JPH024575B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は、非PH依存性半透性皮膜で被覆された
１―（２―テトラヒドロフリル）―５―フルオロ
ウラシルの徐放性経口剤に関する。 １―（２―テトラヒドロフリル）―５―フルオ
ロウラシル（以下THFUと略記する）は、５―
フルオロウラシル（以下5FUと略記する）のマス
ク化合物であり、それ自身の制癌作用は弱いとさ
れている。5FUは代謝拮抗剤系の制癌剤の中でも
固形癌に対する作用の優れた薬剤であるが、代謝
半減期が短く、生体内、特に肝臓において、フル
オロβアラニン等に速やかに代謝されるため、体
内での持続性に乏しい。一方、THFUは体内で
は主として肝臓で代謝され、徐々に5FUに変換す
るため、血中の5FU濃度は5FUそのものを投与し
た場合に比べて長時間持続性があり、かつマスク
化合物となつているため、消化器系に対する副作
用も5FUと比較すれば少ないとされている。この
ため、THFUは経口投与可能な制癌剤として繁
用されており、胃異性カプセルに充填された無被
覆顆粒、細粒または粉末、分包された細粒、顆
粒、裸錠あるいは坐剤などの剤型で使用されてい
る。 しかしながら、THFUは長期連続投与、大量
投与されることが多く、このような場合、従来の
製剤ではTHFUに起因する消化器系や中枢系に
対する副作用が強く表われること、血中の5FU濃
度はTHFU濃度に比例するため、投与初期には
血中濃度を与えるものゝ、THFU濃度の減少に
比例してすぐに低濃度となつてしまうこと等、望
ましくない欠点を有している。因みに5FU等の代
謝拮抗性制癌剤の作用は、濃度依存性ではなく、
時間依存性であるとされている。すなわち、血中
濃度が一時的に必要以上に高くなることよりも、
一定レベルの血中濃度の持続期間が長い方が治療
効果が高いとされている。 本発明者らは、以上の点に鑑み、5FUの有効血
中濃度の長時間持続、投与回数および投与量の低
減、THFUおよび5FUの血中濃度の過剰上昇防
止、バルク粉末と腸管粘膜の直接接触防止、バイ
オアベイラビリテイーの向上と均一化、以上の改
善による副作用の低減を目的として、THFUの
持つ欠点を製剤学的に改良するべく鋭意研究し、
本発明を完成するに至つた。 すなわち、本発明は、非PH依存性半透性皮膜で
被覆された１―（２―テトラヒドロフリル）―５
―フルオロウラシルを主薬とする徐放性経口剤で
ある。 徐放性製剤についていえば、これまでに投与薬
物そのものを徐放化し、血中濃度持続を可能とし
た製剤は多数知られているが、マスク化合物を徐
放化して活性物質の血中濃度持続を可能とした製
剤は知られていない。 次に、本発明が非PH依存性半透性皮膜を使用す
る理由について述べる。 THFUは胃からほとんど吸収されず、小腸全
域に渡つてよく吸収されることが知られている
（下山孝ら：癌と化学療法第４巻，第２号，149〜
158頁，1977年）。そこで、PH依存性の皮膜を適宜
組合せて使用し、薬物の徐放化と持続化を図る方
法も考えることができる。しかしながら、老人や
癌患者は、正常人とは異なつた胃および腸管内液
PHを有する者、いわゆる無酸症の香や消化分泌の
弱い者が多いとされており、PH依存性の皮膜で
は、十分に薬物放出、吸収を調節することができ
ない。またPH依存性皮膜は皮膜そのものが溶解し
てしまうため、バルク粉末の膜管粘膜との直接接
触を阻止することはできない。以上のような理由
から、本発明においては非PH依存性半透性皮膜が
使用される。 THFUを徐放化する方法としては、一般的な
徐放化方法の全てが適用可能であるが、好ましく
は砂糖や乳糖あるいは主薬の結晶を核物質として
用い、これに主薬を含有する粉末をコーテイング
して球型顆粒となし、非PH依存性半透性皮膜で被
覆する方法（いわゆるスパンスール剤型）が適用
される。また、押出し造粒した顆粒をマルメライ
ザーで球型顆粒化し、非PH依存性半透性皮膜を施
す方法を用いてもよいし、一般的賦形剤と共に打
錠し、非PH依存性半透性皮膜で被覆する方法、非
PH依存性難溶性フイルム基剤と共にマイクロカプ
セル化する方法を用いてもよい。これらの方法に
よつて、最も均一化されたTHFU放出パターン
を有する製剤を得ることができるが、その他ワツ
クス類や高分子物質と溶融混合、あるいはスプレ
ー乾燥する等の他の公知の徐放化方法を用いても
よい。 徐放性を賦与する非PH依存性半透性皮膜は、公
知の難溶性物質によつて形成される。この場合、
必要に応じて公知の水溶性高分子物質を適宜添加
してもよい。 公知の難溶性物質としては、たとえば、高級炭
化水素（例、パラフイン、マイクロクリスタリン
ワツクス、セレシン）、ロウ類（例、密ロウ、カ
ルナウバロウ、木ロウ、鯨ロウ）、高級脂肪酸
（例、ステアリン酸、パルミチン酸、ミリスチン
酸）、高級アルコール（例、ステアリルアルコー
ル、セチルアルコール）、高級脂肪酸エステル
（例、ミリシルバルミテート、ステアリルバルミ
テート、ステアリルミリステーート、ラウリルラ
ウレート）、高級脂肪酸グリセライド（例、グリ
セリルモノステアレート、グリセリルジステアレ
ート、グリセリルトリステアレート、グリセリル
モノバルミテート、グリセリルジバルミテート、
グリセリルモノオレート、グリセリルモノラウレ
ート、グリセリルトリカプレート）、水素添加硬
化油（例、水素化ゴマ油、水素化落花生油、水素
化ヤシ油）、セラツク、ポリ酢酸ビニル、ポリア
クリル酸エステル（例、ポリアクリル酸エチル、
ポリアクリル酸ブチル）、エチルセルロース等が
挙げられる。 公知の水溶性高分子物質としては、たとえばヒ
ドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピ
ルメチルセルロース、メチルセルロース、カルボ
キシメチルセルロースナトリウム、ポリビニルア
ルコール、ポリビニルピロリドン、ゼラチン、ア
ラビヤゴム、ポリエチレングリコール等、腸溶性
フイルムコーテイング剤としては、ヒドロキシプ
ロピルメチルセルロースフタレート、セルロース
アセテートフタレート、メチルメタアクリレー
ト、メタアクリル酸コポリマー、メチルアクリレ
ート、メタアクリル酸コポリマー、カルボキシメ
チルエチルセルロース等、胃溶性フイルムコーテ
イング剤としては、ポリビニルアセタール、ジエ
チルアミノアセテート、ジメチルアミノエチルメ
タアクリレート、メチルメタアクリル酸の重合体
等が挙げられる。 これら難溶性物質および水溶性高分子物質は、
必要に応じて単独でまたは二種以上を適宜選択し
て用いることができる。なかでも高級炭化水素
（たとえばパラフイン）と高級脂肪酸グリセライ
ドの組合せ、エチルセルロースとポリエチレング
リコールの組合せ、エチルセルロースとヒドロキ
シプロピルメチルセルロースの組合せが特に好適
である。 また、本発明の非PH依存性半透性皮膜で被覆さ
れたTHFUを主薬とする徐放性経口剤に、従来
より知られているPH依存性皮膜、たとえば胃溶性
皮膜もしくは腸溶性皮膜で被覆されたTHFUを
主薬とする徐放性経口剤を混合した形で用いるこ
ともできる。 次に、種々の薬物放出特性を有する非PH依存性
半透性皮膜で被覆されたTHFUの徐放性経口剤
を試作し、その生物学的作用をビーグル犬を用い
て、胃溶性カプセルに充填された従来の経口剤を
コントロールとして比較観察した結果を述べる。 第１表は、胃溶性カプセルに充填された市販経
口剤と実施例１（6A）、実施例２（1.5A）、実施例
13（8B）で製造した本発明の経口剤について、ビ
ーグル犬を用いた場合の急性毒性値（LD₅₀）お
よび剖検所見を示したものである。

【表】 第１表より、従来の経口剤に比べて、本発明の
経口剤の方が有意に毒性が低く、腸管粘膜刺激も
少ないことが明らかである。 また、ビーグル犬を用いた体内動態の観察によ
り、USP溶出試験法において、最初の１時間に
全含有量の20〜70％、特に好ましくは30〜60％を
溶出し、徐々に溶出量を減じて３〜８時間、特に
好ましくは４〜７時間の間に全量を放出するも
のゝみが、活性5FUの血中濃度維持においてすぐ
れた効果を有することがわかつた。 本発明は、種々の実施態様において実施可能で
あり、たとえば種々の薬物放出性を有する非PH依
存性半透性皮膜で被覆された球形顆粒を組合せで
カプセル充填製剤、分包剤としたり、調節された
薬物放出速度を有する非PH依存性半透性皮膜を有
する錠剤としたり、調節された薬物放出速度を有
する非PH依存性難溶性フイルム基剤と共にマイク
ロカプセル化し、必要に応じてカプセル充填剤、
分包剤または打錠して錠剤とするなど、いずれも
適用可能である。 本発明によれば、従来のTHFU製剤に比べ、
毒性が低く、腸管粘膜刺激が少ないという優れた
特徴を有し、放出特性を調節することによつて活
性5FUの血中濃度持続効果が優れた経口剤を提供
することができる。 以下、実施例を挙げて説明するが、本発明はこ
れらに限定されるものではない。 なお、実施例中の「USP溶出試験法」および
「ビーグル犬による血中濃度試験」は、以下に示
す方法にしたがつて実施した。 (1) 「USP溶出試験法」 THFUとして200mgに相当する量の、各実施例
のコーテイング顆粒または通常カプセルを用い、
USP（、DISSOLUTIONの方法にしたがつ
て試験を行なう。なお、試験液量は900mlとし、
バスケツトの回転数は毎分100回転とする。経時
的に溶出液のサンプリングを行ない、波長270n
ｍ付近における吸収の極大波長で吸光度を測定
し、各時点での溶出量を算出する。 (2) 「ビーグル犬による血中濃度試験」 各実施例のコーテイング顆粒または通常カプセ
ルを、平均体重９Kgのビーグル犬各４頭に、
THFUとして200mg／dog経口投与する。投与後、
経時的に採血し、直ちに遠心して血漿を分取す
る。 得られた血漿１mlに生理食塩水３mlを加えた
後、1N塩酸を加えてPH２とする。これにクロロ
ホルム４mlを加え振盪後、遠心し、クロロホルム
層を分取する。水層に再度クロロホルム４mlを加
え、抽出操作をくりかえす。クロロホルム層は合
せて過後、一度ドライアツプした後、再溶解
し、高速液体クロマトグラフイーにてTHFUを
定量する。一方、水層は、PH調整、脱タンパク処
理を施した後、バイオアツセイ法
（Staphylococcus aureus209Pを用いた阻止円測
定法）にて定量する。 実施例 １ 42〜60メツシユを有するグラニユー糖250ｇを
遠心流動型コーテイング造粒機内で転動させなが
ら、トウモロコシデンプン250ｇをヒドロキシプ
ロピルセルロース11ｇを結合剤として球型造粒
し、ノンパレルを作製した。32〜35メツシユのノ
ンパレル500ｇをとり、コーテイング造粒機内で
転動させながら、THFU490ｇ、タルク５ｇ、軽
質無水ケイ酸５ｇを混合粉砕したものを、ヒドロ
キシプロピルセルロース18.75ｇを結合剤として
粉末コーテイング造粒した。 かくして得られた球状顆粒400ｇ（THFU486
mg／ｇを含有）をコーテイング造粒機内で転動さ
せながら、エチルセルロース（ダウケミカル社
製、粘度100cps）8.2ｇとポリエチレングリコー
ル4000、5.4ｇとを溶解分散させたエタノール〜
塩化メチレン（１：1v／ｖ）272mlを噴霧し、熱
風（60℃）で乾燥しながら被覆を施した（顆粒
ａ）。 同様にして得た球状顆粒400ｇ（THFU486
mg／ｇを含有）をコーテイング造粒機内で転動さ
せながら、エチルセルロース（100cps）17.5ｇと
ポリエチレングリコール4000、11.7ｇとを溶解分
散させたエタノール〜塩化メチレン（１：1v／
ｖ）608mlを噴霧し、熱風（60℃）で乾燥しなが
ら被覆を施した（顆粒ｂ）。 同様にして得た球状顆粒400ｇ（THFU486
mg／ｇを含有）をコーテイング造粒機内で転動さ
せながら、エチルセルロース（7cps）4.5ｇとポ
リエチレングリコール4000、1.9ｇとを溶解分散
させたエタノール〜塩化メチレン（１：1v／ｖ）
133mlを噴霧し、熱風（60℃）で乾燥しながら被
覆を施した（顆粒ｃ）。 以上のようにして作製した顆粒ａ、ｂ、ｃを
10：25：65の割合に混合し、220mg（THFUとし
て100mgを含有）をカプセル充填機にて２号カプ
セルに充填した（6Aと表示、以下同様）。 第１図はこの経口剤のUSP溶出試験法による
人工胃液、人工腸液、水における溶出率の時間的
推移を示す図表である。各液における溶出率の相
違はほとんどなく、均一した溶出性を有すること
を示している。 実施例 ２〜15 実施例１と同様にして、第２表に示すフイルム
組成の経口剤を作製した。

【表】 第２図Ａ、ＢはUSP溶出試験法、人工腸液に
よる各実施例で作製した経口剤の溶出率を通常カ
プセルと比較して示した図表である。第２図Ａに
は、実施例２（1.5A）、３（3A）、４（3B）、７
（5A）、８（5B）、10（7A）、11（7B）で作製した経
口剤について示されており、第２図Ｂには、実施
例１（6A）および実施例５（4A）、６（4B）、９
（6B）、12（8A）、13（8B）、14（10A）、15（10B）で
作製した経口剤について示されている。 第３図Ａ，Ｂは各実施例のコーテイング顆粒お
よび通常カプセルを、平均体重９Kgのビーグル犬
にTHFUとして200mg／dog投与した時のTHFU
の血中濃度の時間的推移を示す図表である（１群
４頭の平均値、高速液クロ法により定量）。 第４図Ａ，Ｂは同じく各実施例のコーテイング
顆粒および通常カプセルを、平均体重９Kgのビー
グル犬にTHFUとして200mg／dog投与した時の
活性5FUの血中濃度の時間的推移を示す図表であ
る。（１群４頭の平均値、バイオアツセイ法によ
り定量）。 これらより、本発明の経口剤は、いずれも薬剤
の溶出時間が長く、5FUの血中濃度が長時間にわ
たり高く維持されることがわかる。 初期の１時間に含有主薬THFUの66％を放出
し、３時間で全量を放出するもの（3A）、初期の
１時間に39％を放出し、３時間で全量を放出する
もの（3B）、初期の１時間に60％を放出し、４時
間で全量を放出するもの（4A）、初期の１時間に
29％を放出し、４時間で全量を放出するもの
（4B）、初期の１時間に50％を放出し、５時間で
全量を放出するもの（5A）、初期の１時間に22％
を放出し、５時間で全量を放出するもの（5B）、
初期の１時間に43％を放出し、６時間で全量を放
出するもの（6A）、初期の１時間に20％を放出
し、６時間で全量を放出するもの（6B）、初期の
１時間に38％を放出し、７時間で全量を放出する
もの（7A）、初期の１時間に32％を放出し、８時
間で全量を放出するもの（8A）が、特に４〜12
時間にわたつて通常カプセルに比べて有意に高い
活性5FUの血中濃度持続性を示した。中でも初期
の１時間に比較的多量（30〜60％）の主薬を溶出
し、徐々に溶出速度を減じて４〜７時間の間に全
量を放出するように作製された4A、5A、6A、
7Aが特に好ましい結果を与え、４〜12時間にわ
たつて通常カプセル投与による血中活性5FU濃度
に比して1.5〜３倍の血中濃度を維持した。 また、バイオアベイラビリテイーの変化を検討
するために、実施例１で得られた6A型製剤と通
常カプセルを例にとり、第３図Ｂおよび第４図Ｂ
より、０〜12時間の血中濃度曲線下面積
（AUC_0-12）を求めた。その結果を第３表に示す。

【表】 通常カプセルと実施例１のAUC_0-12を比較する
と、THFUについては、実施例１の方が若干小
さい程度で殆ど差はないが、5FUについては、実
施例１は通常カプセルの1.85倍になつている。す
なわち、本発明の製剤は、従来の製剤に比較し、
THFUのバイオアベイラビリテイーがほとんど
同じであるのに、生理活性物質である5FUのバイ
オアベイラビリテイーは1.85倍になつている。こ
れは、THFUを徐放化することによつて、
THFUから5FUへの変換率が約２倍になつたこ
とを示し、驚くべきことである。 初期溶出量が少なく、比較的長時間にわたつて
均一した溶出速度を与えるもの（7A、8B、
10B）、初期溶出量が多くてもその量の少ないも
の（10A）は、１〜４時間での活性5FU濃度が通
常カプセルに比して低く、４〜12時間ではほゞ同
等程度であつた。一方、初期溶出量が多く、しか
も短時間で全量を放出してしまうもの（1.5A）
は、通常カプセルと血中濃度パターンにおいて有
意な差は認められなかつた。

【図面の簡単な説明】

第１図は、実施例１（6A）のUSP溶出試験法に
よる人工胃液、人工腸液、水における溶出率の時
間的推移を示す図表、第２図Ａ，Ｂは、USP溶
出試験法、人工腸液による各実施例および通常カ
プセルの溶出率を示す図表、第３図Ａ，Ｂは各実
施例のコーテイング顆粒および通常カプセルを平
均体重９Kgのビーグル犬にTHFUとして200mg／
dog投与した時のTHFUの血中濃度の時間的推移
を示す図表（１群４頭の平均値、高速液クロ法に
より定量）、第４図Ａ，Ｂは同じく各実施例のコ
ーテイング顆粒および通常カプセルを平均体重９
Kgのビーグル犬にTHFUとして200mg／dog投与
した時の活性5FUの血中濃度の時間的推移を示す
図表である（１群４頭の平均値、バイオアツセイ
法により定量）。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 非PH依存性半透性皮膜で被覆された１―（２
   ―テトラヒドロフリル）―５―フルオロウラシル
   を主薬とする徐放性経口剤。 ２ 非PH依存性半透性皮膜で被覆された小球形顆
   粒である特許請求の範囲第１項記載の徐放性経口
   剤。 ３ 非PH依存性半透性皮膜で被覆された錠剤であ
   る特許請求の範囲第１項記載の徐放性経口剤。 ４ 非PH依存性半透性皮膜で被覆されたマイクロ
   カプセルである特許請求の範囲第１項記載の徐放
   性経口剤。 ５ USP溶出試験法において、最初の１時間に
   含有主薬の20〜70％を放出し、徐々に溶出量を減
   じて３〜８時間の間に全量を放出する特許請求の
   範囲第１項ないし第４項のいずれかに記載の徐放
   性経口剤。 ６ USP溶出試験法において、最初の１時間に
   含有主薬の30〜60％を放出し、徐々に溶出量を減
   じて３〜８時間の間に全量を放出する特許請求の
   範囲第１項ないし第４項のいずれかに記載の徐放
   性経口剤。 ７ USP溶出試験法において、最初の１時間に
   含有主薬の30〜60％を放出し、徐々に溶出量を減
   じて４〜７時間の間に全量を放出する特許請求の
   範囲第１項ないし第４項のいずれかに記載の徐放
   性経口剤。 ８ 非PH依存性半透性皮膜がエチルセルロースを
   含む複合体によつて形成されている特許請求の範
   囲第１項ないし第７項のいずれかに記載の徐放性
   経口剤。 ９ 非PH依存性半透性皮膜がパラフインを含む複
   合体によつて形成されている特許請求の範囲第１
   項ないし第７項のいずれかに記載の徐放性経口
   剤。