕を有機層に移行させ、分液したのち、塩
酸水層を無機塩基あるいは、ジエチルアミン等の有機塩
基にて中和し、pHを5〜7とすることにより、スレオ−
3−(3,4−ジアルコキシフェニル)セリン誘導体
〔I〕を遊離アミノ酸として析出させ、これを濾別す
る。
コキシフェニル)セリン誘導体〔I〕に無機塩基の存在
下、低級アルコール系溶媒中あるいは、低級アルコール
系溶媒と非プロテック系溶媒との混合溶媒中、3,4−ジ
アルコキシベンズアルデヒド〔II〕を0〜30℃で混合、
反応せしめ、析出物を濾取することによって得ることが
できる。ここで用いる無機塩基、低級アルコール系溶
媒、および非プロテック系溶媒としては、前述の本発明
縮合反応と同様のものをあげることができる。
体とエリスロ体の分離操作が不要となり、その上、高収
率でスレオ−3−(3,4−ジアルコキシフェニル)セリ
ン誘導体〔I〕の工業的製造が可能になった。
キシフェニル)セリン誘導体〔I〕は適当な反応条件
で、R1およびR2を脱離することにより、パーキンソン病
治療剤として有用であることが知られているスレオ−3
−(3,4−ジヒドロキシフェニル)セリンへ導くことが
できる。
R1,R2が一緒になったメチレン基の時は塩化アルミニウ
ムによる処理、あるいはR1およびR2がベンジル基の時は
接触還元による処理等によって行なわれる。
説明する。
冷却下スレオ−3−(3,4−メチレンジオキシフェニ
ル)セリン20gおよび、ピペロナール13.4gを加え2時間
撹拌した。析出晶を濾取し、シッフ塩基塩〔III〕19.2,
m.p.121℃を得た。
この中にグリシン7.51gを加え溶解した後、参考例で得
たシッフ塩基塩〔III〕0.03gを添加した。この中にピペ
ロナール33.26gをトルエン57.2gに溶解した溶液を25〜3
0℃で注入した後、20〜25℃で15時間攪拌した。
し、生成したシッフ塩基塩〔III〕を分解したのち、20
〜25℃で2時間攪拌した。析出晶を濾取し、トルエン洗
浄し、スレオ−3−(3,4−メチレンジオキシフェニ
ル)セリン酢酸塩25.87g、m.p.163℃(分解)を得た。
この中にグリシン7.51gを加え溶解した後、参考例で得
たシッフ塩基塩〔III〕0.03gを添加した。この中にピペ
ロナール33.62gとn−ヘプタン57.2gとを加え、20〜25
℃にて16時間攪拌した。この反応物の中に90%酢酸水11
6gを、20〜30℃で滴下し、生成したシッフ塩基塩〔II
I〕を分解した後、20〜25℃で4時間攪拌した。析出晶
を濾取し、n−ヘプタンで洗浄し、スレオ−3−(3,4
−メチレンジオキシフェニル)セリン酢酸塩26.52g、m.
p.162℃(分解)を得た。
この中にグリシン7.51gを加え溶解した。この中にピペ
ロナール33.62gとジエチルエーテル57.2gを加え、20〜2
5℃で15時間攪拌した。この反応物の中に90%酢酸水116
gを20〜35℃で滴下し、生成したシッフ塩基塩〔III〕を
分解したのち、20〜25℃で2時間攪拌した。析出晶を濾
取し、トルエン洗浄し、スレオ−3−(3,4−メチレン
ジオキシフェニル)セリン酢酸塩26.15g、m.p.163℃
(分解)を得た。
中にグリシン3.75gを加え溶解したのち、3,4−ジメトキ
シベンズアルデヒド20.8gとトルエン28.6gを20〜25℃で
加え、氷冷下20時間攪拌した。この中に濃塩酸21.7gと
水20gとを加え生成したシッフ塩基塩〔III〕を分解し、
析出した3,4−ジメトキシベンズアルデヒドを濾過し
た。水層と有機層を分離したのち水層部分を水酸化ナト
リウム水溶液にて中和した。析出晶を濾取し、3−(3,
4−ジメトキシフェニル)セリン9.62g、m.p.198℃(分
解)を得た。
中にグリシン3.75gを加え溶解したのち、3,4−ジベンジ
ルオキシベンズアルデヒド35.66gとトルエン28.6gとを
室温で加え、24時間攪拌した。この反応物の中に、氷酢
酸95gを20〜25℃で加え、生成したシッフ塩基塩〔III〕
を分解したのち、析出晶を濾取し、トルエン洗浄して、
3−(3,4−ジベンジルオキシフェニル)セリン酢酸塩1
3.16g、m.p.151℃(分解)を得た。
Claims (4)
- 【請求項1】式 〔式中、R1およびR2はそれぞれメチル基あるいはベンジ
ル基を表わすか、あるいは両者が一緒になってメチレン
基を表わす。〕で表わされる3,4−ジアルコキシベンズ
アルデヒドとグリシンとを無機塩基の存在下、低級アル
コール系溶媒と非プロテック系溶媒との混合溶媒中で縮
合反応を行ない、その後、酸で処理することを特徴とす
る式 〔式中、R1およびR2は前記と同じ意味を有する。〕で表
わされるスレオ−3−(3,4−ジアルコキシフェニル)
セリン誘導体の選択的製造方法。 - 【請求項2】R1およびR2がそれぞれベンジル基である
か、あるいは両者が一緒になってメチレン基である請求
項1記載の方法。 - 【請求項3】無機塩基が水酸化ナトリウムあるいは水酸
化カリウムである請求項1または2記載の方法。 - 【請求項4】低級アルコール系溶媒がメタノールあるい
はエタノールであり、非プロテック系溶媒がトルエン、
n−ヘプタン、ジエチルエーテルあるいは1,2−ジクロ
ルエタンである請求項1,2または3記載の方法。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP1043455A JP2740959B2 (ja) | 1989-02-22 | 1989-02-22 | スレオ―3―(3,4―ジアルコキシフェニル)セリン誘導体の選択的製造方法 |
Applications Claiming Priority (1)
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---|---|---|---|
JP1043455A JP2740959B2 (ja) | 1989-02-22 | 1989-02-22 | スレオ―3―(3,4―ジアルコキシフェニル)セリン誘導体の選択的製造方法 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH02221246A JPH02221246A (ja) | 1990-09-04 |
JP2740959B2 true JP2740959B2 (ja) | 1998-04-15 |
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---|---|---|---|
JP1043455A Expired - Fee Related JP2740959B2 (ja) | 1989-02-22 | 1989-02-22 | スレオ―3―(3,4―ジアルコキシフェニル)セリン誘導体の選択的製造方法 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JP2740959B2 (ja) |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS58216146A (ja) * | 1982-06-09 | 1983-12-15 | Sumitomo Chem Co Ltd | 光学活性−スレオ−3−(3,4−ジヒドロキシフエニル)セリンの製造法 |
JPS59216858A (ja) * | 1983-05-25 | 1984-12-06 | Sumitomo Chem Co Ltd | スレオ−3−(3,4−ジヒドロキシフエニル)セリンの製造法 |
-
1989
- 1989-02-22 JP JP1043455A patent/JP2740959B2/ja not_active Expired - Fee Related
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