KR20240055160A - 듀테트라베나진을 포함하는 다중미립자 제형 - Google Patents
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Abstract
본원에는 치료, 예컨대 운동과다 운동 장애의 치료에 사용하기 위한 듀테트라베나진을 함유하는 변형된 방출형 다중미립자 제형이다. 이 제형은 1일 1회 또는 1일 2회 기준으로 대상에게 용이하게 투여되어, 안전하고 효과적인 약동학적 프로파일을 제공한다.
Description
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2021년 9월 17일자에 출원된 미국 가출원 번호 63/256,299의 이익을 주장하며, 이의 전체가 본원에 참조로 포함된다.
기술 분야
본 개시는 헌팅턴병, 지연성 운동이상증(tardive dyskinesia), 레보도파 유발 운동이상증 및 뇌성마비에서의 운동이상증을 포함하는 병태로부터 유래하는 운동과다 운동 장애(hyperkinetic movement disorder)를 치료하기 위한 다중미립자 제형, 다중미립자 제형의 제조 방법 및 다중 미립자 제형의 이용 방법에 관한 것이다.
듀테트라베나진((RR,SS)-1,3,4,6,7,11b-헥사히드로-9,10-디(메톡시-D3)-3-(2-메틸프로필)-2H-벤조[a]퀴놀리진-2-온)은 소포성 모노아민 수송체 유형 2(VMAT2: vesicular monoamine transporter type 2)이다. 듀테트라베나진(알파-디히드로듀테트라베나진[α-deuHTBZ] 및 베타-디히드로듀테트라베나진[β-deuHTBZ])으로부터 형성된 생물학적 활성 대사산물은 함께 "deuHTBZ"로서 식별되며 VMAT2 결합의 강력한 억제제이다. 듀테트라베나진은 테트라베나진에 비해 활성 대사산물의 증가된 반감기를 나타낸다(예컨대, 미국 특허 제8,524,733호).
듀테트라베나진(deu-TBZ)은 성인에서 헌팅턴병(HD)과 관련된 무도병(불수의적 근육 운동)의 치료 및 지연성 운동이상증(TD)의 치료를 위해 상표명 AUSTEDO®로 미국 식품 의약국의 승인을 받았다. AUSTEDO® 제형은 총 1일 용량인 12 mg 이상의 듀테트라베나진에 대해 1일 2회(bid) 경구 투여된다.
다양한 pH에서 약물의 용해도 및 약물이 제형으로부터 방출되는 속도를 비롯한 여러 요인이 경구 투여 약물의 위장 흡수에 영향을 미친다. 경구 제형의 약물 방출 속도는 전형적으로 시험관내 용출 속도로서, 즉 예를 들어, FDA 승인된 시스템에서 단위 시간당 제형으로부터 방출되는 약물의 양으로서 측정된다. 이러한 시스템은, 예를 들어, 미국 약전(USP: United States Pharmacopeia) 용출 장치 I, II 및 III을 포함한다.
약물의 치료 창은 혈장 약물 농도가 치료적으로 효과가 있는 혈장 약물 농도 범위 내에 있는 기간이다. 그러나 혈장 약물 농도는 시간 경과에 따라 감소하기 때문에, 혈장 약물 농도가 치료 창 내에서 유지되거나 다시 상승할 수 있도록 적절한 간격으로 다중 용량의 약물 제형을 투여하여야 한다. 그러나, 동시에 바람직하지 않은 부작용을 초래하는 혈장 약물 농도를 피하거나 최소화할 필요가 있다.
듀테트라베나진을 포함하는 몇몇 제형이 미국 특허 제9,296,739호에 개시되어 있다. 연장된 기간에 걸쳐 제어된 방식으로 듀테트라베나진을 전달할 수 있는 제형은, 예컨대 AUSTEDO®에 의해 현재 실현되는 치료 효과를 유지하면서, 1일 1회("qd") 투여 및 경구 투여의 용이성을 허용하는 것인 보다 유리한 투약 요법을 가능하게 할 수 있다. 이러한 대안적 제형에 대한 필요성이 존재한다.
본원에는 필요로 하는 대상에게 듀테트라베나진을 1일 1회 경구 투여하기 위한 서방형(sustained release) 및 제어 방출형(controlled release) 다중미립자 제형이 개시된다. 또한, 본원에는 필요로 하는 대상에게 듀테트라베나진을 1일 2회 경구 투여하기 위한 서방형 및 제어 방출형 다중미립자 제형이 개시된다. 예를 들어, 캡슐 또는 약제학적 사세트 패키지로, 패키징될 수 있는 제형이 표적 집단에 적합하다.
도 1a는 본 개시의 비드의 집단을 예시한 것이다. 이는 서방형 비드 또는 속방형 비드의 코어에 대한 세 가지 옵션을 나타낸다. 좌측 도면은 제1 양의 미분화된 듀테트라베나진 및 제1 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 과립, 펠릿 또는 정제를 나타내고; 중간 도면은 제1 양의 미분화된 듀테트라베나진을 포함하며, 추가의 미분화된 듀테트라베나진 분산액으로 임의로 더 코팅된 과립, 펠릿 또는 정제를 나타내며; 우측 도면은 제1 양의 미분화된 듀테트라베나진 분산액 코팅된 불활성 입자를 나타낸다.
도 1b는 도 1a의 코어/속방형 비드를 기반으로 하는 가능한 서방형 비드를 나타낸다. 도면에서, 흑색 층은 pH 비의존성 중합체를 나타내고 점선 층은 pH 의존성 중합체(pH 5.5-pH 7에 민감함)를 나타내며 줄무늬 층은 pH 의존성 중합체(pH > 7에 민감함)를 나타낸다. 경구 제형은 임의로 도 1a에 나타낸 속방형 집단의 단일 또는 선택을 비롯하여, 도면에 나타낸 서방형 비드의 집단의 단일 또는 임의의 선택을 포함할 수 있다.
도 1c는 도 1a의 코어/속방형 비드를 기반으로 하는 가능한 서방형 비드를 나타낸다. 도면에서, 흑색 층은 pH 비의존성 중합체를 나타내고 점선 층은 pH 의존성 중합체(pH 5.5-pH 7에 민감함)를 나타내며 줄무늬 층은 pH 의존성 중합체(pH > 7에 민감함)를 나타낸다. 경구 제형은 임의로 도 1a에 나타낸 속방형 집단의 단일 또는 선택을 비롯하여, 도면에 나타낸 서방형 비드의 집단의 단일 또는 임의의 선택을 포함할 수 있다.
도 1d는 도 1a의 코어/속방형 비드를 기반으로 하는 가능한 서방형 비드를 나타낸다. 도면에서, 흑색 층은 pH 비의존성 중합체를 나타내고 점선 층은 pH 의존성 중합체(pH 5.5-pH 7에 민감함)를 나타내며 줄무늬 층은 pH 의존성 중합체(pH > 7에 민감함)를 나타낸다. 경구 제형은 임의로 도 1a에 나타낸 속방형 집단의 단일 또는 선택을 비롯하여, 도면에 나타낸 서방형 비드의 집단의 단일 또는 임의의 선택을 포함할 수 있다.
도 1e는 도 1a의 코어/속방형 비드를 기반으로 하는 가능한 서방형 비드를 나타낸다. 도면에서, 흑색 층은 pH 비의존성 중합체를 나타내고 점선 층은 pH 의존성 중합체(pH 5.5-pH 7에 민감함)를 나타내며 줄무늬 층은 pH 의존성 중합체(pH > 7에 민감함)를 나타낸다. 경구 제형은 임의로 도 1a에 나타낸 속방형 집단의 단일 또는 선택을 비롯하여, 도면에 나타낸 서방형 비드의 집단의 단일 또는 임의의 선택을 포함할 수 있다.
도 1f는 도 1a의 코어/속방형 비드를 기반으로 하는 가능한 서방형 비드를 나타낸다. 도면에서, 흑색 층은 pH 비의존성 중합체를 나타내고 점선 층은 pH 의존성 중합체(pH 5.5-pH 7에 민감함)를 나타내며 줄무늬 층은 pH 의존성 중합체(pH > 7에 민감함)를 나타낸다. 경구 제형은 임의로 도 1a에 나타낸 속방형 집단의 단일 또는 선택을 비롯하여, 도면에 나타낸 서방형 비드의 집단의 단일 또는 임의의 선택을 포함할 수 있다.
도 1ga는 도 1a의 코어/속방형 비드를 기반으로 하는 가능한 서방형 비드를 나타낸다. 도면에서, 흑색 층은 pH 비의존성 중합체를 나타내고 점선 층은 pH 의존성 중합체(pH 5.5-pH 7에 민감함)를 나타내며 줄무늬 층은 pH 의존성 중합체(pH > 7에 민감함)를 나타낸다. 경구 제형은 임의로 도 1a에 나타낸 속방형 집단의 단일 또는 선택을 비롯하여, 도면에 나타낸 서방형 비드의 집단의 단일 또는 임의의 선택을 포함할 수 있다.
도 1gb는 도 1a의 코어/속방형 비드를 기반으로 하는 가능한 서방형 비드를 나타낸다. 도면에서, 흑색 층은 pH 비의존성 중합체를 나타내고 점선 층은 pH 의존성 중합체(pH 5.5-pH 7에 민감함)를 나타내며 줄무늬 층은 pH 의존성 중합체(pH > 7에 민감함)를 나타낸다. 경구 제형은 임의로 도 1a에 나타낸 속방형 집단의 단일 또는 선택을 비롯하여, 도면에 나타낸 서방형 비드의 집단의 단일 또는 임의의 선택을 포함할 수 있다.
도 1ha는 도 1a의 코어/속방형 비드를 기반으로 하는 가능한 서방형 비드를 나타낸다. 도면에서, 흑색 층은 pH 비의존성 중합체를 나타내고 점선 층은 pH 의존성 중합체(pH 5.5-pH 7에 민감함)를 나타내며 줄무늬 층은 pH 의존성 중합체(pH > 7에 민감함)를 나타낸다. 경구 제형은 임의로 도 1a에 나타낸 속방형 집단의 단일 또는 선택을 비롯하여, 도면에 나타낸 서방형 비드의 집단의 단일 또는 임의의 선택을 포함할 수 있다.
도 1hb는 도 1a의 코어/속방형 비드를 기반으로 하는 가능한 서방형 비드를 나타낸다. 도면에서, 흑색 층은 pH 비의존성 중합체를 나타내고 점선 층은 pH 의존성 중합체(pH 5.5-pH 7에 민감함)를 나타내며 줄무늬 층은 pH 의존성 중합체(pH > 7에 민감함)를 나타낸다. 경구 제형은 임의로 도 1a에 나타낸 속방형 집단의 단일 또는 선택을 비롯하여, 도면에 나타낸 서방형 비드의 집단의 단일 또는 임의의 선택을 포함할 수 있다.
도 1i는 도 1a의 코어/속방형 비드를 기반으로 하는 가능한 서방형 비드를 나타낸다. 도면에서, 흑색 층은 pH 비의존성 중합체를 나타내고 점선 층은 pH 의존성 중합체(pH 5.5-pH 7에 민감함)를 나타내며 줄무늬 층은 pH 의존성 중합체(pH > 7에 민감함)를 나타낸다. 경구 제형은 임의로 도 1a에 나타낸 속방형 집단의 단일 또는 선택을 비롯하여, 도면에 나타낸 서방형 비드의 집단의 단일 또는 임의의 선택을 포함할 수 있다.
도 1ja는 도 1a의 코어/속방형 비드를 기반으로 하는 가능한 서방형 비드를 나타낸다. 도면에서, 흑색 층은 pH 비의존성 중합체를 나타내고 점선 층은 pH 의존성 중합체(pH 5.5-pH 7에 민감함)를 나타내며 줄무늬 층은 pH 의존성 중합체(pH > 7에 민감함)를 나타낸다. 경구 제형은 임의로 도 1a에 나타낸 속방형 집단의 단일 또는 선택을 비롯하여, 도면에 나타낸 서방형 비드의 집단의 단일 또는 임의의 선택을 포함할 수 있다.
도 1jb는 도 1a의 코어/속방형 비드를 기반으로 하는 가능한 서방형 비드를 나타낸다. 도면에서, 흑색 층은 pH 비의존성 중합체를 나타내고 점선 층은 pH 의존성 중합체(pH 5.5-pH 7에 민감함)를 나타내며 줄무늬 층은 pH 의존성 중합체(pH > 7에 민감함)를 나타낸다. 경구 제형은 임의로 도 1a에 나타낸 속방형 집단의 단일 또는 선택을 비롯하여, 도면에 나타낸 서방형 비드의 집단의 단일 또는 임의의 선택을 포함할 수 있다.
도 1ka는 도 1a의 코어/속방형 비드를 기반으로 하는 가능한 서방형 비드를 나타낸다. 도면에서, 흑색 층은 pH 비의존성 중합체를 나타내고 점선 층은 pH 의존성 중합체(pH 5.5-pH 7에 민감함)를 나타내며 줄무늬 층은 pH 의존성 중합체(pH > 7에 민감함)를 나타낸다. 경구 제형은 임의로 도 1a에 나타낸 속방형 집단의 단일 또는 선택을 비롯하여, 도면에 나타낸 서방형 비드의 집단의 단일 또는 임의의 선택을 포함할 수 있다.
도 1kb는 도 1a의 코어/속방형 비드를 기반으로 하는 가능한 서방형 비드를 나타낸다. 도면에서, 흑색 층은 pH 비의존성 중합체를 나타내고 점선 층은 pH 의존성 중합체(pH 5.5-pH 7에 민감함)를 나타내며 줄무늬 층은 pH 의존성 중합체(pH > 7에 민감함)를 나타낸다. 경구 제형은 임의로 도 1a에 나타낸 속방형 집단의 단일 또는 선택을 비롯하여, 도면에 나타낸 서방형 비드의 집단의 단일 또는 임의의 선택을 포함할 수 있다.
도 1l은 도 1a의 코어/속방형 비드를 기반으로 하는 가능한 서방형 비드를 나타낸다. 도면에서, 흑색 층은 pH 비의존성 중합체를 나타내고 점선 층은 pH 의존성 중합체(pH 5.5-pH 7에 민감함)를 나타내며 줄무늬 층은 pH 의존성 중합체(pH > 7에 민감함)를 나타낸다. 경구 제형은 임의로 도 1a에 나타낸 속방형 집단의 단일 또는 선택을 비롯하여, 도면에 나타낸 서방형 비드의 집단의 단일 또는 임의의 선택을 포함할 수 있다.
도 1m은 도 1a의 코어/속방형 비드를 기반으로 하는 가능한 서방형 비드를 나타낸다. 도면에서, 흑색 층은 pH 비의존성 중합체를 나타내고 점선 층은 pH 의존성 중합체(pH 5.5-pH 7에 민감함)를 나타내며 줄무늬 층은 pH 의존성 중합체(pH > 7에 민감함)를 나타낸다. 경구 제형은 임의로 도 1a에 나타낸 속방형 집단의 단일 또는 선택을 비롯하여, 도면에 나타낸 서방형 비드의 집단의 단일 또는 임의의 선택을 포함할 수 있다.
도 1na는 도 1a의 코어/속방형 비드를 기반으로 하는 가능한 서방형 비드를 나타낸다. 도면에서, 흑색 층은 pH 비의존성 중합체를 나타내고 점선 층은 pH 의존성 중합체(pH 5.5-pH 7에 민감함)를 나타내며 줄무늬 층은 pH 의존성 중합체(pH > 7에 민감함)를 나타낸다. 경구 제형은 임의로 도 1a에 나타낸 속방형 집단의 단일 또는 선택을 비롯하여, 도면에 나타낸 서방형 비드의 집단의 단일 또는 임의의 선택을 포함할 수 있다.
도 1nb는 도 1a의 코어/속방형 비드를 기반으로 하는 가능한 서방형 비드를 나타낸다. 도면에서, 흑색 층은 pH 비의존성 중합체를 나타내고 점선 층은 pH 의존성 중합체(pH 5.5-pH 7에 민감함)를 나타내며 줄무늬 층은 pH 의존성 중합체(pH > 7에 민감함)를 나타낸다. 경구 제형은 임의로 도 1a에 나타낸 속방형 집단의 단일 또는 선택을 비롯하여, 도면에 나타낸 서방형 비드의 집단의 단일 또는 임의의 선택을 포함할 수 있다.
도 1oa는 도 1a의 코어/속방형 비드를 기반으로 하는 가능한 서방형 비드를 나타낸다. 도면에서, 흑색 층은 pH 비의존성 중합체를 나타내고 점선 층은 pH 의존성 중합체(pH 5.5-pH 7에 민감함)를 나타내며 줄무늬 층은 pH 의존성 중합체(pH > 7에 민감함)를 나타낸다. 경구 제형은 임의로 도 1a에 나타낸 속방형 집단의 단일 또는 선택을 비롯하여, 도면에 나타낸 서방형 비드의 집단의 단일 또는 임의의 선택을 포함할 수 있다.
도 1ob는 도 1a의 코어/속방형 비드를 기반으로 하는 가능한 서방형 비드를 나타낸다. 도면에서, 흑색 층은 pH 비의존성 중합체를 나타내고 점선 층은 pH 의존성 중합체(pH 5.5-pH 7에 민감함)를 나타내며 줄무늬 층은 pH 의존성 중합체(pH > 7에 민감함)를 나타낸다. 경구 제형은 임의로 도 1a에 나타낸 속방형 집단의 단일 또는 선택을 비롯하여, 도면에 나타낸 서방형 비드의 집단의 단일 또는 임의의 선택을 포함할 수 있다.
도 1p는 도 1a의 코어/속방형 비드를 기반으로 하는 가능한 서방형 비드를 나타낸다. 도면에서, 흑색 층은 pH 비의존성 중합체를 나타내고 점선 층은 pH 의존성 중합체(pH 5.5-pH 7에 민감함)를 나타내며 줄무늬 층은 pH 의존성 중합체(pH > 7에 민감함)를 나타낸다. 경구 제형은 임의로 도 1a에 나타낸 속방형 집단의 단일 또는 선택을 비롯하여, 도면에 나타낸 서방형 비드의 집단의 단일 또는 임의의 선택을 포함할 수 있다.
도 2는 미분화된 중수소화 분산액으로 코팅된 불활성 입자의 일반적인 제조 공정을 예시하는 흐름도를 제공한다. 입자는 속방형 비드 또는 서방형 비드의 코어로서 역할을 할 수 있다.
도 1b는 도 1a의 코어/속방형 비드를 기반으로 하는 가능한 서방형 비드를 나타낸다. 도면에서, 흑색 층은 pH 비의존성 중합체를 나타내고 점선 층은 pH 의존성 중합체(pH 5.5-pH 7에 민감함)를 나타내며 줄무늬 층은 pH 의존성 중합체(pH > 7에 민감함)를 나타낸다. 경구 제형은 임의로 도 1a에 나타낸 속방형 집단의 단일 또는 선택을 비롯하여, 도면에 나타낸 서방형 비드의 집단의 단일 또는 임의의 선택을 포함할 수 있다.
도 1c는 도 1a의 코어/속방형 비드를 기반으로 하는 가능한 서방형 비드를 나타낸다. 도면에서, 흑색 층은 pH 비의존성 중합체를 나타내고 점선 층은 pH 의존성 중합체(pH 5.5-pH 7에 민감함)를 나타내며 줄무늬 층은 pH 의존성 중합체(pH > 7에 민감함)를 나타낸다. 경구 제형은 임의로 도 1a에 나타낸 속방형 집단의 단일 또는 선택을 비롯하여, 도면에 나타낸 서방형 비드의 집단의 단일 또는 임의의 선택을 포함할 수 있다.
도 1d는 도 1a의 코어/속방형 비드를 기반으로 하는 가능한 서방형 비드를 나타낸다. 도면에서, 흑색 층은 pH 비의존성 중합체를 나타내고 점선 층은 pH 의존성 중합체(pH 5.5-pH 7에 민감함)를 나타내며 줄무늬 층은 pH 의존성 중합체(pH > 7에 민감함)를 나타낸다. 경구 제형은 임의로 도 1a에 나타낸 속방형 집단의 단일 또는 선택을 비롯하여, 도면에 나타낸 서방형 비드의 집단의 단일 또는 임의의 선택을 포함할 수 있다.
도 1e는 도 1a의 코어/속방형 비드를 기반으로 하는 가능한 서방형 비드를 나타낸다. 도면에서, 흑색 층은 pH 비의존성 중합체를 나타내고 점선 층은 pH 의존성 중합체(pH 5.5-pH 7에 민감함)를 나타내며 줄무늬 층은 pH 의존성 중합체(pH > 7에 민감함)를 나타낸다. 경구 제형은 임의로 도 1a에 나타낸 속방형 집단의 단일 또는 선택을 비롯하여, 도면에 나타낸 서방형 비드의 집단의 단일 또는 임의의 선택을 포함할 수 있다.
도 1f는 도 1a의 코어/속방형 비드를 기반으로 하는 가능한 서방형 비드를 나타낸다. 도면에서, 흑색 층은 pH 비의존성 중합체를 나타내고 점선 층은 pH 의존성 중합체(pH 5.5-pH 7에 민감함)를 나타내며 줄무늬 층은 pH 의존성 중합체(pH > 7에 민감함)를 나타낸다. 경구 제형은 임의로 도 1a에 나타낸 속방형 집단의 단일 또는 선택을 비롯하여, 도면에 나타낸 서방형 비드의 집단의 단일 또는 임의의 선택을 포함할 수 있다.
도 1ga는 도 1a의 코어/속방형 비드를 기반으로 하는 가능한 서방형 비드를 나타낸다. 도면에서, 흑색 층은 pH 비의존성 중합체를 나타내고 점선 층은 pH 의존성 중합체(pH 5.5-pH 7에 민감함)를 나타내며 줄무늬 층은 pH 의존성 중합체(pH > 7에 민감함)를 나타낸다. 경구 제형은 임의로 도 1a에 나타낸 속방형 집단의 단일 또는 선택을 비롯하여, 도면에 나타낸 서방형 비드의 집단의 단일 또는 임의의 선택을 포함할 수 있다.
도 1gb는 도 1a의 코어/속방형 비드를 기반으로 하는 가능한 서방형 비드를 나타낸다. 도면에서, 흑색 층은 pH 비의존성 중합체를 나타내고 점선 층은 pH 의존성 중합체(pH 5.5-pH 7에 민감함)를 나타내며 줄무늬 층은 pH 의존성 중합체(pH > 7에 민감함)를 나타낸다. 경구 제형은 임의로 도 1a에 나타낸 속방형 집단의 단일 또는 선택을 비롯하여, 도면에 나타낸 서방형 비드의 집단의 단일 또는 임의의 선택을 포함할 수 있다.
도 1ha는 도 1a의 코어/속방형 비드를 기반으로 하는 가능한 서방형 비드를 나타낸다. 도면에서, 흑색 층은 pH 비의존성 중합체를 나타내고 점선 층은 pH 의존성 중합체(pH 5.5-pH 7에 민감함)를 나타내며 줄무늬 층은 pH 의존성 중합체(pH > 7에 민감함)를 나타낸다. 경구 제형은 임의로 도 1a에 나타낸 속방형 집단의 단일 또는 선택을 비롯하여, 도면에 나타낸 서방형 비드의 집단의 단일 또는 임의의 선택을 포함할 수 있다.
도 1hb는 도 1a의 코어/속방형 비드를 기반으로 하는 가능한 서방형 비드를 나타낸다. 도면에서, 흑색 층은 pH 비의존성 중합체를 나타내고 점선 층은 pH 의존성 중합체(pH 5.5-pH 7에 민감함)를 나타내며 줄무늬 층은 pH 의존성 중합체(pH > 7에 민감함)를 나타낸다. 경구 제형은 임의로 도 1a에 나타낸 속방형 집단의 단일 또는 선택을 비롯하여, 도면에 나타낸 서방형 비드의 집단의 단일 또는 임의의 선택을 포함할 수 있다.
도 1i는 도 1a의 코어/속방형 비드를 기반으로 하는 가능한 서방형 비드를 나타낸다. 도면에서, 흑색 층은 pH 비의존성 중합체를 나타내고 점선 층은 pH 의존성 중합체(pH 5.5-pH 7에 민감함)를 나타내며 줄무늬 층은 pH 의존성 중합체(pH > 7에 민감함)를 나타낸다. 경구 제형은 임의로 도 1a에 나타낸 속방형 집단의 단일 또는 선택을 비롯하여, 도면에 나타낸 서방형 비드의 집단의 단일 또는 임의의 선택을 포함할 수 있다.
도 1ja는 도 1a의 코어/속방형 비드를 기반으로 하는 가능한 서방형 비드를 나타낸다. 도면에서, 흑색 층은 pH 비의존성 중합체를 나타내고 점선 층은 pH 의존성 중합체(pH 5.5-pH 7에 민감함)를 나타내며 줄무늬 층은 pH 의존성 중합체(pH > 7에 민감함)를 나타낸다. 경구 제형은 임의로 도 1a에 나타낸 속방형 집단의 단일 또는 선택을 비롯하여, 도면에 나타낸 서방형 비드의 집단의 단일 또는 임의의 선택을 포함할 수 있다.
도 1jb는 도 1a의 코어/속방형 비드를 기반으로 하는 가능한 서방형 비드를 나타낸다. 도면에서, 흑색 층은 pH 비의존성 중합체를 나타내고 점선 층은 pH 의존성 중합체(pH 5.5-pH 7에 민감함)를 나타내며 줄무늬 층은 pH 의존성 중합체(pH > 7에 민감함)를 나타낸다. 경구 제형은 임의로 도 1a에 나타낸 속방형 집단의 단일 또는 선택을 비롯하여, 도면에 나타낸 서방형 비드의 집단의 단일 또는 임의의 선택을 포함할 수 있다.
도 1ka는 도 1a의 코어/속방형 비드를 기반으로 하는 가능한 서방형 비드를 나타낸다. 도면에서, 흑색 층은 pH 비의존성 중합체를 나타내고 점선 층은 pH 의존성 중합체(pH 5.5-pH 7에 민감함)를 나타내며 줄무늬 층은 pH 의존성 중합체(pH > 7에 민감함)를 나타낸다. 경구 제형은 임의로 도 1a에 나타낸 속방형 집단의 단일 또는 선택을 비롯하여, 도면에 나타낸 서방형 비드의 집단의 단일 또는 임의의 선택을 포함할 수 있다.
도 1kb는 도 1a의 코어/속방형 비드를 기반으로 하는 가능한 서방형 비드를 나타낸다. 도면에서, 흑색 층은 pH 비의존성 중합체를 나타내고 점선 층은 pH 의존성 중합체(pH 5.5-pH 7에 민감함)를 나타내며 줄무늬 층은 pH 의존성 중합체(pH > 7에 민감함)를 나타낸다. 경구 제형은 임의로 도 1a에 나타낸 속방형 집단의 단일 또는 선택을 비롯하여, 도면에 나타낸 서방형 비드의 집단의 단일 또는 임의의 선택을 포함할 수 있다.
도 1l은 도 1a의 코어/속방형 비드를 기반으로 하는 가능한 서방형 비드를 나타낸다. 도면에서, 흑색 층은 pH 비의존성 중합체를 나타내고 점선 층은 pH 의존성 중합체(pH 5.5-pH 7에 민감함)를 나타내며 줄무늬 층은 pH 의존성 중합체(pH > 7에 민감함)를 나타낸다. 경구 제형은 임의로 도 1a에 나타낸 속방형 집단의 단일 또는 선택을 비롯하여, 도면에 나타낸 서방형 비드의 집단의 단일 또는 임의의 선택을 포함할 수 있다.
도 1m은 도 1a의 코어/속방형 비드를 기반으로 하는 가능한 서방형 비드를 나타낸다. 도면에서, 흑색 층은 pH 비의존성 중합체를 나타내고 점선 층은 pH 의존성 중합체(pH 5.5-pH 7에 민감함)를 나타내며 줄무늬 층은 pH 의존성 중합체(pH > 7에 민감함)를 나타낸다. 경구 제형은 임의로 도 1a에 나타낸 속방형 집단의 단일 또는 선택을 비롯하여, 도면에 나타낸 서방형 비드의 집단의 단일 또는 임의의 선택을 포함할 수 있다.
도 1na는 도 1a의 코어/속방형 비드를 기반으로 하는 가능한 서방형 비드를 나타낸다. 도면에서, 흑색 층은 pH 비의존성 중합체를 나타내고 점선 층은 pH 의존성 중합체(pH 5.5-pH 7에 민감함)를 나타내며 줄무늬 층은 pH 의존성 중합체(pH > 7에 민감함)를 나타낸다. 경구 제형은 임의로 도 1a에 나타낸 속방형 집단의 단일 또는 선택을 비롯하여, 도면에 나타낸 서방형 비드의 집단의 단일 또는 임의의 선택을 포함할 수 있다.
도 1nb는 도 1a의 코어/속방형 비드를 기반으로 하는 가능한 서방형 비드를 나타낸다. 도면에서, 흑색 층은 pH 비의존성 중합체를 나타내고 점선 층은 pH 의존성 중합체(pH 5.5-pH 7에 민감함)를 나타내며 줄무늬 층은 pH 의존성 중합체(pH > 7에 민감함)를 나타낸다. 경구 제형은 임의로 도 1a에 나타낸 속방형 집단의 단일 또는 선택을 비롯하여, 도면에 나타낸 서방형 비드의 집단의 단일 또는 임의의 선택을 포함할 수 있다.
도 1oa는 도 1a의 코어/속방형 비드를 기반으로 하는 가능한 서방형 비드를 나타낸다. 도면에서, 흑색 층은 pH 비의존성 중합체를 나타내고 점선 층은 pH 의존성 중합체(pH 5.5-pH 7에 민감함)를 나타내며 줄무늬 층은 pH 의존성 중합체(pH > 7에 민감함)를 나타낸다. 경구 제형은 임의로 도 1a에 나타낸 속방형 집단의 단일 또는 선택을 비롯하여, 도면에 나타낸 서방형 비드의 집단의 단일 또는 임의의 선택을 포함할 수 있다.
도 1ob는 도 1a의 코어/속방형 비드를 기반으로 하는 가능한 서방형 비드를 나타낸다. 도면에서, 흑색 층은 pH 비의존성 중합체를 나타내고 점선 층은 pH 의존성 중합체(pH 5.5-pH 7에 민감함)를 나타내며 줄무늬 층은 pH 의존성 중합체(pH > 7에 민감함)를 나타낸다. 경구 제형은 임의로 도 1a에 나타낸 속방형 집단의 단일 또는 선택을 비롯하여, 도면에 나타낸 서방형 비드의 집단의 단일 또는 임의의 선택을 포함할 수 있다.
도 1p는 도 1a의 코어/속방형 비드를 기반으로 하는 가능한 서방형 비드를 나타낸다. 도면에서, 흑색 층은 pH 비의존성 중합체를 나타내고 점선 층은 pH 의존성 중합체(pH 5.5-pH 7에 민감함)를 나타내며 줄무늬 층은 pH 의존성 중합체(pH > 7에 민감함)를 나타낸다. 경구 제형은 임의로 도 1a에 나타낸 속방형 집단의 단일 또는 선택을 비롯하여, 도면에 나타낸 서방형 비드의 집단의 단일 또는 임의의 선택을 포함할 수 있다.
도 2는 미분화된 중수소화 분산액으로 코팅된 불활성 입자의 일반적인 제조 공정을 예시하는 흐름도를 제공한다. 입자는 속방형 비드 또는 서방형 비드의 코어로서 역할을 할 수 있다.
예시적인
실시양태에 대한 상세한 설명
본 주제는 본 개시의 일부를 형성하는 하기의 상세한 설명을 참조하여 더 용이하게 이해될 수 있다. 본 발명은 본원에 설명 및/또는 나타낸 특정 방법, 조건 또는 파라미터에 제한되지 않으며, 본원에 사용된 용어는 단지 예로서 특정 실시양태를 설명하는 목적을 위한 것이며 청구된 발명을 제한하려는 것은 아님을 이해하여야 한다.
본원에서 달리 정의되지 않는 한, 본 출원과 관련하여 사용되는 과학 및 기술 용어는 당업자에 의해 일반적으로 이해되는 의미를 가질 것이다.
상기에서 그리고 본 개시의 전반에 걸쳐 사용된 바와 같이, 하기 용어 및 약어는, 달리 명시되지 않는 한, 하기 의미를 갖는 것으로 이해되어야 한다.
단수형 "a", "an", 및 "the"는 달리 구체적으로 명시되지 않는 한 복수 관사를 지칭할 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "약"은 수정되는 수치 값을 한정하기 위한 것이며, 이는 ±10%의 마진 내에서 가변적인 값을 나타낸다.
값들의 범위가 표현될 때, 또 다른 실시양태는 하나의 특정 및/또는 기타 특정 값을 포함한다. 마찬가지로, 값들이 근사치로서 표현될 때, 선행사 "약"의 사용에 의해, 특정 값이 또 다른 실시양태를 형성하는 것으로 이해된다. 모든 범위는 포괄적이며 조합할 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "화합물", "약물", "약리학적 활성제", "활성제", 또는 "약제"는 본원에서 상호 교환적으로 사용되어 대상(인간 또는 동물)에게 투여될 때 국소 및/또는 전신 작용에 의해 원하는 약리학적 및/또는 생리학적 효과를 유도하는 화합물 또는 화합물들 또는 물질의 조성물을 지칭한다. 본원에 개시된 활성제는 바람직하게는 듀테트라베나진이다. "듀테트라베나진" 또는 "deu-TBZ"는 2개의 O-연결된 메틸기 상의 6개의 수소 원자가 중수소 원자로 대체된(즉, -OCH3 모이어티가 아닌 -OCD3) 테트라베나진의 선택적으로 중수소 치환된, 안정한, 비방사성 동위원소 형태이다.
본원에서 사용된 바와 같이, "제형(dosage form)"은 각각의 비드의 집단이 상이한 특성을 나타내는 다중미립자 특성을 갖는 약물 형태를 지칭한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "비드"는 적어도 제1 양의 미분화된 듀테트라베나진 및 제1 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약제학적 제제의 개별 단위를 지칭한다. 일부 실시양태에서, "속방형 비드"는 제1 양의 미분화된 듀테트라베나진 및 제1 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 과립, 펠릿 또는 정제로부터 형성될 수 있는 코어를 포함하는 속방형 제제를 지칭한다. 일부 실시양태에서, 속방형 비드는 제1 양의 미분화된 듀테트라베나진 및 제1 약제학적으로 허용 가능한 부형제로 적어도 부분적으로 더 코팅된 코어, 예컨대 과립, 펠릿 또는 정제를 포함한다. 기타 실시양태에서, 속방형 비드는 제1 양의 미분화된 듀테트라베나진 및 제1 약제학적으로 허용 가능한 부형제로 적어도 부분적으로 코팅된 미세결정질 셀룰로오스(MCC) 또는 당 입자와 같은 불활성 입자를 포함한다. 바람직한 실시양태에서, 본원에 개시된 서방형 비드는 제1 및 임의로 제2 pH 비의존성 중합체 및/또는 pH 의존성 중합체로 더 코팅된 속방형 코어 또는 속방형 입자(즉, 미분화된 듀테트라베나진 함유 과립, 펠릿, 정제, 또는 코팅된 불활성 입자)를 포함한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "제1 양의 미분화된 듀테트라베나진 및 제1 약제학적으로 허용 가능한 부형제" 및 "제1 양의 미분화된 듀테트라베나진"은 코어 및/또는 불활성 입자를 코팅하는 약제학적으로 허용 가능한 부형제 중의 미분화된 듀테트라베나진의 분산액을 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "제1 코트" 또는 "서방형 제1 코트" 또는 "제어 방출형 제1 코트" 또는 "제1 pH 비의존성 중합체 코트" 및 "제1 pH 의존성 중합체 코트"는 제1 양의 미분화된 듀테트라베나진 및 제1 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 코팅하는 pH 비의존성 중합체 코트, pH 의존성 중합체 코트 또는 pH 의존성 중합체 코트로 더 코팅된 pH 비의존성 중합체 코트로부터 선택된 중합체 코팅층을 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "제2 양의 미분화된 듀테트라베나진 및 제2 약제학적으로 허용 가능한 부형제" 및 "제2 양의 미분화된 듀테트라베나진"은 제1 코트를 코팅하는 약제학적으로 허용 가능한 부형제 중의 미분화된 듀테트라베나진의 분산액을 지칭한다.
본원에 상호교환적으로 사용된 바와 같이, 용어 "제2 코트", "서방형 제2 코트", "제어 방출형 제2 코트", "제2 pH 비의존성 중합체 코트" 및 "제2 pH 의존성 중합체 코트"는 제2 양의 미분화된 듀테트라베나진 및 제2 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 코팅하는 pH 비의존성 중합체 코트, pH 의존성 중합체 코트 또는 pH 의존성 중합체 코트로 더 코팅된 pH 비의존성 중합체 코트로부터 선택된 중합체 코팅층을 지칭한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "제1 약제학적으로 허용 가능한 부형제" 및 "제1 부형제"는 서방형 비드의 코어 및/또는 불활성 입자를 코팅하는, 제1 양의 미분화된 듀테트라베나진의 분산에 사용하기 위해 선택된 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 지칭한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "제2 약제학적으로 허용 가능한 부형제" 또는 "제2 부형제"는 제1 코트를 코팅하는, 제2 양의 미분화된 듀테트라베나진의 분산에 사용하기 위해 선택된 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 지칭한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "속방형 약제학적으로 허용 가능한 부형제" 및 "속방형 부형제"는 속방형 비드의 코어 및/또는 불활성 입자를 코팅하는, 제1 양의 미분화된 듀테트라베나진의 분산에 사용하기 위해 선택된 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 지칭한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "속방형"(IR)은 투여 후 약 1시간 이내에 활성제, 즉 듀테트라베나진을 방출하는 약제학적 제제, 즉 비드를 지칭한다. 이러한 방출은 전형적으로 상부 위장(GI)관에서, 예를 들어 위에서 발생한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "서방형"은 장기간, 전형적으로 투여 후 1 내지 12시간, 또는 1 내지 24시간에 걸쳐 활성제, 즉 듀테트라베나진을 방출하는 약제학적 제제, 즉 비드를 지칭한다. 이러한 방출은 전형적으로 위장(GI)관, 예를 들어, 상부 장 및/또는 하부 장 및/또는 결장에서 발생한다.
"제어 방출형(controlled release)"은 장기간, 예를 들어, 최대 약 12시간, 15시간, 18시간, 21시간 또는 최대 약 24시간에 걸쳐 활성제를 방출할 수 있는 제형을 지칭한다. 활성제는 바람직하게는 본원에 개시된 바와 같은 듀테트라베나진이다. 활성제의 일부는 위에서 방출되고(속방형), 일부는 소장 및/또는 하부 장/결장에서 방출된다(서방형). 일부 실시양태에서, 제형은 USPIII 장치, pH 7.2에서 측정시 7시간 이내에 약 50 중량%의 제형 내 활성제를 방출한다. 일부 실시양태에서, USPIII 용출 장치, pH 7.2에서 측정시, 약 30%의 듀테트라베나진이 2시간 이내에 방출되고, 약 65%가 6시간 이내에 방출되며, 약 80% 이상(NLT: not less than)의 듀테트라베나진이 10시간 이내에 방출된다. 일부 실시양태에서, USPIII 용출 장치, pH 7.2에서 측정시, 약 25%의 듀테트라베나진이 2시간 이내에 방출되고, 약 45%가 6시간 이내에 방출되며, 약 75% NLT의 듀테트라베나진이 10시간 이내에 방출된다. 일부 실시양태에서, USPIII 용출 장치, pH 7.2에서 측정시, 약 15%의 듀테트라베나진이 2시간 이내에 방출되고, 약 35%가 6시간 이내에 방출되며, 약 55% NLT의 듀테트라베나진이 10시간 이내에 방출된다. 일부 실시양태에서, USPIII 용출 장치, pH 7.2에서 측정시, 약 50%의 미분화된 듀테트라베나진이 4시간 이내에 방출된다. 일부 실시양태에서 USPIII 용출 장치, pH 7.2에서 측정시, 약 80% 이상(NLT)의 미분화된 듀테트라베나진이 8시간 이내에 방출된다.
본원에 개시된 바와 같이, 제형은 캡슐 또는 달리 패키징된 비드의 형태일 수 있다. "캡슐"은 본원에 개시된 바와 같이, 비드의 집단을 감싸는 제형이다. 캡슐은 젤라틴(동물성 또는 식물성) 또는 기타 약제학적으로 허용 가능한 물질로 형성될 수 있다.
구강에서 식도를 거쳐 위, 그리고 소장과 결장을 거쳐 항문에 이르는 위장관 또는 "GI 관"은 부위와 식품 상태에 따라 상이한 pH를 나타낸다. 위는 전형적으로 약물의 분해 및 용출이 일어나는 GI 관의 첫 번째 부분이다. 위의 pH는 일반적으로 1-3이다. 장은 영양소 및 약물의 주요 흡수 부위이다. 소장은 십이지장, 공장, 및 회장의 세 가지 뚜렷한 부위가 있다. 소장으로의 고체 제형의 진입은 중탄산염의 십이지장 분비로 인해 급격한 pH 증가를 동반한다. 더욱이, 문헌은 십이지장에서 약 pH 5.5-6.8에서 말단 회장에서 pH 6.8-8로 후속하여 pH 값이 증가한다는 것을 시사해 보여준다. 대장(결장 포함)의 pH 값은 아마도 결장 미생물총의 발효 과정으로 인해 회장 pH 값에 비해 약간 더 산성이다(Koziolek, et al, J Pharma Sci; 104(9) 2855-63).
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "치료 방법" 또는 "요법"(및 이의 상이한 형태)은 방지적(preventative)(예컨대, 예방적(prophylactic)), 치유적, 또는 완화적 치료를 포함한다. 본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "치료하는"은 병태, 질환 또는 장애의 적어도 하나의 유해하거나 부정적인 작용 또는 증상을 경감시키거나 감소시키는 것을 포함한다. 이러한 병태, 질환 또는 장애는 이것으로 제한되는 것은 아니지만 헌팅턴병과 연관된 무도병, 지연성 운동이상증, 뚜렛 증후군(Tourette syndrome), 근긴장이상증, 뇌성마비에서의 운동이상증(DCP: dyskinesia in cerebral palsy) 및 파킨슨병에서의 레보도파 유발 운동이상증(LID: levodopa-induced dyskinesia)과 같은 운동과다 운동 장애를 지칭할 수 있다.
용어 "투여하는 것"은 환자에게 본 발명의 약제학적 조성물 또는 제형(본원에서 상호교환적으로 사용됨)을 제공하는 것을 의미한다.
용어 "대상", "개체", 및 "환자"는 본원에서 상호교환적으로 사용되며, 본 발명에 따른 제형으로 예방적 치료를 포함하는 치료가 제공된 인간을 지칭한다.
"약제학적으로 허용 가능한"은 건전한 의학적 판단의 범위 내에서 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응, 또는 합리적인 이익/위험 비에 상응하는 기타 문제성 합병증 없이 인체 조직과 접촉하기에 적합한 화합물, 물질, 조성물, 및/또는 부형제를 지칭한다.
"미립자"는 입자 크기(즉, 직경)가 1 mm 미만인 입자, 예를 들어 듀테트라베나진 입자를 지칭한다. 일 실시양태에서, 미립자의 중간 직경(D50)은 약 0.05 내지 약 100 μm이다. 또 다른 실시양태에서, 미립자의 D50은 약 0.05 내지 약 50 μm이다. 또 다른 실시양태에서, 미립자의 D50은 약 1 μm 내지 약 30 μm, 또는 약 1 μm 내지 약 25 μm, 또는 약 5 μm 내지 약 30 μm, 또는 약 1 μm 내지 약 20 μm, 또는 약 5 μm 내지 약 25 μm, 또는 약 10 μm 내지 약 20 μm이다. 일 실시양태에서, 듀테트라베나진 미립자는 직경이 약 1 μm 내지 약 30 μm인 입자 크기 분포를 갖는다. 또 다른 실시양태에서, 듀테트라베나진 미립자는 15 μm의 D90을 갖는다(즉, 입자의 90%가 15 μm 이하의 직경을 갖는다). 또 다른 실시양태에서, 듀테트라베나진 미립자는 10 μm의 D50을 갖는다(즉, 입자의 50%가 10 μm 초과의 직경을 갖고 입자의 50%가 10 μm 이하의 직경을 갖는다). 여전히 또 다른 실시양태에서, 듀테트라베나진 미립자는 3 μm의 D10을 갖는다(즉, 입자의 10%가 3 μm 미만의 직경을 갖는다).
용어 D90, D50 또는 D10은 당업계에서 잘 이해된다. 미립자의 입자 크기 분포(즉, 직경)는 통상적인 방법, 예를 들어, 미립자 조성물의 수성 분산액의 동적 또는 정적 광산란을 사용하여 당업자에 의해 결정될 수 있다. D50 값과 마찬가지로, D90 및 D10 값은 미립자의 입자 크기 분포로부터 계산될 수 있다. 예를 들어, 15 μm의 D90은 입자의 90%(부피 기준)가 15 μm 이하의 크기를 갖는다는 것을 의미한다. 10 μm의 D50은 입자의 50%(부피 기준)가 10 μm 이하의 크기를 갖는다는 것을 의미한다. 3 μm의 D10은 입자의 10%(부피 기준)가 3 μm 이하의 크기를 갖는다는 것을 의미한다. 상기 용어들은 입자 크기 분포(PSD)를 정의하기 위해 조합될 수 있다.
입자 크기 분포는 레이저 회절 측정법에 의해 결정된다. 보다 구체적으로, 입자 크기 분포는 말번 인스트루먼츠(Malvern Instruments)의 마스터사이저 3000(Mastersizer 3000)을 사용하여 결정하였다. 입자 크기 결정은 샘플에 따라 습식 또는 건식 측정으로 수행될 수 있다.
비록 일정한 방출 제형이 많은 상이한 약물 요법에 효과적인 것으로 입증되었지만, 이들은 완전히 만족스럽지 못하는 임상 상황이 있다. 일부 환자의 경우, 지속적인 효과를 제공할 것으로 예상되는 실질적으로 일정한 약물 방출의 유지에도 불구하고 원하는 요법 기간이 끝나기 전에 약물의 치료 효과가 치료 효과 역치 아래로 감소하는 것이 관찰되었다.
본 개시의 제형은 이전에 기술된 제형과 비교하여 개선된 방출 제어를 제공한다. 예를 들어, 셀룰로오스 아세테이트의 혼합물을 포함하지 않는 제형과 비교하여, 예를 들어, 에틸셀룰로오스를 포함하는 제형과 비교하여 셀룰로오스 아세테이트의 혼합물이 제형에 사용될 때 보다 양호한 방출 제어 프로파일이 수득된다는 것이 발견되었다. 본 개시의 제형은 또한 알코올 "용량 덤핑" 실험에서 더 잘 수행된다. "용량 덤핑(dose dumping)"은 제어 방출형 또는 서방형 제제에서 상대적으로 많은 양의 약물이 빠르게 방출될 때 발생하는데, 이는 결국 잠재적으로 유독한 양의 약물이 체순환으로 유입되는 것을 야기한다. 본 개시의 제형은 이전에 기술된 제형과 비교하여 용량 덤핑을 감소시키며, 이로써 관련 부작용의 위험을 낮춘다. 일부 실시양태에서, 알코올 유발 용량 덤핑에 저항성이 있는 제형이 제공된다.
본원에는 서방형 비드의 집단을 포함하는 듀테트라베나진의 1일 1회 투여를 위한 제어 방출형 경구 제형이 제공되며, 여기서 서방형 비드는 제1 양의 미분화된 듀테트라베나진 및 제1 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 코어를 포함하고, pH 비의존성 중합체 코트, pH 의존성 중합체 코트 또는 pH 의존성 중합체 코트로 더 코팅된 pH 비의존성 중합체 코트로부터 선택된 제1 코트를 더 포함한다. 임의로, 서방형 비드는 친수성 및 소수성 중합체의 혼합물을 포함하는 필름 코트를 더 포함한다.
또한, 본원에는 서방형 비드의 집단을 포함하는 듀테트라베나진의 1일 2회 투여를 위한 제어 방출형 경구 제형이 제공되며; 여기서 서방형 비드는 제1 양의 미분화된 듀테트라베나진 및 제1 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 코어를 포함하고, pH 비의존성 중합체 코트, pH 의존성 중합체 코트 또는 pH 의존성 중합체 코트로 더 코팅된 pH 비의존성 중합체 코트로부터 선택된 제1 코트를 더 포함한다. 임의로, 서방형 비드는 친수성 및 소수성 중합체의 혼합물을 포함하는 필름 코트를 더 포함한다.
서방형 비드의 코어는 여러 형태 중 하나, 예를 들어, a) 제1 양의 미분화된 듀테트라베나진 및 제1 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 속방형 과립, 속방형 펠릿 또는 속방형 정제, 또는 b) 제1 양의 미분화된 듀테트라베나진 및 제1 약제학적으로 허용 가능한 부형제로 코팅된 불활성 입자일 수 있다. 일부 실시양태에서, 서방형 비드의 코어는 속방형 과립, 속방형 펠릿 또는 속방형 정제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 서방형 비드의 코어는 코팅된 불활성 입자를 포함한다.
일부 실시양태에서, 서방형 비드는 제1 코트의 상단부에 제2 양의 듀테트라베나진 및 제2 약제학적으로 허용 가능한 부형제 코트를 더 포함한다. 일부 실시양태에서, 제2 양의 듀테트라베나진 및 제2 약제학적으로 허용 가능한 부형제로 코팅된 서방형 비드는 pH 비의존성 중합체 코트, pH 의존성 중합체 코트, 또는 pH 의존성 중합체 코트로 더 코팅된 pH 비의존성 중합체 코트로부터 선택된 제2 코트를 더 포함한다.
일부 실시양태에서, 본 개시의 제형은 하나 이상의 서방형 비드의 집단을 포함한다.
다른 실시양태에서, 제형은 서방형 비드의 집단 및 속방형 비드의 집단을 포함하며, 여기서 속방형 비드의 집단은 a) 제1 양의 미분화된 듀테트라베나진 및 제1 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 속방형 과립, 속방형 펠릿 또는 속방형 정제, 또는 b) 제1 양의 미분화된 듀테트라베나진 및 제1 약제학적으로 허용 가능한 부형제로 코팅된 불활성 입자를 포함한다. 제형의 일부 실시양태에서, 서방형 입자의 코어 자체는 속방형 비드의 집단으로서의 역할을 한다. 따라서, 일부 실시양태에서, 제1 양의 미분화된 듀테트라베나진 및/또는 제1 약제학적으로 허용 가능한 부형제는 독립적으로 또는 제2 양의 미분화된 듀테트라베나진 및/또는 제2 약제학적으로 허용 가능한 부형제와의 조합으로, 서방형 비드의 코어에서 동일하게 존재하거나 또는 서방형 비드 및 속방형 비드에서 누적적으로 존재한다. 그러나, 제1 양의 미분화된 듀테트라베나진 및/또는 제1 약제학적으로 허용 가능한 부형제는 독립적으로 또는 제2 양의 미분화된 듀테트라베나진 및/또는 제2 약제학적으로 허용 가능한 부형제와의 조합으로, 서방형 비드의 코어에서 상이하게 존재할 수 있거나 또는 서방형 비드 및 속방형 비드에서 누적적으로 존재할 수 있다.
명확성을 위해, 제1 및 임의로 제2 미분화된 듀테트라베나진의 양뿐만 아니라 제1 및 임의로 제2 부형제의 양 및 선택은 서방형 입자 및 속방형 입자 중의 각 분산액에 대해 독립적으로 선택된다. 바람직한 실시양태에서, 듀테트라베나진은 듀테트라베나진 미립자로서 제공된다. 다양한 실시양태에서, 제1 양의 미분화된 듀테트라베나진 또는 제2 양의 미분화된 듀테트라베나진 또는 속방형 비드 중의 미분화된 듀테트라베나진의 양에서 미분화된 듀테트라베나진은 각각의 코어 또는 서방형 비드 또는 속방형 비드의 중량의 5 중량% - 80 중량%, 또는 10 중량% - 80 중량%, 또는 10 중량% - 70 중량%, 20 중량% - 60 중량%, 5 중량% - 30 중량%, 또는 50 중량% - 80 중량%의 농도로 존재한다.
미분화된 듀테트라베나진은 제1 양의 미분화된 듀테트라베나진, 및 임의로 제2 양의 미분화된 듀테트라베나진 및/또는 임의로 속방형 비드에 제1 및 임의로 제2 및/또는 속방형 약제학적으로 허용 가능한 부형제와 함께 존재한다. 이들 실시양태에서, 코어(즉, 제1 및 또는 제2) 약제학적으로 허용 가능한 부형제 및 속방형 약제학적으로 허용 가능한 부형제 각각은 독립적으로 산화방지제, 결합제, 충전제, 계면활성제, 소포제, 또는 이들의 임의의 조합 중 적어도 하나를 포함한다. 일부 실시양태에서, 제1, 제2 및/또는 속방형 약제학적으로 허용 가능한 부형제는 각기 독립적으로 산화방지제, 결합제, 충전제, 계면활성제, 및/또는 소포제를 포함한다.
일부 실시양태에서, 제1, 제2 및/또는 속방형 약제학적으로 허용 가능한 부형제는 독립적으로 수불용성 산화방지제일 수 있는 산화방지제를 포함한다. 수불용성 산화방지제는 부틸화 히드록시톨루엔(BHT), 부틸화 히드록시아니솔(BHA), 프로필 갈레이트, 6-에톡시-1,2-디히드로-2,2,4-트리메틸퀴놀린(에톡시퀸), 노르디히드로구아이아레트산(NDGA), 소듐 메타비술파이트(SMB), 토코페롤 또는 이들의 조합을 포함한다. 일부 실시양태에서, 수불용성 산화방지제는 부틸화 히드록시톨루엔(BHT), 부틸화 히드록시아니솔(BHA) 또는 이들의 조합을 포함한다. 수불용성 산화방지제는 제1 양의 미분화된 듀테트라베나진 및 제1 약제학적으로 허용 가능한 부형제 또는 제2 양의 미분화된 듀테트라베나진 및 제2 약제학적으로 허용 가능한 부형제 또는 속방형 비드에, 독립적으로 각각의 코어 또는 서방형 비드 또는 속방형 비드의 중량의 0.1 중량% - 1.0 중량%의 농도로 존재할 수 있다.
일부 실시양태에서, 제1, 제2 및/또는 속방형 약제학적으로 허용 가능한 부형제는 독립적으로 결합제를 포함한다. 결합제는 수용성 결합제, 수불용성 결합제 및 이들의 조합으로 구성되는 군으로부터 선택될 수 있다. 일부 실시양태에서, 결합제는 히드록시프로필 셀룰로오스, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스, 폴리비닐 피롤리돈, 폴리비닐 알코올, 폴리아크릴산 중합체, 폴리에테르, 탄수화물 중합체(천연 또는 합성) 또는 이들의 조합을 포함하는 수용성 결합제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 결합제는 크로스포비돈, 코포비돈, 미세결정질 셀룰로오스, 크로스카멜로오스 나트륨, 전분, 나트륨 전분 글리콜레이트, 콜로이드성 실리카, 실리카, 에틸 셀룰로오스, 락트산 중합체, 락트산 및 글루탐산 공중합체, 폴리비닐 아세테이트 또는 이들의 조합을 포함하는 수불용성 중합체를 포함한다. 일부 실시양태에서, 결합제는 폴리에틸렌 글리콜(PEG)을 포함하는 폴리에테르를 포함한다. 결합제는 제1 양의 미분화된 듀테트라베나진 및 제1 약제학적으로 허용 가능한 부형제, 또는 제2 양의 미분화된 듀테트라베나진 및 제2 약제학적으로 허용 가능한 부형제, 또는 속방형 비드에, 독립적으로 각각의 코어 또는 서방형 비드 또는 속방형 비드의 중량의 0.5 중량% - 10.0 중량%의 농도로 존재할 수 있다.
일부 실시양태에서, 제1, 제2 및/또는 속방형 약제학적으로 허용 가능한 부형제는 독립적으로 충전제를 포함한다. 충전제는 사카라이드, 디사카라이드, 폴리사카라이드, 폴리알코올, 미세결정질 셀룰로오스, 천연 및 합성 검, 전호화 전분, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로오스 유도체, 이염기성 인산칼슘, 카올린, 무기염, 탄산칼슘, 중탄산나트륨, 탄산나트륨, 및 이들의 조합일 수 있다. 일부 실시양태에서, 충전제는 미세결정질 셀룰로오스, 사카라이드, 폴리알코올 또는 이들의 조합을 포함한다. 일부 실시양태에서, 사카라이드는 락토오스이다. 일부 실시양태에서, 폴리알코올은 만니톨이다. 충전제는 제1 양의 미분화된 듀테트라베나진 및 제1 약제학적으로 허용 가능한 부형제 또는 제2 양의 미분화된 듀테트라베나진 및 제2 약제학적으로 허용 가능한 부형제 또는 속방형 비드에 독립적으로 각각의 코어 또는 서방형 비드 또는 속방형 비드의 중량의 5.0 중량% - 50.0 중량%의 농도로 존재할 수 있다.
일부 실시양태에서, 제1, 제2 및/또는 속방형 약제학적으로 허용 가능한 부형제는 독립적으로 계면활성제를 포함한다. 계면활성제는 소듐 라우릴 술페이트, 소듐 도데실 술페이트, 소듐 라우레스 술페이트, 도큐세이트 나트륨, 폴리소르베이트, 트윈, 폴리옥시에틸렌 15 히드록시 스테아레이트, 폴리옥시에틸렌 피마자유 유도체, 폴리옥시에틸렌 스테아레이트, 소르비탄 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌 알킬 에테르, 폴리옥시에틸렌 노닐페놀 에테르 또는 이들의 조합을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 계면활성제는 소듐 라우릴 술페이트를 포함한다. 계면활성제는 제1 양의 미분화된 듀테트라베나진 및 제1 약제학적으로 허용 가능한 부형제 또는 제2 양의 미분화된 듀테트라베나진 및 제2 약제학적으로 허용 가능한 부형제 또는 속방형 비드에, 독립적으로 각각의 코어 또는 서방형 비드 또는 속방형 비드의 중량의 2.0 중량% - 12.0 중량%의 농도로 존재할 수 있다.
일부 실시양태에서, 제1, 제2 및/또는 속방형 약제학적으로 허용 가능한 부형제는 독립적으로 소포제를 포함한다. 소포제는 불용성 오일, 폴리디메틸실록산 및 기타 실리콘, 특정 알코올, 스테아레이트, 글리콜 및 이들의 조합, 바람직하게는 시메티콘, 디메티콘, 틸락타아제 또는 페퍼민트 오일을 포함할 수 있다. 소포제는 제1 양의 미분화된 듀테트라베나진 및 제1 약제학적으로 허용 가능한 부형제 또는 제2 양의 미분화된 듀테트라베나진 및 제2 약제학적으로 허용 가능한 부형제 또는 속방형 비드에, 독립적으로 각각의 코어 또는 서방형 비드 또는 속방형 비드의 중량의 0.3 중량% - 3.0 중량%의 농도로 존재할 수 있다.
제1 양의 듀테트라베나진 및 제1 양의 부형제를 포함하는 서방형 비드의 코어는 pH 비의존성 중합체 코트 및/또는 pH 의존성 중합체로부터 선택된 제1 코트로 코팅될 수 있다. 일부 실시양태에서, 서방형 비드는 또한 제2 양의 듀테트라베나진 및 제2 약제학적으로 허용 가능한 부형제 및 pH 비의존성 중합체 및/또는 pH 의존성 중합체로부터 선택된 추가의 제2 코트를 더 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 서방형 비드의 제1 및 임의로 제2 코트는, 독립적으로 pH 비의존성 중합체 코트를 포함한다. pH 비의존성 중합체 코트는 셀룰로오스 아세테이트, 셀룰로오스 아세테이트의 혼합물, 에틸셀룰로오스 또는 에틸셀룰로오스의 혼합물 및 폴리에틸렌글리콜일 수 있다. 일부 실시양태에서, pH 비의존성 중합체 코트는 에틸셀룰로오스를 포함한다. 일부 실시양태에서, pH 비의존성 중합체 코트는 셀룰로오스 아세테이트를 포함한다. 일부 실시양태에서, pH 비의존성 중합체 코트는 셀룰로오스 아세테이트 NF 398-10과 셀룰로오스 아세테이트 320S의 혼합물을 포함한다. 일부 실시양태에서, pH 비의존성 중합체 코트는 셀룰로오스 아세테이트와 폴리에틸렌 글리콜의 혼합물을 포함한다. 서방형 비드의 제1 및 임의로 제2 코트는 독립적으로 pH 비의존성 중합체 코트를 코팅하는 pH 의존성 중합체 코트를 더 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, 서방형 비드의 제1 및 임의로 제2 코트는 독립적으로 코어를 코팅하는 pH 의존성 중합체 코트 또는 제2 양의 미분화된 듀테트로베나진과 제2 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 각각 포함한다. 일부 실시양태에서, pH 의존성 중합체 코트는 예를 들어, 인간 대상의 상부 소장에서 약 5.0-7.0의 pH에서 용출되도록 제제화된다. pH 의존성 중합체 코트는 메타크릴산-에틸 아크릴레이트 공중합체, 히드록시프로필메틸 셀룰로오스 프탈레이트(HPMCP), 알기네이트, 카르복시메틸셀룰로오스, 또는 이들의 조합일 수 있다. 일부 실시양태에서, pH 의존성 중합체 코트는 메타크릴산-에틸 아크릴레이트 공중합체를 포함한다.
일부 실시양태에서, pH 의존성 중합체 코트는 예를 들어, 인간 대상의 대장 또는 결장에서 7.0 초과의 pH에서 용출되도록 제제화된다. 이 경우, pH 의존성 중합체 코트는 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 프탈레이트, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 숙시네이트, 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트, pH 민감성 메타크릴산-메틸 메타크릴레이트 공중합체, 폴리에테르, 셸락, 또는 이들의 조합을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, pH 의존성 중합체 코트는 메타크릴산 - 메틸 메타크릴레이트 공중합체를 포함한다.
명확성을 위해, pH 비의존성 또는 pH 의존성 중합체 코트의 양 및/또는 선택은 각각의 제1 및 제2 코트에 대해 독립적이다.
제1 및 임의로 제2 코트 중의 pH 비의존성 중합체는 독립적으로 또는 제1 및 임의로 제2 코트 중의 pH 의존성 중합체는 독립적으로 약제학적으로 허용 가능한 가소제를 더 포함할 수 있다. 가소제는 트리에틸 시트레이트(TEC), 트리아세틴, 아세틸 트리부틸 시트레이트, 아세틸 트리에틸 시트레이트, 글리세린, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 모노메틸 에테르, 프로필렌 글리콜, 소르비톨 소르비탄 용액, 피마자유, 디아세틸화 모노글리세리드, 디부틸 세바케이트, 디에틸 프탈레이트 또는 이들의 조합을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 가소제는 트리에틸 시트레이트를 포함한다. 일부 실시양태에서, pH 비의존성 중합체 코트 또는 pH 의존성 중합체 코트는 서방형 비드의 중량의 15.0 중량% - 50.0 중량%의 농도로 서방형 비드 상에 존재한다. pH 비의존성 중합체 코트 또는 pH 의존성 중합체 코트는 서방형 비드의 중량의 20.0 중량% - 40.0 중량%의 농도로 서방형 비드 상에 존재할 수 있다. 명확성을 위해, 가소제의 양 및/또는 선택은 서방형 입자의 각각의 제1 및 임의로 제2 코트에 대해 독립적이다.
일부 실시양태에서, 본원에 개시된 제형은 총 6 mg-72 mg의 미분화된 듀테트라베나진을 포함한다. 일부 실시양태에서, 제형은 총 6 mg, 또는 12 mg, 또는 18 mg, 또는 24 mg, 또는 30 mg, 또는 36 mg, 또는 42 mg, 또는 48 mg의 미분화된 듀테트라베나진을 포함한다.
본원에 개시된 제형은 pH 비의존성 중합체 코트를 포함하는 서방형 비드의 집단 또는 pH 의존성 중합체 코트로 더 코팅된 pH 비의존성 중합체 코트를 포함하는 서방형 비드의 집단으로 본질적으로 구성될 수 있다. 제형은 캡슐, 사세트 등일 수 있다.
일부 실시양태에서, 제형은
a) 제1 양의 미분화된 듀테트라베나진 및 제1 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 코어로서, 제1 약제학적으로 허용 가능한 부형제가 산화방지제, 수용성 결합제, 소포제, 충전제, 및 계면활성제를 포함하는 것인 코어;
b) 코어를 코팅하는 제1 pH 비의존성 중합체 코트
를 포함하고; 임의로
c) 캡슐 쉘 또는 약제학적 사세트 패키징
을 더 포함하는 서방형 비드의 집단으로 본질적으로 구성된다.
일부 실시양태에서, 코어는 부틸화 히드록시 아니솔 및 부틸화 히드록시톨루엔 NF를 포함하는 산화방지제, 히드록시프로필 셀룰로오스를 포함하는 수용성 결합제, 시메티콘을 포함하는 소포제, 락토오스 일수화물, 만니톨, 중탄산나트륨, 또는 이들의 혼합물을 포함하는 충전제, 및 소듐 라우릴 술페이트를 포함하는 계면활성제를 포함한다.
코어는 제1 양의 미분화된 듀테트라베나진 및 제1 약제학적으로 허용 가능한 부형제로 코팅된 속방형 과립, 속방형 펠릿 또는 속방형 정제 또는 정제들 또는 불활성 입자의 형태일 수 있다. 일부 실시양태에서, 제1 pH 비의존성 중합체 코트는 에틸셀룰로오스를 포함한다. 일부 실시양태에서, pH 비의존성 중합체 코트는 에틸셀룰로오스, 폴리에틸렌 글리콜 및 트리에틸 시트레이트를 포함하고, 임의로 포비돈을 더 포함한다. 일부 실시양태에서, pH 비의존성 중합체 코트는 셀룰로오스 아세테이트 NF 398-10과 셀룰로오스 아세테이트 320S의 혼합물을 포함한다. 일부 실시양태에서, pH 비의존성 중합체 코트는 셀룰로오스 아세테이트 및 임의로 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다.
다양한 실시양태에서, 제형은 서방형 비드의 집단을 포함하고, 속방형 비드의 집단을 더 포함한다. 속방형 비드는 a) 제1 양의 미분화된 듀테트라베나진 및 제1 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 속방형 과립, 속방형 펠릿 또는 속방형 정제, 또는 b) 제1 양의 미분화된 듀테트라베나진 및 제1 약제학적으로 허용 가능한 부형제로 코팅된 불활성 입자 중 하나를 포함한다. 일부 실시양태에서, 속방형 비드는 b)를 포함한다.
일부 실시양태에서, 제형은 속방형 비드의 집단 및 서방형 비드의 집단을 포함하며, 서방형 비드는
a) 제1 양의 미분화된 듀테트라베나진 및 제1 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 코어로서, 제1 약제학적으로 허용 가능한 부형제가 부틸화 히드록시아니솔 및 부틸화 히드록시톨루엔 NF를 포함하는 산화방지제, 히드록시프로필 셀룰로오스를 포함하는 수용성 결합제, 시메티콘을 포함하는 소포제, 락토오스 일수화물, 만니톨, 중탄산나트륨 또는 이들의 혼합물을 포함하는 충전제, 및 소듐 라우릴 술페이트를 포함하는 계면활성제를 포함하는 것인 코어;
b) 코어를 코팅하는 pH 5.5-pH 7에 민감한 제1 pH 의존성 중합체 코트
를 포함한다.
제1 pH 의존성 중합체 코트는 메타크릴산-에틸 아크릴레이트 공중합체, 히드록시프로필메틸 셀룰로오스 프탈레이트(HPMCP), 알기네이트, 카르복시메틸셀룰로오스, 또는 이들의 조합을 포함할 수 있다. 어떠한 특정 이론에 얽매이고자 하는 것은 아니지만, 메타크릴산 및 에틸 아크릴레이트의 공중합체 및 트리에틸 시트레이트를 포함하는 pH 의존성 중합체 코트는 약 5.5 내지 약 7의 pH에서 민감하고, 이에 의해 소장을 표적으로 한다.
일부 실시양태에서, 제형은
a) 제1 양의 미분화된 듀테트라베나진 및 제1 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 코어로서, 제1 약제학적으로 허용 가능한 부형제가 부틸화 히드록시아니솔 및 부틸화 히드록시톨루엔 NF를 포함하는 산화방지제, 히드록시프로필 셀룰로오스를 포함하는 수용성 결합제, 시메티콘을 포함하는 소포제, 락토오스 일수화물, 만니톨, 중탄산나트륨 또는 이들의 혼합물을 포함하는 충전제, 및 소듐 라우릴 술페이트를 포함하는 계면활성제를 포함하는 것인 코어;
b) 코어를 코팅하는 약 pH 7 내지 약 pH 8에 민감한 제1 pH 의존성 중합체 코트
를 포함하는 서방형 비드의 집단을 포함한다.
pH > 7.0에 민감한 제1 pH 의존성 중합체 코트는 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 프탈레이트, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 숙시네이트, 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트, pH 민감성 메타크릴산-메틸 메타크릴레이트 공중합체, 폴리에테르, 셸락, 또는 이들의 조합일 수 있다. 어떠한 특정 이론에 얽매이고자 하는 것은 아니지만, 제1 pH 의존성 중합체 코트는 메타크릴산 및 메틸 아크릴레이트 공중합체 및 트리에틸 시트레이트를 포함하며 약 7 내지 약 8의 pH에 민감하고, 이에 의해 대장/결장에서 용출한다.
상술한 서방형 비드의 코어는 a) 제1 양의 미분화된 듀테트라베나진 및 제1 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 속방형 과립, 속방형 펠릿 또는 속방형 정제, 또는 b) 제1 양의 미분화된 듀테트라베나진 및 제1 약제학적으로 허용 가능한 부형제로 코팅된 불활성 입자를 포함한다. 일부 실시양태에서, 코어는 b)를 포함한다.
일부 실시양태에서, 본원에 개시된 제형은 속방형 비드의 집단 및 서방형 비드의 집단을 포함하며, 서방형 비드는 pH 5.5-7에서 용출되는 pH 의존성 코팅을 갖는다.
일부 실시양태에서, 본원에 개시된 제형은 속방형 비드의 집단 및 서방형 비드의 집단을 포함하며, 서방형 비드는 pH >7에서 용출되는 pH 의존성 코팅을 갖는다.
일부 실시양태에서, 본원에 개시된 제형은 속방형 비드의 집단과. 2개의 서방형 비드의 집단, 즉 pH 5.5-7.0에서 용출되는 pH 의존성 코팅을 갖는 제1 서방형 비드의 집단 및 pH > 7에서 용출되는 pH 의존성 코팅을 갖는 제2 서방형 비드의 집단을 포함한다.
본원에 개시된 제형은 캡슐 쉘 및 적어도 하나의 서방형 비드의 집단을 포함하며, 임의로 속방형 비드의 집단을 더 포함하는 캡슐의 형태일 수 있다. 대안적으로, 본원에 개시된 제형은 사세트 패키지 및 적어도 하나의 서방형 비드의 집단을 포함하며, 임의로 속방형 비드의 집단을 더 포함하는 사세트의 형태일 수 있다.
일부 실시양태에서, USPIII 용출 장치, pH 7.2에서 측정시, 약 50%의 미분화된 듀테트라베나진이 7시간 이내에 방출된다. 일부 실시양태에서, USPIII 용출 장치, pH 7.2에서 측정시, 약 30%의 미분화된 듀테트라베나진이 2시간 이내에 방출되고, 약 65%가 6시간 이내에 방출되며, 약 80% 이상(NLT: not less than)의 미분화된 듀테트라베나진이 10시간 이내에 방출된다. 일부 실시양태에서, USPIII 용출 장치, pH 7.2에서 측정시, 약 25%의 미분화된 듀테트라베나진이 2시간 이내에 방출되고, 약 45%가 6시간 이내에 방출되며, 약 75% NLT의 미분화된 듀테트라베나진이 10시간 이내에 방출된다. 일부 실시양태에서, USPIII 용출 장치, pH 7.2에서 측정시, 약 15%의 미분화된 듀테트라베나진이 2시간 이내에 방출되고, 약 35%가 6시간 이내에 방출되며, 약 55% NLT의 미분화된 듀테트라베나진이 10시간 이내에 방출된다.
일부 실시양태에서, USPIII 용출 장치, pH 7.2에서 측정시, 약 50%의 미분화된 듀테트라베나진이 4시간 이내에 방출된다. 일부 실시양태에서 USPIII 용출 장치, pH 7.2에서 측정시, 약 80% 이상(NLT)의 미분화된 듀테트라베나진이 8시간 이내에 방출된다.
추가로, 본원에는 VMAT2 매개 장애의 치료에 유용한 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, VMAT2 매개 장애의 치료 방법은 VMAT2 매개 장애의 치료가 필요한 환자에게 본원에서 개시된 바의 제어 방출형 제형을 경구 투여하는 것을 포함한다. 또한, 본원에는 VMAT2 매개 장애의 치료에 유용한 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, VMAT2 매개 장애의 치료 방법은 VMAT2 매개 장애의 치료가 필요한 환자에게 본원에서 개시된 바의 서방형 제형을 경구 투여하는 것을 포함한다. VMAT2 매개 장애는 운동과다 운동 장애일 수 있다. 운동과다 운동 장애는 만성 장애, 예를 들어, 헌팅턴병, 지연성 운동이상증, 및 뇌성마비에서의 운동이상증일 수 있다.
추가로, 본원에는, 속방형 비드 및 서방형 비드의 코어를 제조하는 방법으로서,
a) 제1 약제학적으로 허용 가능한 부형제와 함께 제1 양의 미분화된 듀테트라베나진의 분산액을 제공하는 단계로서, 제1 약제학적으로 허용 가능한 부형제가 부틸화 히드록시아니솔 및 부틸화 히드록시톨루엔 NF를 포함하는 산화방지제, 히드록시프로필 셀룰로오스를 포함하는 수용성 결합제, 시메티콘을 포함하는 소포제, 락토오스 일수화물, 만니톨, 중탄산나트륨, 또는 이들의 혼합물을 포함하는 충전제를 포함하는 것인 단계;
b) a)의 분산액으로부터 속방형 과립, 속방형 펠릿 또는 속방형 정제를 형성하는 단계; 또는 a)의 분산액으로 불활성 입자를 코팅하는 단계;
를 포함하고, 이에 의해 속방형 비드 또는 서방형 비드의 코어를 생성하는 것인, 속방형 비드 또는 서방형 비드의 코어를 제조하는 방법이 제공된다.
추가로, 본원에는, 서방형 비드를 제조하는 방법으로서,
a) 제1 양의 미분화된 듀테트라베나진 및 제1 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 미분화된 듀테트라베나진 분산액을 제공하는 단계로서, 약제학적으로 허용 가능한 부형제가 부틸화 히드록시아니솔 및 부틸화 히드록시톨루엔 NF를 포함하는 산화방지제, 히드록시프로필 셀룰로오스를 포함하는 수용성 결합제, 시메티콘을 포함하는 소포제, 락토오스 일수화물, 만니톨, 중탄산나트륨 또는 이들의 혼합물을 포함하는 충전제를 포함하는 것인 단계;
b) 코어를 제공하는 단계로서, 코어가 a)의 분산액을 포함하는 속방형 과립, 속방형 펠릿 또는 속방형 정제; 또는 a)의 분산액으로 코팅된 불활성 입자를 포함하는 것인 단계;
c) b)의 코어를 제1 pH 비의존성 중합체 코팅, 제1 pH 의존성 중합체 코팅, 또는 제1 pH 비의존성 중합체 코팅과 pH 의존성 중합체 코팅으로 코팅하는 단계;
를 포함하고, 이에 의해 서방형 비드를 생성하는 것인, 서방형 비드를 제조하는 방법이 제공된다.
일부 실시양태에서, 방법은
d) 제2 양의 미분화된 듀테트라베나진 및 제2 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 제2 미분화된 듀테트라베나진 분산액으로 서방형 비드를 코팅하는 단계로서, 제2 약제학적으로 허용 가능한 부형제가 부틸화 히드록시아니솔 및 부틸화 히드록시톨루엔 NF를 포함하는 산화방지제, 히드록시프로필 셀룰로오스를 포함하는 수용성 결합제, 시메티콘을 포함하는 소포제, 락토오스 일수화물, 만니톨, 중탄산나트륨, 또는 이들의 혼합물을 포함하는 충전제를 포함하는 것인 단계;
를 더 포함하고, 이에 의해 제2 양의 속방형 미분화된 듀테트라베나진 및 제2 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 서방형 비드를 생성하게 된다.
일부 실시양태에서, 방법은
e) 제2 속방형 미분화된 듀테트라베나진 및 제2 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 서방형 비드를 pH 비의존성 중합체, pH 의존성 중합체, 및 pH 비의존성 중합체 및 pH 의존성 중합체 코트로부터 선택된 제2 코트로 코팅하는 단계;
를 더 포함하고, 이에 의해 제2 서방형 코트를 포함하는 서방형 비드를 생성성하게 된다.
일부 실시양태에서, 방법은 단계 c)-e) 중 어느 하나에 후속하여, 필름 코트로 코팅하는 단계로서, 필름 코트가 친수성 및 소수성 중합체의 혼합물을 포함하는 것인 단계를 더 포함한다.
놀랍게도, 바람직한 방출 속도 및 이에 따른 연장된 시간 동안 바람직한 약동학적(PK) 프로파일을 나타내는 듀테트라베나진을 포함하는 경구 제형이 달성될 수 있다는 것이 발견되었다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 다중미립자 제형은, 1일 1회(qd) 기준으로 대상에게 경구 투여될 때, 1일 2회(bid) 투여되는 AUSTEDO® 제형의 것에 필적하는, 예컨대, 생물학적 등가인 약동학적 프로파일을 제공한다. 다른 실시양태에서, 본원에 개시된 다중미립자 제형은, 1일 2회(bid) 기준으로 대상에게 경구 투여될 때, 1일 2회(bid) 투여되는 AUSTEDO® 제형의 것에 필적하는, 예컨대, 생물학적 등가인 약동학적 프로파일을 제공한다.
본원에는 서방형 비드의 집단을 포함하는 듀테트라베나진의 1일 1회 투여를 위한 서방형 경구 제형이 제공되며; 서방형 비드는 제1 양의 미분화된 듀테트라베나진 및 제1 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 코어를 포함하고; pH 비의존성 중합체 코트, pH 의존성 중합체 코트 또는 pH 의존성 중합체 코트로 더 코팅된 pH 비의존성 중합체 코트로부터 선택된 제1 코트를 더 포함한다. 또한, 본원에는 서방형 비드의 집단을 포함하는 듀테트라베나진의 1일 2회 투여를 위한 서방형 경구 제형이 제공되며; 서방형 비드는 제1 양의 미분화된 듀테트라베나진 및 제1 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 코어를 포함하고; pH 비의존성 중합체 코트, pH 의존성 중합체 코트 또는 pH 의존성 중합체 코트로 더 코팅된 pH 비의존성 중합체 코트로부터 선택된 제1 코트를 더 포함한다. 일부 실시양태에서, 코어는 제1 양의 미분화된 듀테트라베나진 및 제1 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 속방형 과립, 속방형 펠릿 또는 속방형 정제를 포함한다. 미분화된 듀테트라베나진 및 약제학적으로 허용 가능한 부형제는 듀테트라베나진 분산액일 수 있다. 일부 실시양태에서, 코어는 불활성 입자, 예를 들어 미세결정질 셀룰로오스 입자를 포함한다. 이러한 입자는 당업자에게 공지되어 있다. 이러한 실시양태에서, 코어는 제1 양의 미분화된 듀테트라베나진 및 제1 약제학적으로 허용 가능한 부형제 분산액으로 코팅된 불활성 입자를 포함한다.
일부 실시양태에서, 제형은 속방형 비드의 집단을 더 포함하며; 상기 속방형 비드의 집단은 a) 제1 양의 미분화된 듀테트라베나진 및 제1 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 속방형 과립, 속방형 펠릿 또는 속방형 정제, 또는 b) 제1 양의 미분화된 듀테트라베나진 및 제1 약제학적으로 허용 가능한 부형제로 코팅된 불활성 입자를 포함한다. 일부 실시양태에서, 속방형 과립, 펠릿 또는 정제의 일부 또는 속방형 비드의 불활성 입자는 서방형 비드의 코어로서 역할을 한다.
이제 듀테트라베나진이 0.05 내지 100 미크론(μm), 또는 0.05 내지 50 μm, 또는 1 μm 내지 30 μm, 또는 1 μm 내지 25 μm, 또는 5 μm 내지 30 μm, 또는 1 μm 내지 20 μm, 또는 5 μm 내지 25 μm, 또는 10 μm 내지 20 μm의 중간 입자 크기를 가질 때, 제형은 개시된 바와 같이 수행된다는 것과 관련이 있다. 원하는 중간 입자 크기는, 예를 들어, 약물 물질을 마이크로미터 크기로 밀링함으로써 생성될 수 있다. 일부 실시양태에서, 듀테트라베나진은 15 μm 이하의 D90을 특징으로 하는 입자 크기 분포를 갖는다. D90은 바람직하게는 14 μm 이하, 13 μm 이하, 12 μm 이하, 11 μm 이하 또는 10 μm 이하이다. 일부 실시양태에서, 듀테트라베나진은 3 μm 이하의 D10을 특징으로 하는 입자 크기 분포를 갖는다.
일부 실시양태에서, 미분화된 듀테트라베나진은 제형의 총 중량의 약 5 중량% - 80 중량%, 또는 10 중량% - 80 중량%, 또는 10 중량% - 70 중량%, 20 중량% - 60 중량%, 5 중량% - 30 중량%, 또는 50 중량% - 80 중량%의 범위로 제1 양의 미분화된 듀테트라베나진 또는 제2 양의 미분화된 듀테트라베나진 또는 속방형 비드에 존재한다. 듀테트라베나진은 제1 양의 미분화된 듀테트라베나진 또는 제2 양의 미분화된 듀테트라베나진 또는 속방형 비드에 각각의 코어 또는 서방형 비드 또는 속방형 비드의 중량의 약 (중량% 기준) 5.0, 6.0, 7.0, 8.0, 9.0, 10.0, 1.01, 12.0, 13.0, 14.0, 15.0, 16.0, 17.0, 18.0, 19.0, 20.0, 21.0, 22.0, 23.0, 24.0, 25.0, 26.0, 27.0, 28.0, 29.0, 30.0, 31.0, 32.0, 33.0, 34.0, 35.0, 36.0, 37.0, 38.0, 39.0, 40.0, 41.0, 42.0, 43.0, 44.0, 45.0, 46.0, 47.0, 48.0, 49.0, 50.0, 60.0, 61.0, 62.0, 63.0, 64.0, 65.0, 66.0, 67.0, 68.0, 69.0, 70.0, 71.0, 72.0, 73.0, 74.0, 75.0, 76.0, 77.0, 78.0, 79.0, 70.0 중량%의 양으로 존재할 수 있다.
제1 또는 제2 또는 속방형 약제학적으로 허용 가능한 부형제는 독립적으로 산화방지제, 결합제, 충전제, 계면활성제, 소포제 또는 이들의 조합을 포함한다. 전형적으로, 하나 초과의 부형제가 각각 제1 및/또는 제2 양의 미분화된 듀테트라베나진과 함께 제1 또는 제2 분산액 중 어느 하나에 사용된다. 일부 실시양태에서, 제1 또는 제2 또는 속방형 부형제는 독립적으로 수불용성 산화방지제인 산화방지제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 수불용성 산화방지제는 프로필 갈레이트, 6-에톡시-1,2-디히드로-2,2,4-트리메틸퀴놀린(에톡시퀸), 노르디히드로구아이아레트산(NDGA), 부틸화 히드록시아니솔, 부틸화 히드록시톨루엔 또는 이들의 임의의 혼합물로 구성되는 군으로부터 선택된다. 구체적인 일 실시양태에서, 산화방지제는 부틸화 히드록시톨루엔(BHT), 부틸화 히드록시아니솔(BHA), 및 이들의 조합으로부터 선택된다. 산화방지제, 바람직하게는 수불용성 산화방지제는 제형에 제1 양의 미분화된 듀테트라베나진 및 제1 약제학적으로 허용 가능한 부형제 또는 제2 양의 미분화된 듀테트라베나진 및 제2 약제학적으로 허용 가능한 부형제, 또는 속방형 비드의 중량의 0.1 중량% - 1.0 중량%, 또는 약 0.2 중량% - 1.0 중량%, 또는 약 0.5 중량% - 0.8 중량% 범위로 존재하거나, 각각의 코어 또는 서방형 비드 또는 속방형 비드의 중량의 (중량% 기준) 0.10, 0.11, 0.12, 0.13, 0.14, 0.15, 0.16, 0.17, 0.18, 0.19, 0.20, 0.21, 0.22, 0.23, 0.24, 0.25, 0.26, 0.27, 0.28, 0.29, 0.30, 0.31, 0.32, 0.33, 0.34, 0.35, 0.36, 0.37, 0.38, 0.39, 0.40, 0.41, 0.42, 0.43, 0.44, 0.45, 0.46, 0.47, 0.48, 0.49, 0.50, 0.51, 0.52, 0.53, 0.54, 0.55, 0.56, 0.57, 0.58, 0.59, 0.60, 0.61, 0.62, 0.63, 0.64, 0.65, 0.66, 0.67, 0.68, 0.69, 0.70, 0.71, 0.72, 0.73, 0.74, 0.75, 0.76, 0.77, 0.78, 0.79, 0.80, 0.81, 0.82, 0.83, 0.84, 0.85, 0.86, 0.87, 0.88, 0.89, 0.90, 0.91, 0.92, 0.93, 0.94, 0.95, 0.96, 0.97, 0.98, 0.99, 또는 1.0 중량%의 양으로 존재할 수 있다.
제1 및/또는 제2, 및/또는 속방형 부형제는 독립적으로 결합제를 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 결합제는 수용성 결합제, 수불용성 결합제 또는 이들의 조합을 포함한다. 일부 실시양태에서, 결합제는 히드록시프로필 셀룰로오스, 및 히드록시프로필 메틸셀룰로오스, 폴리비닐 피롤리돈, 폴리비닐 알코올, 폴리아크릴산 중합체, 폴리에테르, 탄수화물 중합체(천연 또는 합성) 또는 이들의 조합을 포함하는 셀룰로오스계 결합제일 수 있는 수용성 결합제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 결합제는 메틸 셀룰로오스(MC), 에틸 셀룰로오스(EC), 프로필 셀룰로오스(PC), 히드록시메틸 셀룰로오스(HMC), 히드록시에틸 셀룰로오스(HEC), 히드록시프로필 셀룰로오스(HPC), 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스(HPMC), 셀룰로오스 아세테이트 및 이들의 조합으로 구성되는 군으로부터 선택된 셀룰로오스계 결합제이다. 일부 실시양태에서, 결합제는 히드록시프로필 셀룰로오스이다. 일부 실시양태에서, 결합제는 폴리에테르이다. 적합한 폴리에테르는 폴리에틸렌 글리콜 중합체를 포함한다. 추가의 실시양태에서, 결합제는 크로스포비돈, 코포비돈, 미세결정질 셀룰로오스, 크로스카멜로오스 나트륨, 전분, 나트륨 전분 글리콜레이트, 콜로이드성 실리카, 실리카, 에틸 셀룰로오스, 락트산 중합체, 락트산 및 글루탐산 공중합체, 폴리비닐 아세테이트 또는 이들의 조합을 포함하는 수불용성 중합체를 포함한다. 일부 실시양태에서, 결합제는 제1 양의 미분화된 듀테트라베나진 및 제1 약제학적으로 허용 가능한 부형제 또는 제2 양의 미분화된 듀테트라베나진 및 제2 약제학적으로 허용 가능한 부형제 또는 속방형 비드에 제형의 중량의 0.5 중량% - 10.0 중량%, 약 1.0 중량% - 8.0 중량%, 또는 약 2.0 중량% - 6.0 중량% 범위로 존재한다. 결합제는 각각의 코어 또는 서방형 비드 또는 속방형 비드의 중량의 (중량% 기준) 0.5, 1.0, 1.5, 2.0, 2.5, 3.0, 3.5, 4.0, 4.5, 5.0, 5.5, 6.0, 6.5, 7.0, 7.5, 8.0, 8.5, 9.0, 9.5, 또는 약 10.0 중량%의 양으로 제형에 존재할 수 있다.
일 실시양태에서, 제1 양의 미분화된 듀테트라베나진 및/또는 제2 양의 미분화된 듀테트라베나진, 및/또는 속방형 비드에서 결합제와 미분화된 듀테트라베나진의 중량비는 독립적으로 약 5:1 - 1.5:1, 또는 약 4.5:1 - 2:1 또는 약 4:1 - 2:1, 또는 약 4:1 또는 약 2:1이다.
일부 실시양태에서, 제1 및/또는 제2, 및/또는 속방형 부형제는 독립적으로 사카라이드, 디사카라이드, 폴리사카라이드, 폴리알코올, 미세결정질 셀룰로오스, 천연 및 합성 검, 젤라틴, 전호화 전분, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로오스 유도체, 이염기성 인산칼슘, 카올린, 무기염, 탄산칼슘, 중탄산나트륨, 탄산나트륨 및 이들의 조합으로 구성되는 군으로부터 선택된 충전제를 포함한다. 사카라이드는, 예를 들어, 글루코오스, 갈락토오스, 덱스트로오스, 프럭토오스일 수 있고; 디사카라이드는, 예를들어, 수크로오스, 락토오스, 락토오스 일수화물, 말토오스, 트레할로오스, 말토오스일 수 있고; 폴리사카라이드는 전분, 말토덱스트린일 수 있으며; 폴리알코올은 예를 들어, 소르비톨, 크실리톨, 이노시톨, 락티톨, 만니톨, 분무-건조된 만니톨일 수 있다. 일부 실시양태에서, 충전제는 미세결정질 셀룰로오스, 락토오스 일수화물 또는 이들의 조합이다. 일부 실시양태에서, 충전제는 락토오스 일수화물, 만니톨 또는 이들의 조합이다. 일부 실시양태에서, 충전제는 제1 양의 미분화된 듀테트라베나진 및 제1 약제학적으로 허용 가능한 부형제 또는 제2 양의 미분화된 듀테트라베나진 및 제2 약제학적으로 허용 가능한 부형제 또는 속방형 비드의 중량의 5.0 - 50.0 중량%, 5.0 - 30.0 중량%, 10.0 - 40.0 중량%, 또는 10.0 - 40.0 중량%의 범위로 제형에 존재한다. 일부 실시양태에서, 부형제는 각각의 코어 또는 서방형 비드 또는 속방형 비드의 중량의 약 (중량% 기준) 5.0, 6.0, 7.0, 8.0, 9.0, 10.0, 1.01, 12.0, 13.0, 14.0, 15.0, 16.0, 17.0, 18.0, 19.0, 20.0, 21.0, 22.0, 23.0, 24.0, 25.0, 26.0, 27.0, 28.0, 29.0, 30.0, 31.0, 32.0, 33.0, 34.0, 35.0, 36.0, 37.0, 38.0, 39.0, 40.0, 41.0, 42.0, 43.0, 44.0, 45.0, 46.0, 47.0, 48.0, 49.0, 또는 50 중량%를 포함한다.
제형에 관한 일부 실시양태에서, 제1 및/또는 제2, 및/또는 속방형, 약제학적으로 허용 가능한 부형제는 독립적으로 계면활성제를 포함한다. 계면활성제는 소듐 라우릴 술페이트, 소듐 도데실 술페이트, 소듐 라우레스 술페이트, 도큐세이트 나트륨, 폴리소르베이트, 트윈, 폴리옥시에틸렌 15 히드록시 스테아레이트, 폴리옥시에틸렌 피마자유 유도체, 폴리옥시에틸렌 스테아레이트, 소르비탄 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌 알킬 에테르, 폴리옥시에틸렌 노닐페놀 에테르 또는 이들의 조합을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 계면활성제는 제1 양의 미분화된 듀테트라베나진 및 제1 약제학적으로 허용 가능한 부형제 또는 제2 양의 미분화된 듀테트라베나진 및 제2 약제학적으로 허용 가능한 부형제 또는 속방형 비드에 각각의 코어 또는 서방형 비드, 또는 속방형 비드의 중량의 2.0 중량% - 12.0 중량%의 농도로 존재한다. 계면활성제는 제1 양의 미분화된 듀테트라베나진 및 제1 약제학적으로 허용 가능한 부형제 또는 제2 양의 미분화된 듀테트라베나진 및 제2 약제학적으로 허용 가능한 부형제 또는 속방형 비드에 각각의 코어 또는 서방형 비드 또는 속방형 비드의 중량의 (중량% 기준), 2.0, 2.5, 3.0, 3.5, 4.0, 4.5, 5.0, 5.5, 6.0, 6.5, 7.0, 7.5, 8.0, 8.5, 9.0, 9.5, 10.0, 10.5, 11.0 또는 12.0 중량%의 양으로 존재할 수 있다.
일부 실시양태에서, 제1 및/또는 제2, 및/또는 속방형 부형제는 독립적으로 소포제, 예를 들어, 불용성 오일, 폴리디메틸실록산 및 기타 실리콘, 특정 알코올, 스테아레이트, 글리콜 및 이들의 조합을 포함한다. 다양한 실시양태에서, 소포제는 시메티콘, 디메티콘, 틸락타아제 또는 페퍼민트 오일이다. 소포제는 코어 또는 서방형 비드 또는 속방형 비드의 중량의 최대 약 2.0 중량%에서 시메티콘 30%일 수 있다.
일부 실시양태에서, 본원에 개시된 속방형 비드는 D90 10 내지 15 미크론(μm)을 갖는 미분화된 듀테트라베나진, 및 코어 또는 속방형 비드의 중량을 기준으로 약 0.1 중량% - 1.0 중량%의 산화방지제, 약 0.5 중량% - 10.0 중량%의 결합제, 약 5.0 중량% - 50.0 중량%의 충전제, 약 2.0 중량% - 12.0 중량%의 계면활성제, 및 약 0.3 중량% - 3 중량%의 소포제를 포함하는 약제학적으로 허용 가능한 부형제로 코팅된 불활성 입자를 포함한다.
일부 실시양태에서, 서방형 비드는 제1 및/또는 제2 pH 비의존성 중합체 코트를 포함한다. pH 비의존성 중합체 코트는 에틸셀룰로오스를 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, pH 비의존성 중합체 코트는 셀룰로오스 아세테이트, 셀룰로오스 아세테이트의 혼합물, 에틸셀룰로오스 또는 에틸셀룰로오스의 혼합물 및 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다. 일부 실시양태에서, pH 비의존성 중합체 코트는 셀룰로오스 아세테이트를 포함한다. 일부 실시양태에서, pH 비의존성 중합체 코트는 셀룰로오스 아세테이트 NF 398-10과 셀룰로오스 아세테이트 320S의 혼합물을 포함한다. 여전히 다른 실시양태에서, pH 비의존성 중합체 코트는 셀룰로오스 아세테이트와 폴리에틸렌 글리콜의 혼합물을 포함한다.
특정 실시양태에서, 서방형 비드는 제1 및/또는 제2 pH 의존성 중합체 코트를 포함한다. 일부 실시양태에서, 서방형 비드는 제1 및/또는 제2 pH 의존성 중합체를 포함하여 pH 5 - 7.0에서 약물 방출을 표적으로 하고 상부 소장을 표적으로 한다. 장용성 중합체는 메타크릴산-에틸 아크릴레이트 공중합체이다. 일부 실시양태에서, 서방형 비드는 제1 및/또는 제2 pH 의존성 중합체를 포함하여 pH >7.0에서 약물 방출을 표적으로 하고 대장/결장을 표적으로 한다. 일부 실시양태에서, 대장/결장을 표적으로 하는 pH 의존성 중합체 코트는 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 프탈레이트, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 숙시네이트, 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트, pH 민감성 메타크릴산-메틸 메타크릴레이트 공중합체, 폴리에테르, 셸락 및 이들의 조합을 포함한다. 일부 실시양태에서, pH 의존성 중합체 코트는 메타크릴산-메틸 메타크릴레이트 공중합체를 포함한다. 일부 실시양태에서, pH 의존성 중합체 코트는 셀룰로오스 아세테이트와 폴리에틸렌 글리콜의 혼합물을 포함한다. 일부 실시양태에서, pH 의존성 중합체 코트는 에틸 셀룰로오스와 폴리에틸렌 글리콜의 혼합물을 포함한다.
제1 및/또는 제2 pH 비의존성 또는 제1 및/또는 제2 pH 의존성 중합체 코트는 제1 및/또는 제2 약제학적으로 허용 가능한 가소제를 더 포함할 수 있다. 가소제는 트리에틸 시트레이트(TEC), 트리아세틴, 아세틸 트리부틸 시트레이트, 아세틸 트리에틸 시트레이트, 글리세린, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 모노메틸 에테르, 프로필렌 글리콜, 소르비톨 소르비탄 용액, 피마자유, 디아세틸화 모노글리세리드, 디부틸 세바케이트, 디에틸 프탈레이트 또는 이들의 조합일 수 있다. 일부 실시양태에서, 가소제는 트리에틸 시트레이트를 포함한다.
제형의 일부 실시양태에서, 제1 및/또는 제2 pH 비의존성 중합체 코트 또는 제1 및/또는 제2 pH 의존성 중합체 코트는 독립적으로 서방형 비드의 중량의 15.0 중량% - 50.0 중량%, 또는 약 20.0 중량% - 40.0 중량%의 농도로 서방형 비드 상에 존재한다.
임의로, 서방형 비드는 필름 코트를 더 포함하고, 필름 코트는 친수성 및 소수성 중합체의 혼합물을 포함한다. 일부 실시양태에서, 친수성 중합체는 폴리아크릴산, 폴리비닐 알코올, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리비닐 피롤리돈, 폴리에틸렌 옥시드, 알긴산 및 그의 염, 키토산, 카라기난, 아라비아검, 구아검, 한천, 젤라틴, 크산탄, 로커스트빈검, 메틸 셀룰로오스, 카르복시메틸 셀룰로오스, 히드록시에틸 셀룰로오스, 히드록시프로필 셀룰로오스, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스, 전분, 및 이들의 조합으로부터 선택될 수 있다. 일부 실시양태에서, 소수성 중합체는 에틸 셀룰로오스, 셀룰로오스 아세테이트, 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 셀룰로오스 아세테이트 부티레이트, 셸락, 메타크릴레이트 및 아크릴레이트 공중합체(장용성 및 비장용성), 폴리(락트산), 폴리(락티드-코-글리콜리드), 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 프탈레이트, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트, 폴리(비닐 아세테이트), 및 이들의 조합으로부터 선택될 수 있다.
제형은 총 6 mg-72 mg의 미분화된 듀테트라베나진을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 제형은 총 6 mg, 또는 12 mg, 또는 18 mg, 또는 24 mg, 또는 30 mg, 또는 36 mg, 또는 42 mg, 또는 48 mg의 미분화된 듀테트라베나진을 포함한다.
일부 실시양태에서, 제형은
a) 제1 양의 미분화된 듀테트라베나진 및 제1 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 코어로서, 제1 약제학적으로 허용 가능한 부형제가 부틸화 히드록시아니솔 및 부틸화 히드록시톨루엔 NF를 포함하는 산화방지제, 히드록시프로필 셀룰로오스를 포함하는 수용성 결합제, 시메티콘을 포함하는 소포제, 락토오스 일수화물, 만니톨, 중탄산나트륨 및 이들의 혼합물을 포함하는 충전제, 및 소듐 라우릴 술페이트를 포함하는 계면활성제를 포함하는 것인 코어;
b) 코어를 코팅하는 제1 pH 비의존성 중합체 코트
를 포함하고; 임의로
c) 캡슐 쉘 또는 약제학적 사세트 패키징
을 더 포함하는 서방형 비드의 집단으로 본질적으로 구성된다.
제형의 코어는 a) 제1 양의 미분화된 듀테트라베나진 및 제1 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 속방형 과립, 속방형 펠릿 또는 속방형 정제, 또는 b) 제1 양의 미분화된 듀테트라베나진 및 제1 약제학적으로 허용 가능한 부형제로 코팅된 불활성 입자를 포함한다.
일부 실시양태에서, pH 비의존성 중합체의 제1 코트는 에틸셀룰로오스, 폴리에틸렌 글리콜 및 트리아세틴을 포함하고, 임의로 포비돈을 더 포함한다. 다른 실시양태에서, pH 비의존성 중합체 코트의 제1 코트는 셀룰로오스 아세테이트 및 임의로 폴리에틸렌 글리콜(PEG)을 포함한다. 일부 실시양태에서, 셀룰로오스 아세테이트는 셀룰로오스 아세테이트 398-10과 셀룰로오스 아세테이트 320S의 혼합물을 포함하고, 임의로 PEG 3350을 더 포함한다.
일부 실시양태에서, 제형은 적어도 하나의 서방형 비드의 집단 및 하나의 속방형 비드의 집단을 포함하고, 상기 속방형 비드는 a) 제1 양의 미분화된 듀테트라베나진 및 제1 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 속방형 과립, 속방형 펠릿 또는 속방형 정제, 또는 b) 제1 양의 미분화된 듀테트라베나진 및 제1 약제학적으로 허용 가능한 부형제로 코팅된 불활성 입자를 포함한다. 일부 실시양태에서, 제1 약제학적으로 허용 가능한 부형제는 부틸화 히드록시아니솔 및 부틸화 히드록시톨루엔 NF를 포함하는 산화방지제, 히드록시프로필 셀룰로오스를 포함하는 수용성 결합제, 시메티콘을 포함하는 소포제, 락토오스 일수화물 및 중탄산나트륨을 포함하는 충전제, 및 소듐 라우릴 술페이트를 포함하는 계면활성제를 포함한다. 서방형 비드는 속방형 비드로 본질적으로 구성될 수 있는 코어를 포함하고 소장을 표적으로 하는 pH 의존성 중합체 코트를 더 포함한다. 일부 실시양태에서, pH 의존성 중합체 코트는 메타크릴산과 에틸 아크릴레이트 공중합체, 및 임의로 트리에틸 시트레이트를 포함한다. 다른 실시양태에서, 서방형 비드는 속방형 비드로 본질적으로 구성될 수 있는 코어를 포함하고 대장/결장을 표적으로 하는 pH 의존성 중합체 코트를 더 포함한다. 일부 실시양태에서, pH 의존성 중합체 코트는 메타크릴산과 메틸 아크릴레이트 공중합체, 및 임의로 트리에틸 시트레이트를 포함한다.
일부 실시양태에서, 본 개시의 제형은 적어도 하나의 서방형 비드의 집단과 하나의 속방형 비드의 집단을 포함한다.
일부 실시양태에서, 제형은 2개의 서방형 비드의 집단과 하나의 속방형 비드의 집단을 포함하며, 하나의 서방형 비드의 집단은 소장을 표적으로 하고 제2 서방형 비드의 집단은 대장/결장을 표적으로 한다. 제형은, 예를 들어, 캡슐 또는 약제학적 사세트 패키지일 수 있다.
추가로, 본원에는 VMAT2 매개 장애의 치료에 유용한 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, VMAT2 매개 장애의 치료 방법은 VMAT2 매개 장애의 치료가 필요한 환자에게 본원에서 개시된 바의 제어 방출형 제형을 경구 투여하는 것을 포함한다. VMAT2 매개 장애는 운동과다 운동 장애일 수 있다. 운동과다 운동 장애는 만성 장애, 예를 들어, 근긴장이상증, 운동이상증, 헌팅턴병, 지연성 운동이상증, 및 뇌성마비에서의 운동이상증일 수 있다. 일부 실시양태에서, 방법은 헌팅턴병과 관련된 무도병 치료에 효과적이다. 일부 실시양태에서, 방법은 지연성 운동이상증의 치료에 효과적이다. 지연성 운동이상증을 앓고 있는 대상은 항정신병제를 동시에 투여받을 수 있다. 일부 실시양태에서, 방법은 뇌성마비에서의 운동이상증 치료에 효과적이다.
추가로, 본원에는 VMAT2 매개 장애의 치료에 유용한 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, VMAT2 매개 장애의 치료 방법은 VMAT2 매개 장애의 치료가 필요한 환자에게 본원에서 개시된 서방형 제형을 경구 투여하는 것을 포함한다. VMAT2 매개 장애는 운동과다 운동 장애일 수 있다. 운동과다 운동 장애는 만성 장애, 예를 들어, 근긴장이상증, 운동이상증, 헌팅턴병, 지연성 운동이상증, 및 뇌성마비에서의 운동이상증일 수 있다. 일부 실시양태에서, 방법은 헌팅턴병과 관련된 무도병 치료에 효과적이다. 일부 실시양태에서, 방법은 지연성 운동이상증의 치료에 효과적이다. 지연성 운동이상증을 앓고 있는 대상은 항정신병제를 동시에 투여받을 수 있다. 일부 실시양태에서, 방법은 뇌성마비에서의 운동이상증 치료에 효과적이다.
특정 실시양태에서, 본원에 개시된 실시양태 중 임의의 하나에 따른 다중미립자 제형은 식품과 함께 투여된다.
특정 실시양태에서, 본원에 개시된 실시양태 중 임의의 하나에 따른 다중미립자 제형은 금식 상태하에 투여된다.
투여 후 제형의 혈장 프로파일이 유리하다. 일 실시양태에서, 6 mg의 미분화된 듀테트라베나진을 포함하는 1일 1회 경구 제형의 단일 용량 투여는 약 90,000 내지 142,750 h*pg/mL의 기하 평균 AUC0-inf 및/또는 약 4,600 pg/mL 미만의 기하 평균 Cmax를 포함하는 총 α- 및 β- 디히드로듀테트라베나진에 대한 생체내 혈장 프로파일을 제공한다.
일 실시양태에서, 12 mg의 미분화된 듀테트라베나진을 포함하는 1일 1회 경구 제형의 단일 용량 투여는 약 180,000 내지 285,500 h*pg/mL의 기하 평균 AUC0-inf 및/또는 약 9,200 pg/mL 미만의 기하 평균 Cmax를 포함하는, 총 α- 및 β- 디히드로듀테트라베나진에 대한 생체내 혈장 프로파일을 제공한다.
일 실시양태에서, 24 mg의 미분화된 듀테트라베나진을 포함하는 1일 1회 경구 제형의 단일 용량 투여는 약 360,000 내지 571,000 h*pg/mL의 기하 평균 AUC0-inf 및/또는 약 18,400 pg/mL 미만의 기하 평균 Cmax를 포함하는 총 α- 및 β- 디히드로듀테트라베나진에 대한 생체내 혈장 프로파일을 제공한다.
일 실시양태에서, 36 mg의 미분화된 듀테트라베나진을 포함하는 1일 1회 경구 제형의 단일 용량 투여는 약 540,000 내지 856,500 h*pg/mL의 기하 평균 AUC0-inf 및/또는 약 27,600 pg/mL 미만의 기하 평균 Cmax를 포함하는 총 α- 및 β- 디히드로듀테트라베나진에 대한 생체내 혈장 프로파일을 제공한다.
일 실시양태에서, 48 mg의 미분화된 듀테트라베나진을 포함하는 1일 1회 경구 제형의 단일 용량 투여는 약 720,000 내지 1,142,000 h*pg/mL의 기하 평균 AUC0-inf 및/또는 약 36,800 pg/mL 미만의 기하 평균 Cmax를 포함하는 총 α- 및 β- 디히드로듀테트라베나진에 대한 생체내 혈장 프로파일을 제공한다.
일 실시양태에서, 6 mg의 미분화된 듀테트라베나진을 포함하는 1일 1회 경구 제형의 투여는 정상 상태에서 약 102,500 내지 200,000 h*pg/mL의 기하 평균 AUC0-24 및/또는 정상 상태에서 약 10,000 pg/mL 미만의 평균 Cmax를 포함하는 총 α- 및 β- 디히드로듀테트라베나진에 대한 생체내 혈장 프로파일을 제공한다.
일 실시양태에서, 12 mg의 미분화된 듀테트라베나진을 포함하는 1일 1회 경구 제형의 투여는 정상 상태에서 약 205,000 내지 400,000 h*pg/mL의 기하 평균 AUC0-24 및/또는 정상 상태에서 약 20,000 pg/mL 미만의 평균 Cmax를 포함하는 총α- 및 β- 디히드로듀테트라베나진에 대한 생체내 혈장 프로파일을 제공한다.
일 실시양태에서, 24 mg의 미분화된 듀테트라베나진을 포함하는 1일 1회 경구 제형의 투여는 정상 상태에서 약 400,000 내지 800,000 h*pg/mL의 기하 평균 AUC0-24 및/또는 정상 상태에서 약 40,000 pg/mL 미만의 평균 Cmax를 포함하는 총 α- 및 β- 디히드로듀테트라베나진에 대한 생체내 혈장 프로파일을 제공한다.
일 실시양태에서, 36 mg의 미분화된 듀테트라베나진을 포함하는 1일 1회 경구 제형의 투여는 정상 상태에서 약 615,000 내지 1,200,000 h*pg/mL의 기하 평균 AUC0-24 및/또는 정상 상태에서 약 60,000 pg/mL 미만의 평균 Cmax를 포함하는 총 α- 및 β- 디히드로듀테트라베나진에 대한 생체내 혈장 프로파일을 제공한다.
일 실시양태에서, 48 mg의 미분화된 듀테트라베나진을 포함하는 1일 1회 경구 제형의 투여는 정상 상태에서 약 800,000 내지 1,600,000 h*pg/mL의 기하 평균 AUC0-24 및/또는 정상 상태에서 약 80,000 pg/mL 미만의 평균 Cmax를 포함하는 총 α- 및 β- 디히드로듀테트라베나진에 대한 생체내 혈장 프로파일을 제공한다.
일 실시양태에서, 6 mg의 미분화된 듀테트라베나진을 포함하는 1일 2회 경구 제형의 단일 용량 투여는 약 132 ± 47 h*ng/mL의 기하 평균 AUC0 - inf 및/또는 약 15.5 ± 3.5 ng/mL 미만의 기하 평균 Cmax를 포함하는 총 α- 및 β- 디히드로듀테트라베나진에 대한 생체내 혈장 프로파일을 제공한다.
일 실시양태에서, 12 mg의 미분화된 듀테트라베나진을 포함하는 1일 2회 경구 제형의 단일 용량 투여는 약 289 ± 115 h*ng/mL의 기하 평균 AUC0 - inf 및/또는 약 32.1 ± 8.1 ng/mL 미만의 기하 평균 Cmax를 포함하는 총 α- 및 β- 디히드로듀테트라베나진에 대한 생체내 혈장 프로파일을 제공한다.
일 실시양태에서, 18 mg의 미분화된 듀테트라베나진을 포함하는 1일 2회 경구 제형의 단일 용량 투여는 약 419 ± 165 h*ng/mL의 기하 평균 AUC0 - inf 및/또는 약 47.8 ± 12.0 ng/mL 미만의 기하 평균 Cmax를 포함하는 총 α- 및 β- 디히드로듀테트라베나진에 대한 생체내 혈장 프로파일을 제공한다.
일 실시양태에서, 24 mg의 미분화된 듀테트라베나진을 포함하는 1일 2회 경구 제형의 단일 용량 투여는 약 580 ± 229 h*ng/mL의 기하 평균 AUC0 - inf 및/또는 약 60.9 ± 13.8 ng/mL 미만의 기하 평균 Cmax를 포함하는 총 α- 및 β- 디히드로듀테트라베나진에 대한 생체내 혈장 프로파일을 제공한다.
일 실시양태에서, 본 발명은 본 발명의 실시양태 중 어느 하나에 따른 다중미립자 제형을 1일 1회 대상에게 경구 투여하는 단계를 포함하는 운동과다 운동장애의 치료가 필요한 대상에서 운동과다 운동장애의 치료 방법을 제공하며, 여기서 총량 6 mg의 미분화된 듀테트라베나진을 포함하는 다중미립자 제형의 단일 용량 투여는 약 90,000 내지 142,750 h*pg/mL의 기하 평균 AUC0 - inf를 포함하는 총 α- 및 β- 디히드로듀테트라베나진에 대한 생체내 혈장 프로파일을 제공한다.
일 실시양태에서, 본 발명은 본 발명의 실시양태 중 어느 하나에 따른 다중미립자 제형을 1일 1회 대상에게 경구 투여하는 단계를 포함하는 운동과다 운동장애의 치료가 필요한 대상에서 운동과다 운동장애의 치료 방법을 제공하며, 여기서 총량 6 mg의 미분화된 듀테트라베나진을 포함하는 다중미립자 제형의 단일 용량 투여는 약 4,600 pg/mL 미만의 기하 평균 Cmax를 포함하는 총 α- 및 β- 디히드로듀테트라베나진에 대한 생체내 혈장 프로파일을 제공한다.
일 실시양태에서, 본 발명은 본 발명의 실시양태 중 어느 하나에 따른 다중미립자 제형을 1일 1회 대상에게 경구 투여하는 단계를 포함하는 운동과다 운동장애의 치료가 필요한 대상에서 운동과다 운동장애의 치료 방법을 제공하며, 여기서 총량 12 mg의 미분화된 듀테트라베나진을 포함하는 다중미립자 제형의 단일 용량 투여는 약 180,00 내지 285,500 h*pg/mL의 기하 평균 AUC0 - inf를 포함하는 총 α- 및 β- 디히드로듀테트라베나진에 대한 생체내 혈장 프로파일을 제공한다.
일 실시양태에서, 본 발명은 본 발명의 실시양태 중 어느 하나에 따른 다중미립자 제형을 1일 1회 대상에게 경구 투여하는 단계를 포함하는 운동과다 운동장애의 치료가 필요한 대상에서 운동과다 운동장애의 치료 방법을 제공하며, 여기서 총량 12 mg의 미분화된 듀테트라베나진을 포함하는 다중미립자 제형의 단일 용량 투여는 약 9,200 pg/mL 미만의 기하 평균 Cmax를 포함하는 총 α- 및 β- 디히드로듀테트라베나진에 대한 생체내 혈장 프로파일을 제공한다.
일 실시양태에서, 본 발명은 본 발명의 실시양태 중 어느 하나에 따른 다중미립자 제형을 1일 1회 대상에게 경구 투여하는 단계를 포함하는 운동과다 운동장애의 치료가 필요한 대상에서 운동과다 운동장애의 치료 방법을 제공하며, 여기서 총량 24 mg의 미분화된 듀테트라베나진을 포함하는 다중미립자 제형의 단일 용량 투여는 약 360,000 내지 571,000 h*pg/mL의 기하 평균 AUC0 - inf를 포함하는 총 α- 및 β- 디히드로듀테트라베나진에 대한 생체내 혈장 프로파일을 제공한다.
일 실시양태에서, 본 발명은 본 발명의 실시양태 중 어느 하나에 따른 다중미립자 제형을 1일 1회 대상에게 경구 투여하는 단계를 포함하는 운동과다 운동장애의 치료가 필요한 대상에서 운동과다 운동장애의 치료 방법을 제공하며, 여기서 총량 24 mg의 미분화된 듀테트라베나진을 포함하는 다중미립자 제형의 단일 용량 투여는 약 18,400 pg/mL 미만의 기하 평균 Cmax를 포함하는 총 α- 및 β- 디히드로듀테트라베나진에 대한 생체내 혈장 프로파일을 제공한다.
일 실시양태에서, 본 발명은 본 발명의 실시양태 중 어느 하나에 따른 다중미립자 제형을 1일 1회 대상에게 경구 투여하는 단계를 포함하는 운동과다 운동장애의 치료가 필요한 대상에서 운동과다 운동장애의 치료 방법을 제공하며, 여기서 총량 36 mg의 미분화된 듀테트라베나진을 포함하는 다중미립자 제형의 단일 용량 투여는 약 540,000 내지 856,500 h*pg/mL의 기하 평균 AUC0 - inf를 포함하는 총 α- 및 β- 디히드로듀테트라베나진에 대한 생체내 혈장 프로파일을 제공한다.
일 실시양태에서, 본 발명은 본 발명의 실시양태 중 어느 하나에 따른 다중미립자 제형을 1일 1회 대상에게 경구 투여하는 단계를 포함하는 운동과다 운동장애의 치료가 필요한 대상에서 운동과다 운동장애의 치료 방법을 제공하며, 여기서 총량 36 mg의 미분화된 듀테트라베나진을 포함하는 다중미립자 제형의 단일 용량 투여는 약 27,600 pg/mL 미만의 기하 평균 Cmax를 포함하는 총 α- 및 β- 디히드로듀테트라베나진에 대한 생체내 혈장 프로파일을 제공한다.
일 실시양태에서, 본 발명은 본 발명의 실시양태 중 어느 하나에 따른 다중미립자 제형을 1일 1회 대상에게 경구 투여하는 단계를 포함하는 운동과다 운동장애의 치료가 필요한 대상에서 운동과다 운동장애의 치료 방법을 제공하며, 여기서 총량 48 mg의 미분화된 듀테트라베나진을 포함하는 다중미립자 제형의 단일 용량 투여는 약 720,000 내지 1,142,000 h*pg/mL의 기하 평균 AUC0 - inf를 포함하는 총 α- 및 β- 디히드로듀테트라베나진에 대한 생체내 혈장 프로파일을 제공한다.
일 실시양태에서, 본 발명은 본 발명의 실시양태 중 어느 하나에 따른 다중미립자 제형을 1일 1회 대상에게 경구 투여하는 단계를 포함하는 운동과다 운동장애의 치료가 필요한 대상에서 운동과다 운동장애의 치료 방법을 제공하며, 여기서 총량 48 mg의 미분화된 듀테트라베나진을 포함하는 다중미립자 제형의 단일 용량 투여는 약 36,800 pg/mL 미만의 기하 평균 Cmax를 포함하는 총 α- 및 β- 디히드로듀테트라베나진에 대한 생체내 혈장 프로파일을 제공한다.
일 실시양태에서, 본 발명은 본 발명의 실시양태 중 어느 하나에 따른 다중미립자 제형을 1일 1회 대상에게 경구 투여하는 단계를 포함하는 운동과다 운동장애의 치료가 필요한 대상에서 운동과다 운동장애의 치료 방법을 제공하며, 여기서 총량 6 mg의 미분화된 듀테트라베나진을 포함하는 다중미립자 제형은 약 102,500 내지 200,000 h*pg/mL의 평균 AUC0 -24를 포함하는 정상 상태에서 총 α- 및 β- 디히드로듀테트라베나진에 대한 생체내 혈장 프로파일을 제공한다.
일 실시양태에서, 본 발명은 본 발명의 실시양태 중 어느 하나에 따른 다중미립자 제형을 1일 1회 대상에게 경구 투여하는 단계를 포함하는 운동과다 운동장애의 치료가 필요한 대상에서 운동과다 운동장애의 치료 방법을 제공하며, 여기서 총량 6 mg의 미분화된 듀테트라베나진을 포함하는 다중미립자 제형은 약 10,000 pg/mL 미만의 평균 Cmax를 포함하는 정상 상태에서 총 α- 및 β- 디히드로듀테트라베나진에 대한 생체내 혈장 프로파일을 제공한다.
일 실시양태에서, 본 발명은 본 발명의 실시양태 중 어느 하나에 따른 다중미립자 제형을 1일 1회 대상에게 경구 투여하는 단계를 포함하는 운동과다 운동장애의 치료가 필요한 대상에서 운동과다 운동장애의 치료 방법을 제공하며, 여기서 총량 12 mg의 미분화된 듀테트라베나진을 포함하는 다중미립자 제형은 약 205,000 내지 400,000 h*pg/mL의 평균 AUC0 -24를 포함하는 정상 상태에서 총 α- 및 β- 디히드로듀테트라베나진에 대한 생체내 혈장 프로파일을 제공한다.
일 실시양태에서, 본 발명은 본 발명의 실시양태 중 어느 하나에 따른 다중미립자 제형을 1일 1회 대상에게 경구 투여하는 단계를 포함하는 운동과다 운동장애의 치료가 필요한 대상에서 운동과다 운동장애의 치료 방법을 제공하며, 여기서 총량 12 mg의 미분화된 듀테트라베나진을 포함하는 다중미립자 제형은 약 20,000 pg/mL 미만의 평균 Cmax를 포함하는 정상 상태에서 총 α- 및 β- 디히드로듀테트라베나진에 대한 생체내 혈장 프로파일을 제공한다.
일 실시양태에서, 본 발명은 본 발명의 실시양태 중 어느 하나에 따른 다중미립자 제형을 1일 1회 대상에게 경구 투여하는 단계를 포함하는 운동과다 운동장애의 치료가 필요한 대상에서 운동과다 운동장애의 치료 방법을 제공하며, 여기서 총량 24 mg의 미분화된 듀테트라베나진을 포함하는 다중미립자 제형은 약 410,000 내지 800,000 h*pg/mL의 평균 AUC0 -24를 포함하는 정상 상태에서 총 α- 및 β- 디히드로듀테트라베나진에 대한 생체내 혈장 프로파일을 제공한다.
일 실시양태에서, 본 발명은 본 발명의 실시양태 중 어느 하나에 따른 다중미립자 제형을 1일 1회 대상에게 경구 투여하는 단계를 포함하는 운동과다 운동장애의 치료가 필요한 대상에서 운동과다 운동장애의 치료 방법을 제공하며, 여기서 총량 24 mg의 미분화된 듀테트라베나진을 포함하는 다중미립자 제형은 약 40,000 pg/mL 미만의 평균 Cmax를 포함하는 정상 상태에서 총 α- 및 β- 디히드로듀테트라베나진에 대한 생체내 혈장 프로파일을 제공한다.
일 실시양태에서, 본 발명은 본 발명의 실시양태 중 어느 하나에 따른 다중미립자 제형을 1일 1회 대상에게 경구 투여하는 단계를 포함하는 운동과다 운동장애의 치료가 필요한 대상에서 운동과다 운동장애의 치료 방법을 제공하며, 여기서 총량 36 mg의 미분화된 듀테트라베나진을 포함하는 다중미립자 제형은 약 615,000 내지 1,200,000 h*pg/mL의 평균 AUC0 -24를 포함하는 정상 상태에서 총 α- 및 β- 디히드로듀테트라베나진에 대한 생체내 혈장 프로파일을 제공한다.
일 실시양태에서, 본 발명은 본 발명의 실시양태 중 어느 하나에 따른 다중미립자 제형을 1일 1회 대상에게 경구 투여하는 단계를 포함하는 운동과다 운동장애의 치료가 필요한 대상에서 운동과다 운동장애의 치료 방법을 제공하며, 여기서 총량 36 mg의 미분화된 듀테트라베나진을 포함하는 다중미립자 제형은 약 60,000 pg/mL 미만의 평균 Cmax를 포함하는 정상 상태에서 총 α- 및 β- 디히드로듀테트라베나진에 대한 생체내 혈장 프로파일을 제공한다.
일 실시양태에서, 본 발명은 본 발명의 실시양태 중 어느 하나에 따른 다중미립자 제형을 1일 1회 대상에게 경구 투여하는 단계를 포함하는 운동과다 운동장애의 치료가 필요한 대상에서 운동과다 운동장애의 치료 방법을 제공하며, 여기서 총량 48 mg의 미분화된 듀테트라베나진을 포함하는 다중미립자 제형은 약 820,000 내지 1,600,000 h*pg/mL의 평균 AUC0 -24를 포함하는 정상 상태에서 총 α- 및 β- 디히드로듀테트라베나진에 대한 생체내 혈장 프로파일을 제공한다.
일 실시양태에서, 본 발명은 본 발명의 실시양태 중 어느 하나에 따른 다중미립자 제형을 1일 1회 대상에게 경구 투여하는 단계를 포함하는 운동과다 운동장애의 치료가 필요한 대상에서 운동과다 운동장애의 치료 방법을 제공하며, 여기서 총량 48 mg의 미분화된 듀테트라베나진을 포함하는 다중미립자 제형은 약 80,000 pg/mL 미만의 평균 Cmax를 포함하는 정상 상태에서 총 α- 및 β- 디히드로듀테트라베나진에 대한 생체내 혈장 프로파일을 제공한다.
일 실시양태에서, 본 발명은 본 발명의 실시양태 중 어느 하나에 따른 다중미립자 제형을 1일 2회 대상에게 경구 투여하는 단계를 포함하는 운동과다 운동장애의 치료가 필요한 대상에서 운동과다 운동장애의 치료 방법을 제공하며, 여기서 총량 6 mg의 미분화된 듀테트라베나진을 포함하는 다중미립자 제형의 단일 용량 투여는 약 15.5 ± 3.5 ng/mL 미만의 평균 Cmax를 포함하는 총 α- 및 β- 디히드로듀테트라베나진에 대한 생체내 혈장 프로파일을 제공한다.
일 실시양태에서, 본 발명은 본 발명의 실시양태 중 어느 하나에 따른 다중미립자 제형을 1일 2회 대상에게 경구 투여하는 단계를 포함하는 운동과다 운동장애의 치료가 필요한 대상에서 운동과다 운동장애의 치료 방법을 제공하며, 여기서 총량 12 mg의 미분화된 듀테트라베나진을 포함하는 다중미립자 제형의 단일 용량 투여는 약 32.1 ± 8.1 ng/mL 미만의 평균 Cmax를 포함하는 총 α- 및 β- 디히드로듀테트라베나진에 대한 생체내 혈장 프로파일을 제공한다.
일 실시양태에서, 본 발명은 본 발명의 실시양태 중 어느 하나에 따른 다중미립자 제형을 1일 2회 대상에게 경구 투여하는 단계를 포함하는 운동과다 운동장애의 치료가 필요한 대상에서 운동과다 운동장애의 치료 방법을 제공하며, 여기서 총량 18 mg의 미분화된 듀테트라베나진을 포함하는 다중미립자 제형의 단일 용량 투여는 약 47.8 ± 12.0 ng/mL 미만의 평균 Cmax를 포함하는 총 α- 및 β- 디히드로듀테트라베나진에 대한 생체내 혈장 프로파일을 제공한다.
일 실시양태에서, 본 발명은 본 발명의 실시양태 중 어느 하나에 따른 다중미립자 제형을 1일 2회 대상에게 경구 투여하는 단계를 포함하는 운동과다 운동장애의 치료가 필요한 대상에서 운동과다 운동장애의 치료 방법을 제공하며, 여기서 총량 24 mg의 미분화된 듀테트라베나진을 포함하는 다중미립자 제형의 단일 용량 투여는 약 60.9 ± 13.8 ng/mL 미만의 평균 Cmax를 포함하는 총 α- 및 β- 디히드로듀테트라베나진에 대한 생체내 혈장 프로파일을 제공한다.
일부 실시양태에서, USPIII 용출 장치, pH 7.2에서 측정시, 약 50%의 미분화된 듀테트라베나진이 7시간 이내에 방출된다. 일부 실시양태에서, USPIII 용출 장치, pH 7.2에서 측정시, 약 30%의 미분화된 듀테트라베나진이 2시간 이내에 방출되고, 약 65%가 6시간 이내에 방출되며 약 80% 이상(NLT)의 미분화된 듀테트라베나진이 10시간 이내에 방출된다. 일부 실시양태에서, USPIII 용출 장치, pH 7.2에서 측정시, 약 25%의 미분화된 듀테트라베나진이 2시간 이내에 방출되고, 약 45%가 6시간 이내에 방출되며 약 75% NLT의 미분화된 듀테트라베나진이 10시간 이내에 방출된다. 일부 실시양태에서, USPIII 용출 장치, pH 7.2에서 측정시, 약 15%의 미분화된 듀테트라베나진이 2시간 이내에 방출되고, 약 35%가 6시간 이내에 방출되며, 약 55% NLT의 미분화된 듀테트라베나진이 10시간 이내에 방출된다.
일부 실시양태에서, USPIII 용출 장치, pH 7.2에서 측정시, 약 50%의 미분화된 듀테트라베나진이 4시간 이내에 방출된다. 일부 실시양태에서, USPIII 용출 장치, pH 7.2에서 측정시, 약 80% 이상(NLT)의 미분화된 듀테트라베나진이 8시간 이내에 방출된다.
추가로, 본원에는, 속방형 비드 또는 서방형 비드의 코어를 제조하는 방법으로서,
a) 제1 양의 미분화된 듀테트라베나진과 제1 약제학적으로 허용 가능한 부형제의 분산액을 제공하는 단계로서, 제1 약제학적으로 허용 가능한 부형제가 산화방지제, 결합제, 소포제, 충전제, 및 계면활성제를 포함하는 것인 단계;
b) a)의 분산액으로부터 속방형 과립, 속방형 펠릿 또는 속방형 정제를 형성하는 단계; 또는 a)의 분산액으로 불활성 입자를 코팅하는 단계;
를 포함하고, 이에 의해 속방형 비드 또는 서방형 비드의 코어를 각각 생성하는 것인, 속방형 비드 또는 서방형 비드의 코어를 제조하는 방법이다.
추가로, 본원에는, 서방형 비드를 제조하는 방법으로서,
a) 코어를 제공하는 단계로서, 코어가 제1 양의 미분화된 듀테트라베나진 및 제1 약제학적으로 허용 가능한 부형제의 분산액을 포함하는 속방형 과립, 속방형 펠릿 또는 속방형 정제; 또는 제1 양의 미분화된 듀테트라베나진 및 제1 약제학적으로 허용 가능한 부형제의 분산액으로 코팅된 불활성 입자를 포함하는 것인 단계;
b) a)의 코어를 pH 비의존성 중합체 코팅, pH 의존성 중합체 코팅, 또는 pH 비의존성 중합체 코팅 및 pH 의존성 중합체 코팅으로부터 선택된 제1 코트로 코팅하는 단계;
를 포함하고, 이에 의해 서방형 비드를 생성하게 되는 것인, 서방형 비드의 제조 방법이다.
일부 실시양태에서, 방법은
c) 제1 코트를 제2 양의 미분화된 듀테트라베나진 및 제2 약제학적으로 허용 가능한 부형제로 코팅하는 단계로서, 제2 약제학적으로 허용 가능한 부형제가 부틸화 히드록시아니솔 및 부틸화 히드록시톨루엔 NF를 포함하는 산화방지제, 히드록시프로필 셀룰로오스를 포함하는 수용성 결합제, 시메티콘을 포함하는 소포제, 락토오스 일수화물, 만니톨, 중탄산나트륨, 또는 이들의 혼합물을 포함하는 충전제를 포함하는 것인 단계;
를 더 포함하고, 이에 의해 제2 양의 속방형 듀테트라베나진 및 제2 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 서방형 비드를 생성하게 된다.
일부 실시양태에서, 방법은
d) 제2 양의 속방형 듀테트라베나진 및 제2 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 서방형 비드를 pH 비의존성 중합체, pH 의존성 중합체 코팅, 또는 pH 비의존성 중합체 코팅 및 pH 의존성 중합체로부터 선택된 제2 코트로 코팅하는 단계;
를 더 포함하고, 이에 의해 제2 코트를 포함하는 서방형 비드를 생성하게 된다.
일부 실시양태에서, 방법은, 단계 b)-d) 중 어느 하나에 후속하여, 필름 코트로 코팅하는 단계로서, 필름 코트가 친수성 및 소수성 중합체의 혼합물을 포함하는 것인 단계를 더 포함한다.
코어 또는 속방형 입자의 일부 실시양태에서, 약제학적으로 허용 가능한 부형제는 부틸화 히드록시아니솔 및 부틸화 히드록시톨루엔 NF를 포함하는 산화방지제, 히드록시프로필 셀룰로오스를 포함하는 수용성 결합제, 시메티콘을 포함하는 소포제, 락토오스 일수화물, 만니톨, 중탄산나트륨, 및 이들의 혼합물을 포함하는 충전제, 및 소듐 라우릴 술페이트를 포함하는 계면활성제를 포함한다.
제형은 캡슐 쉘 또는 사세트에 코어 및 pH 비의존성 코팅을 포함하는 서방형 비드의 집단을 로딩함으로써 제조될 수 있다.
제형은 캡슐 쉘 또는 사세트에 속방형 비드의 집단 및 코어와 소장을 표적으로 하는 pH 의존성 코팅을 포함하는 서방형 비드의 집단을 로딩함으로써 제조될 수 있다.
제형은 캡슐 쉘 또는 사세트에 속방형 비드의 집단 및 코어와 대장/결장을 표적으로 하는 pH 의존성 코팅을 포함하는 서방형 비드의 집단을 로딩함으로써 제조될 수 있다.
제형은 캡슐 쉘 또는 사세트에 속방형 비드의 집단, 코어와 소장을 표적으로 하는 pH 의존성 코팅을 포함하는 서방형 비드의 집단, 및 코어와 대장/결장을 표적으로 하는 pH 의존성 코팅을 포함하는 서방형 비드의 집단을 로딩함으로써 제조될 수 있다.
제형은 캡슐 쉘 또는 사세트에 코어, pH 비의존성 코팅, 제2 속방형 코트 및 제2 pH 비의존성 코팅을 포함하는 서방형 비드의 집단을 로딩함으로써 제조될 수 있다.
제형은 캡슐 쉘 또는 사세트에 코어, pH 비의존성 코팅, 제2 속방형 코트 및 제2 pH 비의존성 코팅을 포함하는 속방형 비드 및 서방형 비드의 집단을 로딩함으로써 제조될 수 있다.
제형은 캡슐 쉘 또는 사세트에 코어, pH 의존성 코팅, 제2 속방형 코트 및 제2 pH 의존성 코팅을 포함하는 서방형 비드의 집단을 로딩함으로써 제조될 수 있다.
실시예
하기 실시예는 선행 개시내용을 보완하고 본원에 기재된 주제의 더 나은 이해를 제공하기 위해 제공된다. 이들 실시예는 기술된 주제를 제한하는 것으로 간주되어서는 안 된다. 본원에서 기술된 실시예 및 실시양태는 단지 예시의 목적을 위한 것이며 이에 비추어 다양한 수정 또는 변경은 당업자에게 명백할 것이며, 본 개시내용의 진정한 범위 내에 포함되어야 하고, 본 개시내용의 진정한 범위를 벗어남이 없이 이루어질 수 있는 것으로 이해된다.
실시예
1 - 제조 방법 개발
다중 미립자 제형의 제조 방법은 하기 단계를 포함한다:
a. 미분화된 듀테트라베나진 분산액의 제조 단계
b. 미분화된 듀테트라베나진 분산액으로 입자를 코팅하여 미분화된 듀테트라베나진 코팅 입자를 생성하거나 미분화된 듀테트라베나진 분산액으로부터 코어 과립/펠릿/정제를 제조하는 단계;
c. 미분화된 듀테트라베나진 입자의 서방형 코팅 단계;
d. 임의의 패키징/캡슐화 단계
1. 약물 물질의 물리적 특성 결정
제조(미처리), 미분화(에어 제트 밀) 후의 듀테트라베나진 입자 크기 분포를 하기 표 1에 나타낸다.
마스터사이저 3000(말번 인스트루먼츠)을 사용하여, 마이크로 밀링된 듀테트라베나진 및 밀링되지 않은 듀테트라베나진의 건식 측정에 하기 설정을 사용하였다:
본원에 개시된 제형은 1일 1회(QD) 용량 또는 1일 2회(BID) 용량으로 AUSTEDO® 12 mg 정제의 2회 용량과 유사한 약동학(PK)을 달성하기 위해 개발되었다.
실시예
2:
듀테트라베나진을
마이크로 크기로
밀링
듀테트라베나진 입자 크기는 콰드로 밀(quadro mill)을 사용하여 마이크로 크기 (<10 미크론)로 감소시키고 에어 제트 밀을 사용하여 미분화하였다.
실시예
3: 속방형 및 서방형(pH 의존성) 제형
밀링 후, 락토오스, 만니톨 또는 이들의 혼합물의 용액을 제조하고 미분화된 활성 물질에 첨가하고 에어 믹서를 사용하여 30분 동안 혼합한다. 생성된 듀테트라베나진 분산액을 Glatt 유동층 코터를 사용하여 미세결정질 셀룰로오스 구체에 분무하여 듀테트라베나진 코팅된 입자를 생성한다. 듀테트라베나진 코팅된 입자의 제1 부분은 그대로 남아 있다(즉, 속방형 집단); 제2 부분은 서방형 코팅(메타크릴산 및 에틸 아크릴레이트 공중합체 분산액, pH 5.5-7)으로 더 코팅하며; 제3 부분은 제2 서방형 코팅(메타크릴산 및 메틸메타크릴레이트 공중합체 분산액 pH>7)으로 코팅한다. 서방형 입자는 구아검과 에틸셀룰로오스의 혼합물로 더 코팅한다.
속방형 입자와 2개의 서방형 입자의 집단을 캡슐 쉘에 충전한다. 충전된 캡슐의 용출은 10 dpm에서 USPIII 장치에서 수행한다. 장치의 pH 값은 GI의 pH를 기준으로 선택된다. pH 구배는 0.1N HCl에서 0-1시간, 인산염 완충액 pH 6.8에서 1시간 - 3시간 및 인산염 완충액 pH 7.2에서 3시간 - 6 시간이었다. 샘플은 1, 2, 3, 4, 5 및 6시간 시점에서 수집한다.
실시예
4: 속방형 및 서방형(pH
비의존성
) 제형
밀링 후, 락토오스, 만니톨 또는 이들의 혼합물의 용액을 제조하여 미분화된 활성 물질에 첨가하고 에어 믹서를 사용하여 30분 동안 혼합한다. 생성된 듀테트라베나진 분산액을 Glatt 유동층 코터를 사용하여 미세결정질 셀룰로오스 구체에 분무하여 듀테트라베나진 코팅된 입자를 생성한다. 듀테트라베나진 코팅된 입자의 제1 부분은 그대로 남아 있다(즉, 속방형 집단); 제2 부분은 서방형 코팅(셀룰로오스 아세테이트의 혼합물))으로 더 코팅한다. 서방형 입자는 구아검과 에틸셀룰로오스의 혼합물로 더 코팅한다.
속방형 입자 및 서방형 입자는 캡슐 쉘에 충전한다. 충전된 캡슐의 용출은 10 dpm에서 USPIII 장치에서 수행한다. 장치의 pH 값은 GI의 pH를 기준으로 선택된다. pH 구배는 0.1N HCl에서 0-1시간, 인산염 완충액 pH 6.8에서 1시간 - 3시간 및 인산염 완충액 pH 7.2에서 3시간 - 6 시간이었다. 샘플은 1, 2, 3, 4, 5 및 6시간 시점에서 수집한다.
실시예
5: 서방형 제형
밀링 후, 락토오스, 만니톨 또는 이들의 혼합물의 용액을 제조하여 미분화된 활성 물질에 첨가하고 에어 믹서를 사용하여 30분 동안 혼합한다. 생성된 듀테트라베나진 분산액을 Glatt 유동층 코터를 사용하여 미세결정질 셀룰로오스 구체에 분무하여 듀테트라베나진 코팅된 입자를 생성한다. 듀테트라베나진 코팅된 입자는 서방형 코팅(셀룰로오스 아세테이트의 혼합물)으로 더 코팅한다. 서방형 입자는 제2 듀테트라베나진 분산액으로 더 코팅한다. 서방형 입자는 제2 서방형 코팅(셀룰로오스 아세테이트의 혼합물)으로 더 코팅한다. 서방형 입자는 구아검과 에틸셀룰로오스의 혼합물로 더 코팅한다.
서방형 입자를 캡슐 쉘에 충전한다. 충전된 캡슐의 용출은 10 dpm에서 USPIII 장치에서 수행한다. 장치의 pH 값은 GI의 pH를 기준으로 선택된다. pH 구배는 0.1N HCl에서 0-1시간, 인산염 완충액 pH 6.8에서 1시간 - 3시간 및 인산염 완충액 pH 7.2에서 3시간 - 6 시간이었다. 샘플은 1, 2, 3, 4, 5 및 6시간 시점에서 수집한다.
실시예
6 - 단일 용량 생체이용률 평가
듀테트라베나진을 함유하는 미립자 제형은 실시예 1에 개시된 바와 같이, 제조하고, 단일 용량 약동학 연구에서 연구한다.
1차 목표는 금식 상태하에 12시간 간격으로 2회(bid) 투여되는 단일 12 mg Austedo® 정제와 비교하여 미립자 제형(Test)의 1일 1회 단일 투여 후 듀테트라베나진 및 중수소화 α- 및 β- 디히드로테트라베나진(deuHTBZ) 대사산물의 비교 생체이용률(BA)을 평가하는 것이다.
연구 집단 및 대상의 수: 연구에는 건강한 남녀 금연 대상을 포함한다.
대상 참여 기간: 연구에는 2-4주의 스크리닝 기간(기간 1), 시험 제형(Test) 및 참조 제제(Ref)를 사용한 공개 라벨 치료 기간(기간 2), 및 적어도 1일 후의 후속 방문(기간 3)이 포함된다.
치료:
치료 순서 A:
1 일차 - Test의 투여.
2-3 일차 - 적어도 6시간 Test를 휴약한 후 Ref를 투여한다.
치료 순서 B:
1 일차 - Ref의 투여
2-3 일차 - 적어도 6시간 Ref를 휴약한 후 Test를 투여한다.
1차 목표는 하기 파라미터를 사용하여 해결하였다:
- 최대 관찰 농도(Cmax)
- 시간 0부터 마지막 측정 가능한 혈장 농도의 시간(AUC0-t)까지의 혈장 농도-시간 아래 면적(AUC)
- 무한대로 외삽된 AUC(AUC0-∞)
- 시간 0부터 투여 후 24시간까지의 AUC(AUC0-24h)
분석
사다리꼴 규칙을 사용하여 AUC0-t, AUC0-∞, 및 AUC0-24h를 계산한다. Cmax, AUC0-t, AUC0-∞ 및 AUC0-24h 데이터는 통계분석 전에 자연 로그 변환시킨다. 치료 간 Cmax, AUC0-t, AUC0-∞ 및 AUC0-24h의 비교(T2A 대 R)는 순서, 기간, 치료군, 및 순서 내에서 대상의 무작위 효과에 대한 고정 효과 항이 있는 별도의 파라메트릭 분산 분석(ANOVA) 모델을 사용하여 수행될 것이다. 참조 제제(Ref)와 시험 제제(Test) 간의 차이는 로그 변환된 Cmax, AUC0-t, AUC0-∞ 및 AUC0-24h에 대한 ANOVA로부터의 최소 제곱 평균을 근거로 Test/Ref 비에 대한 90% 신뢰 구간을 구성하여 평가될 것이다. 로그 스케일의 ANOVA로부터 추정된 치료 차이 및 관련된 90% 신뢰 구간을 역변환하여 치료 군 간의 기하 평균의 추정 비 및 이 비에 대한 90% 신뢰 구간을 얻을 것이다.
결과
Test 제형의 1일 1회 용량은 Ref에 대해 관찰된 유사한 deuHTBZ 혈장 농도를 제공한다. 본원에 개시된 다중미립자 제형은 1일 1회 투여되며 AUSTEDO의 치료 효과와 유사한 치료 효과를 제공하고 또한 안전성 문제도 없다.
실시예
6 A
- 단일 용량 생체이용률 평가
듀테트라베나진을 함유하는 미립자 제형은 실시예 4 및/또는 5에 개시된 바와 같이 제조하고, 단일 용량 약동학 연구에서 연구한다.
1차 목표는 금식 상태하에 12시간 간격으로 2회(bid) 투여되는 단일 12 mg Austedo®정제와 비교하여 12시간 간격으로 2회(bid) 투여되는 12 mg 미립자 제형(Test)의 단일 투여 후 듀테트라베나진 및 중수화된 α- 및 β- 디히드로테트라베나진(deuHTBZ) 대사산물의 비교 생체이용률(BA)을 평가하는 것이다.
연구 집단 및 대상의 수: 연구에는 건강한 남녀 금연 대상을 포함한다.
대상 참여 기간: 연구에는 2-4주의 스크리닝 기간(기간 1), 시험 제형(Test) 및 참조 제제(Ref)를 사용한 공개 라벨 치료 기간(기간 2), 및 적어도 1일 후의 후속 방문(기간 3)이 포함된다.
치료:
치료 순서 A:
1 일차 - Test의 투여.
2-3 일차 - 적어도 6시간 Test를 휴약한 후 Ref를 투여한다.
치료 순서 B:
1 일차 - Ref의 투여
2-3 일차 - 적어도 6시간 Ref를 휴약한 후 Test를 투여한다.
1차 목표는 하기 파라미터를 사용하여 해결하였다:
- 최대 관찰 농도(Cmax)
- 시간 0부터 마지막 측정 가능한 혈장 농도의 시간(AUC0-t)까지의 혈장 농도-시간 아래 면적(AUC)
- 무한대로 외삽된 AUC(AUC0-∞)
- 시간 0부터 투여 후 24시간까지의 AUC(AUC0-24h)
분석
사다리꼴 규칙을 사용하여 AUC0-t, AUC0-∞ 및 AUC0-24h를 계산한다. Cmax, AUC0-t, AUC0-∞ 및 AUC0-24h 데이터는 통계분석 전에 자연 로그 변환시킨다. 치료 간 Cmax, AUC0-t, AUC0-∞ 및 AUC0-24h의 비교(T2A 대 R)는 순서, 기간, 치료군, 및 순서 내에서 대상의 무작위 효과에 대한 고정 효과 항이 있는 별도의 파라메트릭 분산 분석(ANOVA) 모델을 사용하여 수행될 것이다. 참조 제제(Ref)와 시험 제제(Test) 간의 차이는 로그 변환된 Cmax, AUC0-t, AUC0-∞ 및 AUC0-24h에 대한 ANOVA로부터의 최소 제곱 평균을 근거로 Test/Ref 비에 대한 90% 신뢰 구간을 구성하여 평가될 것이다. 로그 스케일의 ANOVA로부터 추정된 치료 차이 및 관련된 90% 신뢰 구간을 역변환하여 치료 군 간의 기하 평균의 추정 비 및 이 비에 대한 90% 신뢰 구간을 얻을 것이다.
결과
Test 제형의 1일 2회 용량은 Ref에 대해 관찰된 유사한 deuHTBZ 혈장 농도를 제공한다. 본원에 개시된 다중미립자 제형은 1일 2회 투여되며 AUSTEDO의 치료 효과와 유사한 치료 효과를 제공하고 또한 안전성 문제도 없다.
실시예
7 - 다중 용량 생체이용률 평가
24 mg의 듀테트라베나진을 함유하는 다중미립자 제형을 실시예 1에 개시된 바와 같이 제조하였고, 건강한 지원자에서 공개 라벨, 무작위, 다중 용량, 양방향 교차 연구로 연구한다.
1차 목표는 금식 또는 섭식 상태하에 Ref의 bid 투여와 비교하여 Test의 1일 1회(qd) 투여에 대한 생물학적 동등성(BE: bioequivalence)을 평가하는 것이다.
치료는 1일 1회 Test의 7일 반복 투약 대 bid로 Ref의 7일 반복 투약을 포함한다.
듀테트라베나진 및 deuHTBZ에 대한 AUCt, Cmax, tmax, Cmin, Cav 를 정상 상태에서 분석한다.
결과
Test의 다중 투약은 정상 상태에서 Ref에 필적하는 PK 파라미터를 갖는다. 따라서, 안전성 우려 없이 1일 1회 투여로 유사한 효능 반응이 예상된다.
실시예
7A ― 다중 용량 생체이용률 평가
12 mg의 듀테트라베나진을 함유하는 다중미립자 제형을 실시예 4 및/또는 5에 개시된 바와 같이 제조하였고, 건강한 지원자에서 공개 라벨, 무작위, 다중 용량, 양방향 교차 연구로 연구한다.
1차 목표는 금식 또는 섭식 상태하에 Ref의 bid 투여와 비교하여 Test의 1일 2회(bid) 투여에 대한 생물학적 동등성(BE)을 평가하는 것이다.
치료는 1일 1회 Test의 7일 반복 투약 대 bid로 Ref의 7일 반복 투약을 포함한다.
듀테트라베나진 및 deuHTBZ에 대한 AUCt, Cmax, tmax, Cmin, Cav 를 정상 상태에서 분석한다.
결과
Test의 다중 투약은 정상 상태에서 Ref에 필적하는 PK 파라미터를 갖는다. 따라서, 안전성 우려 없이 1일 2회 투여로 유사한 효능 반응이 예상된다.
실시예
8: 식품 효과 연구
24 mg 듀테트라베나진을 함유하는 다중미립자 제형을 실시예 1에 개시된 바와 같이 제조하고, 공개 라벨, 무작위, 양방향 교차 연구로 연구하여 24 mg의 1일 1회(qd) 다중미립자 제제의 단일 투여 후 금식 상태와 비교하여 섭식 상태에서 듀테트라베나진 및 deuHTBZ의 비교 생체이용률을 평가한다.
치료는 하기를 포함한다:
A - 24 mg의 1일 1회(qd) 다중미립자 제제는 적어도 10시간의 하룻밤 금식 후 물과 함께 단일 경구 용량으로 제공된다.
B - 24 mg의 1일 1회(qd) 다중미립자 제제는 적어도 10시간의 하룻밤 금식 후 투여되는 표준화된 고칼로리, 고지방 아침 식사 시작 후 30분에 물과 함께 단일 경구 용량으로 제공된다.
대상은 적어도 6일 휴약 기간으로 치료 A/B를 받을 것이다.
듀테트라베나진 및 deuHTBZ에 대한 AUCt, Cmax, tmax, Cmin, Cav가 분석될 것이다.
결과
식품과 함께 또는 식품 없이 단일 투여 후 듀테트라베나진 및 deuHTBZ의 유사한 혈장 농도는 다중미립자 제형이 식품에 관계없이 투여될 수 있음을 나타낸다.
실시예
8A: 식품 효과 연구
12 mg 듀테트라베나진을 함유하는 다중미립자 제형을 실시예 4 및/또는 5에 개시된 바와 같이 제조하고, 공개 라벨, 무작위, 양방향 교차 연구로 연구하여 12 mg의 1일 2회(bid) 다중미립자 제제의 단일 투여 후 금식 상태와 비교하여 섭식 상태에서 듀테트라베나진 및 deuHTBZ의 비교 생체이용률을 평가한다.
치료는 하기를 포함한다:
A - 12 mg의 1일 2회(bid) 다중미립자 제제는 적어도 10시간의 하룻밤 금식 후 물과 함께 제공된다.
B - 12 mg의 1일 2회(bid) 다중미립자 제제는 적어도 10시간의 하룻밤 금식 후 투여되는 표준화된 고칼로리, 고지방 아침 식사 시작 후 30분에 물과 함께 제공된다.
대상은 적어도 6일 휴약 기간으로 치료 A/B를 받을 것이다.
듀테트라베나진 및 deuHTBZ에 대한 AUCt, Cmax, tmax, Cmin, Cav가 분석될 것이다.
결과
식품과 함께 또는 식품 없이 투여 후 듀테트라베나진 및 deuHTBZ의 유사한 혈장 농도는 다중미립자 제형이 식품에 관계없이 투여될 수 있다는 것을 보여준다.
실시예
9: 알코올 용액에서의 시험관내
용
출 연구
24 mg 듀테트라베나진을 함유하는 다중미립자 제형을 실시예 1에 개시된 바와 같이 제조하고, 약물 방출에 대해 시험하여 0.1N HC1 배지 및 0.1N HC1 + 5% 에탄올, 0.1N HC1 + 10% 에탄올, 0.1N HC1 + 20% 에탄올 및 0.1N HC1 + 40% 에탄올 배지에서의 용출 유사성을 평가한다.
결과
본 발명의 제형에 대한 0%-40% 알코올 배지에서의 약물 방출에는 차이가 없다. 24 mg의 듀테트라베나진을 함유하는 제형은 실시예 1에 개시된 바와 같이 제조하고, 초기 용량 덤핑 없이 듀테트라베나진의 서방형을 나타내며, 8시간 초과의 기간에 걸쳐 약물 방출을 유지한다.
명세서에 언급된 모든 특허, 특허 출원, 및 간행물은 본 발명이 속하는 당업자의 수준을 나타낸다. 모든 특허, 특허 출원, 및 간행물은 각각의 개별 간행물이 참조에 의해 통합되는 것으로 구체적이고 개별적으로 표시된 것과 동일한 범위까지 본원에 참조로 포함된다. 본원에서 적합하게 예시적으로 기술된 발명은 본원에 구체적으로 개시되지 않은 임의의 요소(들) 없이 실시될 수 있다. 따라서, 예를 들어, 본원의 각 경우에 용어 "포함하는", "본질적으로 구성되는" 및 "구성되는"은 다른 두 용어 중 하나로 대체될 수 있다. 이용된 용어 및 표현은 제한이 아닌 기술의 용어로서 사용되는 것이며, 이러한 용어 및 표현을 사용함에 있어 나타내고 기술된 특징의 임의의 균등물 또는 이의 일부를 배제하려는 의도는 없지만, 특허 청구된 발명의 범위 내에서 다양한 변형이 가능하다는 것은 인정된다. 따라서, 본 발명이 바람직한 실시양태 및 임의의 특징에 의해 구체적으로 개시되었지만, 본원에 개시된 개념의 변형 및 변화가 당업자에 의해 이용될 수 있으며, 이러한 변형 및 변화가 첨부된 청구범위에 의해 정의된 바와 같이 본 발명의 범위 내에 있는 것으로 간주 된다는 것이 이해되어야 한다.
전술한 실시양태에 대하여, 본원에 개시된 각각의 실시양태는 다른 개시된 실시양태 각각에 적용 가능한 것으로 고려된다. 예를 들어, 방법 실시양태에 인용된 요소는 본원에서 기술된 약학적 조성물, 패키지, 및 용도 실시양태에서 사용될 수 있고 그 반대도 마찬가지로 가능하다.
양태
1. 서방형 비드의 집단을 포함하는, 듀테트라베나진의 1일 1회 투여를 위한 제어 방출형 경구 제형(controlled release oral dosage form)으로서, 서방형 비드가
제1 양의 미분화된 듀테트라베나진 및 제1 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하고,
pH 비의존성 중합체 코트, pH 의존성 중합체 코트, 또는 pH 의존성 중합체 코트로 더 코팅된 pH 비의존성 중합체 코트로부터 선택된 제1 코트를 더 포함하는
코어를 포함하는 것인 제형.
2. 제1 양태에 있어서, 코어가
a) 제1 양의 미분화된 듀테트라베나진 및 제1 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 속방형 과립, 속방형 펠릿 또는 속방형 정제; 또는
b) 제1 양의 미분화된 듀테트라베나진 및 제1 약제학적으로 허용 가능한 부형제로 코팅된 불활성 입자
를 포함하는 것인 제형.
3. 양태 1 또는 2에 있어서, 서방형 비드가 제1 코트의 상단부에 제2 양의 미분화된 듀테트라베나진 및 제2 약제학적으로 허용 가능한 부형제로 더 코팅된 것인 제형.
4. 양태 3에 있어서, 서방형 비드가 제2 양의 미분화된 듀테트라베나진 및 제2 약제학적으로 허용 가능한 부형제의 상단부에 pH 비의존성 중합체 코트, pH 의존성 중합체 코트 또는 pH 의존성 중합체 코트로 더 코팅된 pH 비의존성 중합체 코트로부터 선택된 제2 코트로 더 코팅되는 것인 제형.
5. 양태 1 내지 4 중 어느 한 양태에 있어서, 속방형 비드의 집단을 더 포함하고, 속방형 비드의 집단이
a) 속방형 양의 미분화된 듀테트라베나진 및 속방형 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 속방형 과립, 속방형 펠릿 또는 속방형 정제; 또는
b) 속방형 양의 미분화된 듀테트라베나진 및 속방형 약제학적으로 허용 가능한 부형제로 코팅된 불활성 입자
를 포함하는 것인 제형.
6. 양태 1 내지 5 중 어느 한 양태에 있어서, 제1 양의 미분화된 듀테트라베나진 및/또는 약제학적으로 허용 가능한 부형제 및 제2 양의 미분화된 듀테트라베나진 및/또는 약제학적으로 허용 가능한 부형제 및 속방형 양의 미분화된 듀테트라베나진 및/또는 속방형 약제학적으로 허용 가능한 부형제가 동일하거나, 또는
제1 양의 듀테트라베나진 및/또는 약제학적으로 허용 가능한 부형제 및 제2 양의 미분화된 듀테트라베나진 및/또는 약제학적으로 허용 가능한 부형제 및 속방형 양의 미분화된 듀테트라베나진 및/또는 속방형 약제학적으로 허용 가능한 부형제가 상이한 것인 제형.
7. 양태 1 내지 6 중 어느 한 양태에 있어서, 제1 양의 미분화된 듀테트라베나진 및 제1 약제학적으로 허용 가능한 부형제 및 제2 양의 미분화된 듀테트라베나진 및 제2 약제학적으로 허용 가능한 부형제 및 속방형 양의 미분화된 듀테트라베나진 및 속방형 약제학적으로 허용 가능한 부형제에서 약제학적으로 허용 가능한 부형제가 동일하거나 또는
제1 양의 미분화된 듀테트라베나진 및 제1 약제학적으로 허용 가능한 부형제 및 제2 양의 미분화된 듀테트라베나진 및 제2 약제학적으로 허용 가능한 부형제 및 속방형 양의 미분화된 듀테트라베나진 및 속방형 약제학적으로 허용 가능한 부형제에서 약제학적으로 허용 가능한 부형제가 상이한 것인 제형.
8. 양태 1 내지 7 중 어느 한 양태에 있어서, 미분화된 듀테트라베나진이 0.05 내지 100 미크론, 또는 1 내지 30 미크론, 또는 5 내지 25 미크론의 중간 입자 크기를 갖는 것인 제형.
9. 양태 8에 있어서, 미분화된 듀테트라베나진이 약 10 내지 약 15 미크론의 D90을 특징으로 하는 입자 크기 분포를 갖는 것인 제형.
10. 양태 8에 있어서, 미분화된 듀테트라베나진이 약 10 내지 약 20 미크론의 D50을 특징으로 하는 입자 크기 분포를 갖는 것인 제형.
11. 양태 8에 있어서, 미분화된 듀테트라베나진이 3 미크론 이하의 D10을 특징으로 하는 입자 크기 분포를 갖는 것인 제형.
12. 양태 8에 있어서, 미분화된 듀테트라베나진이 15 미크론 이하의 D90, 약 10 내지 약 20 미크론의 D50 및 3 미크론 이하의 D10을 특징으로 하는 입자 크기 분포를 갖는 것인 제형.
13. 양태 1 내지 12 중 어느 한 양태에 있어서, 미분화된 듀테트라베나진이 독립적으로 서방형 비드의 코어 또는 속방형 비드의 중량의 5 중량% - 80 중량%, 또는 10 중량% - 80 중량%, 또는 10 중량% - 70 중량%, 20 중량% - 60 중량%, 5 중량% - 30 중량%, 또는 50중량% - 80 중량%의 농도로 제1 양의 미분화된 듀테트라베나진 또는 제2 양의 미분화된 듀테트라베나진에 또는 속방형 양에 존재하는 것인 양태 1 내지 양태 12 중 어느 하나의 제형.
14. 양태 1 내지 13 중 어느 한 양태에 있어서, 제1 약제학적으로 허용 가능한 부형제 또는 제2 약제학적으로 허용 가능한 부형제 또는 속방형 약제학적으로 허용 가능한 부형제가 독립적으로 산화방지제, 결합제, 충전제, 계면활성제, 소포제 또는 이들의 조합 중 어느 하나를 포함하는 것인 제형.
15. 양태 14에 있어서, 제1 약제학적으로 허용 가능한 부형제 또는 제2 약제학적으로 허용 가능한 부형제 또는 속방형 약제학적으로 허용 가능한 부형제가 독립적으로 바람직하게는 수불용성 산화방지제인 산화방지제를 포함하는 것인 제형.
16. 양태 15에 있어서, 수불용성 산화방지제가 부틸화 히드록시톨루엔(BHT), 부틸화 히드록시아니솔(BHA), 프로필 갈레이트, 6-에톡시-1,2-디히드로-2,2,4-트리메틸퀴놀린(에톡시퀸), 노르디히드로구아이아레트산(NDGA), 소듐 메타비술파이트(SMB), 토코페롤 및 이들의 조합으로 구성되는 군으로부터 선택되는 것인 제형.
17. 양태 16에 있어서, 수불용성 산화방지제가 부틸화 히드록시톨루엔(BHT), 부틸화 히드록시아니솔(BHA) 또는 이들의 조합을 포함하는 것인 제형.
18. 양태 15 내지 17 중 어느 한 양태에 있어서, 제1 약제학적으로 허용 가능한 부형제 또는 제2 약제학적으로 허용 가능한 부형제 또는 속방형 약제학적으로 허용 가능한 부형제가 독립적으로 코어 또는 서방형 비드 또는 속방형 비드의 중량의 0.1 중량% - 1.0 중량%의 농도로 수불용성 산화방지제를 포함하는 것인 제형.
19. 양태 14 내지 제18 중 어느 한 양태에 있어서, 제1, 제2 또는 속방형 약제학적으로 허용 가능한 부형제가 결합제를 포함하는 것인 제형.
20. 양태 19에 있어서, 결합제가 수용성 결합체, 수불용성 결합체 또는 이들의 조합을 포함하는 것인 제형.
21. 양태 20에 있어서, 결합제가 히드록시프로필 셀룰로오스, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스, 폴리비닐 피롤리돈, 폴리비닐 알코올, 폴리아크릴산 중합체, 폴리에테르, 천연 또는 합성 탄수화물 중합체, 또는 이들의 조합을 포함하는 수용성 결합제인 제형.
22. 양태 19 또는 20에 있어서, 결합제가 크로스포비돈, 코포비돈, 미세결정질 셀룰로오스, 크로스카멜로오스 나트륨, 전분, 나트륨 전분 글리콜레이트, 콜로이드성 실리카, 실리카, 에틸 셀룰로오스, 락트산 중합체, 락트산 및 글루탐산 공중합체, 폴리비닐 아세테이트 또는 이들의 조합인 수불용성 중합체를 포함하는 것인 제형.
23. 양태 20 또는 21에 있어서, 결합제가 폴리에테르, 바람직하게는 PEG를 포함하는 것인 제형.
24. 양태 19 내지 23 중 어느 한 양태에 있어서, 제1 약제학적으로 허용 가능한 부형제 또는 제2 약제학적으로 허용 가능한 부형제 또는 속방형 약제학적으로 허용 가능한 부형제가 독립적으로 코어 또는 서방형 비드 또는 속방형 비드의 중량의 0.5 중량% - 10.0 중량%의 농도로 결합제를 포함하는 것인 제형.
25. 양태 14 내지 23 중 어느 한 양태에 있어서, 제1, 제2 또는 속방형 약제학적으로 허용 가능한 부형제가 사카라이드, 디사카라이드, 폴리사카라이드, 폴리알코올, 미세결정질 셀룰로오스, 천연 및 합성 검, 전호화 전분, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로오스 유도체, 이염기성 인산칼슘, 카올린, 무기염, 탄산칼슘, 중탄산나트륨, 탄산나트륨, 및 이들의 조합으로 구성되는 군으로부터 선택된 충전제를 포함하는 것인 제형.
26. 양태 25에 있어서, 충전제가 미세결정질 셀룰로오스, 사카라이드, 폴리알코올 또는 이들의 조합을 포함하고;
상기 사카라이드가 바람직하게는 락토오스 일수화물을 포함하고, 상기 폴리알코올이 바람직하게는 만니톨을 포함하는 것인 제형.
27. 양태 25 또는 26에 있어서, 제1 약제학적으로 허용 가능한 부형제 또는 제2 약제학적으로 허용 가능한 부형제 또는 속방형 약제학적으로 허용 가능한 부형제가 독립적으로 코어 또는 서방형 비드 또는 속방형 비드의 중량의 5.0 - 50.0 중량%의 농도로 충전제를 포함하는 것인 제형.
28. 양태 14 내지 27 중 어느 한 앙태에 있어서, 제1, 제2 또는 속방형 약제학적으로 허용 가능한 부형제가 계면활성제를 포함하는 것인 제형.
29. 양태 28에 있어서, 계면활성제가 소듐 라우릴 술페이트, 소듐 도데실 술페이트, 소듐 라우레스 술페이트, 도큐세이트 나트륨, 폴리소르베이트, 트윈, 폴리옥시에틸렌 15 히드록시 스테아레이트, 폴리옥시에틸렌 피마자유 유도체, 폴리옥시에틸렌 스테아레이트, 소르비탄 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌 알킬 에테르, 폴리옥시에틸렌 노닐페놀 에테르 또는 이들의 조합을 포함하는 것인 제형.
30. 양태 28 또는 29에 있어서, 제1 약제학적으로 허용 가능한 부형제, 제2 약제학적으로 허용 가능한 부형제 또는 속방형 약제학적으로 허용 가능한 부형제가 독립적으로 코어 또는 서방형 비드 또는 속방형 비드의 중량의 2.0 중량% - 12.0 중량%의 농도로 계면활성제를 포함하는 것인 제형.
31. 양태 14 내지 30 중 어느 한 항에 있어서, 제1, 제2 또는 속방형 약제학적으로 허용 가능한 부형제가 소포제를 포함하는 것인 제형.
32. 양태 31에 있어서, 소포제가 불용성 오일, 폴리디메틸실록산 및 기타 실리콘, 특정 알코올, 스테아레이트, 글리콜 및 이들의 조합, 바람직하게는 시메티콘, 디메티콘, 틸락타아제 또는 페퍼민트 오일을 포함하는 것인 제형.
33. 양태 31 또는 32에 있어서, 제1 약제학적으로 허용 가능한 부형제, 제2 약제학적으로 허용 가능한 부형제 또는 속방형 약제학적으로 허용 가능한 부형제가 독립적으로 코어 또는 서방형 비드 또는 속방형 비드의 중량의 0.3 중량% - 3.0 중량%의 농도로 소포제를 포함하는 것인 제형.
34. 양태 1 내지 33 중 어느 한 양태에 있어서, 서방형 비드가 코어를 코팅하는 제1 및 임의로 제2 pH 비의존성 중합체 코트를 포함하는 것인 제형.
35. 양태 34에 있어서, 제1 및/또는 제2 pH 비의존성 중합체 코트가 독립적으로 셀룰로오스 아세테이트, 셀룰로오스 아세테이트의 혼합물, 셀룰로오스 아세테이트 및 폴리에틸렌 글리콜, 에틸셀룰로오스, 또는 에틸셀룰로오스와 폴리에틸렌 글리콜의 혼합물을 포함하는 것인 제형.
36. 양태 35에 있어서, 제1 및/또는 제2 pH 비의존성 중합체 코트가 셀룰로오스 아세테이트를 포함하는 것인 제형.
37. 양태 36에 있어서, 제1 및/또는 제2 pH 비의존성 중합체 코트가 셀룰로오스 아세테이트 NF 398-10과 셀룰로오스 아세테이트 320S의 혼합물을 포함하는 것인 제형.
38. 양태 34 내지 37 중 어느 한 항에 있어서, pH 비의존성 중합체 코트가 에틸셀룰로오스와 폴리에틸렌 글리콜의 혼합물을 포함하는 것인 제형.
39. 양태 1 내지 33 중 어느 한 항에 있어서, 서방형 비드가 코어를 코팅하는 제1 및 임의로 제2 pH 의존성 중합체 코트를 포함하는 것인 제형.
40. 양태 34 내지 38 중 어느 한 항에 있어서, 서방형 비드가 제1 및/또는 제2 pH 비의존성 중합체 코트를 코팅하는 제1 및/또는 제2 pH 의존성 중합체 코트를 포함하는 것인 제형.
41. 양태 39 또는 40에 있어서, 제1 및/또는 제2 pH 의존성 중합체 코트가 약 5.0-7.0의 pH에서 용출되도록 제제화된 것인 제형.
42. 양태 41에 있어서, 제1 및/또는 제2 pH 의존성 중합체 코트가 메타크릴산-에틸 아크릴레이트 공중합체, 히드록시프로필메틸 셀룰로오스 프탈레이트(HPMCP), 알기네이트, 카르복시메틸셀룰로오스, 또는 이들의 조합을 포함하는 것인 제형.
43. 양태 42에 있어서, 제1 및/또는 제2 pH 의존성 중합체 코트가 메타크릴산-에틸 아크릴레이트 공중합체를 포함하는 것인 제형
44. 양태 39 또는 40에 있어서, 제1 및/또는 제2 pH 의존성 중합체 코트가 7.0 초과의 pH에서 용출되도록 제제화된 것인 제형.
45. 양태 44에 있어서, 제1 및/또는 제2 pH 의존성 중합체 코트가 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 프탈레이트, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 숙시네이트, 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트, pH 민감성 메타크릴산-메틸 메타크릴레이트 공중합체, 폴리에테르, 셸락, 또는 이들의 조합을 포함하는 것인 양태 44의 제형.
46. 양태 45에 있어서, 제1 및/또는 제2 pH 의존성 중합체 코트가 메타크릴산-메틸 메타크릴레이트 공중합체를 포함하는 것인 제형.
47. 양태 34 내지 46 중 어느 한 양태에 있어서, 제1 및/또는 제2 pH 비의존성 중합체 코트 또는 제1 및/또는 제2 pH 의존성 중합체 코트가 약제학적으로 허용 가능한 가소제를 더 포함하는 것인 제형.
48. 양태 47에 있어서, 가소제가 트리에틸 시트레이트(TEC), 트리아세틴, 아세틸 트리부틸 시트레이트, 아세틸 트리에틸 시트레이트, 글리세린, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 모노메틸 에테르, 프로필렌 글리콜, 소르비톨 소르비탄 용액, 피마자유, 디아세틸화 모노글리세리드, 디부틸 세바케이트, 디에틸 프탈레이트 또는 이들의 조합을 포함하는 것인 양태 47의 제형.
49. 양태 48에 있어서, 가소제가 트리에틸 시트레이트를 포함하는 것인 제형.
50. 양태 34 내지 49 중 어느 한 양태에 있어서, 제1 및/또는 제2 pH 비의존성 중합체 코트 또는 제1 및/또는 제2 pH 의존성 중합체 코트가 서방형 비드의 중량의 15.0 중량% - 50.0 중량%의 농도로 서방형 비드에 존재하는 것인 제형.
51. 양태 34 내지 49 중 어느 한 양태에 있어서, pH 비의존성 중합체 코트 또는 pH 의존성 중합체 코트가 서방형 비드의 중량의 20.0 중량% - 40.0 중량%의 농도로 서방형 비드 상에 존재하는 것인 제형.
52. 양태 1 내지 51 중 어느 한 양태에 있어서, 제형이 총 6 mg-72 mg의 미분화된 듀테트라베나진을 포함하는 것인 제형.
53. 양태 52에 있어서, 제형이 총 6 mg, 또는 12 mg, 또는 18 mg, 또는 24 mg, 또는 30 mg, 또는 36 mg, 또는 42 mg, 또는 48 mg의 미분화된 듀테트라베나진을 포함하는 것인 제형.
54. 양태 1 내지 4 또는 양태 8 내지 53 중 어느 한 양태에 있어서, 서방형 비드의 집단으로 본질적으로 구성되는 제형.
55. 양태 54에 있어서, 서방형 비드의 집단이
a) 제1 양의 미분화된 듀테트라베나진 및 제1 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 코어로서, 약제학적으로 허용 가능한 부형제가 부틸화 히드록시아니솔 및 부틸화 히드록시톨루엔 NF를 포함하는 산화방지제, 히드록시프로필 셀룰로오스를 포함하는 수용성 결합제, 시메티콘을 포함하는 소포제, 락토오스 일수화물, 만니톨, 중탄산나트륨 및 이들의 혼합물을 포함하는 충전제, 및 소듐 라우릴 술페이트를 포함하는 계면활성제를 포함하는 것인 코어,
b) 코어를 코팅하는 제1 pH 비의존성 중합체 코트
를 포함하고, 임의로
c) 제1 pH 비의존성 중합체 코트를 코팅하는 제2 양의 미분화된 듀테트라베나진 및 제2 약제학적으로 허용 가능한 부형제 코트
를 더 포함하며, 임의로
d) 제2 양의 미분화된 듀테트라베나진 및 제2 약제학적으로 허용 가능한 부형제 코트를 코팅하는 제2 pH 비의존성 중합체 코트
를 더 포함하고, 임의로
e) 캡슐 쉘 또는 약제학적 사세트 패키징
을 더 포함하는 것인 제형.
56. 양태 55에 있어서, 코어가 a) 제1 양의 미분화된 듀테트라베나진 및 제1 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 속방형 과립, 속방형 펠릿 또는 속방형 정제, 또는 b) 제1 양의 미분화된 듀테트라베나진 및 제1 약제학적으로 허용 가능한 부형제로 코팅된 불활성 입자를 포함하는 것인 제형.
57. 양태 55 또는 56에 있어서, 제1 및/또는 제2 양의 pH 비의존성 중합체 코트가 독립적으로 에틸셀룰로오스, 폴리에틸렌 글리콜 및 트리아세틴을 포함하고, 임의로 포비돈을 더 포함하는 것인 제형.
58. 양태 55 또는 56에 있어서, 제1 및/또는 제2 양의 pH 비의존성 중합체 코트가 셀룰로오스 아세테이트를 포함하고, 임의로 폴리에틸렌 글리콜을 더 포함하는 것인 제형.
59. 양태 1 내지 53 중 어느 한 양태에 있어서, 서방형 비드의 집단을 포함하고, 속방형 비드의 집단을 더 포함하며, 속방형 비드가 a) 제1 양의 미분화된 듀테트라베나진 및 제1 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 속방형 과립, 속방형 펠릿 또는 속방형 정제, 또는 b) 제1 양의 미분화된 듀테트라베나진 및 제1 약제학적으로 허용 가능한 부형제로 코팅된 불활성 입자를 포함하는 것인 제형.
60. 양태 59에 있어서, 서방형 비드의 집단이
a) 제1 양의 미분화된 듀테트라베나진 및 제1 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 코어로서, 약제학적으로 허용 가능한 부형제가 부틸화 히드록시아니솔 및 부틸화 히드록시톨루엔 NF를 포함하는 산화방지제, 히드록시프로필 셀룰로오스를 포함하는 수용성 결합제, 시메티콘을 포함하는 소포제, 락토오스 일수화물, 만니톨, 중탄산나트륨 및 이들의 혼합물을 포함하는 충전제, 및 소듐 라우릴 술페이트를 포함하는 계면활성제를 포함하는 것인 코어,
b) 코어를 코팅하는 제1 양의 pH 의존성 중합체 코트
를 포함하고, 임의로
c) 제1 양의 pH 의존성 중합체 코트를 코팅하는 제2 양의 미분화된 듀테트라베나진 및 제2 약제학적으로 허용 가능한 부형제 코트
를 더 포함하며, 임의로
d) 제2 양의 미분화된 듀테트라베나진 및 제2 약제학적으로 허용 가능한 부형제 코트를 코팅하는 제2 양의 pH 의존성 중합체 코트
를 더 포함하고, 임의로
e) 캡슐 쉘 또는 약제학적 사세트 패키징
을 더 포함하는 것인 제형.
61. 양태 60에 있어서, 코어가 a) 제1 양의 미분화된 듀테트라베나진 및 제1 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 속방형 과립, 속방형 펠릿 또는 속방형 정제, 또는 b) 제1 양의 미분화된 듀테트라베나진 및 제1 약제학적으로 허용 가능한 부형제로 코팅된 불활성 입자를 포함하는 것인 제형.
62. 양태 60 또는 61에 있어서, 제1 및/또는 제2 양의 pH 의존성 중합체 코트가 메타크릴산-에틸 아크릴레이트 공중합체, 히드록시프로필메틸 셀룰로오스 프탈레이트(HPMCP), 알기네이트, 카르복시메틸셀룰로오스, 또는 이들의 조합을 포함하는 것인 제형.
63. 양태 62에 있어서, 제1 및/또는 제2 양의 pH 의존성 중합체 코트가 메타크릴산-에틸 아크릴레이트 공중합체를 포함하는 것인 제형.
64. 양태 61 또는 62에 있어서, 제1 및/또는 제2 양의 pH 의존성 중합체 코트가 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 프탈레이트, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 숙시네이트, 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트, pH 민감성 메타크릴산-메틸 메타크릴레이트 공중합체, 폴리에테르, 셸락, 또는 이들의 조합을 포함하는 것인 제형.
65. 양태 64에 잇어서, 제1 및 또는 제2 양의 pH 의존성 중합체 코트가 메타크릴산-메틸 아크릴레이트 공중합체를 포함하는 것인 제형.
66. 양태 59에 있어서, 양태 61 또는 양태 62의 서방형 비드의 집단을 포함하는 제형.
67. 양태 59에 있어서, 양태 63 또는 양태 64의 서방형 비드의 집단을 포함하는 제형.
68. 양태 59에 있어서, 양태 61 또는 양태 62의 서방형 비드의 집단을 포함하고; 양태 63 또는 양태 64의 서방형 비드의 집단을 더 포함하는 제형.
69. 양태 1 내지 68 중 어느 한 양태에 있어서, 캡슐 또는 약제학적 사세트 패키지의 형태인 제형.
70. 양태 1 내지 69 중 어느 한 양태에 있어서, USPIII 용출 장치, pH 7.2에서 측정시, 약 50%의 미분화된 듀테트라베나진이 7시간 이내에 방출되는 것인 제형.
71. 양태 1 내지 70 중 어느 한 양태에 있어서, VMAT2 매개 장애의 치료에 사용하기 위한 제형.
72. VMAT2 매개 장애를 치료하는 방법으로서, VMAT2 매개 장애의 치료를 필요로 하는 환자에게 양태 1 내지 70 중 어느 한 양태의 제어 방출형 제형을 경구 투여하는 것을 포함하는 방법.
73. 양태 71 또는 72에 있어서, VMAT2 매개 장애가 운동과다 운동 장애인 제형 또는 방법.
74. 양태 73에 있어서, 운동과다 운동 장애가 만성 운동과다 운동 장애인 제형 또는 방법.
75. 양태 74에 있어서, 만성 운동과다 운동 장애가 헌팅턴병과 관련된 무도병, 지연성 운동이상증, 및 뇌성마비에서의 운동이상증으로부터 선택되는 것인 제형 또는 방법.
76. 양태 71 내지 75 중 어느 한 항에 있어서, 6 mg의 미분화된 듀테트라베나진을 포함하는 경구 제형의 단일 용량 투여가 약 90,000 내지 142,750 h*pg/mL의 기하 평균 AUC0-inf 및/또는 약 4,600 pg/mL 미만의 기하 평균 Cmax를 포함하는 총 α- 및 β- 디히드로듀테트라베나진에 대한 생체내 혈장 프로파일을 제공하는 것인 제형 또는 방법.
77. 양태 71 내지 75 중 어느 한 항에 있어서, 12 mg의 미분화된 듀테트라베나진을 포함하는 경구 제형의 단일 용량 투여가 약 180,000 내지 285,500 h*pg/mL의 기하 평균 AUC0-inf 및/또는 약 9,200 pg/mL 미만의 기하 평균 Cmax를 포함하는 총 α- 및 β- 디히드로듀테트라베나진에 대한 생체내 혈장 프로파일을 제공하는 것인 제형 또는 방법.
78. 양태 71 내지 75 중 어느 한 항에 있어서, 24 mg의 미분화된 듀테트라베나진을 포함하는 경구 제형의 단일 용량 투여가 약 360,000 내지 571,000 h*pg/mL의 기하 평균 AUC0-inf 및/또는 약 18,400 pg/mL 미만의 기하 평균 Cmax를 포함하는 총 α- 및 β- 디히드로듀테트라베나진에 대한 생체내 혈장 프로파일을 제공하는 것인 제형 또는 방법.
79. 양태 71 내지 75 중 어느 한 항에 있어서, 36 mg의 미분화된 듀테트라베나진을 포함하는 경구 제형의 단일 용량 투여가 약 540,000 내지 856,500 h*pg/mL의 기하 평균 AUC0-inf 및/또는 약 27,600 pg/mL 미만의 기하 평균 Cmax를 포함하는 총 α- 및 β- 디히드로듀테트라베나진에 대한 생체내 혈장 프로파일을 제공하는 것인 제형 또는 방법.
80. 양태 71 내지 75 중 어느 한 항에 있어서, 48 mg의 미분화된 듀테트라베나진을 포함하는 경구 제형의 단일 용량 투여가 약 720,000 내지 1,142,000 h*pg/mL의 기하 평균 AUC0-inf 및/또는 약 36,800 pg/mL 미만의 기하 평균 Cmax를 포함하는 총 α- 및 β- 디히드로듀테트라베나진에 대한 생체내 혈장 프로파일을 제공하는 것인 제형 또는 방법.
81. 양태 71 내지 75 중 어느 한 항에 있어서, 6 mg의 미분화된 듀테트라베나진을 포함하는 경구 제형의 투여가 정상 상태에서 약 102,500 내지 200,000 h*pg/mL의 기하 평균 AUC0-24 및/또는 정상 상태에서 약 10,000 pg/mL 미만의 평균 Cmax를 포함하는 총 α- 및 β- 디히드로듀테트라베나진에 대한 생체내 혈장 프로파일을 제공하는 것인 제형 또는 방법.
82. 양태 71 내지 75 중 어느 한 항에 있어서, 12 mg의 미분화된 듀테트라베나진을 포함하는 경구 제형의 투여가 정상 상태에서 약 205,000 내지 400,000 h*pg/mL의 기하 평균 AUC0-24 및/또는 정상 상태에서 약 20,000 pg/mL 미만의 평균 Cmax를 포함하는 총 α- 및 β- 디히드로듀테트라베나진에 대한 생체내 혈장 프로파일을 제공하는 것인 제형 또는 방법.
83. 양태 71 내지 75 중 어느 한 항에 있어서, 24 mg의 미분화된 듀테트라베나진을 포함하는 경구 제형의 투여가 정상 상태에서 약 400,000 내지 800,000 h*pg/mL의 기하 평균 AUC0 -24 및/또는 정상 상태에서 약 40,000 pg/mL 미만의 평균 Cmax를 포함하는 총 α- 및 β- 디히드로듀테트라베나진에 대한 생체내 혈장 프로파일을 제공하는 것인 제형 또는 방법.
84. 양태 71 내지 75 중 어느 한 항에 있어서, 36 mg의 미분화된 듀테트라베나진을 포함하는 경구 제형의 투여가 정상 상태에서 약 615,000 내지 1,200,000 h*pg/mL의 기하 평균 AUC0 -24 및/또는 정상 상태에서 약 60,000 pg/mL 미만의 평균 Cmax를 포함하는 총 α- 및 β- 디히드로듀테트라베나진에 대한 생체내 혈장 프로파일을 제공하는 것인 제형 또는 방법.
85. 양태 71 내지 75 중 어느 한 항에 있어서, 48 mg의 미분화된 듀테트라베나진을 포함하는 경구 제형의 투여가 정상 상태에서 약 800,000 내지 1,600,000 h*pg/mL의 기하 평균 AUC0 -24 및/또는 정상 상태에서 약 80,000 pg/mL 미만의 평균 Cmax를 포함하는 총 α- 및 β- 디히드로듀테트라베나진에 대한 생체내 혈장 프로파일을 제공하는 것인 제형 또는 방법.
86. 양태 1 내지 70 중 어느 한 양태의 서방형 비드의 코어 또는 양태 5 내지 70 중 어느 한 양태의 속방형 비드를 제조하는 방법으로서,
a) 제1 양의 미분화된 듀테트라베나진과 제1 약제학적으로 허용 가능한 부형제의 분산액을 제공하는 단계로서, 약제학적으로 허용 가능한 부형제가 산화방지제, 결합제, 소포제, 충전제, 및 계면활성제를 포함하는 것인 단계;
b) a)의 분산액으로부터 속방형 과립, 속방형 펠릿 또는 속방형 정제를 형성하는 단계; 또는 a)의 분산액으로 불활성 입자를 코팅하는 단계
를 포함하고, 이에 의해 속방형 비드 또는 서방형 비드의 코어를 각각 생성하는 것인 방법.
87. 양태 1 내지 70 중 어느 한 양태의 서방형 비드를 제조하는 방법으로서,
a) 코어를 제공하는 단계로서, 코어가 제1 양의 미분화된 듀테트라베나진 및 제1 약제학적으로 허용 가능한 부형제의 분산액을 포함하는 속방형 과립, 속방형 펠릿 또는 속방형 정제; 또는 제1 양의 미분화된 듀테트라베나진 및 제1 약제학적으로 허용 가능한 부형제의 분산액으로 코팅된 불활성 입자를 포함하는 것인 단계;
b) a)의 코어를 pH 비의존성 중합체 코팅, pH 의존성 중합체 코팅 또는 pH 비의존성 중합체 코팅 및 pH 의존성 중합체 코팅으로부터 선택된 제1 코트로 코팅하는 단계;
c) 임의로, 제1 코트를 제2 양의 미분화된 듀테트라베나진 및 제2 약제학적으로 허용 가능한 부형제 코트로 더 코팅하는 단계;
d) 임의로, c)의 비드를 pH 비의존성 중합체 코팅, pH 의존성 중합체 코팅 또는 pH 비의존성 중합체 코팅 및 pH 의존성 중합체 코팅으로부터 선택된 제2 코트로 더 코팅하는 단계
를 포함하고, 이에 의해 서방형 비드를 생성하는 것인 방법.
88. 양태 87에 있어서, 코어의 제조 방법이
a) 제1 양의 미분화된 듀테트라베나진과 제1 약제학적으로 허용 가능한 부형제의 분산액을 제공하는 단계로서, 약제학적으로 허용 가능한 부형제가 산화방지제, 결합제, 소포제, 충전제, 및 계면활성제를 포함하는 것인 단계;
b) a)의 분산액으로부터 속방형 과립, 속방형 펠릿 또는 속방형 정제를 형성하는 단계; 또는 a)의 분산액으로 불활성 입자를 코팅하는 단계
를 포함하고, 이에 의해 속방형 비드 또는 서방형 비드의 코어를 각각 생성하는 것인 방법.
89. 양태 86 내지 88 중 어느 한 양태에 있어서, 약제학적으로 허용 가능한 부형제가 부틸화 히드록시아니솔 및 부틸화 히드록시톨루엔 NF를 포함하는 산화방지제, 히드록시프로필 셀룰로오스를 포함하는 수용성 결합제, 시메티콘을 포함하는 소포제, 락토오스 일수화물, 만니톨, 중탄산나트륨 및 이들의 혼합물을 포함하는 충전제, 및 소듐 라우릴 술페이트를 포함하는 계면활성제를 포함하는 것인 방법.
90. 양태 86 내지 89 중 어느 한 양태에 있어서, 친수성 중합체와 소수성 중합체의 혼합물을 포함하는 필름 코트로 서방형 비드를 코팅하는 단계를 더 포함하는 방법.
91. 양태 90에 있어서, 친수성 중합체가 폴리아크릴산, 폴리비닐 알코올, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리비닐 피롤리돈, 폴리에틸렌 옥시드, 알긴산 및 그의 염, 키토산, 카라기난, 아라비아검, 구아검, 한천, 젤라틴, 크산탄, 로커스트빈검, 메틸 셀룰로오스, 카르복시메틸 셀룰로오스, 히드록시에틸 셀룰로오스, 히드록시프로필 셀룰로오스, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스, 전분, 및 이들의 조합을 포함하는 것인 방법.
92. 양태 90에 있어서, 소수성 중합체가 에틸셀룰로오스, 셀룰로오스 아세테이트, 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 셀룰로오스 아세테이트 부티레이트, 셸락, 메타크릴레이트 및 아크릴레이트 공중합체(장용성 및 비장용성), 폴리(락트산), 폴리(락티드-코-글리콜리드), 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 프탈레이트, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트, 폴리(비닐 아세테이트), 및 이들의 조합을 포함하는 것인 방법.
Claims (55)
- 서방형 비드(sustained release bead)의 집단을 포함하는, 듀테트라베나진의 1일 2회 투여를 위한 제어 방출형 경구 제형(controlled release oral dosage form)으로서, 서방형 비드가
제1 양의 미분화된 듀테트라베나진 및 제1 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하고,
pH 비의존성 중합체 코트, pH 의존성 중합체 코트, 또는 pH 의존성 중합체 코트로 더 코팅된 pH 비의존성 중합체 코트로부터 선택된 제1 코트를 더 포함하는
코어를 포함하는 것인 제어 방출형 경구 제형. - 제1항에 있어서, 코어가
a) 제1 양의 미분화된 듀테트라베나진 및 제1 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 속방형(immediate release) 과립, 속방형 펠릿 또는 속방형 정제; 또는
b) 제1 양의 미분화된 듀테트라베나진 및 제1 약제학적으로 허용 가능한 부형제로 코팅된 불활성 입자
를 포함하는 것인 제형. - 제1항 또는 제2항에 있어서, 서방형 비드가 제1 코트의 상단부에 제2 양의 미분화된 듀테트라베나진 및 제2 약제학적으로 허용 가능한 부형제로 더 코팅된 것인 제형.
- 제3항에 있어서, 서방형 비드가 제2 양의 미분화된 듀테트라베나진 및 제2 약제학적으로 허용 가능한 부형제의 상단부에, pH 비의존성 중합체 코트, pH 의존성 중합체 코트, 또는 pH 의존성 중합체 코트로 더 코팅된 pH 비의존성 중합체 코트로부터 선택된 제2 코트로 더 코팅되는 것인 제형.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 속방형 비드의 집단을 더 포함하고; 속방형 비드의 집단이
a) 속방형 양의 미분화된 듀테트라베나진 및 속방형 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 속방형 과립, 속방형 펠릿 또는 속방형 정제; 또는
b) 속방형 양의 미분화된 듀테트라베나진 및 속방형 약제학적으로 허용 가능한 부형제로 코팅된 불활성 입자
를 포함하는 것인 제형. - 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 제1 양의 미분화된 듀테트라베나진 및/또는 약제학적으로 허용 가능한 부형제 및 제2 양의 미분화된 듀테트라베나진 및/또는 약제학적으로 허용 가능한 부형제 및 속방형 양의 미분화된 듀테트라베나진 및/또는 속방형 약제학적으로 허용 가능한 부형제가 동일하거나, 또는
제1 양의 듀테트라베나진 및/또는 약제학적으로 허용 가능한 부형제 및 제2 양의 미분화된 듀테트라베나진 및/또는 약제학적으로 허용 가능한 부형제 및 속방형 양의 미분화된 듀테트라베나진 및/또는 속방형 약제학적으로 허용 가능한 부형제가 상이한 것인 제형. - 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 제1 양의 미분화된 듀테트라베나진 및 제1 약제학적으로 허용 가능한 부형제 및 제2 양의 미분화된 듀테트라베나진 및 제2 약제학적으로 허용 가능한 부형제 및 속방형 양의 미분화된 듀테트라베나진 및 속방형 약제학적으로 허용 가능한 부형제에서 약제학적으로 허용 가능한 부형제가 동일하거나, 또는
제1 양의 미분화된 듀테트라베나진 및 제1 약제학적으로 허용 가능한 부형제 및 제2 양의 미분화된 듀테트라베나진 및 제2 약제학적으로 허용 가능한 부형제 및 속방형 양의 미분화된 듀테트라베나진 및 속방형 약제학적으로 허용 가능한 부형제에서 약제학적으로 허용 가능한 부형제가 상이한 것인 제형. - 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 미분화된 듀테트라베나진이 0.05 내지 100 미크론, 또는 1 내지 30 미크론, 또는 5 내지 25 미크론의 중간 입자 크기를 갖는 것인 제형.
- 제8항에 있어서, 미분화된 듀테트라베나진이 약 10 내지 약 15 미크론의 D90을 특징으로 하는 입자 크기 분포를 갖는 것인 제형.
- 제8항에 있어서, 미분화된 듀테트라베나진이 약 10 내지 약 20 미크론의 D50을 특징으로 하는 입자 크기 분포를 갖는 것인 제형.
- 제8항에 있어서, 미분화된 듀테트라베나진이 3 미크론 이하의 D10을 특징으로 하는 입자 크기 분포를 갖는 것인 제형.
- 제8항에 있어서, 미분화된 듀테트라베나진이 15 미크론 이하의 D90, 약 10 내지 약 20 미크론의 D50 및 3 미크론 이하의 D10을 특징으로 하는 입자 크기 분포를 갖는 것인 제형.
- 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 미분화된 듀테트라베나진이 독립적으로 코어 또는 서방형 비드 또는 속방형 비드의 중량의 5 중량% - 80 중량%, 또는 10 중량% - 80 중량%, 또는 10 중량% - 70 중량%, 20 중량% - 60 중량%, 5 중량% - 30 중량%, 또는 50 중량% - 80 중량%의 농도로 제1 양의 미분화된 듀테트라베나진에 또는 제2 양의 미분화된 듀테트라베나진에 또는 속방형 양에 존재하는 것인 제형.
- 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 제1 약제학적으로 허용 가능한 부형제 또는 제2 약제학적으로 허용 가능한 부형제 또는 속방형 약제학적으로 허용 가능한 부형제가 독립적으로 산화방지제, 결합제, 충전제, 계면활성제, 소포제 또는 이들의 조합 중 어느 하나를 포함하는 것인 제형.
- 제14항에 있어서, 제1 약제학적으로 허용 가능한 부형제 또는 제2 약제학적으로 허용 가능한 부형제 또는 속방형 약제학적으로 허용 가능한 부형제가 독립적으로 코어 또는 서방형 비드 또는 속방형 비드의 중량의 0.1 중량% - 1.0 중량%의 농도로 수불용성 산화방지제를 포함하는 것인 제형.
- 제14항 또는 제15항에 있어서, 제1 약제학적으로 허용 가능한 부형제 또는 제2 약제학적으로 허용 가능한 부형제 또는 속방형 약제학적으로 허용 가능한 부형제가 독립적으로 코어 또는 서방형 비드 또는 속방형 비드의 중량의 0.5 중량% - 10.0 중량%의 농도로 결합제를 포함하는 것인 제형.
- 제14항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 제1, 제2 또는 속방형 약제학적으로 허용 가능한 부형제가 사카라이드, 디사카라이드, 폴리사카라이드, 폴리알코올, 미세결정질 셀룰로오스, 천연 및 합성 검, 전호화 전분, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로오스 유도체, 이염기성 인산칼슘, 카올린, 무기염, 탄산칼슘, 중탄산나트륨, 탄산나트륨, 및 이들의 조합으로 구성되는 군으로부터 선택된 충전제를 포함하는 것인 제형.
- 제17항에 있어서, 충전제가 미세결정질 셀룰로오스, 사카라이드, 폴리알코올 또는 이들의 조합을 포함하고;
사카라이드가 바람직하게는 락토오스 일수화물을 포함하고, 폴리알코올이 바람직하게는 만니톨을 포함하는 것인 제형. - 제17항 또는 제18항에 있어서, 제1 약제학적으로 허용 가능한 부형제 또는 제2 약제학적으로 허용 가능한 부형제 또는 속방형 약제학적으로 허용 가능한 부형제가 독립적으로 코어 또는 서방형 비드 또는 속방형 비드의 중량의 5.0 - 50.0 중량%의 농도로 충전제를 포함하는 것인 제형.
- 제14항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 제1, 제2 또는 속방형 약제학적으로 허용 가능한 부형제가 계면활성제를 포함하는 것인 제형.
- 제20항에 있어서, 제1 약제학적으로 허용 가능한 부형제, 제2 약제학적으로 허용 가능한 부형제 또는 속방형 약제학적으로 허용 가능한 부형제가 독립적으로 코어 또는 서방형 비드 또는 속방형 비드의 중량의 2.0 중량% - 12.0 중량%의 농도로 계면활성제를 포함하는 것인 제형.
- 제14항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 제1, 제2 또는 속방형 약제학적으로 허용 가능한 부형제가 소포제를 포함하는 것인 제형.
- 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 서방형 비드가 코어를 코팅하는 제1 및 임의로 제2 pH 비의존성 중합체 코트를 포함하는 것인 제형.
- 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 서방형 비드가 코어를 코팅하는 제1 및 임의로 제2 pH 의존성 중합체 코트를 포함하는 것인 제형.
- 제24항에 있어서, 서방형 비드가 제1 및/또는 제2 pH 비의존성 중합체 코트를 코팅하는 제1 및/또는 제2 pH 의존성 중합체 코트를 포함하는 것인 제형.
- 제24항 또는 제25항에 있어서, 제1 및/또는 제2 pH 의존성 중합체 코트가 약 5.0-7.0의 pH에서 용출되도록 제제화된 것인 제형.
- 제26항에 있어서, 제1 및/또는 제2 pH 의존성 중합체 코트가 메타크릴산-에틸 아크릴레이트 공중합체, 히드록시프로필메틸 셀룰로오스 프탈레이트(HPMCP), 알기네이트, 카르복시메틸셀룰로오스, 또는 이들의 조합, 바람직하게는 메타크릴산-에틸 아크릴레이트 공중합체를 포함하는 것인 제형.
- 제24항 또는 제25항에 있어서, 제1 및/또는 제2 pH 의존성 중합체 코트가 7.0 초과의 pH에서 용출되도록 제제화된 것인 제형.
- 제28항에 있어서, 제1 및/또는 제2 pH 의존성 중합체 코트가 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 프탈레이트, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 숙시네이트, 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트, pH 민감성 메타크릴산-메틸 메타크릴레이트 공중합체, 폴리에테르, 셸락, 또는 이들의 조합, 바람직하게는 메타크릴산-메틸 메타크릴레이트 공중합체를 포함하는 것인 제형.
- 제23항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 제1 및/또는 제2 pH 비의존성 중합체 코트 또는 제1 및/또는 제2 pH 의존성 중합체 코트가 약제학적으로 허용 가능한 가소제를 더 포함하는 것인 제형.
- 제23항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 제1 및/또는 제2 pH 비의존성 중합체 코트 또는 제1 및/또는 제2 pH 의존성 중합체 코트가 서방형 비드의 중량의 15.0 중량% - 50.0 중량%의 농도로 서방형 비드에 존재하는 것인 제형.
- 제23항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, pH 비의존성 중합체 코트 또는 pH 의존성 중합체 코트가 서방형 비드의 중량의 20.0 중량% - 40.0 중량%의 농도로 서방형 비드 상에 존재하는 것인 제형.
- 제1항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, 제형이 총 6 mg-72 mg의 미분화된 듀테트라베나진, 바람직하게는 총 6 mg, 또는 12 mg, 또는 18 mg, 또는 24 mg, 또는 30 mg, 또는 36 mg, 또는 42 mg, 또는 48 mg의 미분화된 듀테트라베나진을 포함하는 것인 제형.
- 제1항 내지 제4항 또는 제8항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, 서방형 비드의 집단으로 본질적으로 구성되는 제형.
- 제34항에 있어서, 서방형 비드의 집단이
a) 제1 양의 미분화된 듀테트라베나진 및 제1 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 코어로서, 약제학적으로 허용 가능한 부형제가 부틸화 히드록시아니솔 및 부틸화 히드록시톨루엔 NF를 포함하는 산화방지제, 히드록시프로필 셀룰로오스를 포함하는 수용성 결합제, 시메티콘을 포함하는 소포제, 락토오스 일수화물, 만니톨, 중탄산나트륨 및 이들의 혼합물을 포함하는 충전제, 및 소듐 라우릴 술페이트를 포함하는 계면활성제를 포함하는 것인 코어,
b) 코어를 코팅하는 제1 pH 비의존성 중합체 코트
를 포함하고, 임의로
c) 제1 pH 비의존성 중합체 코트를 코팅하는 제2 양의 미분화된 듀테트라베나진 및 제2 약제학적으로 허용 가능한 부형제 코트
를 더 포함하며, 임의로
d) 제2 양의 미분화된 듀테트라베나진 및 제2 약제학적으로 허용 가능한 부형제 코트를 코팅하는 제2 pH 비의존성 중합체 코트
를 더 포함하고, 임의로
e) 캡슐 쉘 또는 약제학적 사세트 패키징
을 더 포함하는 것인 제형. - 제35항에 있어서, 코어가 a) 제1 양의 미분화된 듀테트라베나진 및 제1 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 속방형 과립, 속방형 펠릿 또는 속방형 정제, 또는 b) 제1 양의 미분화된 듀테트라베나진 및 제1 약제학적으로 허용 가능한 부형제로 코팅된 불활성 입자를 포함하는 것인 제형.
- 제35항 또는 제36항에 있어서, 제1 및/또는 제2 양의 pH 비의존성 중합체 코트가 독립적으로 에틸셀룰로오스, 폴리에틸렌 글리콜 및 트리아세틴을 포함하고, 임의로 포비돈을 더 포함하는 것인 제형.
- 제35항 또는 제36항에 있어서, 제1 및/또는 제2 양의 pH 비의존성 중합체 코트가 셀룰로오스 아세테이트를 포함하고, 임의로 폴리에틸렌 글리콜을 더 포함하는 것인 제형.
- 제1항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, 서방형 비드의 집단을 포함하고, 속방형 비드의 집단을 더 포함하며, 속방형 비드가 a) 제1 양의 미분화된 듀테트라베나진 및 제1 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 속방형 과립, 속방형 펠릿 또는 속방형 정제, 또는 b) 제1 양의 미분화된 듀테트라베나진 및 제1 약제학적으로 허용 가능한 부형제로 코팅된 불활성 입자를 포함하는 것인 제형.
- 제39항에 있어서, 서방형 비드의 집단이
a) 제1 양의 미분화된 듀테트라베나진 및 제1 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 코어로서, 약제학적으로 허용 가능한 부형제가 부틸화 히드록시아니솔 및 부틸화 히드록시톨루엔 NF를 포함하는 산화방지제, 히드록시프로필 셀룰로오스를 포함하는 수용성 결합제, 시메티콘을 포함하는 소포제, 락토오스 일수화물, 만니톨, 중탄산나트륨 및 이들의 혼합물을 포함하는 충전제, 및 소듐 라우릴 술페이트를 포함하는 계면활성제를 포함하는 것인 코어,
b) 코어를 코팅하는 제1 양의 pH 의존성 중합체 코트
를 포함하고, 임의로
c) 제1 양의 pH 의존성 중합체 코트를 코팅하는 제2 양의 미분화된 듀테트라베나진 및 제2 약제학적으로 허용 가능한 부형제 코트
를 더 포함하며, 임의로
d) 제2 양의 미분화된 듀테트라베나진 및 제2 약제학적으로 허용 가능한 부형제 코트를 코팅하는 제2 양의 pH 의존성 중합체 코트
를 더 포함하고, 임의로
e) 캡슐 쉘 또는 약제학적 사세트 패키징
을 더 포함하는 것인 제형. - 제40항에 있어서, 코어가 a) 제1 양의 미분화된 듀테트라베나진 및 제1 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 속방형 과립, 속방형 펠릿 또는 속방형 정제, 또는 b) 제1 양의 미분화된 듀테트라베나진 및 제1 약제학적으로 허용 가능한 부형제로 코팅된 불활성 입자를 포함하는 것인 제형.
- 제40항 또는 제41항에 있어서, 제1 및/또는 제2 양의 pH 의존성 중합체 코트가 메타크릴산-에틸 아크릴레이트 공중합체, 히드록시프로필메틸 셀룰로오스 프탈레이트(HPMCP), 알기네이트, 카르복시메틸셀룰로오스, 또는 이들의 조합을 포함하는 것인 제형.
- 제42항에 있어서, 제1 및/또는 제2 양의 pH 의존성 중합체 코트가 메타크릴산-에틸 아크릴레이트 공중합체를 포함하는 것인 제형.
- 제42항 또는 제43항에 있어서, 제1 및/또는 제2 양의 pH 의존성 중합체 코트가 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 프탈레이트, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 숙시네이트, 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트, pH 민감성 메타크릴산-메틸 메타크릴레이트 공중합체, 폴리에테르, 셸락, 또는 이들의 조합을 포함하는 것인 제형.
- 제44항에 있어서, 제1 및/또는 제2 양의 pH 의존성 중합체 코트가 메타크릴산-메틸 아크릴레이트 공중합체를 포함하는 것인 제형.
- 제40항에 있어서, 제42항 또는 제43항의 서방형 비드의 집단을 포함하는 제형.
- 제40항에 있어서, 제44항 또는 제45항의 서방형 비드의 집단을 포함하는 제형.
- 제40항에 있어서, 제42항 또는 제43항의 서방형 비드의 집단을 포함하고, 제44항 또는 제45항의 서방형 비드의 집단을 더 포함하는 제형.
- 제1항 내지 제48항 중 어느 한 항에 있어서, 캡슐 또는 약제학적 사세트 패키지의 형태인 제형.
- 제1항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서, USPIII 용출 장치, pH 7.2에서 측정시, 약 50%의 미분화된 듀테트라베나진이 4시간 이내에 방출되는 것인 제형.
- 제1항 내지 제50항 중 어느 한 항에 있어서, VMAT2 매개 장애의 치료에 사용하기 위한 제형.
- VMAT2 매개 장애를 치료하는 방법으로서, VMAT2 매개 장애 치료를 필요로 하는 환자에게 제1항 내지 제51항 중 어느 한 항의 제어 방출형 제형을 경구 투여하는 것을 포함하는 방법.
- 제51항 또는 제52항에 있어서, VMAT2 매개 장애가 운동과다 운동 장애(hyperkinetic movement disorder)인 제형 또는 방법.
- 제53항에 있어서, 운동과다 운동 장애가 만성 운동과다 운동 장애인 제형 또는 방법.
- 제54항에 있어서, 만성 운동과다 운동 장애가 헌팅턴병과 관련된 무도병, 지연성 운동이상증(Tardive dyskinesia), 및 뇌성마비에서의 운동이상증으로부터 선택되는 것인 제형 또는 방법.
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| US202163245299P | 2021-09-17 | 2021-09-17 | |
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| PCT/US2022/076547 WO2023044418A1 (en) | 2021-09-17 | 2022-09-16 | Multiparticulate dosage forms comprising deutetrabenazine |
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