UA127768C2 - Спосіб отримання багатоелементної пероральної дозованої лікарської форми з модифікованим вивільненням сукцинату доксиламіну і гідрохлориду піридоксину - Google Patents
Спосіб отримання багатоелементної пероральної дозованої лікарської форми з модифікованим вивільненням сукцинату доксиламіну і гідрохлориду піридоксину Download PDFInfo
- Publication number
- UA127768C2 UA127768C2 UAA202101817A UAA202101817A UA127768C2 UA 127768 C2 UA127768 C2 UA 127768C2 UA A202101817 A UAA202101817 A UA A202101817A UA A202101817 A UAA202101817 A UA A202101817A UA 127768 C2 UA127768 C2 UA 127768C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- substances
- coating
- pharmaceutically acceptable
- modified release
- pore
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 188
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 title claims abstract description 21
- KBAUFVUYFNWQFM-UHFFFAOYSA-N Doxylamine succinate Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O.C=1C=CC=NC=1C(C)(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 KBAUFVUYFNWQFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 43
- 229960005008 doxylamine succinate Drugs 0.000 title claims description 43
- ZUFQODAHGAHPFQ-UHFFFAOYSA-N pyridoxine hydrochloride Chemical compound Cl.CC1=NC=C(CO)C(CO)=C1O ZUFQODAHGAHPFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 39
- 239000011764 pyridoxine hydrochloride Substances 0.000 title claims description 39
- 229960004172 pyridoxine hydrochloride Drugs 0.000 title claims description 39
- 235000019171 pyridoxine hydrochloride Nutrition 0.000 title claims description 39
- 230000008569 process Effects 0.000 title abstract description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title abstract description 4
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 claims abstract description 230
- 238000000576 coating method Methods 0.000 claims abstract description 230
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 225
- LXNHXLLTXMVWPM-UHFFFAOYSA-N pyridoxine Chemical compound CC1=NC=C(CO)C(CO)=C1O LXNHXLLTXMVWPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 148
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 112
- HCFDWZZGGLSKEP-UHFFFAOYSA-N doxylamine Chemical compound C=1C=CC=NC=1C(C)(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 HCFDWZZGGLSKEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 86
- 229960005178 doxylamine Drugs 0.000 claims abstract description 85
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 claims abstract description 81
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 claims abstract description 81
- 235000008160 pyridoxine Nutrition 0.000 claims abstract description 73
- 239000011677 pyridoxine Substances 0.000 claims abstract description 73
- 229940011671 vitamin b6 Drugs 0.000 claims abstract description 72
- 239000011247 coating layer Substances 0.000 claims abstract description 53
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims abstract description 43
- 238000005507 spraying Methods 0.000 claims abstract description 43
- 239000010410 layer Substances 0.000 claims abstract description 34
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims abstract description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 347
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 claims description 168
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 76
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 41
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 claims description 28
- 239000004208 shellac Substances 0.000 claims description 28
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 claims description 28
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 claims description 28
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 claims description 28
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 claims description 23
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 22
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 22
- 239000007921 spray Substances 0.000 claims description 19
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 239000000454 talc Substances 0.000 claims description 18
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 claims description 18
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 14
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims description 13
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 13
- 229920003145 methacrylic acid copolymer Polymers 0.000 claims description 12
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 claims description 10
- 239000008351 acetate buffer Substances 0.000 claims description 9
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 claims description 9
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 9
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 9
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 claims description 9
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 8
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 claims description 8
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 claims description 7
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 claims description 7
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 claims description 7
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 claims description 7
- BAPJBEWLBFYGME-UHFFFAOYSA-N Methyl acrylate Chemical compound COC(=O)C=C BAPJBEWLBFYGME-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 6
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 claims description 5
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M sodium chloride Inorganic materials [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 5
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 claims description 4
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 claims description 4
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 claims description 4
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 claims description 4
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 claims description 4
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 claims description 4
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims description 4
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 claims description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 3
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 claims description 3
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 claims description 3
- 229920003132 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Polymers 0.000 claims description 3
- 229940031704 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Drugs 0.000 claims description 3
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229940100467 polyvinyl acetate phthalate Drugs 0.000 claims description 2
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 claims description 2
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 claims description 2
- PTHCMJGKKRQCBF-UHFFFAOYSA-N Cellulose, microcrystalline Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 PTHCMJGKKRQCBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229940071676 hydroxypropylcellulose Drugs 0.000 claims 1
- 229960003943 hypromellose Drugs 0.000 claims 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 abstract 4
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 87
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 56
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 44
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 39
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 33
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 23
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 17
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 17
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 14
- 239000000463 material Substances 0.000 description 13
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 11
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 7
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 7
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 7
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- -1 M-dimethyl-2-(1-phenyl-1-pyridin-2-yl-ethoxy)ethanamine Chemical compound 0.000 description 6
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 6
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 6
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 6
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 6
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 6
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 6
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 6
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 6
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 6
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 5
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 5
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 5
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 5
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 5
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 5
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 5
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 5
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 5
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 5
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 5
- 235000010215 titanium dioxide Nutrition 0.000 description 5
- SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxy-5-methylphenyl)ethanamine Chemical compound COC1=CC=C(C)C=C1CCN SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 2-Propenoic acid Natural products OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N Methacrylic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 4
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 4
- 239000012738 dissolution medium Substances 0.000 description 4
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 4
- 238000007873 sieving Methods 0.000 description 4
- 150000003890 succinate salts Chemical class 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 3
- 229920002907 Guar gum Polymers 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 3
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 3
- 239000000665 guar gum Substances 0.000 description 3
- 235000010417 guar gum Nutrition 0.000 description 3
- 229960002154 guar gum Drugs 0.000 description 3
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 3
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 3
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BPQQTUXANYXVAA-UHFFFAOYSA-N Orthosilicate Chemical compound [O-][Si]([O-])([O-])[O-] BPQQTUXANYXVAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002845 Poly(methacrylic acid) Polymers 0.000 description 2
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 2
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical compound [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N Vinyl acetate Chemical compound CC(=O)OC=C XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002494 Zein Polymers 0.000 description 2
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 2
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 2
- 229940081735 acetylcellulose Drugs 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 238000005054 agglomeration Methods 0.000 description 2
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 2
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 2
- 229920003144 amino alkyl methacrylate copolymer Polymers 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 238000004630 atomic force microscopy Methods 0.000 description 2
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 2
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 2
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N butan-2-ol Chemical compound CCC(C)O BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N codeine Chemical compound C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)=C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N 0.000 description 2
- 229920006237 degradable polymer Polymers 0.000 description 2
- RBLGLDWTCZMLRW-UHFFFAOYSA-K dicalcium;phosphate;dihydrate Chemical compound O.O.[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O RBLGLDWTCZMLRW-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 210000001198 duodenum Anatomy 0.000 description 2
- 238000002296 dynamic light scattering Methods 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 2
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 2
- 239000010419 fine particle Substances 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001903 high density polyethylene Polymers 0.000 description 2
- 239000004700 high-density polyethylene Substances 0.000 description 2
- 235000012738 indigotine Nutrition 0.000 description 2
- 239000004179 indigotine Substances 0.000 description 2
- 238000009434 installation Methods 0.000 description 2
- 239000002050 international nonproprietary name Substances 0.000 description 2
- ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N isobutanol Chemical compound CC(C)CO ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCO GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N oxo(oxoalumanyloxy)alumane Chemical compound O=[Al]O[Al]=O TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 2
- 229920000058 polyacrylate Polymers 0.000 description 2
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 2
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NGVDGCNFYWLIFO-UHFFFAOYSA-N pyridoxal 5'-phosphate Chemical compound CC1=NC=C(COP(O)(O)=O)C(C=O)=C1O NGVDGCNFYWLIFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004172 quinoline yellow Substances 0.000 description 2
- 235000012752 quinoline yellow Nutrition 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 2
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 2
- 238000004062 sedimentation Methods 0.000 description 2
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 2
- 235000015424 sodium Nutrition 0.000 description 2
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 2
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004627 transmission electron microscopy Methods 0.000 description 2
- 239000005019 zein Substances 0.000 description 2
- 229940093612 zein Drugs 0.000 description 2
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HFVMEOPYDLEHBR-UHFFFAOYSA-N (2-fluorophenyl)-phenylmethanol Chemical compound C=1C=CC=C(F)C=1C(O)C1=CC=CC=C1 HFVMEOPYDLEHBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- JMEVHYCNAPFOAB-UHFFFAOYSA-N 2-(3-hydroxy-5-sulfo-1H-indol-2-yl)-3-oxoindole-5-sulfonic acid Chemical compound Oc1c([nH]c2ccc(cc12)S(O)(=O)=O)C1=Nc2ccc(cc2C1=O)S(O)(=O)=O JMEVHYCNAPFOAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VKNASXZDGZNEDA-UHFFFAOYSA-N 2-cyanoethyl 2-methylprop-2-enoate Chemical compound CC(=C)C(=O)OCCC#N VKNASXZDGZNEDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SFPNZPQIIAJXGL-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxyethyl 2-methylprop-2-enoate Chemical class CCOCCOC(=O)C(C)=C SFPNZPQIIAJXGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 1
- 244000144725 Amygdalus communis Species 0.000 description 1
- 235000011437 Amygdalus communis Nutrition 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- 102000004031 Carboxy-Lyases Human genes 0.000 description 1
- 108090000489 Carboxy-Lyases Proteins 0.000 description 1
- 229920001661 Chitosan Polymers 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acrylate Chemical compound CCOC(=O)C=C JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000009233 Morning Sickness Diseases 0.000 description 1
- 102000014415 Muscarinic acetylcholine receptor Human genes 0.000 description 1
- 108050003473 Muscarinic acetylcholine receptor Proteins 0.000 description 1
- RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N Poloxamer Chemical compound C1CO1.CC1CO1 RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric Acid Chemical compound [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N Terfenadine Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000003929 Transaminases Human genes 0.000 description 1
- 108090000340 Transaminases Proteins 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 description 1
- DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N Triethyl citrate Chemical compound CCOC(=O)CC(O)(C(=O)OCC)CC(=O)OCC DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930003451 Vitamin B1 Natural products 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- 208000034850 Vomiting in pregnancy Diseases 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 238000004026 adhesive bonding Methods 0.000 description 1
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- 235000020224 almond Nutrition 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N aluminum magnesium Chemical compound [Mg].[Al] SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 1
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 230000001078 anti-cholinergic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001387 anti-histamine Effects 0.000 description 1
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005842 biochemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 description 1
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 description 1
- 239000008199 coating composition Substances 0.000 description 1
- 229960004126 codeine Drugs 0.000 description 1
- 239000005515 coenzyme Substances 0.000 description 1
- 239000000084 colloidal system Substances 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 230000001079 digestive effect Effects 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- LUJQXGBDWAGQHS-UHFFFAOYSA-N ethenyl acetate;phthalic acid Chemical compound CC(=O)OC=C.OC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O LUJQXGBDWAGQHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SUPCQIBBMFXVTL-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-methylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)C(C)=C SUPCQIBBMFXVTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000005038 ethylene vinyl acetate Substances 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N glycerine monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(CO)CO YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N glycerol monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N hydrocodone Natural products C1C(N(CCC234)C)C2C=CC(O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008172 hydrogenated vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003063 hydroxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940031574 hydroxymethyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 229920000639 hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate Polymers 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- JEIPFZHSYJVQDO-UHFFFAOYSA-N iron(III) oxide Inorganic materials O=[Fe]O[Fe]=O JEIPFZHSYJVQDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YOBAEOGBNPPUQV-UHFFFAOYSA-N iron;trihydrate Chemical compound O.O.O.[Fe].[Fe] YOBAEOGBNPPUQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001788 irregular Effects 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 230000001050 lubricating effect Effects 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000845 maltitol Substances 0.000 description 1
- VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N maltitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N 0.000 description 1
- 235000010449 maltitol Nutrition 0.000 description 1
- 229940035436 maltitol Drugs 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 125000005395 methacrylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N methanesulfonic acid Substances CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 description 1
- 239000008185 minitablet Substances 0.000 description 1
- GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N n-heptadecyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCO GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 229940124641 pain reliever Drugs 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N pent‐4‐en‐2‐one Natural products CC(=O)CC=C PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 1
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 1
- 229960000502 poloxamer Drugs 0.000 description 1
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 1
- 229920001200 poly(ethylene-vinyl acetate) Polymers 0.000 description 1
- 229920003229 poly(methyl methacrylate) Polymers 0.000 description 1
- 229920002401 polyacrylamide Polymers 0.000 description 1
- 239000004584 polyacrylic acid Substances 0.000 description 1
- 239000004926 polymethyl methacrylate Substances 0.000 description 1
- 229950008882 polysorbate Drugs 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 235000019422 polyvinyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 229920006316 polyvinylpyrrolidine Polymers 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 235000007682 pyridoxal 5'-phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011589 pyridoxal 5'-phosphate Substances 0.000 description 1
- 229960001327 pyridoxal phosphate Drugs 0.000 description 1
- 150000003227 pyridoxines Chemical class 0.000 description 1
- 229940051201 quinoline yellow Drugs 0.000 description 1
- IZMJMCDDWKSTTK-UHFFFAOYSA-N quinoline yellow Chemical compound C1=CC=CC2=NC(C3C(C4=CC=CC=C4C3=O)=O)=CC=C21 IZMJMCDDWKSTTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- QWSZRRAAFHGKCH-UHFFFAOYSA-M sodium;hexane-1-sulfonate Chemical compound [Na+].CCCCCCS([O-])(=O)=O QWSZRRAAFHGKCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 239000012798 spherical particle Substances 0.000 description 1
- 238000004544 sputter deposition Methods 0.000 description 1
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 238000002636 symptomatic treatment Methods 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229960003495 thiamine Drugs 0.000 description 1
- DPJRMOMPQZCRJU-UHFFFAOYSA-M thiamine hydrochloride Chemical compound Cl.[Cl-].CC1=C(CCO)SC=[N+]1CC1=CN=C(C)N=C1N DPJRMOMPQZCRJU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LDHQCZJRKDOVOX-UHFFFAOYSA-N trans-crotonic acid Natural products CC=CC(O)=O LDHQCZJRKDOVOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001069 triethyl citrate Substances 0.000 description 1
- VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N triethyl citrate Natural products CCOC(=O)C(O)(C(=O)OCC)C(=O)OCC VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013769 triethyl citrate Nutrition 0.000 description 1
- 125000005591 trimellitate group Chemical group 0.000 description 1
- 235000021122 unsaturated fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000004670 unsaturated fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 229920006163 vinyl copolymer Polymers 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 239000011691 vitamin B1 Substances 0.000 description 1
- 235000010374 vitamin B1 Nutrition 0.000 description 1
- 150000003722 vitamin derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229920003176 water-insoluble polymer Polymers 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5073—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings
- A61K9/5078—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings with drug-free core
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5089—Processes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4402—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof only substituted in position 2, e.g. pheniramine, bisacodyl
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4415—Pyridoxine, i.e. Vitamin B6
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5005—Wall or coating material
- A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
- A61K9/5026—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5084—Mixtures of one or more drugs in different galenical forms, at least one of which being granules, microcapsules or (coated) microparticles according to A61K9/16 or A61K9/50, e.g. for obtaining a specific release pattern or for combining different drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Винахід стосується способу отримання багатоелементної пероральної дозованої лікарської форми з модифікованим вивільненням, яка містить множину мікросфер з модифікованим вивільненням доксиламіну або відповідної солі і мікросфер з модифікованим вивільненням піридоксину або відповідної солі; причому спосіб включає нанесення покриття на мікросфери доксиламіну, які мають внутрішній активний покривний шар і проміжний кишковорозчинний покривний шар, і мікросфери піридоксину, які мають внутрішній активний покривний шар, при цьому стадія нанесення покриття включає одночасне розпилення суміші, яка містить кишковорозчинні покривні речовини і покривні речовини з модифікованим вивільненням, і додавання пороутворюючих речовин в порошкоподібній формі.
Description
Даний винахід стосується способу отримання багатоелементної пероральної дозованої лікарської форми з модифікованим вивільненням, яка містить мікросфери з модифікованим вивільненням доксиламіну або його фармацевтично прийнятної солі і мікросфери з модифікованим вивільненням піридоксину або його фармацевтично прийнятної солі.
ПОПЕРЕДНІЙ РІВЕНЬ ТЕХНІКИ ДАНОГО ВИНАХОДУ
Доксиламін має міжнародну непатентовану назву (К5)-М, М-диметил-2-(1-феніл-1-піридин-2- іл-етоксі)етанамін і номер за СА5 469-21-6. Доксиламін являє собою антигістамін першого покоління, який конкурентно, зворотно і неспецифічно блокує рецептори НІ, а також є неспецифічним антагоністом, який може блокувати інші рецептори, такі як центральні або периферичні мускаринові рецептори, проявляючи виражену антихолінергічну дію. Його зазвичай використовують в формі солі і зокрема в формі відповідної сукцинатної солі.
Структура доксиламіну відповідає формулі (1):
Ч ке а
ЩІ
(І).
З іншого боку, піридоксин, також відомий як вітамін Вє, має міжнародну непатентовану назву 4,5-біс(гідроксиметил)-2-метилпіридин-3-ол і номер за СА5З 65-23-6. Піридоксин являє собою розчинний в воді вітамін, активною формою якого є фосфат піридоксалю. Він виступає як ферментативний кофактор в багаточисленних біохімічних реакціях, які відбуваються в процесі травного розкладання білків і амінокислот, а також, але в меншому ступені, ліпідів і вуглеводів.
Крім того, він приймає участь в метаболізмі ненасичених жирних кислот, а також є коферментом для трансаміназ і декарбоксилаз, забезпечуючи перетворення триптофану в нікотинову кислоту. Піридоксин зазвичай використовується в формі солі і зокрема в формі відповідної гідрохлоридної солі. Структура піридоксину відповідає формулі (І):
М
Ми
Доксиламін зазвичай використовується індивідуально в якості седативного засобу тимчасової дії, а також в поєднанні з іншими лікарськими засобами для протидії нічній алергії і застуді. Крім того, доксиламін використовується в поєднанні з анальгетиками, такими як парацетамол (ацетамінофен) і кодеїн, в якості болевгамовуючого/заспокійливого препарату, а також його прописують в поєднанні з піридоксином для запобігання ранкової слабкості у вагітних.
Зо В даній області техніки були описані пероральні дозовані лікарські форми з модифікованим вивільненням сукцинату доксиламіну і гідрохлориду піридоксину, які мають різні фармакокінетичні і фармакологічні властивості.
В даній області техніки були описані деякі пероральні дозовані лікарські форми з вивільненням двох активних речовин, які являють собою сукцинат доксиламіну і гідрохлорид піридоксину, а також способи їх отримання. Вказані пероральні дозовані лікарські форми з вивільненням двох активних речовин утворені щонайменше однією композицією з негайним вивільненням і щонайменше однією композицією з модифікованим вивільненням, причому кожна з цих композицій містить один або більше активних інгредієнтів. Ця система дозування забезпечує окреме негайне вивільнення одного з активних інгредієнтів і модифіковане вивільнення інших активних інгредієнтів (див. документи УМО2013123569 і УМО2016029290).
З іншого боку, тверді капсули, наповнені мікросферами з модифікованим вивільненням сукцинату доксиламіну і мікросферами з модифікованим вивільненням гідрохлориду піридоксину, є у продажу під назвою Сагірап. Капсули Сагібап використовуються для симптоматичного лікування нудоти і блювоти. Зокрема ефект доксиламіну і піридоксину стає помітним через п'ять годин після проковтування, що являє собою перевагу, тому що забезпечує пролонгований терапевтичний ефект і зменшення кількості прийомів лікарських засобів. Однак в даній області техніки не описаний спосіб отримання такого препарату.
Спосіб, який використовується для отримання багатоелементної пероральної дозованої лікарської форми (такої як таблетки або капсули, які містять різні кількості мікросфер), визначає фармакокінетичні параметри активних інгредієнтів, а також терапевтичну активність багатоелементної дозованої лікарської форми. Зокрема терапевтичний ефект багатоелементних дозованих лікарських форм регулюється профілем розчинення активних інгредієнтів, які містяться в кожній з мікросфер, а також взаємною однорідністю мікросфер.
Таким чином, на основі відомих в техніці відомостей, можна зробити висновок, що все ще існує потреба в пропозиції дешевого, надійного, відтворюваного і масштабованого способу отримання однорідних партій багатоелементної пероральної дозованої лікарської форми, яка містить мікросфери з модифікованим вивільненням обох активних інгредієнтів, які являють собою доксиламін і піридоксин, і яка проявляє відповідний профіль розчинення для застосування в терапії.
СУТНІСТЬ ДАНОГО ВИНАХОДУ
Автори виявили, що спосіб отримання згідно з даним винаходом, який включає покриття за допомогою розпилення (нанесення) на інертне ядро суміші покривної композиції з модифікованим вивільненням і одночасно нанесення активного інгредієнта та/або пороутворюючої речовини (і необов'язково однієї або більше фармацевтично прийнятних допоміжних речовин або носіїв) в твердій формі при відповідній швидкості розпиленого потоку забезпечує отримання однорідних партій багатоелементної пероральної дозованої лікарської форми, яка містить мікросфери з модифікованим вивільненням обох активних інгредієнтів, які являють собою доксиламін або відповідну фармацевтично прийнятну сіль і піридоксин або відповідну фармацевтично прийнятну сіль, з відповідним профілем розчинення для застосування в терапії з пролонгованим терапевтичним ефектом.
Зокрема автори даного винаходу виявили, що спосіб отримання покриття з модифікованим вивільненням обох множин мікросфер згідно з даним винаходом допускає, що отримана таким чином багатоелементна пероральна дозована лікарська форма проявляє заданий профіль розчинення, і це означає, що: від 10 95 до 35 95 за масою вмісту доксиламіну розчиняється до закінчення першої години в середовищі 0,1 н НСІ (рнН-1);
Зо потім середовище заміняє середовище з рН-4,5 (0,05 М ацетатний буфер), і до закінчення четвертої години розчиняється сукупно від 45595 до 7095 за масою початкового вмісту доксиламіну; потім середовище заміняє середовище з рін-6,8 (0,05 М фосфатний буфер), і до закінчення сьомої години розчиняється сукупно щонайменше 80 95 початкового вмісту доксиламіну; від 10 о до 35 95 за масою вмісту піридоксину розчиняється до завершення першої години в середовищі 0,1 н НСІ (рнН-1); потім середовище заміняє середовище з рН-4,5 (0,05 М ацетатний буфер), і до завершення четвертої години розчиняється сукупно від 4095 до 6595 за масою початкового вмісту піридоксину; потім середовище заміняє середовище з рнН-б,8 (0,05 М фосфатний буфер), і до завершення сьомої години розчиняється сукупно щонайменше 8095 початкового вмісту піридоксину; і при цьому профіль розчинення вимірюють із застосуванням пристрою (кошика) типу ІЇ згідно з фармакопеєю США (О5Р), розміщаючи композицію в 900 мл відповідного середовища/буферного розчину при 37 "С з 0,5 "С і 100 об/хв.
Таким чином, спосіб отримання покриття з модифікованим вивільненням обох множин мікросфер згідно з даним винаходом допускає, що отримана таким чином багатоелементна пероральна дозована лікарська форма забезпечує модифіковане уповільнене вивільнення обох активних інгредієнтів протягом щонайменше 8 годин після введення. Це являє собою перевагу, тому що композиція з модифікованим уповільненим вивільненням згідно з даним винаходом здійснює подвійну дію, в тому числі негайну дію одразу після введення і пролонговану дію в процесі вивільнення протягом всього дня, зокрема після нічного сну.
Не обмежуючись будь-якою теорією, автори вважають, що спосіб згідно з даним винаходом допускає отримання мікросфер однорідного типу без утворення агрегатів і порошкоподібних сумішей, що являє собою перевагу для досягнення заданого профілю розчинності.
Крім того, спосіб згідно з даним винаходом також допускає отримання обох множин мікросфер з високою однорідністю вмісту активного інгредієнта (тобто високою взаємною однорідністю мікросфер). Це являє собою перевагу, оскільки означає, що кожна мікросфера містить приблизно однакову кількість активного інгредієнта, і, таким чином, існує гарантія того, бо що багатоелементна пероральна дозована лікарська форма, наповнена цими мікросферами,
завжди буде містити терапевтично ефективну кількість доксиламіну або його фармацевтично прийнятної солі і піридоксину або його фармацевтично прийнятної солі. Це означає, що за допомогою використання способу згідно з даним винаходом запобігається недостатнє і надмірне дозування активних інгредієнтів в багатоелементній пероральній дозованій лікарській формі.
Нарешті, автори даного винаходу також виявили, що спосіб згідно з даним винаходом також являє собою перевагу, тому що він є дешевим, більш надійним і відтворюваним, а також легко масштабується у порівнянні зі способами згідно з рівнем техніки.
Таким чином, аспект даного винаходу являє собою спосіб отримання багатоелементної пероральної дозованої лікарської форми з модифікованим вивільненням, яка містить: першу множину мікросфер з модифікованим вивільненням доксиламіну або його фармацевтично прийнятної солі, які містять: - інертне ядро; - внутрішній активний покривний шар, який містить терапевтично ефективну кількість доксиламіну або його фармацевтично прийнятної солі, одну або більше покривних речовин і одну або більше пороутворюючих речовин; і необов'язково одну або більше фармацевтично прийнятних допоміжних речовин; - проміжний кишковорозчинний покривний шар, який містить одну або більше кишковорозчинних покривних речовин і одну або більше пороутворюючих речовин; і - зовнішній покривний шар з модифікованим вивільненням, який містить одну або більше кишковорозчинних покривних речовин, одну або більше покривних речовин з модифікованим вивільненням і одну або більше пороутворюючих речовин; та другу множину мікросфер з модифікованим вивільненням піридоксину або його фармацевтично прийнятної солі, які містять: - інертне ядро; - внутрішній активний покривний шар, який містить терапевтично ефективну кількість піридоксину або його фармацевтично прийнятної солі і одну або більше покривних речовин; і - зовнішній покривний шар з модифікованим вивільненням, який містить одну або більше
Зо кишковорозчинних покривних речовин, одну або більше покривних речовин з модифікованим вивільненням і одну або більше пороутворюючих речовин; причому спосіб включає: - отримання першої множини мікросфер з модифікованим вивільненням доксиламіну або його фармацевтично прийнятної солі шляхом покриття мікросфер доксиламіну або його фармацевтично прийнятної солі, які мають внутрішній активний покривний шар і проміжний кишковорозчинний покривний шар, шляхом одночасного розпилення суміші, яка містить від 2,0 до 7,595 за масою кишковорозчинних покривних речовин і від 15,0 до 35,0 95 за масою покривних речовин з модифікованим вивільненням в масовому відношенні від 5:95 до 30:70, і додавання пороутворюючих речовин в порошкоподібній формі, при цьому швидкість розпиленого потоку суміші, яка містить покривні речовини, становить від 300 до 1200 мг/хв на 1 кгінертного ядра; швидкість додавання пороутворюючих речовин в твердій формі становить від 75 до 500 мг/хв на 1 кг інертного ядра; і відношення між швидкістю розпиленого потоку суміші, яка містить покривні речовини, і швидкістю додавання пороутворюючих речовин в твердій формі становить від 90:10 до 60:40; та - отримання другої множини мікросфер з модифікованим вивільненням піридоксину або його фармацевтично прийнятної солі шляхом покриття мікросфер піридоксину або його фармацевтично прийнятної солі, які мають внутрішній активний покривний шар, шляхом одночасного розпилення суміші, яка містить від 2,0 до 7,595 за масою кишковорозчинних покривних речовин і від 15,0 до 35,095 за масою покривних речовин з модифікованим вивільненням в масовому відношенні від 5:95 до 30:70, і додавання пороутворюючих речовин в порошкоподібній формі, при цьому швидкість розпиленого потоку суміші, яка містить покривні речовини, становить від 300 до 1200 мг/хв на 1 кг інертного ядра; швидкість додавання пороутворюючих речовин в твердій формі становить від 75 до 500 мг/хв на 1 кг інертного ядра; і відношення між швидкістю розпиленого потоку суміші, яка містить покривні речовини, і швидкістю додавання пороутворюючих речовин в твердій формі становить від 90:10 до 60:40.
ДОКЛАДНИЙ ОПИС ДАНОГО ВИНАХОДУ
Всі терміни, які використані в даній заявці, яка складає даний документ, якщо не вказані інші умови, слід розуміти в відповідних звичайних значеннях, які відомі в техніці. Інші більш конкретні 60 визначення для деяких термінів, які використані в даній заявці, представлені нижче і призначені для однозначного застосування у всьому тексті даного опису і формули винаходу, якщо спеціально введене визначення не забезпечує більш широке значення.
Для мети даного винаходу будь-які наведені діапазони включають як нижні, так і верхні кінцеві точки відповідних діапазонів. Представлені діапазони і величини, якими позначені, наприклад, температура, час і інші параметри, слід розглядати як приблизні, якщо не вказані інші умови.
Крім того, терміни "співвідношення" і "відношення" мають однакове значення і використовуються взаємозамінним чином. Цей термін використаний в даному винаході для позначення того, що відношення між швидкістю розпиленого потоку суміші, яка містить покривні речовини, і швидкістю додавання пороутворюючих речовин в твердій формі становить від 90:10 до 60:40.
Спосіб згідно з даним винаходом являє собою спосіб отримання багатоелементної пероральної дозованої лікарської форми з модифікованим вивільненням, яка містить багато мікросфер з модифікованим вивільненням доксиламіну або його фармацевтично прийнятної солі і мікросфер з модифікованим вивільненням піридоксину або його фармацевтично прийнятної солі. Терміном "багатоелементна дозована лікарська форма" визначена дозована лікарська форма, яка складається з більш ніж одного елемента, який містить ефективну кількість доксиламіну і піридоксину. Зазвичай основу багатоелементних дозованих лікарських форм представляють собою елементи, такі як гранули, мікросфери або мінітаблетки. Вони зазвичай випускаються в твердих желатинових капсулах або перетворюються в таблетки.
Згідно з варіантом здійснення багатоелементна дозована лікарська форма являє собою тверду капсулу, наповнену мікросферами в якості елементів, які містять активний інгредієнт.
Як описано вище, способом згідно з даним винаходом може бути отримана багатоелементна дозована лікарська форма, яка містить дві множини мікросфер. Терміном "мікросфери" позначені дрібні частки, які мають приблизно однакові форми і розміри і виготовлені із застосуванням способу екструзії або пошарового нанесення покриття на інертне ядро. Термін "дрібна частка" означає частку, у якої діаметр, довжина, висота, ширина або аналогічний розмір становить від 100 мкм до 3000 мкм, зокрема від 300 мкм до 2000 мкм, більш конкретно від 600 мкм до 1400 мкм. Дрібні частки мають приблизно однакові розміри, якщо діаметр, довжина, висота, ширина або аналогічний розмір найменшої частки становить щонайменше приблизно половину середнього діаметра, довжини, висоти, ширини або аналогічного розміру частки, і якщо діаметр, довжина, висота, ширина або аналогічний розмір найбільшої частки становить не більше ніж приблизно подвоєний середній діаметр, довжину, висоту, ширину або аналогічний розмір часток. Крім того, терміни "мікросфера", "сферична мікрочастка", "шарик", "зерно", "сферична частка", "сфероїд" і "мікрошарик" мають однакове значення і використовуються взаємозамінним чином. Терміном "гранула" позначені дрібні частки, які мають приблизно однакові форми і розміри і які отримують способом гранулювання.
Як правило, гранули є менш однорідними за розмірами або формами, ніж мікросфери. Таким чином, гранули мають менш високий ступінь однорідності внаслідок неправильної форми своєї поверхні і створюють неприйнятну однорідність дозування і неприпустимий профіль розчинення. Отже, для мети даного винаходу терміни "мікросфера" і "гранула" не є однаковими і не можуть бути використані взаємозамінним чином.
Терміни "дозована лікарська форма з модифікованим вивільненням" і "дозована лікарська форма з модифікованою доставкою", а також "мікросфера з модифікованим вивільненням" і "мікросфера з модифікованою доставкою" мають однакове значення і є взаємозамінними. Ці терміни слід розуміти як такі, що означають дозовану лікарську форму або мікросферу, яка проявляє більш повільне вивільнення активних речовин, ніж традиційна фармацевтична композиція з негайним вивільненням і таким же шляхом введення. Як правило, термін "модифіковане вивільнення" означає, що активний інгредієнт вивільняється з фармацевтичної дозованої лікарської форми в режимі регульованого, уповільненого, пролонгованого або тривалого вивільнення.
В контексті даного винаходу термін "покривні речовини" і "плівкоутворюючі речовини" мають однакове значення і використовуються взаємозамінним чином. Обидва терміни слід розуміти як такі, що означають речовину, яка здатна утворювати тонке покриття на полімерній основі, яким покрита тверда дозована лікарська форма, така як таблетка і мікросфера. Приклади кожного з типів покривних речовин описані нижче.
Зокрема термін "покривна речовина з модифікованим вивільненням" означає речовину, здатну утворювати плівки, які забезпечують доставку лікарського засобу з заданою швидкістю та/або в задане місце згідно з потребами організму і болючим станом протягом певного періоду бо часу. Необмежуючі приклади, які ілюструють "полімер з модифікованим вивільненням" і
"полімер з модифікованою доставкою", являють собою полімери, які забезпечують регульоване вивільнення, уповільнене вивільнення, пролонговане вивільнення або тривале вивільнення.
Типові покривні речовини з модифікованим вивільненням являють собою, але без обмеження, акрилові полімери, целюлози і відповідні похідні, шелак, зеїн, гідровану рослинну олію, гідровану касторову олію і їх суміші. Типові придатні акрилові полімери являють собою, але без обмеження, сополімери акрилової кислоти і метакрилової кислоти, метилметакрилатні сополімери, етоксіетилметакрилати, ціаноетилметакрилат, аміноалкилметакрилатний сополімер, поліакрилову кислоту, поліметакрилову кислоту, сополімер алкиламіду метакрилової кислоти, поліметилметакрилат, ангідрид поліметакрилової кислоти, метилметакрилат, поліметакрилат, метилметакрилатний сополімер, поліакриламід, аміноалкилметакрилатний сополімер, гліцидилметакрилатні сополімери, шелак і їх суміші. Полімер з модифікованим вивільненням обирають з групи, яку складають сополімери акрилової кислоти і метакрилової кислоти і шелак. Переважно полімер з модифікованим вивільненням являє собою шелак.
Полімери з модифікованим вивільненням можуть супроводжувати пластифікатори, такі як триетилцитрат (ТЕС), поліетиленгліколь (РЕС), цетиловий спирт і стеариловий спирт; поверхнево-активні речовини, такі як лаурилсульфат натрію, полісорбат і полоксамер; пігменти, такі як діоксид титану і сесквіоксид заліза; змащувальні матеріали, такі як тальк, стеарат магнію або моностеарат гліцерину і їх суміші.
Термін "зв'язуюча речовина" означає речовини, які вводять в композиції, щоб спростити агломерацію порошку з утворенням гранул або мікросфер при змішуванні з гранулюючим текучим середовищем, таким як вода, водноспиртові суміші або інші розчинники. Приклади зв'язуючих речовин або клейких речовин являють собою, але без обмеження, мікрокристалічну целюлозу, гідроксипропілметилцелюлозу (НРМС), полівінілпіролідон (РУР), поліетиленгліколь (РЕС) 6000, гуарову камедь, крахмал або шелак.
Термін "кишковорозчинний" означає склад або шар дозованої лікарської форми, який виконаний з можливістю вивільнення одного або більше активних інгредієнтів в умовах певного відділу шлунково-кишкового тракту. Згідно з варіантом здійснення кишковорозчинний матеріал є чутливим до значення рН, і на нього впливають зміни рН, які відбуваються в шлунково- кишковому тракті (чутливе до рН вивільнення). Кишковорозчинний матеріал, як правило,
Зо залишається нерозчинним при рН шлунку, а потім відбувається вивільнення активного інгредієнта в середовищі з більш високими значеннями рН нижче за потоком в шлунково- кишковому тракті (наприклад, часто в дванадцятипалій кишці або іноді в ободовій кишці). Згідно з іншим варіантом здійснення кишковорозчинний матеріал містить полімери, що ферментативно розкладаються, які розкладаються під дією бактеріальних ферментів, присутніх в нижній частині шлунково-кишкового тракту, зокрема в ободовій кишці. Необов'язково багатоелементна дозована лікарська форма виготовлена із застосуванням чутливого до рН кишковорозчинного матеріалу, виконаного з можливістю вивільнення приблизно протягом заданого періоду часу в умовах на рівні або вище заданого значення рН. Згідно з різними варіантами здійснення конкретне значення рН може складати, наприклад, від приблизно 4 до приблизно 7, в тому числі приблизно 4,5, 5, 5,5, 6, 6,5, 6,8 або 7. В контексті даного винаходу термін "кишковорозчинна покривна речовина" означає речовину, здатну утворювати плівки, які допускають доставку доксиламіну і піридоксину в умовах певного відділу шлунково-кишкового тракту, як вказано вище. Матеріали, які використовуються для кишковорозчинних композицій, наприклад, в якості покриттів, є добре відомими в техніці і являють собою, але без обмеження, целюлозні полімери, такі як гідроксипропілцелюлоза, гідроксіетгилцелюлоза, гідроксиметилцелюлоза, гідроксипропілметилцелюлоза, ацетат-сукцинат гідроксипропілметилцелюлози, фталат гідроксипропілметилцелюлози, метилцелюлоза, етилцелюлоза, ацетат целюлози, ацетат- фталат целюлози, ацетат-тримелітат целюлози і натрієва сіль карбоксиметилцелюлози; полімери і сополімери акрилової кислоти, переважно утворені з акрилової кислоти, метакрилова кислота, метилакрилат, етилакрилат, метилметакрилат та/або етилметакрилат, а також інші метакрилові смоли, які є у продажу під товарними назвами АсгуІ-ЕЛЕ? від компанії СоЇІогсоп (США, Ешчагаді? від компанії Ебпт РІіапта (Вайтерштадт, Германія), в тому числі Ейдгадне
ІГ300-55 ї 1100-55 (розчинні при рН 5,5 і вище), Ецагадчії? 1100 ї 112,5 (розчинні при рН 6,0 ї вище), Есйдгадіе 5, 512,5 ії Е5 300 (розчинні при рН 7,0 і вище, в результаті більш високого ступеню естерифікації), і Ецагадів? МЕ, ММ, КІ. і Е5 (нерозчинні в воді полімери, які мають різні ступені проникності і розширюваності); вінілові полімери і сополімери, такі як полівінілпіролідон, вінілацетат, вінілацетат-фталат, сополімер вінілацетату і кротонової кислоти «і етиленвінілацетатний сополімер; полімери, що ферментативно розкладаються, такі як азополімери, пектин, хітозан, амізола і гуарова камедь; зеїн і шелак. Крім того, можуть бути бо використані комбінації різних кишковорозчинних матеріалів. Також можуть бути нанесені багатошарові покриття із застосуванням різних полімерів. Властивості, виробництво і склад кишковорозчинних систем доставки добре відомі спеціалістам в даній області техніки. Згідно з конкретним варіантом здійснення кишковорозчинна покривна речовина обрана з групи, яку складають сополімер метакрилової кислоти і метилметакрилату, сополімер метакрилової кислоти і метилакрилату, ацетат-фталат целюлози, фталат гідроксипропілметилцелюлози, полівінілацетат-фталат, альгінат натрію, ацетат-тримелітат целюлози і їх суміш. Більш конкретно, ця речовина являє собою Епагадії 12, в тому числі, наприклад, Ецдгаді І 100 (є у продажу від компанії Емопіс).
Як визначено вище, спосіб згідно з даним винаходом включає отримання першої множини мікросфер, які містять терапевтично ефективну кількість доксиламіну або його фармацевтично прийнятної солі, і другої множини мікросфер, які містять терапевтично ефективну кількість піридоксину або його фармацевтично прийнятної солі.
Термін "терапевтично ефективна кількість", який використаний в даному документі, означає кількість активного інгредієнта в багатоелементній дозованій лікарській формі, яка в випадку прийому є достатньою для запобігання розвитку або забезпечення послаблення деякою мірою одного або більше симптомів захворювання, для лікування якого призначений даний інгредієнт.
Конкретна доза сполуки, яку приймають згідно з даним винаходом, буде визначена обставинами, які виникають в даному випадку, включаючи сполуку, яку вводять, конкретний стан, який підлягає лікуванню, і подібні умови.
Термін "відповідна фармацевтично прийнятна сіль", який використовується в даному документі, розповсюджується на будь-яку сіль, отриману із застосуванням фармацевтично прийнятних нетоксичних кислот, включаючи неорганічні або органічні кислоти. Тут відсутнє обмеження відносно солей, за виключенням того, що в випадку використання для терапевтичних цілей вони повинні бути фармацевтично прийнятними. Оскільки доксиламін і піридоксин являють собою основні сполуки, солі можуть бути отримані із застосуванням фармацевтично прийнятних нетоксичних кислот, включаючи неорганічні і органічні кислоти. До таких кислот відносяться, окрім іншого, оцтова, бензолсульфонова, бензойна, камфорсульфонова, лимона, етансульфонова, фумарова, глюконова, глютамінова, бромистоводнева, хлористоводнева, молочна, малеїнова, яблучна, мигдальна,
Зо метансульфонова, фосфорна, бурштинова, сірчана, винна або п-толуолсульфонова кислота.
Отримання відповідних фармацевтично прийнятних солей доксиламіну і піридоксину може бути здійснене способами, відомими в техніці Наприклад, вони можуть бути отримані традиційними хімічними способами з початкової сполуки, яка містить основний або кислотний фрагмент. Як правило, такі солі отримують, наприклад, в результаті реакції вільних кислотних або основних форм вказаних сполук зі стехіометричною кількістю відповідних фармацевтично прийнятних основ або кислот в воді, або в органічному розчиннику, або в їх суміші.
Згідно з варіантом здійснення спосіб включає отримання першої множини мікросфер, які містять терапевтично ефективну кількість фармацевтично прийнятної солі доксиламіну, зокрема сукцинатної солі доксиламіну. Згідно з варіантом здійснення спосіб включає отримання багатоелементної дозованої лікарської форми, яка містить першу множину мікросфер, які містять від 5 мг до 50 мг сукцинату доксиламіну в розрахунку на багатоелементну дозовану лікарську форму, зокрема від б мг до 40 мг, від 7 мг до 30 мг, від 8 мг до 20 мг і, більш конкретно, від 9 мг до 11 мг сукцинату доксиламіну. Згідно з конкретним варіантом здійснення спосіб включає отримання багатоелементної дозованої лікарської форми, яка містить першу множину мікросфер, які містять 10 мг сукцинату доксиламіну в розрахунку на багатоелементну дозовану лікарську форму. Згідно з варіантом здійснення спосіб включає отримання другої множини мікросфер, які містять терапевтично ефективну кількість фармацевтично прийнятної солі піридоксину, зокрема гідрохлориду піридоксину. Згідно з варіантом здійснення спосіб включає отримання багатоелементної дозованої лікарської форми, яка містить другу множину мікросфер, які містять від 5 мг до 50 мг гідрохлориду піридоксину в розрахунку на багатоелементну дозовану лікарську форму, зокрема від 6 мг до 40 мг, від 7 мг до 30 мг, від 8 мг до 20 мг і, більш конкретно, від 9 мг до 11 мг гідрохлориду піридоксину. Згідно з конкретним варіантом здійснення спосіб включає отримання багатоелементної дозованої лікарської форми, яка містить першу множину мікросфер, які містять 10 мг гідрохлориду піридоксину в розрахунку на багатоелементну дозовану лікарську форму. Згідно з варіантом здійснення спосіб включає отримання багатоелементної дозованої лікарської форми, яка містить першу множину мікросфер, які містять терапевтично ефективну кількість фармацевтично прийнятної солі доксиламіну, зокрема сукцинатної солі доксиламіну; і другу множину мікросфер, які містять терапевтично ефективну кількість фармацевтично прийнятної солі піридоксину, зокрема бо гідрохлориду піридоксину. Згідно з варіантом здійснення спосіб включає отримання багатоелементної дозованої лікарської форми, яка містить першу множину мікросфер, які містять від 5 мг до 50 мг сукцинату доксиламіну в розрахунку на багатоелементну дозовану лікарську форму, зокрема 10 мг сукцинату доксиламіну в розрахунку на багатоелементну дозовану лікарську форму; і другу множину мікросфер, які містять від 5 мг до 50 мг гідрохлориду піридоксину в розрахунку на багатоелементну дозовану лікарську форму, зокрема 10 мг гідрохлориду піридоксину в розрахунку на багатоелементну дозовану лікарську форму. Згідно з конкретним варіантом здійснення спосіб включає отримання першої множини мікросфер, які містять 10 мг сукцинату доксиламіну в розрахунку на багатоелементну дозовану лікарську форму, і другої множини мікросфер, які містять 10 мг гідрохлориду піридоксину в розрахунку на багатоелементну дозовану лікарську форму.
Згідно з варіантом здійснення спосіб включає отримання багатоелементної дозованої лікарської форми, яка містить від 20 мг до 220 мг першої множини мікросфер, які містять терапевтично ефективну кількість фармацевтично прийнятної солі доксиламіну, зокрема сукцинатної солі доксиламіну; і від 20 мг до 220 мг другої множини мікросфер, які містять терапевтично ефективну кількість фармацевтично прийнятної солі піридоксину, зокрема гідрохлориду піридоксину. Згідно з варіантом здійснення спосіб включає отримання багатоелементної дозованої лікарської форми, яка містить від 20 мг до 220 мг, зокрема 60 мг, першої множини мікросфер, які містять від 5 мг до 50 мг сукцинату доксиламіну, зокрема 10 мг сукцинату доксиламіну; і від 20 до 220 мг, зокрема 60 мг, другої множини мікросфер, які містять від 5 мг до 50 мг гідрохлориду піридоксину, зокрема 10 мг гідрохлориду піридоксину. Згідно з варіантом здійснення спосіб включає отримання багатоелементної дозованої лікарської форми, яка містить першу множину мікросфер, які містять від 5 мг до 50 мг сукцинату доксиламіну, зокрема 10 мг сукцинату доксиламіну; і другу множину мікросфер, які містять від 5 мг до 50 мг гідрохлориду піридоксину, зокрема 10 мг гідрохлориду піридоксину. Згідно з конкретним варіантом здійснення спосіб включає отримання першої множини мікросфер, які містять 10 мг сукцинату доксиламіну, і другої множини мікросфер, які містять 10 мг гідрохлориду піридоксину.
Згідно з варіантом здійснення спосіб включає отримання багатоелементної дозованої лікарської форми, яка містить першу множину мікросфер, які містять терапевтично ефективну кількість фармацевтично прийнятної солі доксиламіну і мають розмір часток, який становить від 1 мкм до 250 мкм, зокрема від 1 мкм до 150 мкм, більш конкретно менше ніж 100 мкм. Згідно з варіантом здійснення спосіб являє собою спосіб, в якому доксиламін або відповідна сіль, зокрема сукцинат доксиламіну, має діаметр часток 090 від 1 мкм до 250 мкм, зокрема від 1 мкм до 150 мкм, більш конкретно менше ніж 100 мкм.
Існує добре відомий спосіб вибору діапазонів за розміром або фракцій за розміром часток шляхом просіювання. Один стандартний спосіб, який дозволяє визначити розподілення часток за розміром в зразку часток, являє собою визначення значень 010, 050 ії 090. 010 являє собою таке значення діаметра частки, що 10 95 з множини часток мають менші розміри. 050 являє собою таке значення діаметра частки, що 50 95 з множини часток мають менші розміри, і 50 95 з множини часток мають більші розміри. Значення Ю5О також відоме як медіанне значення діаметра часток. 090 являє собою таке значення діаметра частки, що 90 95 з множини часток мають менші розміри.
Згідно з варіантом здійснення спосіб включає отримання багатоелементної дозованої лікарської форми, яка містить першу множину мікросфер, які містять терапевтично ефективну кількість фармацевтично прийнятної солі піридоксину і мають розмір часток, який дорівнює або становить менше ніж 500 мкм. Згідно з варіантом здійснення спосіб являє собою спосіб, в якому піридоксин або відповідна сіль, зокрема гідрохлорид піридоксину, має розмір часток, який становить від 1 мкм до 250 мкм, зокрема від 1 мкм до 150 мкм, більш конкретно, менше ніж 100 мкм.
Розмір часток активних інгредієнтів може бути виміряний будь-яким способом, описаним в документах попереднього рівня техніки. Приклади способів, які зазвичай використовуються для вимірювання розміру часток, являють собою динамічне розсіяння світла (ДРС) для визначення середньочисельного значення діаметра часток; атомно-силову мікроскопію (АСМ) або трансмісійну електронну мікроскопію (ТОМ) для вимірювання висушених часток; лазерну дифракцію із застосуванням лазерного аналізатора часток Мавіегвігег і теорії Мі згідно зі стандартом І5О 13320-1; і седиментаційний аналіз із застосуванням прибору Зеаїдгарі і закону
Стокса згідно зі стандартом ІЗО 13317-3.
Термін "пороутворююча речовина" означає будь-яку речовину, яка здатна утворювати одну або більше пор в оболонці/покритті щоб допускати модифіковане вивільнення активних інгредієнтів. Пороутворююча речовина може являти собою органічну речовину, або неорганічну бо речовину, або будь-яку відповідну комбінацію. Приклади пороутворюючої речовини являють собою, але без обмеження, тальк, поліетиленгліколь (РЕС), пропіленгліколь, ізопропіловий спирт, гліцерин, лактозу, глюкозу, сахарозу, маніт, сорбіт, хлорид натрію, хлорид калію, гідроксипропілцелюлозу, мікронізований цукор, гідроксипропілметилцелюлозу (НРМО), полівінілові спирти, сополімери метакрилової кислоти або їх суміш. Згідно з варіантом здійснення пороутворююча речовина обрана з групи, яку складають тальк, мікронізований цукор, хлорид натрію або калію і їх суміш. Згідно з варіантом здійснення спосіб являє собою спосіб, в якому пороутворююча речовина має діаметр часток 090, який дорівнює або становить менш ніж 250 мкм, зокрема менш ніж 150 мкм, більш конкретно, менш ніж 100 мкм. Згідно з конкретним варіантом здійснення спосіб представляє собою спосіб, в якому пороутворююча речовина являє собою тальк, який має діаметр часток 090, який становить менш ніж 75 мкм.
Розмір часток пороутворюючої речовини може бути виміряний будь-яким способом, описаним в документах попереднього рівня техніки. Зокрема способи, які використовуються згідно з даним винаходом для вимірювання розміру часток являють собою лазерну дифракцію із застосуванням лазерного аналізатора часток Мавіегвігег і теорії Мі згідно зі стандартом
ІБО 13320-1 і седиментаційний аналіз із застосуванням прибору Зедідгарі і закону Стокса згідно зі стандартом ІЗО 13317-3.
Термін "інертне ядро" означає нейтральні мікросфери, які можуть містити в своєму складі одну або більше з наступних речовин: сорбіт, маніт, сахароза, крохмаль, мікрокристалічна целюлоза, лактоза, глюкоза, трегалоза, мальтит або фруктоза. Початковий розмір цього інертного ядра може становити від 200 і 1800 мікрометрів. Згідно з варіантом здійснення інертні ядра являють собою нейтральні мікросфери, які містять суміш сахарози і крохмалю.
Згідно з варіантом здійснення спосіб включає отримання багатоелементної дозованої лікарської форми, яка може містити одну або більше фармацевтично прийнятних допоміжних речовин або носіїв. Термін "фармацевтично прийнятні допоміжні речовини або носії" означає, що допоміжні речовини або носії є придатними для використання в фармацевтичній технології для отримання композицій, які мають медичне застосування. Відповідні допоміжні речовини та/або носії, а також їх кількості можуть бути легко визначені спеціалістами в даній області техніки в залежності від типу композиції, що отримують. Згідно з варіантом здійснення даного винаходу багатоелементна дозована лікарська форма з модифікованим вивільненням додатково містить зав'язуючу речовину, лужну речовину, речовину, що сприяє ковзанню, поверхнево-активну речовину або їх суміш.
Як було вказано вище, спосіб згідно з даним винаходом включає окреме покриття мікросфер доксиламіну або його фармацевтично прийнятної солі, які мають активний шар і проміжний кишковорозчинний покривний шар, і мікросфер піридоксину або його фармацевтично прийнятної солі, які мають внутрішній активний покривний шар, причому стадія нанесення покриття з модифікованим вивільненням включає одночасне розпилення суміші, яка містить від 2,0 до 7,5 9о за масою кишковорозчинних покривних речовин і від 15,0 до 35,0 96 за масою покривних речовин з модифікованим вивільненням в масовому відношенні від 5:95 до 30:70, і додавання пороутворюючих речовин в порошкоподібній формі, при цьому швидкість розпиленого потоку суміші, яка містить покривні речовини, становить від 300 до 1200 мг/хв на 1 кг інертного ядра; швидкість додавання пороутворюючих речовин в твердій формі становить від 75 до 500 мг/хв на 1 кг інертного ядра, зокрема від 85 до 425 мг/хв на 1 кг інертного ядра; і співвідношення між швидкістю розпиленого потоку суміші, яка містить покривні речовини, і швидкістю додавання пороутворюючих речовин в твердій формі становить від 90:10 до 60:40.
Це означає, що спосіб здійснюють шляхом розпилення суміші, яка містить покривні речовини, і одночасного додавання інгредієнтів, які присутні в порошкоподібній формі. Згідно з варіантом здійснення спосіб являє собою спосіб, в якому суміш, яка містить кишковорозчинні покривні речовини і покривні речовини з модифікованим вивільненням, які визначені згідно з даним винаходом, має масове відношення від 5:95 до 30:70. Згідно з варіантом здійснення спосіб являє собою визначений вище спосіб, в якому суміш містить сополімер метакрилової кислоти і метилметакрилату в відношенні 1:1 (Ешйагадії І) в якості кишковорозчинної покривної речовини і (депарафінований) шелак в якості покривної речовини з модифікованим вивільненням в масовому відношенні, яке становить від 5:95 до 30:70, зокрема від 8:92 до 20:80. Згідно з варіантом здійснення спосіб являє собою спосіб, в якому швидкість розпиленого потоку суміші, яка містить покривні речовини, становить від 300 до 1200 мг/хв на 1 кг інертного ядра, зокрема від 385 до 1000 мг/хв на 1 кг інертного ядра.
Згідно з варіантом здійснення даного винаходу спосіб включає окреме покриття мікросфер доксиламіну або його фармацевтично прийнятної солі, які мають активний шар і проміжний кишковорозчинний покривний шар, як визначено вище; при цьому спосіб являє собою спосіб, в бо якому швидкість додавання пороутворюючих речовин в твердій формі становить від 88 до
195 мг/хв на 1 кг інертного ядра. Згідно з варіантом здійснення спосіб являє собою спосіб, в якому співвідношення між швидкістю розпиленого потоку суміші, яка містить покривні речовини, і швидкістю додавання пороутворюючих речовин в твердій формі становить від 90:10 до 60:40, зокрема від 90:10 до 70:30. Згідно з варіантом здійснення спосіб являє собою спосіб, в якому суміш, яка містить від 2,5 до 7,595 кишковорозчинних покривних речовин і від 15 до 30 95 покривних речовин з модифікованим вивільненням, являє собою розчин, який додатково містить один або більше органічних розчинників, зокрема в кількості, яка становить від 85 до 290 г розчинника на 1 кг інертного ядра, зокрема від 250 до 290 г розчинника на 1 кг інертного ядра, більш конкретно, від 270 до 285 г розчинника на 1 кг інертного ядра
Згідно з варіантом здійснення даного винаходу спосіб включає окреме покриття мікросфер піридоксину або його фармацевтично прийнятної солі, які мають внутрішній активний покривний шар, при цьому спосіб являє собою спосіб, в якому швидкість додавання пороутворюючих речовин в твердій формі становить від 193 до 425 мг/хв на 1 кг інертного ядра. Згідно з варіантом здійснення спосіб являє собою спосіб, в якому співвідношення між швидкістю розпиленого потоку суміші, яка містить покривні речовини, і швидкістю додавання пороутворюючих речовин в твердій формі становить від 90:10 до 60:40, зокрема від 80:20 до 60:40. Згідно з варіантом здійснення спосіб являє собою спосіб, в якому суміш містить від 2,5 до 5,596 кишковорозчинних покривних речовин і від 20 до 355905 покривних речовин з модифікованим вивільненням і являє собою розчин, який додатково містить один або більше органічних розчинників, зокрема в кількості, яка становить від 85 до 100 г розчинника на 1 кг інертного ядра, зокрема від 90 до 95 г розчинника на 1 кг інертного ядра, більш конкретно від 280 до 290 г розчинника на 1 кг інертного ядра.
Згідно з варіантом здійснення даного винаходу спосіб включає окреме покриття мікросфер доксиламіну або його фармацевтично прийнятної солі, які мають активний шар і проміжний кишковорозчинний покривний шар, як визначено вище, або мікросфер піридоксину або його фармацевтично прийнятної солі, які мають внутрішній активний покривний шар, і являє собою спосіб, в якому суміш, яка містить кишковорозчинні покривні речовини і покривні речовини з модифікованим вивільненням, являє собою розчин, який додатково містить один або більше органічних розчинників, обраних з групи, яку складають (С1і-Са)спирт, (С1-Сдалкіл-СО-(С1-
Сдалкіл, (С1-Сау)алкіл-СО-0О-(С1-С4)алкіл, вода і їх суміші. Термін "спирт" означає "алкан", в якому щонайменше один атом водню заміщений гідроксильною групою і який містить таку кількість атомів вуглецю, яка вказано в описі або формулі винаходу. Термін "алкан" означає насичений, розгалужений або лінійний вуглеводень, який містить таку кількість атомів вуглецю, яка вказана в описі або формулі винаходу. Приклади представляють собою метанол, етанол, н- пропанол, ізопропанол, бутанол, ізобутанол і втор-бутанол. Термін "алкіл" означає насичений лінійний або розгалужений вуглеводневий ланцюг, який містить таку кількість атомів вуглецю, яка вказана в описі або формулі винаходу. Приклади представляють собою, окрім іншого, метильну, етильну, пропільну, ізопропильну, бутильну, ізобутильну, втор-бутильну і трет- бутильну групи. Згідно з варіантом здійснення спосіб являє собою спосіб, в якому суміш, яка містить кишковорозчинні покривні речовини і покривні речовини з модифікованим вивільненням, являє собою розчин, який додатково містить один або більше органічних розчинників, обраних з групи, яку складають етанол, 2-пропанол, метанол, ацетон, бутанон, етилацетат, вода і їх суміш, зокрема, обраних з етанолу, ацетону, води і їх суміші.
Згідно з варіантом здійснення даного винаходу спосіб включає окреме нанесення покриття на мікросфери доксиламіну або його фармацевтично прийнятної солі, які мають активний шар і проміжний кишковорозчинний покривний шар, і мікросфери піридоксину або його фармацевтично прийнятної солі, які мають внутрішній активний покривний шар, при цьому повітряний потік становить від 0 до 20 м/год. на 1 кг інертного ядра, зокрема від 0 до 4 м3/год. на 1 кг інертного ядра. Повітряний потік регулюють, використовуючи систему типу анемометра для виявлення впуску повітря, встановлену в каналі між вентилятором і установкою для нанесення покриття, або використовуючи іншу еквівалентну систему.
Згідно з варіантом здійснення даного винаходу спосіб включає окреме нанесення покриття на мікросфери доксиламіну або його фармацевтично прийнятної солі, які мають активний шар і проміжний кишковорозчинний покривний шар, і мікросфери піридоксину або його фармацевтично прийнятної солі, які мають внутрішній активний покривний шар, при цьому температура в серцевині мікросфер на стадії нанесення покриття становить від 5 "С до 50 С, зокрема, від 10 "С до 30 "С, більш конкретно, від 15 "С до 25 "С. Цю температуру регулюють, використовуючи калібрований датчик РТ100, який знаходиться в безпосередньому контакті з мікросферами, на які треба нанести покриття, але її можна регулювати із застосуванням бо еквівалентної системи.
Згідно з варіантом здійснення даного винаходу спосіб включає окреме нанесення покриття на мікросфери доксиламіну або його фармацевтично прийнятної солі, які мають внутрішній активний покривний шар і проміжний кишковорозчинний покривний шар, і мікросфери піридоксину або його фармацевтично прийнятної солі, які мають внутрішній активний покривний шар, при цьому швидкість обертання становить від 0 до 50 об/хв, зокрема, від 2 до 25 об/хв, більш конкретно, від 10 до 20 об/хв. Швидкість обертання установки для нанесення покриття можна регулювати будь-яким способом, відомим з документів попереднього рівня техніки.
Зокрема, спосіб, який використовується згідно з даним винаходом, являє собою спосіб, в якому застосовується лічильник кількості обертів.
Згідно з варіантом здійснення даного винаходу спосіб включає нанесення покриття на мікросфери доксиламіну або його фармацевтично прийнятної солі, які мають внутрішній активний покривний шар і проміжний кишковорозчинний покривний шар; при цьому стадія нанесення покриття включає розпилення суміші, яка містить від 2,0 до 7,595 за масою кишковорозчинних покривних речовин і від 1595 до 3595 за масою покривних речовин з модифікованим вивільненням; при цьому масове співвідношення між кишковорозчинними покривними речовинами і покривними речовинами з модифікованим вивільненням становить від 15:85 до 25:75. Зокрема суміш містить від 4 до 7 96 за масою сополімеру метакрилової кислоти і метилметакрилату в співвідношенні 1:1 (Ецййгадії ЇЇ) в якості кишковорозчинної покривної речовини і від 15 до 25 956 за масою (депарафінованого) шелаку в якості покривної речовини з модифікованим вивільненням в масовому співвідношенні від 15:85 до 25:75.
Згідно з варіантом здійснення даного винаходу спосіб включає нанесення покриття на мікросфери піридоксину або його фармацевтично прийнятної солі, які мають внутрішній активний покривний шар; при цьому стадія нанесення покриття включає розпилення суміші, яка містить від 2,0 до 7,59о за масою кишковорозчинних покривних речовин і від 15 до 35 95, зокрема, від 20 до 35 95 покривних речовин з модифікованим вивільненням при цьому масове співвідношення між кишковорозчинними покривними речовинами і покривними речовинами з модифікованим вивільненням становить від 5:95 до 30:70. Зокрема суміш містить від 2,0 до 5 95 за масою сополімеру метакрилової кислоти і метилметакрилату в співвідношенні 1:1 (Енагадії І) в якості кишковорозчинної покривної речовини і від 25 до 35 956 за масою (депарафінованого)
Зо шелаку в якості покривної речовини з модифікованим вивільненням в масовому співвідношенні від 5:95 до 15:85.
Згідно з варіантом здійснення даного винаходу спосіб включає нанесення покриття на мікросфери доксиламіну або його фармацевтично прийнятної солі, які мають внутрішній активний покривний шар і проміжний кишковорозчинний покривний шар; при цьому стадія нанесення покриття включає одночасне розпилення суміші, яка містить від 2,0 до 7,595 за масою кишковорозчинних покривних речовин і від 15 до 3595 за масою покривних речовин з модифікованим вивільненням в масовому співвідношенні від 5:95 до 30:70, і додавання пороутворюючих речовин в порошкоподібній формі, при цьому швидкість розпиленого потоку суміші, яка містить покривні речовини, становить від 300 до 1200 мг/хв на 1 кг інертного ядра, зокрема, від 445 до 1000 г/хв на 1 кг інертного ядра, більш конкретно, приблизно 890 мг/хв на 1 кг мікросфер; швидкість додавання пороутворюючих речовин в твердій формі становить від 88 до 195 мг/хв на 1 кг інертного ядра, більш конкретно, 178 мг/хв на 1 кг мікросфер; і співвідношення між швидкістю розпиленого потоку суміші, яка містить покривні речовини, і швидкістю додавання пороутворюючих речовин в твердій формі становить від 90:10 до 70:30, зокрема, від 85:15 до 75:25, більш конкретно, 83:17. Це означає, що спосіб здійснюють шляхом розпилення суміші, яка містить покривні речовини, і одночасного додавання інгредієнтів, які присутні в порошкоподібній формі. Згідно з варіантом здійснення спосіб являє собою спосіб, в якому суміш, яка містить кишковорозчинні покривні речовини і покривні речовини з модифікованим вивільненням, як визначено згідно з даним винаходом, має масове співвідношення від 10:90 до 30:70, зокрема, від 15:85 до 25:75. Згідно з варіантом здійснення спосіб являє собою спосіб, в якому суміш містить сополімер метакрилової кислоти і метилметакрилату в відношенні 1:1 (Ешйагадії І) в якості киошковорозчинної покривної речовини і (депарафінований) шелак в якості покривної речовини з модифікованим вивільненням в масовому співвідношенні від 15:85 до 25:75, зокрема від 18:82 до 22:78 і більш конкретно 20:80.
Згідно з варіантом здійснення спосіб являє собою спосіб, в якому швидкість розпиленого потоку суміші, яка містить покривні речовини, становить від 300 до 1200 мг/хв на 1 кг інертного ядра, зокрема від 445 до 1000 мг/хв на 1 кг інертного ядра, більш конкретно, 890 мг/хв на 1 кг мікросфер. Згідно з варіантом здійснення спосіб являє собою спосіб, в якому швидкість додавання пороутворюючих речовин в твердій формі становить від 88 до 195 мг/хв на 1 кг бо інертного ядра, більш конкретно, 178 мг/хв на 1 кг мікросфер. Згідно з варіантом здійснення спосіб являє собою спосіб, в якому співвідношення між швидкістю розпиленого потоку суміші, яка містить покривні речовини, і швидкістю додавання пороутворюючих речовин в твердій формі становить від 85:15 до 75:25, зокрема, 83:17. Згідно з варіантом здійснення спосіб являє собою спосіб, в якому суміш, яка містить від 2 до 7,5 95 за масою кишковорозчинних покривних речовин, які визначені вище, зокрема являє собою сополімер метакрилової кислоти і метилметакрилату (Ешйагаодії І), і від 15 до 35 95 за масою покривних речовин з модифікованим вивільненням являють собою розчин, який додатково містить один або більше органічних розчинників, зокрема кількість розчинників становить від 275 до 290 г/хв на 1 кг мікросфер, більш конкретно, 282 г на 1 кг мікросфер, при цьому сумарна концентрація розчинників в суміші становить від 72 до 78 95 за масою. Згідно з варіантом здійснення спосіб являє собою спосіб, в якому суміш, яка містить кишковорозчинні покривні речовини і покривні речовини з модифікованим вивільненням, являє собою розчин, який додатково містить один або більше органічних розчинників, як визначено вище.
Згідно з варіантом здійснення даного винаходу спосіб включає нанесення покриття на мікросфери піридоксину або його фармацевтично прийнятної солі, які мають внутрішній активний покривний шар; при цьому стадія нанесення покриття включає одночасне розпилення суміші, яка містить від 2,0 до 7,595, зокрема, від 2 до 5,595, за масою кишковорозчинних покривних речовин і від 15 до 35 95 за масою покривних речовин з модифікованим вивільненням в масовому співвідношенні від 5:95 до 25:75, і додавання пороутворюючих речовин в порошкоподібній формі, при цьому швидкість розпиленого потоку суміші, яка містить покривні речовини, становить від 385 до 850 мг/хв на 1 кг інертного ядра; швидкість додавання пороутворюючих речовин в твердій формі становить від 193 до 425 мг/хв на 1 кг інертного ядра; і співвідношення між швидкістю розпиленого потоку суміші, яка містить покривні речовини, і швидкістю додавання пороутворюючих речовин в твердій формі становить від 80:20 до 60:40.
Це означає, що спосіб здійснюють шляхом розпилення суміші, яка містить покривні речовини, і одночасного додавання інгредієнтів, які присутні в порошкоподібній формі. Згідно з варіантом здійснення спосіб являє собою спосіб, в якому суміш, яка містить кишковорозчинні покривні речовини і покривні речовини з модифікованим вивільненням, як визначено згідно з даним винаходом, має масове відношення від 5:95 до 30:70. Згідно з варіантом здійснення спосіб
Зо являє собою спосіб, в якому суміш містить сополімер метакрилової кислоти і метилметакрилату в відношенні 1:1 (Енйагадії І) в якості кишковорозчинної покривної речовини і (депарафінований) шелак в якості покривної речовини з модифікованим вивільненням в масовому співвідношенні від 5:95 до 25:75, зокрема, від 5:95 до 15:85 і більш конкретно 9:91. Згідно з варіантом здійснення спосіб являє собою спосіб, в якому швидкість розпиленого потоку суміші, яка містить покривні речовини, становить від 385 до 850 мг/хв на 1 кг інертного ядра, зокрема 773 мг/хв на 1 кг інертного ядра. Згідно з варіантом здійснення спосіб являє собою спосіб, в якому швидкість додавання пороутворюючих речовин в твердій формі, зокрема тальку, становить від 193 до 425 мг/хв на 1 кг інертного ядра, зокрема, 387 мг/хв на 1 кг інертного ядра. Згідно з варіантом здійснення спосіб являє собою спосіб, в якому співвідношення між швидкістю розпиленого потоку суміші, яка містить покривні речовини, і швидкістю додавання пороутворюючих речовин в твердій формі становить від 90:10 до 60:40, зокрема, від 75:25 до 65:35, більш конкретно 67:33. Згідно з варіантом здійснення спосіб являє собою спосіб, в якому суміш, яка містить від 2,0 до 7,595 кишковорозчинних покривних речовин і від 15 до 3595 покривних речовин з модифікованим вивільненням, являє собою розчин, який додатково містить один або більше органічних розчинників, зокрема сумарна кількість розчинників становить від 90 до 95 г на 1 кг мікросфер, більш конкретно, 93 г на 1 кг мікросфер, при цьому сумарна концентрація розчинників в суміші становить від 65 до 7095 за масою, більш конкретно 68 95, за масою розчинників. Згідно з варіантом здійснення спосіб являє собою спосіб, в якому суміш, яка містить кишковорозчинні покривні речовини і покривні речовини з модифікованим вивільненням, являє собою розчин, який додатково містить один або більше органічних розчинників, як визначено вище.
Згідно з варіантом здійснення даного винаходу спосіб додатково включає попередню стадію нанесення покриття на інертне ядро, на якій окремо здійснюють окреме одночасне розпилення суміші, яка містить від 30 до 40 95 за масою однієї або більше покривних речовин, і додавання порошкоподібної суміші терапевтично ефективної кількості доксиламіну або його фармацевтично прийнятної солі, зокрема сукцинату доксиламіну, від 22 до 30 95 за масою пороутворюючих речовин і необов'язково однієї або більше фармацевтично прийнятних допоміжних речовин; при цьому швидкість розпиленого потоку суміші, яка містить від ЗО до 40 95 за масою однієї або більше покривних речовин, становить від 445 до 1000 мг/хв на 1 кг бо інертного ядра; швидкість додавання суміші твердих речовин в порошкоподібній формі становить від 1,64 до 3,62 г/хв на 1 кг інертного ядра; і співвідношення між швидкістю розпиленого потоку суміші, яка містить покривні речовини, і швидкістю порошкоподібної суміші в твердій формі становить від 15:85 до 25:75. Згідно з варіантом здійснення спосіб являє собою спосіб, в якому суміш, яка містить від 30 до 40 95 за масою однієї або більше покривних речовин, являє собою розчин, який додатково містить один або більше органічних розчинників, зокрема в кількості від 60 до 70 95 за масою. Згідно з варіантом здійснення спосіб являє собою спосіб, в якому суміш, яка містить покривні речовини, являє собою розчин, який додатково містить один або більше органічних розчинників, обраних з групи, яку складають етанол, 2- пропанол, метанол, ацетон, бутанон, етилацетат і вода або їх суміш.
Згідно з варіантом здійснення даного винаходу спосіб додатково включає попередню стадію нанесення покриття на інертне ядро, на якій здійснюють окремо одночасне розпилення суміші, яка містить від 30 до 4095 за масою однієї або більше покривних речовин, і додавання порошкоподібної суміші терапевтично ефективної кількості доксиламіну або його фармацевтично прийнятної солі, зокрема сукцинату доксиламіну, від 22 до 30 95 за масою пороутворюючих речовин і необов'язково однієї або більше фармацевтично прийнятних допоміжних речовин; при цьому швидкість розпиленого потоку суміші, яка містить від ЗО до 40 95 за масою однієї або більше покривних речовин, становить від 445 до 1000 мг/хв на 1 кг інертного ядра; швидкість додавання суміші твердих речовин в порошкоподібній формі становить від 1,64 до 3,62 г/хв на 1 кг інертного ядра; і співвідношення між швидкістю розпиленого потоку суміші, яка містить покривні речовини, і швидкістю порошкоподібної суміші в твердій формі становить від 15:85 до 25:75; при цьому покривна речовина обрана з групи, яку складають полівінілпіролідон, шелак, гідроксипропілметилцелюлоза, гідроксипропілцелюлоза і мікрокристалічна целюлоза і їх суміш, зокрема суміш полівінілпіролідону і шелаку. Зокрема суміш, яка містить від 30 до 40 95 за масою однієї або більше покривних речовин, являє собою суміш твердих покривних речовин, яка містить полівінілпіролідон КЗО ії (депарафінований) шелак в масовому відношенні від 10:90 до 18:82 (ці значення являють собою еквівалент масового відношення полівінілліролідону і шелаку від 20:80 до 30:70). Більш конкретно, використовують суміш розчину 20 мас. 95 полівінілпіролідону К-30 в етанолі і розчину 40 мас. Фо (депарафінованого) шелаку в етанолі при масовому відношенні, яке становить від 20:80 до 40:60, зокрема 30:70.
Згідно з варіантом здійснення даного винаходу спосіб додатково включає попередню стадію нанесення покриття на інертне ядро, на якій здійснюють окремо одночасне розпилення суміші, яка містить від 30 до 4095 за масою однієї або більше покривних речовин, і додавання порошкоподібної суміші терапевтично ефективної кількості доксиламіну або його фармацевтично прийнятної солі, зокрема сукцинату доксиламіну, від 22 до 30 906 за масою пороутворюючих речовин і необов'язково однієї або більше фармацевтично прийнятних допоміжних речовин; в якому швидкість розпиленого потоку суміші, яка містить від 30 до 40 95 за масою однієї або більше покривних речовин, становить від 445 до 1000 мг/хв на 1 кг інертного ядра; швидкість додавання суміші твердих речовин в порошкоподібній формі становить від 1,64 до 3,62 г/хв на 1 кг інертного ядра; і співвідношення між швидкістю розпиленого потоку суміші, яка містить покривні речовини, і швидкістю порошкоподібної суміші в твердій формі становить від 15:85 до 30:70. Згідно з варіантом здійснення спосіб являє собою спосіб, в якому суміш, яка містить від 30 до 40 95 за масою однієї або більше покривних речовин, являє собою розчин, який додатково містить один або більше органічних розчинників, зокрема сумарна кількість розчинників становить від 61 до 71 г на 1 кг інертного ядра, більш конкретно, 66 г на 1 кг інертного ядра, при цьому сумарна концентрація розчинників в суміші становить від 0 до 70 95 за масою. Згідно з варіантом здійснення спосіб являє собою спосіб, в якому в якості пороутворюючої речовини обирають тальк, мікронізований цукор, хлорид натрію або калію і їх суміш, зокрема тальк. Згідно з варіантом здійснення спосіб являє собою спосіб, в якому суміш, яка містить покривні речовини, являє собою розчин, який додатково містить один або більше органічних розчинників, як визначено вище. Згідно з варіантом здійснення даного винаходу спосіб додатково включає попередню стадію нанесення покриття на інертне ядро, на якій здійснюють окремо одночасне розпилення суміші, яка містить від ЗО до 40 95 за масою однієї або більше покривних речовин, і додавання порошкоподібної суміші терапевтично ефективної кількості доксиламіну або його фармацевтично прийнятної солі, зокрема сукцинату доксиламіну, від 22 до 3095 за масою пороутворюючих речовин і необов'язково однієї або більше фармацевтично прийнятних допоміжних речовин, як визначено вище, при цьому фармацевтично прийнятна допоміжна речовина обрана з групи, яку складають одна або більше речовин, що сприяють ковзанню, наповнювачі, речовини, що сприяють вбиранню вологи, або їх бо суміші.
Термін "речовина, що сприяє ковзанню" означає речовину, яка покращує характеристики текучості порошкоподібних сумішей в сухому стані. Матеріали, які зазвичай використовуються в якості речовини, що сприяє ковзанню, являють собою стеарат магнію, колоїдний діоксид кремнію або тальк. Згідно з варіантом здійснення даного винаходу композиція являє собою композицію, в якій рармацевтично прийнятні допоміжні речовини або носії включають одну або більше речовин, що сприяють ковзанню; при цьому присутнім переважно є колоїдний діоксид кремнію і ще більш переважно Аегозвії 200 Рпагта.
Термін "наповнювач" означає матеріал, який додають для збільшення об'єму дозованої лікарської форми, коли активний інгредієнт не присутній в достатній кількості. Матеріали, які зазвичай використовуються в якості наповнювача, являють собою лактозу, сахарозу, маніт, дигідрат дикальційфосфату, крохмаль, целюлозу і мікрокристалічну целюлозу. Згідно з варіантом здійснення даного винаходу композиція являє собою композицію, в якій фармацевтично прийнятні допоміжні речовини або носії являють собою один або більше наповнювачів; при цьому переважно присутньою є сахароза, крохмаль або мікрокристалічна целюлоза.
Термін "речовина, що сприяє вбиранню вологи" означає матеріал, який має здатність втягувати воду в пористу структуру пристрою доставки. Вона має можливість забезпечення фізичної сорбції води. Роль речовини, що сприяє вбиранню вологи, полягає в тому, щоб виступати в якості носія і спрощувати надходження води до внутрішньої поверхні ядра.
Матеріали, які зазвичай використовують в якості речовини, що сприяє вбиранню вологи, являють собою лаурилсульфат натрію, каолін, діоксид титану, оксид алюмінію, бентоніт, подвійний силікат магнію і алюмінію, повідон і колоїдний діоксид кремнію (Аегобії). Згідно з варіантом здійснення даного винаходу композиція являє собою композицію, в якій фармацевтично прийнятні допоміжні речовини або носії являють собою одну або більше речовин, що сприяють вбиранню вологи; переважно каолін, діоксид титану, оксид алюмінію, бентоніт, подвійний силікат магнію і алюмінію, повідон і колоїдний діоксид кремнію (Аегозвії).
Згідно з варіантом здійснення даного винаходу композиція являє собою композицію, в якій фармацевтично прийнятні допоміжні речовини або носії являють собою одну або більше речовин, що сприяють вбиранню вологи; переважно присутнім є повідон або колоїдний діоксид
Зо кремнію (Аегозвії) або їх суміш.
Згідно з варіантом здійснення даного винаходу спосіб додатково включає попередню стадію нанесення покриття на інертне ядро, на якій здійснюють окремо одночасне розпилення суміші, яка містить від 30 до 4095 за масою однієї або більше покривних речовин, і додавання порошкоподібної суміші терапевтично ефективної кількості доксиламіну або його фармацевтично прийнятної солі, зокрема сукцинату доксиламіну, від 22 до 30 906 за масою пороутворюючих речовин і однієї або більше фармацевтично прийнятних допоміжних речовин, як визначено вище; в якому швидкість розпиленого потоку суміші, яка містить від ЗО до 40 95 за масою однієї або більше покривних речовин, становить від 445 до 1000 мг/хв на 1 кг інертного ядра; швидкість розпилення потоку порошкоподібної суміші становить від 1,64 до 3,62 г/хв на 1 кг інертного ядра; і співвідношення між швидкістю розпиленого потоку суміші, яка містить покривні речовини, і швидкістю додавання пороутворюючої речовини в твердій формі становить від 15:85 до 30:70. Згідно з варіантом здійснення доксиламін або відповідна фармацевтично прийнятна сіль, зокрема сукцинат доксиламіну, має розмір часток, який дорівнює або складає менш ніж 100 мкм.
Згідно з варіантом здійснення даного винаходу спосіб додатково включає попередню стадію нанесення покриття на інертне ядро, на якій окремо здійснюють одночасне розпилення суміші, яка містить від 30 до 45 95 однієї або більше покривних речовин, і додавання терапевтично ефективної кількості піридоксину або його фармацевтично прийнятної солі, зокрема гідрохлорид піридоксину, в порошкоподібній формі; при цьому швидкість розпиленого потоку суміші, яка містить від 30 до 4595 однієї або більше покривних речовин, зокрема 40 95 (депарафінованого) шелаку в етанолі, становить від 385 до 850 мг/хв на 1 кг інертного ядра; швидкість додавання твердої порошкоподібної речовини становить від 770 до 1700 мг/хв на 1 кг інертного ядра; і співвідношення між швидкістю розпиленого потоку суміші, яка містить покривні речовини, і порошкоподібної суміші становить від 25:75 до 40:60.
Згідно з варіантом здійснення даного винаходу спосіб додатково включає попередню стадію нанесення покриття на інертне ядро, на якій окремо здійснюють одночасне розпилення суміші, яка містить від 30 до 4595 за масою однієї або більше покривних речовин, і додавання терапевтично ефективної кількості піридоксину або його фармацевтично прийнятної солі, зокрема гідрохлориду піридоксину, в порошкоподібній формі; при цьому швидкість розпиленого 60 потоку суміші, яка містить від 30 до 45 95 однієї або більше покривних речовин, становить від
385 до 850 мг/хв на 1 кг інертного ядра; швидкість додавання твердої порошкоподібної речовини становить від 770 до 1700 мг/хв на 1 кг інертного ядра; і співвідношення між швидкістю розпиленого потоку суміші, яка містить покривні речовини, і швидкістю порошкоподібної суміші в твердій формі становить від 25:75 до 40:60; і покривна речовина обрана з групи, яку складають мікрокристалічна целюлоза, гідроксипропілметилцелюлоза (НРМС), полівінілпіролідон (РМР), шелак, поліетиленгліколь (РЕС) 6000, гуарова камедь і крохмаль, зокрема (депарафінований) шелак.
Згідно з варіантом здійснення даного винаходу спосіб додатково включає попередню стадію нанесення покриття на інертне ядро, на якій окремо здійснюють одночасне розпилення суміші, яка містить від 30 до 4595 за масою однієї або більше покривних речовин, і додавання терапевтично ефективної кількості піридоксину або його фармацевтично прийнятної солі, зокрема гідрохлориду піридоксину, в порошкоподібній формі; при цьому швидкість розпиленого потоку суміші, яка містить від ЗО до 4595 за масою однієї або більше покривних речовин, становить від 385 до 850 мг/хв на 1 кг інертного ядра; швидкість додавання твердої порошкоподібної речовини становить від 770 до 1700 мг/хв на 1 кг інертного ядра; і співвідношення між швидкістю розпиленого потоку суміші, яка містить покривні речовини, і швидкістю порошкоподібної суміші в твердій формі становить від 25:75 до 40:60; і масове співвідношення між терапевтично ефективною кількістю піридоксину або його фармацевтично прийнятної солі, зокрема гідрохлориду піридоксину, в порошкоподібній формі і сумішшю, яка містить покривні речовини, становить від 25:75 до 40:60, зокрема масове співвідношення становить 1:2.
Згідно з варіантом здійснення даного винаходу спосіб додатково включає попередню стадію нанесення покриття на інертне ядро, на якій окремо здійснюють одночасне розпилення суміші, яка містить від 30 до 4595 за масою однієї або більше покривних речовин, і додавання терапевтично ефективної кількості піридоксину або його фармацевтично прийнятної солі, зокрема гідрохлориду піридоксину в порошкоподібній формі; при цьому швидкість розпиленого потоку суміші, яка містить від ЗО до 4595 за масою однієї або більше покривних речовин, становить від 385 до 850 мг/хв на 1 кг інертного ядра; швидкість додавання твердої порошкоподібної речовини становить від 770 до 1700 мг/хв на 1 кг інертного ядра; і
Зо співвідношення між швидкістю розпиленого потоку суміші, яка містить покривні речовини, і швидкістю порошкоподібної суміші в твердій формі становить від 25:75 до 40:60, і піридоксин або відповідна фармацевтично прийнятна сіль, зокрема гідрохлорид піридоксину, має розмір часток, який дорівнює або становить менш ніж 100 мкм.
Згідно з варіантом здійснення даного винаходу спосіб додатково включає попередню стадію нанесення покриття на інертне ядро, на якій окремо здійснюють одночасне розпилення суміші, яка містить від 30 до 4595 за масою однієї або більше покривних речовин, і додавання терапевтично ефективної кількості піридоксину або його фармацевтично прийнятної солі, при цьому суміш, яка містить одну або більше покривних речовин, являє собою розчин, який додатково містить один або більше органічних розчинників, зокрема кількість розчинників становить від 65 до 83 г на 1 кг мікросфер, більш конкретно, 71 г на 1 кг мікросфер, причому сумарна концентрація розчинників в суміші становить від 55 до 70 95 за масою, більш конкретно, 60 95 за масою розчинників. Згідно з варіантом здійснення спосіб являє собою спосіб, в якому суміш, яка містить покривні речовини, являє собою розчин, який додатково містить один або більше органічних розчинників, як визначено вище.
Згідно з варіантом здійснення даного винаходу спосіб додатково включає додаткову стадію, яка включає нанесення покриття на мікросфери доксиламіну або його фармацевтично прийнятної солі, зокрема сукцинату доксиламіну, які мають внутрішній активний покривний шар, шляхом одночасного розпилення суміші, яка містить від 5 до 15 95 за масою однієї або більше кишковорозчинних покривних речовин, і додавання від 5,5 до 6,0 г на 1 кг інертного ядра пороутворюючих речовин в порошкоподібній формі, при цьому швидкість розпиленого потоку суміші, яка містить від 5 до 15 95 за масою однієї або більше кишковорозчинних покривних речовин, становить від 445 до 1000 мг/хв на 1 кг інертного ядра; швидкість додавання пороутворюючої речовини в твердій формі становить від 45 до 100 мг/хв на 1 кг інертного ядра; і співвідношення між швидкістю розпиленого потоку суміші, яка містить покривні речовини, і швидкістю додавання пороутворюючої речовини в твердій формі становить від 87:13 до 93:7.
Згідно з варіантом здійснення даного винаходу спосіб додатково включає додаткову стадію, яка включає нанесення покриття на мікросфери доксиламіну або його фармацевтично прийнятної солі, зокрема сукцинату доксиламіну, які мають внутрішній активний покривний шар, шляхом одночасного розпилення суміші, яка містить від 5 до 15 95 кишковорозчинних покривних 60 речовин, і додавання від 5,5 до 6,0 г на 1 кг інертного ядра пороутворюючих речовин в порошкоподібній формі; при цьому швидкість розпиленого потоку суміші, яка містить від 5 до 15 95 за масою однієї або більше кишковорозчинних покривних речовин, становить від 445 до 1000 мг/хв на 1 кг інертного ядра; швидкість додавання пороутворюючої речовини в твердій формі становить від 45 до 100 мг/хв на 1 кг інертного ядра; і співвідношення між швидкістю розпиленого потоку суміші, яка містить покривні речовини, і швидкістю додавання пороутворюючої речовини в твердій формі становить від 87:13 до 93:7, і кишковорозчинна покривна речовина, як визначено вище, являє собою, зокрема, сополімер метакрилової кислоти і метилметакрилату (Енагадії |).
Згідно з варіантом здійснення даного винаходу спосіб додатково включає додаткову стадію, яка включає нанесення покриття на мікросфери доксиламіну або його фармацевтично прийнятної солі, зокрема сукцинату доксиламіну, які мають внутрішній активний покривний шар, шляхом одночасного розпилення суміші, яка містить від 5 до 15 95 за масою кишковорозчинних покривних речовин, і додавання від 5,5 до 6,0 г на 1 кг інертного ядра пороутворюючих речовин в порошкоподібній формі; при цьому швидкість розпиленого потоку суміші, яка містить від 5 до 15 95 однієї або більше кишковорозчинних покривних речовин, становить від 445 до 1000 мг/хв на 1 кг інертного ядра, зокрема, 910 мг/хв на 1 кг інертного ядра; швидкість додавання пороутворюючої речовини в твердій формі становить від 45 до 100 мг/хв на 1 кг інертного ядра; і співвідношення між швидкістю розпиленого потоку суміші, яка містить покривні речовини, і порошкоподібної сумішшю становить від 87:13 до 93:7, зокрема 90:10; і пороутворююча речовина, як визначено вище, являє собою, зокрема тальк.
Згідно з варіантом здійснення даного винаходу спосіб додатково включає додаткову стадію, яка включає нанесення покриття на мікросфери доксиламіну або його фармацевтично прийнятної солі, зокрема сукцинату доксиламіну, який має внутрішній активний покривний шар, шляхом одночасного розпилення суміші, яка містить від 5 до 15 95 за масою кишковорозчинних покривних речовин і додавання від 5,5 до 6,0 г на 1 кг інертного ядра, зокрема 5,7 г на 1 кг інертного ядра, пороутворюючих речовин в порошкоподібній формі, при цьому суміш, яка містить від 5 до 15 95 за масою кишковорозчинних покривних речовин, являє собою суміш, яка додатково містить один або більше органічних розчинників, зокрема сумарна кількість розчинників становить від 48 до 55 г на 1 кг інертного ядра, більш конкретно, 51 г на 1 кг
Зо інертного ядра, причому сумарна концентрація розчинників в суміші становить від 85 до 95 95 за масою, більш конкретно, 90 95 за масою розчинників. Згідно з варіантом здійснення спосіб являє собою спосіб, в якому суміш, яка містить покривні речовини, являє собою розчин, який додатково містить один або більше органічних розчинників, як визначено вище.
Згідно з варіантом здійснення даного винаходу спосіб включає отримання першої множини мікросфер з модифікованим вивільненням доксиламіну або його фармацевтично прийнятної солі шляхом: - нанесення покриття на мікросфери доксиламіну або його фармацевтично прийнятної солі, які мають внутрішній активний покривний шар і проміжний кишковорозчинний покривний шар, шляхом одночасного розпилення суміші, яка містить від 2,0 до 7,595 за масою кишковорозчинних покривних речовин і від 15,0 до 35,0 90 за масою покривних речовин з модифікованим вивільненням в масовому співвідношенні від 5:95 до 30:70, і додавання пороутворюючих речовин в порошкоподібній формі; при цьому швидкість розпиленого потоку суміші, яка містить покривні речовини, становить від 300 до 1200 мг/хв на 1 кг інертного ядра; швидкість додавання пороутворюючих речовин в твердій формі становить від 75 до 500 мг/хв на 1 кг інертного ядра, зокрема від 85 до 425 мг/хв на 1 кг інертного ядра; і співвідношення між швидкістю розпиленого потоку суміші, яка містить покривні речовини, і швидкістю додавання пороутворюючих речовин в твердій формі становить від 90:10 до 60:40.
Згідно з варіантом здійснення даного винаходу спосіб включає отримання першої множини мікросфер з модифікованим вивільненням доксиламіну або його фармацевтично прийнятної солі шляхом: - нанесення покриття на мікросфери доксиламіну або його фармацевтично прийнятної солі, які мають внутрішній активний покривний шар, шляхом одночасного розпилення суміші, яка містить від 5 до 15 96 кишковорозчинних покривних речовин, і додавання від 5,5 до 6,0 г на 1 кг інертного ядра пороутворюючих речовин в порошкоподібній формі; при цьому швидкість розпиленого потоку суміші, яка містить від 5 до 15595 за масою одного або більше кишковорозчинних покривних речовин, становить від 445 до 1000 мг/хв на 1 кг інертного ядра; швидкість додавання пороутворюючего речовина в твердій формі становить від 45 до 100 мг/хв на 1 кг інертного ядра; і співвідношення між швидкістю розпиленого потоку суміші, яка містить покривні речовини, і швидкістю додавання пороутворюючої речовини в твердій формі становить 60 від 87:13 до 93:7;
та - нанесення покриття на мікросфери доксиламіну або його фармацевтично прийнятної солі, які мають внутрішній активний покривний шар і проміжний кишковорозчинний покривний шар, шляхом одночасного розпилення суміші, яка містить від 2,0 до 7,595 за масою кишковорозчинних покривних речовин і від 15,0 до 35,0 90 за масою покривних речовин з модифікованим вивільненням в масовому співвідношенні від 5:95 до 30:70, і додавання пороутворюючих речовин в порошкоподібній формі; при цьому швидкість розпиленого потоку суміші, яка містить покривні речовини, становить від 300 до 1200 мг/хв на 1 кг інертного ядра; швидкість додавання пороутворюючих речовин в твердій формі становить від 75 до 500 мг/хв на 1 кг інертного ядра, зокрема від 85 до 425 мг/хв на 1 кг інертного ядра; і співвідношення між швидкістю розпиленого потоку суміші, яка містить покривні речовини, і швидкістю додавання пороутворюючих речовин в твердій формі становить від 90:10 до 60:40.
Згідно з варіантом здійснення даного винаходу спосіб включає отримання першої множини мікросфер з модифікованим вивільненням доксиламіну або його фармацевтично прийнятної солі шляхом: - окремого нанесення покриття на інертне ядро шляхом одночасного розпилення суміші, яка містить від 30 до 4095 за масою однієї або більше покривних речовин, і додавання порошкоподібної суміші терапевтично ефективної кількості доксиламіну або його фармацевтично прийнятної солі, від 22 до 3095 за масою пороутворюючих речовин і необов'язково однієї або білоше фармацевтично прийнятних допоміжних речовин; при цьому швидкість розпиленого потоку суміші, яка містить від 30 до 40 95 за масою однієї або більше покривних речовин, становить від 445 до 1000 мг/хв на 1 кг інертного ядра; швидкість додавання суміші твердих речовин в порошкоподібній формі становить від 1,64 до 3,62 г/мин на 1 кг інертного ядра; і співвідношення між швидкістю розпиленого потоку суміші, яка містить покривні речовини, і швидкістю порошкоподібної суміші в твердій формі становить від 15:85 до 25:75; - нанесення покриття на мікросфери доксиламіну або його фармацевтично прийнятної солі, які мають внутрішній активний покривний шар, шляхом одночасного розпилення суміші, яка містить від 5 до 15 96 кишковорозчинних покривних речовин, і додавання від 5,5 до 6,0 г на 1 кг інертного ядра пороутворюючих речовин в порошкоподібній формі; при цьому швидкість розпиленого потоку суміші, яка містить від 5 до 1595 за масою однієї або більше кишковорозчинних покривних речовин, становить від 445 до 1000 мг/хв на 1 кг інертного ядра; швидкість додавання пороутворюючої речовини в твердій формі становить від 45 до 100 мг/хв на 1 кг інертного ядра; і співвідношення між швидкістю розпиленого потоку суміші, яка містить покривні речовини, і швидкістю додавання пороутворюючої речовини в твердій формі становить від 87:13 до 93:7; та - нанесення покриття на мікросфери доксиламіну або його фармацевтично прийнятної солі, які мають внутрішній активний покривний шар і проміжний кишковорозчинний покривний шар, шляхом одночасного розпилення суміші, яка містить від 2,0 до 7,595 за масою кишковорозчинних покривних речовин і від 15,0 до 35,0 90 за масою покривних речовин з модифікованим вивільненням в масовому співвідношенні від 5:95 до 30:70, і додавання пороутворюючих речовин в порошкоподібній формі; при цьому швидкість розпиленого потоку суміші, яка містить покривні речовини, становить від 300 до 1200 мг/хв на 1 кг інертного ядра; швидкість додавання пороутворюючих речовин в твердій формі становить від 75 до 500 мг/хв на 1 кг інертного ядра, зокрема від 85 до 425 мг/хв на 1 кг інертного ядра; і співвідношення між швидкістю розпиленого потоку суміші, яка містить покривні речовини, і швидкістю додавання пороутворюючих речовин в твердій формі становить від 90:10 до 60:40.
Згідно з варіантом здійснення даного винаходу спосіб включає отримання другої множини мікросфер з модифікованим вивільненням піридоксину або його фармацевтично прийнятної солі шляхом: - нанесення покриття на мікросфери піридоксину або його фармацевтично прийнятної солі, зокрема сукцинату доксиламіну, який має внутрішній активний покривний шар, шляхом одночасного розпилення суміші, яка містить від 2,0 до 7,595 за масою кишковорозчинних покривних речовин і від 15,0 до 35,095 за масою покривних речовин з модифікованим вивільненням в масовому співвідношенні від 5:95 до 30:70, і додавання пороутворюючих речовин в порошкоподібній формі; при цьому швидкість розпиленого потоку суміші, яка містить покривні речовини, становить від 300 до 1200 мг/хв на 1 кг інертного ядра; швидкість додавання пороутворюючих речовин в твердій формі становить від 75 до 500 мг/хв на 1 кг інертного ядра, зокрема від 85 до 425 мг/хв на 1 кг інертного ядра; і співвідношення між швидкістю розпиленого потоку суміші, яка містить покривні речовини, і швидкістю додавання пороутворюючих речовин в твердій формі становить від 90:10 до 60:40.
Згідно з варіантом здійснення даного винаходу спосіб включає отримання другої множини мікросфер з модифікованим вивільненням піридоксину або його фармацевтично прийнятної солі шляхом: - окремого нанесення покриття на інертне ядро шляхом одночасного розпилення суміші, яка містить від 30 до 4595 однієї або більше покривних речовин, і додавання терапевтично ефективної кількості піридоксину або його фармацевтично прийнятної солі в порошкоподібній формі; при цьому швидкість розпиленого потоку суміші, яка містить від 30 до 45 95 однієї або більше покривних речовин, становить від 385 до 850 мг/хв на 1 кг інертного ядра; швидкість додавання твердої порошкоподібної речовини становить від 770 до 1700 мг/хв на 1 кг інертного ядра; і співвідношення між швидкістю розпиленого потоку суміші, яка містить покривні речовини, і порошкоподібної суміші становить від 25:75 до 40:60; и - нанесення покриття на мікросфери піридоксину або його фармацевтично прийнятної солі, зокрема сукцинату доксиламіну, які мають внутрішній активний покривний шар, шляхом одночасного розпилення суміші, яка містить від 2,0 до 7,595 за масою кишковорозчинних покривних речовин і від 15,0 до 35,095 за масою покривних речовин з модифікованим вивільненням в масовому співвідношенні від 5:95 до 30:70, і додавання пороутворюючих речовин в порошкоподібній формі; при цьому швидкість розпиленого потоку суміші, яка містить покривні речовини, становить від 300 до 1200 мг/хв на 1 кг інертного ядра; швидкість додавання пороутворюючих речовин в твердій формі становить від 75 до 500 мг/хв на 1 кг інертного ядра, зокрема, від 85 до 425 мг/хв на 1 кг інертного ядра; і співвідношення між швидкістю розпиленого потоку суміші, яка містить покривні речовини, і швидкістю додавання пороутворюючих речовин в твердій формі становить від 90:10 до 60:40.
Згідно з варіантом здійснення кожна зі стадій покриття відбувається при температурі, яка становить від 10 "С до 30 "С, зокрема від 15 "С до 25 "С, більш конкретно, від 17 "С до 22 76.
Згідно з варіантом здійснення кожна зі стадій покриття відбувається при повітряному потоці, який становить від 0 до 20 м3/ч на 1 кг інертного ядра, зокрема, від 0 до 4 м3/ч на 1 кг інертного ядра. Повітряний потік регулюють із застосуванням системи типу анемометра для виявлення
Зо впуску повітря, встановленої в каналі між вентилятором і установкою для нанесення покриття, або із застосуванням іншої еквівалентної системи.
Згідно з варіантом здійснення даного винаходу спосіб додатково включає одну або більше додаткових стадій окремого висушування кожної з множини мікросфер, які отримують на кожній стадії нанесення покриття, з метою видалення розчинників і вологи; і необов'язково ще одну додаткову стадію просіювання множини мікросфер, якщо спостерігається агломерація порошку з утворенням гранул. Згідно з варіантом здійснення стадії висушування відбуваються при температурі, яка становить від 20 "С до 60 "С; переважно від 25 "С до 45 760.
Згідно з конкретним варіантом здійснення стадії висушування між стадіями нанесення покриття відбуваються протягом не менш ніж однієї години при температурі від 15 "С до 45 С, швидкості установки для нанесення покриття від 0 до 10 об/хв і повітряному потоці, який становить більш ніж 1 м3/ч на 1 кг інертного ядра.
Згідно з конкретним варіантом здійснення стадія висушування зовнішнього покриття мікросфер відбувається протягом не менш ніж 8 годин і не більш ніж 12 годин при температурі, яка становить від 15 "С до 60 "С, переважно від 25 "С до 50 "С, більш конкретно, від 40 "С до 45 "С, швидкості установки для нанесення покриття від 0 до 10 об/хв і повітряному потоці, який становить більш ніж 1 м3/ч на 1 кг інертного ядра.
Згідно з варіантом здійснення даного винаходу спосіб додатково включає одну або більше додаткових стадій просіювання множини мікросфер доти, поки в результаті просіювання не буде отриманий розмір від 500 мкм або більше до 1500 мкм або менше, зокрема від 600 мкм
БО або більше до 1320 мкм або менше, більш конкретно, від 710 мкм або більше до 1180 мкм або менше.
Згідно з варіантом здійснення спосіб являє собою спосіб, в якому багатоелементна пероральна дозована лікарська форма з модифікованим вивільненням проявляє профіль розчинення, згідно з яким: від 10 95 до 35 95 за масою вмісту доксиламіну розчиняється до закінчення першої години в середовищі 0,1 н НСІ (рнН-1); потім середовище заміняє середовище з рН-4,5 (0,05 М ацетатний буфер), і до закінчення четвертої години розчиняється сукупно від 4595 до 7095 за масою початкового вмісту доксиламіну;
потім середовище заміняє середовище з рін-6,8 (0,05 М фосфатний буфер), і до закінчення сьомої години розчиняється сукупно щонайменше 80 95 початкового вмісту доксиламіну; від 10 95 до 35 95 за масою вмісту піридоксину розчиняється до завершення першої години в середовищі 0,1 н НСІ (рн-1); потім середовище заміняє середовище з рН-4,5 (0,05 М ацетатний буфер), і до завершення четвертої години розчиняється сукупно від 4095 до 6595 за масою початкового вмісту піридоксину; потім середовище заміняє середовище з рін-6, (0,05 М фосфатний буфер), і до завершення сьомої години розчиняється сукупно щонайменше 8095 початкового вмісту піридоксину; і при цьому профіль розчинення вимірюють із застосуванням пристрою (кошика) типу ІІ згідно з фармакопеєю США (О5Р), розміщаючи композицію в 900 мл відповідного середовища/буферного розчину при 37 "С ж0,5 "С і 100 об/хв.
Згідно з варіантом здійснення даного винаходу запропонований спосіб, в якому багатоелементна пероральна дозована лікарська форма з модифікованим вивільненням містить: першу множину мікросфер з модифікованим вивільненням доксиламіну або його фармацевтично прийнятної солі, які містять: - інертне ядро; - внутрішній активний покривний шар, який містить терапевтично ефективну кількість доксиламіну або його фармацевтично прийнятної солі, від 7 до 11 95 за масою однієї або більше покривних речовин і від 20 до 28 95 за масою однієї або більше пороутворюючих речовин; і необов'язково одну або більше фармацевтично прийнятних допоміжних речовин; - проміжний кишковорозчинний покривний шар, який містить від 45 до 65 95 за масою однієї або більше кишковорозчинних покривних речовин і від 55 до 35 95 за масою однієї або більше пороутворюючих речовин; і - зовнішній покривний шар з модифікованим вивільненням, який містить від 8 до 14 95 за масою однієї або більше кишковорозчинних покривних речовин, від 38 до 46 95 за масою однієї або більше покривних речовин з модифікованим вивільненням і від 42 до 52 95 за масою однієї
Зо або більше пороутворюючих речовин; та другу множину мікросфер з модифікованим вивільненням піридоксину або його фармацевтично прийнятної солі, які містять: - інертне ядро; - внутрішній активний покривний шар, який містить терапевтично ефективну кількість піридоксину бо його фармацевтично прийнятної солі, і від 14 до 20 95 за масою однієї або більше покривних речовин; і - зовнішній покривний шар з модифікованим вивільненням, який містить від 2 до 6 95 за масою однієї або більше кишковорозчинних покривних речовин, від 30 до 45 95 за масою однієї або більше покривних речовин з модифікованим вивільненням і від 50 до 65 95 за масою однієї або більше пороутворюючих речовин.
Згідно з варіантом здійснення даного винаходу спосіб додатково включає додаткову стадію інкапсуляції першої множини мікросфер доксиламіну або його фармацевтично прийнятної солі і другої множини мікросфер піридоксину або його фармацевтично прийнятної солі в капсулах, зокрема в твердих капсулах.
Стадія інкапсуляції може бути здійснена способами, відомими в техніці.
У всьому тексті опису і формули даного винаходу слово "включати" і його видозміни не призначені для виключення інших технічних ознак, добавок, компонентів або стадій. Крім того, слово "включати" охоплює значення "складатися з". Додаткові об'єкти, переваги і ознаки даного винаходу стануть очевидними для спеціалістів в даній області техніки після ознайомлення з даним описом або можуть бути засвоєні в процесі практичного здійснення даного винаходу.
Наступні приклади представлені в якості ілюстрації і не призначені для обмеження даного винаходу. Крім того, даний винахід поширюється на всі можливі комбінацій конкретних і переважних варіантів здійснення, які описані в даному документі.
Приклади 1. Спосіб виготовлення капсул, які містять мікросфери сукцинату доксиламіну і гідрохлориду піридоксину згідно з даним винаходом 1.1. Кількісний склад твердої капсули
Кількість кожного з інгредієнтів в розрахунку на капсулу визначена наступним чином: 60
. Кількість в розрахунку . метилметакрилату (1:1) (Енагаздії І) " речовина кремнію (Аегозвії) " злежуванню і сприяє ковзанню (Масанаповнювачакалсули.ї 1186! (Повнамасакапсули. 17777711 1666 | 77777771 () Желатинова капсула містить 0,0211 95 барвника для хімічної і харчової промисловості індиготину синього 2 (Е132), 0,01 95 хінолінового жовтого (Е104), 1,8 95 діоксиду титану (Е171) і желатин, який складає залишкову масу до 100 95. 1.2. Кількісний склад множини мікросфер 1.2.1. Склад мікросфер сукцинату доксиламіну
Кількість кожного з інгредієнтів в розрахунку на партію, яка становить приблизно 180 кг мікросфер сукцинату доксиламіну, визначена наступним чином: . . й Кількість в розрахунку на 11111111 |Тальк/////////// |Пороутворюючаречовина.д// | 9 - 10,067...:КСБКН
Безводний колоїдний
ШИ за: ШЕ 200 Рнагта злежуванню І сприяє ковзанню 000001 БК ерннююююнни ме розчин в етанолі, повідон | Розчин покривної речовини 3,020 к-30 00000 июутреннюнннем| ме (депарафінований, 40 95 | Розчин покривної речовини 8,419 розчин в етанолі)
Шон як фоютютюе оп кишковорозчинний Тальк Пороутворююча речовина 0,641 шар
Сополімер метакрилової
КИСЛОТИ І . метилметакрилату (11) пориви 6,406 (Енагаодік І, 10 95 розчин в ацетоні)
Сополімер метакрилової
Зовнішній шар з кислоти і Суміш кишковорозчинних модифікованим метилметакрилату (17) покривних речовин 21,155 вивільненням (Ешйагадії І, 10 95 розчин в ацетоні
Шелак й - с/ | Розчин покривної речовини з озчин в етаноий 40 76 модифікованим вивільненням 21156 11111111 (тальк |Пороутворюючаречовина.ї// | -( 9425 Кр фщКхе( 1.2.2. Склад мікросфер гідрохлориду піридоксину
Кількість кожного з інгредієнтів в розрахунку на партію, яка становить приблизно 180 кг мікросфер гідрохлориду піридоксину, визначена наступним чином: й й й Кількість в розрахунку на крові шарики з
Внутрішній активний . й - й
Шелак ши НИ розчин в етанолі
Сополімер метакрилової
Зовнішній шар з кислоти і й модифікованим метилметакрилату (11) Суміш кишковорозчинних 4,896 вивільненням (Ешйагадії І, 10 95 розчин в покривних речовин ацетоні)
Шелак й - Розчин покривної речовини з
ШИ (депарафінований, 40 де времим покриви вивільненням 12,677 розчин в етанолі 11111111 1Тальк////////00 |Пороутворюючаречовинча.// | -( 8,743...-:/У 1.3. Спосіб отримання шляхом нанесення порошку 1.3.1. Множина мікросфер сукцинату доксиламіну
А. Отримання фаз
Фаза 1 - порошкоподібна суміш для отримання внутрішнього активного покривного шару: сукцинат доксиламіну, Аегоб5ії 200 РПпагта і тальк у вказаних вище кількостях змішували в установці для нанесення покриття.
Фаза 2 - розчин зв'язуючої речовини для отримання внутрішнього активного покривного шару: повідон КЗО (20 95 розчин в етанолі) і (депарафінований) шелак 40 95 в етанолі змішували у вказаних вище кількостях.
Фаза 3 - розчин покривної речовини для отримання зовнішнього покриття: (депарафінований) шелак (40 95 розчин в етанолі) і Єцагадії І (10 9о розчин в ацетоні) змішували у вказаних вище кількостях.
В. Спосіб отримання - Внутрішній активний покривний шар
Цукрові шарики поміщали в установку для нанесення покриття, а потім розчин зв'язуючої речовини (фазу 2) розпилювали на цукрові шарики, підтримуючи обертання в установці для нанесення покриття, при швидкості розпиленого потоку, яка становить 100 г/хв. В процесі розпилення фази 2 порошкоподібну суміш (фазу 1) наносили (в твердій формі) на цукрові шарики при швидкості додавання твердої фази, яка становить 370 г/хв. Стадію розпилення здійснювали при швидкості обертання, яка становить 16 об/хв, підтримуючи температуру серцевини мікросфер на рівні від 17 "С до 22 "С і повітряний потік, який становить менш ніж 100 м/год.
Отримані таким чином покриті мікросфери висушували протягом не менш ніж 2 годин при кімнатній температурі, продовжуючи їх обертання в установці для нанесення покриття при швидкості, яка становить від О до 10 об/хв, і повітряному потоці, який становить більш
Зо 130 м3/год., отримуючи висушені покриті мікросфери з внутрішнім активним покривним шаром, який містить активний інгредієнт. В випадку необхідності можна просіяти висушені мікросфери і відкинути ті, що мають небажані розміри часток, порошки і агрегати. - Проміжний кишковорозчинний покривний шар
На покриті активні мікросфери, отримані на попередній стадії, розпилювали суміш Ецагаді І. (1095 розчин в ацетоні) при швидкості розпиленого потоку, яка становить 100 г/хв на 1 кг інертного ядра. В процесі розпилення Ешцйгадії тальк в твердій формі наносили на мікросфери, отримуючи мікросфери, які містять внутрішній активний покривний шар і проміжний кишковорозчинний покривний шар, при швидкості додавання твердої фази, яка становить 10 г/хв, і при швидкості обертання, яка становить 16 об/хв, підтримуючи температуру серцевини мікросфер на рівні від 17 "С и 22 "С і повітряний потік, який становить менш ніж 100 м/год.
Отримані покриті мікросфери висушували протягом не менш ніж однієї години при кімнатній температурі, продовжуючи їх обертання в установці для нанесення покриття при швидкості, яка становить від 0 і 10 об/хв, і повітряному потоці, який становить більш 130 м/год.
- Зовнішній покривний шар з модифікованим вивільненням
Потім фазу З розпилювали на двошарові покриті мікросфери, отримані на попередній стадії, при швидкості розпиленого потоку, яка становить 100 г/хв. В процесі розпилення фази З наносили тальк в твердій формі при швидкості додавання твердої фази, яка становить 20 г/хв, і при швидкості обертання, яка становить 16 об/хв, підтримуючи температуру серцевини мікросфер на рівні від 17 "С до 22 "С і повітряний потік, який становить менш ніж 100 м/год.
Отримані покриті мікросфери висушували протягом не менш ніж 8 годин і аж до 12 годин при температурі від 40 до 45 "С, продовжуючи обертання в установці для нанесення покриття при швидкості, яка становить від 0 до 10 об/хв, з повітряним потоком, який становить більш 130 м3/год.
Отримані таким способом мікросфери мають заданий профіль розчинення. В випадку необхідності висушені мікросфери можна просіювати, щоб відкидати такі, що мають небажаний розмір часток, порошки і агрегати.
Отримані таким способом мікросфери з модифікованим вивільненням сукцинату доксиламіну зберігали по 50 кг в герметичних двошарових мішках з поліетилену для харчових продуктів і фармацевтичних виробів всередині герметичних барабанів з поліетилену високої щільності. 1.3.2. Множина мікросфер гідрохлориду піридоксину
А. Отримання фаз
Фаза 4 - покривний розчин для отримання зовнішнього покриття: (депарафінований) шелак (40 95 розчин в етанолі) і Ешагаді ГГ (10 95 розчин в ацетоні) змішували у вказаних вище кількостях.
В. Спосіб отримання - Внутрішній активний покривний шар
Цукрові шарики поміщали в установку для нанесення покриття, а потім розчин (депарафінованого) шелаку (4095 розчин в етанолі) розпилювали на цукрові шарики, підтримуючи швидкість обертання, яка становить 16 об/хв, і швидкість розпиленого потоку, яка становить 100 г/хв, в установці для нанесення покриття. В процесі розпилення 40 95 розчину (депарафінованого) шелаку в етанолі наносили гідрохлорид піридоксину в твердій формі на
Зо цукрові шарики при швидкості додавання твердої фази, яка становить 200 г/хв, підтримуючи температуру серцевини мікросфер на рівні від 17 "С до 22 "С і повітряний потік, який становить менш ніж 100 мз/год.
Отримані таким способом покриті мікросфери висушували протягом не менш ніж 2 годин при кімнатній температурі, продовжуючи їх обертання в установці для нанесення покриття при швидкості, яка становить від 0 до 10 об/хв, з повітряним потоком, який становить більш ніж 130 м3/год., отримуючи висушені покриті мікросфери з внутрішнім активним покривним шаром, який містить активний інгредієнт. В випадку необхідності висушені мікросфери можна просіювати, щоб відкидати такі, що мають небажаний розмір часток, порошки і агрегати. - Зовнішній покривний шар з модифікованим вивільненням
На покриті активні мікросфери, отримані на попередній стадії, фазу 4 розпилювали при швидкості потоку, яка становить 100 г/хв. В процесі розпилення розчинної фази 4 наносили тальк в твердій формі при швидкості додавання твердої фази, яка становить 50 г/хв, і швидкості обертання, яка становить 16 об/хв, підтримуючи температуру серцевини мікросфер на рівні від 17 "С до 22 7С і повітряному потоці, який становить менш ніж 100 мз/год. Отримані покриті мікросфери висушували протягом не менш ніж 8 годин і аж до 12 годин при температурі від 40 до 45 "С, продовжуючи їх обертання в установці для нанесення покриття при швидкості, яка становить від 0 до 10 об/хв, з повітряним потоком, який становить більш 130 мз/ч.
Отримані таким способом покриті мікросфери мають заданий профіль розчинення. В випадку необхідності висушені мікросфери можна просіювати, щоб відкидати такі, що мають небажаний розмір часток, порошки і агрегати.
Отримані таким способом мікросфери з модифікованим вивільненням гідрохлориду зберігали по 50 кг в герметичних двошарових мішках з поліетилену для харчових продуктів і фармацевтичних виробів всередині герметичних барабанів з поліетилену високої щільності.
Наповнення капсул
В кожну тверду капсулу поміщали 60 мг мікросфер з модифікованим вивільненням сукцинату доксиламіну і 60 мг мікросфер з модифікованим вивільненням гідрохлориду піридоксину згідно з даним винаходом, як визначено вище, із застосуванням автоматичної машини для заповнення капсул Возсп 7апиз5і Е48. 2. Дослідження розчинення бо Профіль розчинення
Згідно з заданим профілем розчинення необхідно, щоб сукцинат доксиламіну і гідрохлорид піридоксину в незначному ступені розчинялися в умовах шлунку, щоб основна терапевтична концентрація була досягнута в кишковому тракті внаслідок високої швидкості розчинення.
Зокрема, спосіб отримання згідно з даним винаходом допускає отримання капсул, наповнених такими мікросферами з модифікованим вивільненням сукцинату доксиламіну і мікросферами з модифікованим вивільненням гідрохлориду піридоксину, причому ці капсули проявляють профіль розчинення, згідно з яким: від 10 95 до 35 95 за масою вмісту доксиламіну розчиняється до закінчення першої години в середовищі 0,1 н НСІ (рнН-1); потім середовище заміняє середовище з рН-4,5 (0,05 М ацетатний буфер), і до закінчення четвертої години розчиняється сукупно від 4595 до 7095 за масою початкового вмісту доксиламіну; потім середовище заміняє середовище з рін-6,8 (0,05 М фосфатний буфер), і до закінчення сьомої години розчиняється сукупно щонайменше 80 95 початкового вмісту доксиламіну; від 10 9о до 35 95 за масою вмісту піридоксину розчиняється до завершення першої години в середовищі 0,1 н НСІ (рнН-1); потім середовище заміняє середовище з рН-4,5 (0,05 М ацетатний буфер), і до завершення четвертої години розчиняється сукупно від 4095 до 6595 за масою початкового вмісту піридоксину; і потім середовище заміняє середовище з рнН-б,8 (0,05 М фосфатний буфер), і до завершення сьомої години розчиняється сукупно щонайменше 8095 початкового вмісту піридоксину; при цьому профіль розчинення вимірюють із застосуванням пристрою (кошика) типу Ії згідно з фармакопеєю США (О5Р), розміщаючи композицію в 900 мл відповідного середовища/буферного розчину при 37 "С з 0,5 "С і 100 об/хв.
Умови у ванні для розчинення - швидкість мішалки: 100 об/хв - Температура середовища для розчинення: 37 "С ж 0,57 - середовище для розчинення: 0,1 н розчин хлористоводневої кислоти
Зо - Об'єм резервуара: 900 мл - Час: 1 година - середовище для розчинення: рн 4,5; 0,05 М ацетатний буфер - Об'єм резервуара: 900 мл - Час: від 1 години до 4 годин - середовище для розчинення: рН 6,8; 0,05 М фосфатний буфер - Об'єм резервуара: 900 мл - Час: від 4 годин до 7 годин
Умови хроматографічного аналізу - Отримання зразка: відбирають аліквоту, яка становить приблизно 10 мл, ї фільтрують її через фільтр з мембраною 0,70 мкм, а потім фільтрують її через інший фільтр з мембраною 0,22 мкм. - швидкість потоку: 1 мл/хв - Колонка: Кгопабвії 100-5 С18, 150 х 4,0 мм - Фази: метанол в воді - Об'єм упорскування: 100 мкл - Довжина хвилі збудження: 220 нм - Час хроматографування: 25 хвилин. - Водна фаза: буфер рН 5,0 - розчин 0,06 М ацетату амонію ж 0,1 95 гексансульфонату натрію (РІСВб)): - Градієнт: 01111211 80сс7с7сИЙ2Й2 7411111111171111111111113251111 11111111 807с7сИс72с2 811111111лво111111111111111115о0ссСсС1С 71112111 8вос7сЙсЙИЙ 2511111111111111112г011111171111111111111807Й7ЙсЙ;Й2
Результати
Профіль розчинення капсули згідно з даним винаходом, яка містить мікросфери сукцинату доксиламіну і гідрохлориду піридоксину доксиламіну (95) піридоксину (95) 11111123 11111116 181 1111111111147611 111111111111114401 111171 4117177111111111154877117177111111111111528С1 768 | ющ5Б | щХ( 846 | 744 17711176 117 1777111171111938 1711717171717111111902СсС1С 11711197 11111111 9781
Профіль розчинення, який описаний вище, показує, що капсули згідно з даним винаходом мають необхідний профіль розчинення. Таким чином, розчинення сукцинату доксиламіну і гідрохлориду піридоксину після їх спільного введення в умови шлунку становить щонайменше 1095 повної кількості протягом однієї години, причому розчиняється щонайменше 40 95 сукцинату доксиламіну і гідрохлориду піридоксину протягом 4 годин після введення в умови дванадцятипалої кишки (рН-4,5), і розчиняється щонайменше 80 95 сукцинату доксиламіну і гідрохлориду піридоксину протягом 7 годин після введення в умови ободової кишки.
ДЖЕРЕЛА ІНФОРМАЦІЇ: 1. О02013/123569 2. МО2016/029290
Claims (15)
1. Спосіб отримання багатоелементних пероральних дозованих лікарських форм з модифікованим вивільненням, які містять: першу множину мікросфер з модифікованим вивільненням доксиламіну або його фармацевтично прийнятної солі, які містять: інертне ядро; внутрішній активний покривний шар, який містить терапевтично ефективну кількість доксиламіну або його фармацевтично прийнятної солі, одну або більше покривних речовин і одну або більше пороутворюючих речовин; і необов'язково одну або більше фармацевтично прийнятних допоміжних речовин; проміжний кишковорозчинний покривний шар, який містить одну або більше кишковорозчинних покривних речовин і одну або більше пороутворюючих речовин; і зовнішній покривний шар з модифікованим вивільненням, який містить одну або більше Зо кишковорозчинних покривних речовин, одну або більше покривних речовин з модифікованим вивільненням і одну або більше пороутворюючих речовин; та другу множину мікросфер з модифікованим вивільненням піридоксину або його фармацевтично прийнятної солі, які містять: інертне ядро; внутрішній активний покривний шар, який містить терапевтично ефективну кількість піридоксину або його фармацевтично прийнятної солі і одну або більше покривних речовин; і зовнішній покривний шар з модифікованим вивільненням, який містить одну або більше кишковорозчинних покривних речовин, одну або більше покривних речовин з модифікованим вивільненням і одну або більше пороутворюючих речовин; причому спосіб включає: отримання першої множини мікросфер з модифікованим вивільненням доксиламіну або його фармацевтично прийнятної солі шляхом нанесення покриття на мікросфери доксиламіну або його фармацевтично прийнятної солі, які мають внутрішній активний покривний шар і проміжний кишковорозчинний покривний шар, шляхом одночасного розпилення суміші, яка містить від 2,0 до 7,5 96 за масою кишковорозчинних покривних речовин і від 15,0 до 35,0 95 за масою покривних речовин з модифікованим вивільненням в масовому співвідношенні від 5:95 до 30:70, і додавання пороутворюючих речовин в порошкоподібній формі, при цьому швидкість розпиленого потоку суміші, яка містить покривні речовини, становить від 300 до 1200 мг/хв на 1 кгінертного ядра; швидкість додавання пороутворюючих речовин в твердій формі становить від
75 до 500 мг/хв на 1 кг інертного ядра; і співвідношення між швидкістю розпиленого потоку суміші, яка містить покривні речовини, і швидкістю додавання пороутворюючих речовин в твердій формі становить від 90:10 до 60:40; та отримання другої множини мікросфер з модифікованим вивільненням піридоксину або його фармацевтично прийнятної солі шляхом нанесення покриття на мікросфери піридоксину або його фармацевтично прийнятної солі, які мають внутрішній активний покривний шар, шляхом одночасного розпилення суміші, яка містить від 2,0 до 7,595 за масою кишковорозчинних покривних речовин і від 15,0 до 35,095 за масою покривних речовин з модифікованим вивільненням в масовому співвідношенні від 5:95 до 30:70, і додавання пороутворюючих речовин в порошкоподібній формі, при цьому швидкість розпиленого потоку суміші, яка містить покривні речовини, становить від 300 до 1200 мг/хв на 1 кг інертного ядра; швидкість додавання пороутворюючих речовин в твердій формі становить від 75 до 500 мг/хв на 1 кг інертного ядра; і співвідношення між швидкістю розпиленого потоку суміші, яка містить покривні речовини, і швидкістю додавання пороутворюючих речовин в твердій формі становить від 90:10 до 60:40.
2. Спосіб за п. 1, що включає: отримання першої множини мікросфер з модифікованим вивільненням доксиламіну або його фармацевтично прийнятної солі, як визначено в п. 1, причому швидкість додавання пороутворюючих речовин в твердій формі становить від 88 до 195 мг/хв на 1 кг інертного ядра; та отримання другої множини мікросфер з модифікованим вивільненням піридоксину або його фармацевтично прийнятної солі, як визначено в п. 1, причому швидкість додавання пороутворюючих речовин в твердій формі становить від 193 до 425 мг/хв на 1 кг інертного ядра.
3. Спосіб за будь-яким з пп. 1 або 2, причому спосіб включає: отримання першої множини мікросфер з модифікованим вивільненням доксиламіну або його фармацевтично прийнятної солі, як визначено в п. 1, причому співвідношення між швидкістю розпиленого потоку суміші, яка містить покривні речовини, і швидкістю додавання пороутворюючих речовин в твердій формі становить від 90:10 до 60:40; та Зо отримання другої множини мікросфер з модифікованим вивільненням піридоксину або його фармацевтично прийнятної солі, як визначено в п. 1, причому співвідношення між швидкістю розпиленого потоку суміші, яка містить покривні речовини, і швидкістю додавання пороутворюючих речовин в твердій формі становить від 90:10 до 60:40.
4. Спосіб за будь-яким з пп. 1-3, в якому суміш містить від 2,5 до 5,595 за масою кишковорозчинних покривних речовин і від 18 до 3090 за масою покривних речовин з модифікованим вивільненням.
5. Спосіб за будь-яким з пп. 1-4, причому спосіб додатково включає попередню стадію нанесення покриття, на якій окремо здійснюють: нанесення покриття на мікросфери доксиламіну або його фармацевтично прийнятної солі, які мають внутрішній активний покривний шар, шляхом одночасного розпилення суміші, яка містить від 5 до 1595 кишковорозчинних покривних речовин, і додавання від 5,5 до 6,0 г на 1 кг інертного ядра пороутворюючих речовин в порошкоподібній формі; при цьому швидкість розпиленого потоку суміші, яка містить від 5 до 1595 за масою однієї або більше кишковорозчинних покривних речовин, становить від 445 до 1000 мг/хв на 1 кг інертного ядра; швидкість додавання пороутворюючої речовини в твердій формі становить від 45 до 100 мг/хв на 1 кг інертного ядра; і співвідношення між швидкістю розпиленого потоку суміші, яка містить покривні речовини, і швидкістю додавання пороутворюючої речовини в твердій формі становить від 87:13 до 93:7; та нанесення покриття на інертне ядро шляхом одночасного розпилення суміші, яка містить від 30 до 45 95 однієї або більше покривних речовин, і додавання терапевтично ефективної кількості піридоксину або його фармацевтично прийнятної солі в порошкоподібній формі; причому швидкість розпиленого потоку суміші, яка містить від 30 до 45 95 однієї або більше покривних речовин, становить від 385 до 850 мг/хв на 1 кг інертного ядра; швидкість додавання твердої порошкоподібної речовини становить від 770 до 1700 мг/хв на 1 кг інертного ядра; і співвідношення між швидкістю розпиленого потоку суміші, яка містить покривні речовини, і порошкоподібної суміші становить від 25:75 до 40:60.
6. Спосіб за будь-яким з пп. 1-5, в якому розмір часток доксиламіну або його фармацевтично прийнятної солі і піридоксину або його фармацевтично прийнятної солі становить від 1 до бо 250 мкм.
7. Спосіб за будь-яким з пп. 1-6, причому спосіб додатково включає додаткову стадію, яка являє собою нанесення покриття на інертне ядро шляхом одночасного розпилення суміші, яка містить від 30 до 40 95 за масою однієї або більше покривних речовин, і додавання порошкоподібної суміші терапевтично ефективної кількості доксиламіну або його фармацевтично прийнятної солі, від 22 до 3095 за масою пороутворюючих речовин і необов'язково однієї або більше фармацевтично прийнятних допоміжних речовин; причому швидкість розпиленого потоку суміші, яка містить від 30 до 40 95 за масою однієї або більше покривних речовин, становить від 445 до 1000 мг/хв на 1 кг інертного ядра; швидкість додавання суміші твердих речовин в порошкоподібній формі становить від 1,64 до 3,62 г/хв на 1 кг інертного ядра; і співвідношення між швидкістю розпиленого потоку суміші, яка містить покривні речовини, і швидкістю додавання порошкоподібної суміші в твердій формі становить від 15:85 до 25:75.
8. Спосіб за будь-яким з пп. 1-7, в якому пороутворююча речовина має розмір часток від 1 до 250 мкм.
9. Спосіб за будь-яким з пп. 1-8, в якому багатоелементна пероральна дозована лікарська форма з модифікованим вивільненням містить сукцинат доксиламіну і гідрохлорид піридоксину.
10. Спосіб за будь-яким з пп. 1-9, в якому багатоелементна пероральна дозована лікарська форма з модифікованим вивільненням являє собою тверду капсулу, яка містить від 5 до 50 мг сукцинату доксиламіну на капсулу і від 5 до 50 мг гідрохлориду піридоксину на капсулу.
11. Спосіб за будь-яким з пп. 1-10, в якому покривні речовини внутрішнього активного покривного шару мікросфер доксиламіну або його фармацевтично прийнятної солі вибрані з групи, яку складають полівінілпіролідон, шелак, гіпромелоза, гідроксипропілцелюлоза, мікрокристалічна целюлоза і їх суміш; або, як альтернатива, пороутворююча речовина вибрана з групи, яку складають тальк, мікронізований цукор, хлорид натрію або калію і їх суміш.
12. Спосіб за будь-яким з пп. 1-11, в якому кишковорозчинна покривна речовина вибрана з групи, яку складають співполімер метакрилової кислоти і метилметакрилату, співполімер метакрилової кислоти і метилакрилату, ацетат-фталат целюлози, фталат гідроксипропілметилцелюлози, полівінілацетат-фталат, альгінат натрію, ацетат-тримелітат целюлози і їх суміш.
13. Спосіб за будь-яким з пп. 1-12, причому спосіб додатково включає додаткову стадію Зо окремого висушування кожної з множини мікросфер, які отримують на кожній стадії нанесення покриття, причому стадію висушування здійснюють при температурі від 15 до 60 "С і повітряному потоці більш 1 м/год на 1 кг інертного ядра протягом відповідного періоду часу до вмісту менш ніж 5000 ч./млн кожного з розчинників, які використовують в способі.
14. Спосіб за будь-яким з пп. 1-13, в якому багатоелементна пероральна дозована лікарська форма з модифікованим вивільненням проявляє профіль розчинення, згідно з яким: від 10 до 3595 за масою вмісту доксиламіну розчиняється до закінчення першої години в середовищі 0,1 н НСІ (рнН-1); потім середовище заміняє середовище з рН-4,5 (0,05 М ацетатний буфер), і до закінчення четвертої години розчиняється сукупно від 45 до 7095 за масою початкового вмісту доксиламіну; потім середовище заміняє середовище з рін-6,8 (0,05 М фосфатний буфер), і до закінчення сьомої години розчиняється сукупно щонайменше 80 95 початкового вмісту доксиламіну; до завершення першої години в середовищі 0,1 н НСІ (рН-1) розчиняється від 10 до 35 95 за масою вмісту піридоксину; потім середовище заміняє середовище з рН-4,5 (0,05 М ацетатний буфер), і до завершення четвертої години розчиняється сукупно від 40 до 65 95 за масою початкового вмісту піридоксину; потім середовище заміняє середовище з рН-б,8 (0,05 М фосфатний буфер), і до завершення сьомої години розчиняється сукупно щонайменше 80 95 початкового вмісту піридоксину; і при цьому профіль розчинення вимірюють із застосуванням пристрою (кошика) типу І! згідно з фармакопеєю США (О5Р), розміщаючи композицію в 900 мл відповідного середовища/буферного розчину при 370,5 "С і 100 об./хв.
15. Спосіб за будь-яким з пп. 1-14, в якому багатоелементна пероральна дозована лікарська форма з модифікованим вивільненням містить: першу множину мікросфер з модифікованим вивільненням доксиламіну або його фармацевтично прийнятної солі, які містять: інертне ядро; внутрішній активний покривний шар, який містить терапевтично ефективну кількість доксиламіну або його фармацевтично прийнятної солі, від 7 до 11 95 за масою однієї або більше покривних речовин і від 20 до 28 95 за масою однієї або більше пороутворюючих речовин; і бо необов'язково одну або більше фармацевтично прийнятних допоміжних речовин;
проміжний кишковорозчинний покривний шар, який містить від 45 до 65 95 за масою однієї або більше кишковорозчинних покривних речовин і від 55 до 35 95 за масою однієї або більше пороутворюючих речовин; і зовнішній покривний шар з модифікованим вивільненням, який містить від 8 до 14 95 за масою однієї або більше кишковорозчинних покривних речовин, від 38 до 46 95 за масою однієї або більше покривних речовин з модифікованим вивільненням і від 42 до 52 95 за масою однієї або більше пороутворюючих речовин;
та другу множину мікросфер з модифікованим вивільненням піридоксину або його фармацевтично прийнятної солі, які містять:
інертне ядро;
внутрішній активний покривний шар, який містить терапевтично ефективну кількість піридоксину або його фармацевтично прийнятної солі і від 14 до 20 95 за масою однієї або більше покривних речовин; і зовнішній покривний шар з модифікованим вивільненням, який містить від 2 до 6 95 за масою однієї або більше кишковорозчинних покривних речовин, від 30 до 45 95 за масою однієї або більше покривних речовин з модифікованим вивільненням і від 50 до 65 95 за масою однієї або більше пороутворюючих речовин.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP18382687.4A EP3628311B1 (en) | 2018-09-27 | 2018-09-27 | A process for the preparation of a modified release multiple unit oral dosage form of doxylamine succinate and pyridoxine hydrochloride |
| PCT/EP2019/076140 WO2020064985A1 (en) | 2018-09-27 | 2019-09-27 | A process for the preparation of a modified release multiple unit oral dosage form of doxylamine succinate and pyridoxine hydrochloride |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA127768C2 true UA127768C2 (uk) | 2023-12-27 |
Family
ID=63722327
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UAA202101817A UA127768C2 (uk) | 2018-09-27 | 2019-09-27 | Спосіб отримання багатоелементної пероральної дозованої лікарської форми з модифікованим вивільненням сукцинату доксиламіну і гідрохлориду піридоксину |
Country Status (30)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP3628311B1 (uk) |
| JP (1) | JP7444862B2 (uk) |
| KR (1) | KR20210066864A (uk) |
| CN (1) | CN112839638B (uk) |
| AR (1) | AR116480A1 (uk) |
| BR (1) | BR112021005192A8 (uk) |
| CL (1) | CL2021000687A1 (uk) |
| CO (1) | CO2021005412A2 (uk) |
| CR (1) | CR20210208A (uk) |
| CY (1) | CY1123785T1 (uk) |
| DK (1) | DK3628311T3 (uk) |
| DO (1) | DOP2021000052A (uk) |
| EA (1) | EA202190700A1 (uk) |
| EC (1) | ECSP21029863A (uk) |
| ES (1) | ES2847648T3 (uk) |
| HR (1) | HRP20210181T1 (uk) |
| HU (1) | HUE053082T2 (uk) |
| MX (1) | MX2021003357A (uk) |
| MY (1) | MY197676A (uk) |
| NI (1) | NI202100021A (uk) |
| PE (1) | PE20211462A1 (uk) |
| PH (1) | PH12021550640A1 (uk) |
| PL (1) | PL3628311T3 (uk) |
| PT (1) | PT3628311T (uk) |
| RS (1) | RS61368B1 (uk) |
| SA (1) | SA521421557B1 (uk) |
| SI (1) | SI3628311T1 (uk) |
| UA (1) | UA127768C2 (uk) |
| WO (1) | WO2020064985A1 (uk) |
| ZA (1) | ZA202101279B (uk) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AR121619A1 (es) * | 2020-03-25 | 2022-06-22 | Inibsa Ginecologia S A | Una forma de dosificación oral de múltiples unidades de liberación modificada de succinato de doxilamina y clorhidrato de piridoxina y un procedimiento para su preparación |
Family Cites Families (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IE55745B1 (en) * | 1983-04-06 | 1991-01-02 | Elan Corp Plc | Sustained absorption pharmaceutical composition |
| CA2350195C (en) * | 2000-12-20 | 2003-06-10 | Duchesnay Inc. | Rapid onset formulation of pyridoxine hydrochloride and doxylamine succinate |
| US20070141147A1 (en) * | 2005-12-21 | 2007-06-21 | Auriga Laboratories, Inc. | Sequential release pharmaceutical formulations |
| CA2651716A1 (en) * | 2006-05-22 | 2007-12-06 | Gershon Kolatkar | Duloxetine hydrochloride delayed release formulations |
| WO2010037849A1 (en) * | 2008-10-02 | 2010-04-08 | Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. | Duloxetine enteric pellets |
| CA2761212A1 (en) | 2011-12-07 | 2013-06-07 | Pharmascience Inc. | Disintegrant-free delayed release doxylamine and pyridoxine formulation and process of it manufacturing |
| WO2013123569A1 (en) | 2012-02-22 | 2013-08-29 | Duchesnay Inc. | Formulation of doxylamine and pyridoxine and/or metabolites or salts thereof |
| EP2787971A4 (en) * | 2012-02-22 | 2015-04-29 | Duchesnay Inc | FORMULATION OF DOXYLAMINE AND PYRIDOXINE AND / OR THEIR METABOLITES OR SALTS |
| CN103142552A (zh) * | 2013-02-22 | 2013-06-12 | 广州科的信医药技术有限公司 | 一种洛伐他汀肠溶缓释微丸胶囊及其制备方法 |
| CN103690506B (zh) * | 2013-11-08 | 2015-05-13 | 舒泰神（北京）生物制药股份有限公司 | 一种曲司氯铵缓释组合物及其制备方法 |
| MX360662B (es) | 2014-08-29 | 2018-11-13 | Duchesnay Inc | Formulación de liberación plurimodal de doxilamina y piridoxina y/o metabolitos o sales de las mismas. |
| EP3223797B1 (en) * | 2014-11-26 | 2020-02-26 | Evonik Operations GmbH | Pharmaceutical or nutraceutical composition with resistance against the influence of ethanol |
| CN106606502B (zh) * | 2015-10-27 | 2019-12-31 | 四川海思科制药有限公司 | 一种琥珀酸多西拉敏盐酸吡哆醇肠溶片药物组合物及其制备方法 |
-
2018
- 2018-09-27 HU HUE18382687A patent/HUE053082T2/hu unknown
- 2018-09-27 EP EP18382687.4A patent/EP3628311B1/en active Active
- 2018-09-27 ES ES18382687T patent/ES2847648T3/es active Active
- 2018-09-27 PT PT183826874T patent/PT3628311T/pt unknown
- 2018-09-27 SI SI201830208T patent/SI3628311T1/sl unknown
- 2018-09-27 RS RS20210089A patent/RS61368B1/sr unknown
- 2018-09-27 DK DK18382687.4T patent/DK3628311T3/da active
- 2018-09-27 PL PL18382687T patent/PL3628311T3/pl unknown
-
2019
- 2019-09-23 AR ARP190102692A patent/AR116480A1/es unknown
- 2019-09-27 BR BR112021005192A patent/BR112021005192A8/pt unknown
- 2019-09-27 CN CN201980063235.6A patent/CN112839638B/zh active Active
- 2019-09-27 KR KR1020217012326A patent/KR20210066864A/ko active Search and Examination
- 2019-09-27 WO PCT/EP2019/076140 patent/WO2020064985A1/en active Application Filing
- 2019-09-27 CR CR20210208A patent/CR20210208A/es unknown
- 2019-09-27 JP JP2021516918A patent/JP7444862B2/ja active Active
- 2019-09-27 EA EA202190700A patent/EA202190700A1/ru unknown
- 2019-09-27 MY MYPI2021001522A patent/MY197676A/en unknown
- 2019-09-27 MX MX2021003357A patent/MX2021003357A/es unknown
- 2019-09-27 PE PE2021000345A patent/PE20211462A1/es unknown
- 2019-09-27 UA UAA202101817A patent/UA127768C2/uk unknown
-
2021
- 2021-01-27 CY CY20211100065T patent/CY1123785T1/el unknown
- 2021-02-02 HR HRP20210181TT patent/HRP20210181T1/hr unknown
- 2021-02-25 ZA ZA2021/01279A patent/ZA202101279B/en unknown
- 2021-03-19 CL CL2021000687A patent/CL2021000687A1/es unknown
- 2021-03-19 PH PH12021550640A patent/PH12021550640A1/en unknown
- 2021-03-23 NI NI202100021A patent/NI202100021A/es unknown
- 2021-03-24 SA SA521421557A patent/SA521421557B1/ar unknown
- 2021-03-26 DO DO2021000052A patent/DOP2021000052A/es unknown
- 2021-04-26 CO CONC2021/0005412A patent/CO2021005412A2/es unknown
- 2021-04-26 EC ECSENADI202129863A patent/ECSP21029863A/es unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP4789806B2 (ja) | パントプラゾール多粒子処方 | |
| CN101977593B (zh) | 包含弱碱性药物以及有机酸的给药*** | |
| PT1492511E (pt) | Formulação farmacêutica oral na forma de suspensão aquosa de microcápsulas para libertação modificada de princípio(s) activo(s) | |
| JPH0122245B2 (uk) | ||
| JPH09511767A (ja) | 新規な経口用の医薬使用形態 | |
| US20150164920A1 (en) | Controlled release formulation comprising mesalamine | |
| MX2010011409A (es) | Forma oral solida con perfil de liberacion dual que contiene particulas multiples. | |
| CN100475197C (zh) | 口服的可持续释放的药用组合物 | |
| JP2004507487A (ja) | 腸疾患治療薬 | |
| UA127768C2 (uk) | Спосіб отримання багатоелементної пероральної дозованої лікарської форми з модифікованим вивільненням сукцинату доксиламіну і гідрохлориду піридоксину | |
| JP2004532258A (ja) | 薬剤組成物 | |
| JPH10502358A (ja) | 作用物質の遊離遅延を伴うカルバマゼピン薬剤 | |
| JPH024575B2 (uk) | ||
| EA044924B1 (ru) | Способ получения многоэлементной пероральной дозированной лекарственной формы с модифицированным высвобождением сукцината доксиламина и гидрохлорида пиридоксина | |
| JP2011093882A (ja) | 不快味マスキング粒子及びこれを含有する経口製剤 | |
| CA2612727A1 (en) | Morphine sulfate formulations | |
| PT2001445E (pt) | Esferoides farmacêuticos | |
| JPH0873345A (ja) | 医薬製剤 | |
| EP4125825B1 (en) | A modified release multiple unit oral dosage form of doxylamine succinate and pyridoxine hydrochloride and a process for its preparation | |
| OA20182A (en) | A process for the preparation of a modified release multiple unit oral dosage form of doxylamine succinate and pyridoxine hydrochloride. | |
| OA21340A (en) | A modified release multiple unit oral dosage form of doxylamine succinate and pyridoxine hydrochloride and a process for its preparation. | |
| WO2010138064A1 (en) | Aqueous film coating composition | |
| WO2019169108A1 (en) | Oxycodone and methylnaltrexone multi-particulates and suspensions containing them | |
| JPH10167959A (ja) | ジクロフェナクナトリウムの徐放性カプセル製剤 | |
| Hamedelniel | Development and Characterization of Matrix Pellets Prepared by Extrusion/Sheronization of Atenolol |