JPH0772129B2 - 持続放出性複合単位製剤 - Google Patents

持続放出性複合単位製剤

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JPH0772129B2
JPH0772129B2 JP61049451A JP4945186A JPH0772129B2 JP H0772129 B2 JPH0772129 B2 JP H0772129B2 JP 61049451 A JP61049451 A JP 61049451A JP 4945186 A JP4945186 A JP 4945186A JP H0772129 B2 JPH0772129 B2 JP H0772129B2
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Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） この発明は、新規で安全性が高く、有効な経口医薬用持
続放出性複合単位製剤に関する。
さらに詳しくは、本発明は個々の単位が、生理活性物質
と単位成形物質の混合物に溶出制御剤（このものは結合
剤の役目もする）を加え造粒して得られる粒状物よりな
り、その粒状物（粒子）は消化管内において実質的に崩
壊しないが、生理活性物質が徐々に放出される医薬用の
持続放出性の個々の単位製剤もしくは複合単位製剤に関
する。
（発明が解決しようとする問題点） 徐放性製剤を生体に適用するとき、製剤側及び生体側の
要因により、個体内あるいは個体間の変動を生じること
が多い。生体側の要因の一つに消化管内薬物移動時間
（gastro intestinal transit time′）の変動が挙げら
れるが、これを克服する最適剤型として複合単位製剤
（multiple-units preparation）が知られている（例え
ばH.Bechgaard and G.H.Nielsen,Drug Denvel.Ind.phar
m.,４,53（1978））。錠剤，硬カプセル剤などの固形製
剤が消化管内で崩壊して、多数の個々の単位（マイクロ
カプセル，マイクロスフイアーなど）を形成し、これら
の単位から活性物質が持続的に溶出するタイプの製剤で
ある。
従来、徐放性の複合単位製剤の活性物質含有の個々の単
位（マイクロカプセル，マイクロスフイアーなど）を得
るために種々の材料そして種々の製剤法が知られてい
る。
例えば材料としてワツクスや脂質，水不溶性の高分子物
質，イオン交換樹脂などが知られている。また製造方法
としては主剤と他の材料とで粒子を造りその上に例えば
腸溶性のコーチングをするというように繁雑で長い工程
を要する場合が多く、製造コストの点あるいは製品の溶
出特性などの品質再現性などの点でしばしば問題となる
ことがあった。
また消化管において容易に破壊されない構造を形成する
ものとして結晶セルロース（旧称「微結晶性セルロー
ス」）が知られており、例えば結晶セルロースを製剤重
量の約10〜40％程度使用した製剤例が知られている（特
公昭45−5275）。この製剤例（主剤BTDS）においては、
持続性となっているが、放出時間の一層の延長には腸溶
性被覆が必要とされている。そして消化管内において容
易に破壊されない構造との記載があるが、実際には結晶
セルロースの量が10〜40％程度であると強度の点で充分
でないことが知られている。また主剤の持続放出性の点
でもこの程度の使用量であると一般に充分でない。
さらに特開昭58−92610号公報には「経口用放出調整複
合単位製剤」の発明が記載されているが、そこに述べら
れている「コア」はかなり複雑な方法で製造され、持続
放出性を得るため腸用性物質でコーチングがほどこされ
ている。またこのものは胃の中では崩壊しないが、小腸
においてはコーチングが侵食されると共にコア自体も崩
壊するように崩壊促進剤などを加えて作られている。
（問題を解決するための手段） 本発明者等は腸溶性物質によるコーチングをほどこすこ
となく、溶出速度を自由に制御でき、溶出挙動の再現性
が良好で、簡便に製造できる経口の持続放出性の複合単
位製剤について鋭意研究を重ねた結果、生理活性物質と
単位中の重量比率で50％以上の単位成形物質の混合物に
溶出制御剤を加えて通常の方法で粒状物（活性物質含有
単位）を製し、この粒状物をカプセルに充填してカプセ
ル剤とするか或は通常の方法で錠剤とすることにより持
続放出性のすぐれた経口剤が得られることを見出し本発
明を完成した。
本発明の上記粒状物（活性物質含有単位）は、水は浸透
するが、消化管内において実質的に崩壊しない（殆んど
崩壊しないか或は少くとも数時間以上崩壊しない）特性
を有している。また、物理的強度が高いので、圧縮錠剤
化によっても個々の単位が殆んど破壊されることがな
い。また、粒状物（活性物質含有単位）の製造の際に、
腸溶性物質の種類やその配合量を適宜調節することによ
り、希望する溶出特性をもつ粒状物を得ることができ
る。
本発明で用いられる単位成形物質として好適なものは結
晶セルロースである。このほかキチン，キトサンも使用
できる。これら単位成形物質の使用量は単位中の重量比
率で50％以上であり、70％以上が好適である。
また、本発明で用いる溶出制御剤としては水不溶性高分
子物質例えばアクリル酸系重合体，共重合体，またエチ
ルセルロース，ヒドロキシプロピルメチルセルロースフ
タレート（HPMCP），ヒドロキシプロピルメチルセルロ
ースアセテートサクシネート（HPMC-AS）等のセルロー
ス誘導体が用いられる。これらは水性懸濁液，水性乳化
剤，水含有有機溶媒溶液の形で用いるのが好適である。
例えば市販品としてオイドラギツトL30D−55（メタクリ
ル酸・アクリル酸エチルエステル・コポリマー水性懸濁
液），オイドラギツトE30D（アクリル酸エチルエステル
・メタクリル酸メチルエステル・コポリマー水性懸濁
液），アクアコートECD−30（エチルセルロース水性懸
濁液）などがあり、これらは溶出制御剤としてそのまま
或は必要により水で希釈して使用できる。また、低置換
度ヒドロキシプロピルセルロース（L-HPC）や上記エチ
ルセルロースは水性ゲルとしても用いられる。さらにこ
れら水不溶性高分子物質は水をベースとした有機溶媒と
の混合溶媒の溶液系としても用いられる。
なお、水それ自体も溶出制御剤として使用しうる。即ち
結晶セルロースは水を加えることにより粒状物とするこ
とができる。
溶出制御剤の使用量は特に制限はないが、湿式造粒に適
した量を使用すればよい。溶出制御剤（水性液状物とし
ての）の濃度も特に制限はないが、例えば水不溶性高分
子物質は配合比率が高い場合、生理活性物質の放出がお
そくなるので、目的に応じて使用量（水性液状物として
の）と濃度を適宜調整すればよい。なお、通常結合剤と
して用いられる水溶性高分子物質例えばヒドロキシプロ
ピルセルロース（HPC），ポリビニルピロリドン（PVP）
などを溶出制御剤として用いることは差支えない。本発
明では、活性物質の溶出速度を制御するため、粒状物
（活性物質含有単位）の製造に際し、高級脂肪酸のアル
カリ土類金属塩（またはアルカリ金属塩）または腸溶性
高分子物質を添加することがある。これらの添加は、生
理活性物質が、所謂微量医薬品の場合に有効である。高
級脂肪酸のアルカリ土類金属塩 またはアルカリ金属塩
としてはステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カル
シウムなどがあげられる。また、腸溶性高分子物質とし
ては、セルロースアセテートフタレート（CAP）、ヒド
ロキシプロピルメチルセルロースフタレート（HPMC−
Ｐ）、メタクリル酸・メタクリル酸メチルエステルコポ
リマー（オイドラギツトL,S）などが挙げられる。これ
らも配合量は通常１〜15％である。なお、ハロゲン化ア
ルカリ金属またはハロゲン化アルカリ土類金属例えば塩
化ナトリウム，塩化カルシウム等も同様の目的で用いる
ことができる。上記メタクリル酸・メタクリル酸メチル
エステルコポリマーなどの腸溶性高分子物質を用いる場
合は,PEG6000,ツイーン80（Tween 80），トリアセチン
等を可塑剤として用いてもよい。使用量は，高分子物質
（固形分）に対して10〜15％である。
上記の如く、生理活性物質の放出性は結合剤の種類，高
級脂肪酸のアルカリ土類金属塩（またはアルカリ金属
塩）や腸溶性高分子物質の配合量を加減することによっ
てコントロールできるが、活性物質の性質によっては、
活性物質自体の疎水化処理を行うことにより放出を遅延
することもできる。疎水化処理はワツクスなどを用い
て、例えばスプレーコンジーリング法により活性物質を
マイクロカプセル化することによって実施される。ワツ
クスとしては例えば硬化ヒマシ油の如き水素添加植物油
などを挙げることができる。
本発明で使用しうる生理活性物質は特に限定されない。
後記試験例および実施例では活性物質として水に対する
溶解度が比較的低い（0.3〜0.5％程度）化合物５−｛２
−〔２−（Ｏ−エトキシフエノキシ）エチルアミノ〕プ
ロピル｝−２−メトキシベンゼンスルホンアミド・ハイ
ドロクロリド（以下YM−12617と略記する）を用いた
が、本発明においては溶解度の高い化合物も勿論使用で
きる。
YM−12617はα遮断作用を示し、高血圧、心不全、下部
尿路疾患等の治療に用いられる。
本発明の持続放出性の個々の単位は、生理活性物質、単
位成形物質及び必要に応じて高級脂肪酸のアルカリ土類
金属塩（またはアルカリ金属塩）や腸溶性高分子物質を
混合する。この際目的に応じて通常使用される添加剤、
例えば増量剤、着色剤等を加えることもできる。得られ
た混合物に溶出制御剤、即ち既述の溶出制御剤として挙
げた各種物質の水性液状物或は水を加えて造粒する。造
粒は撹拌型，転動型，遠心型，流動層型またはこれらの
組合わされた型の装置により行われる。
粒子の大きさ（直径）としては、0.1〜1.5mm、好ましく
は0.2〜1.0mmである。
このようにして得られた活性物質含有の個々の単位は、
通常の方法により、複合単位製剤、即ち錠剤、カプセル
剤、顆粒剤などに調製する。
（発明の効果） 本発明によって得られる活性物質含有の単位は、物理的
強度が高く、錠剤などとした場合でも破壊されず殆んど
そのまゝの形状を保ち、生体に投与された場合個々の単
位に分離し、消化管内に広く分散する。そしてこのもの
は、水は浸透するが、消化管内において実質的に崩壊せ
ず、活性物質を徐々に放出するので、持続化が達成でき
る。また、生体間のバラツキが非常に少く再現性に優れ
ている。さらに、本発明の製剤は簡便かつ安全な製造法
により、得ることができる。
つぎに、本発明製剤の活性物質の溶出性及び生体投与時
の血漿中濃度についての試験並びにその結果を示す。
（１） 溶出テスト §溶出試験法：日本薬局方の溶出試験法第２法パドル法
により、パドルの回転数150rpm、試験液として日本薬局
方第１液（人工胃液）500ml,第２液（人工腸液）500ml
夫々を用いて、UV法又は液体クロマトグラフ法により試
験した。資料はまず第１液中で１時間テストし、次いで
第２液中で１時間テストした。
（ｉ） UV法 試料として各実施例で得られた製剤を用い、YM−12617
50mgに対応する量を秤取し、上記溶出試験を行い、試験
液を過し測定波長278nmで定量した。
（ii） 高速液体クロマトグラフ法（HPLC法）。
試料として各実施例で得られた製剤を用い、YM−12617
1mgに対応する量をとり、上記溶出試験を行い、試験
液を過し、下記の操作条件により定量した。
操作条件 検出器：紫外吸光光度計（測定波長225nm） カラム：内径約4mm長さ約150mmのステンレス管に充填剤
としてオクタデシルシリル化した約５μｍのシリカゲル
（例えばNucleosil5C18）を充填する。
カラム温度：約35℃ 移動相:0.05N過塩素酸・アセトニトリル混液（7:3） 流量：毎分0.8〜1.5mlの一定流量 §試験結果 結果を第１表に示す （２） 経口投与による吸収テスト （Ａ） （ｉ） 試料として実施例20で得られた錠剤と、対照と
して参考例１で得られた通常錠をYM−12617として1mg相
当をクロスオーバー法により成人男子５名に経口投与
し、各所定時間に採血し、下記方法で血漿中濃度を測定
した。
（ii） 血漿中YM−12617の定量方法血漿1.5mlに内部標
準物質の水溶液0.5ml（塩酸アモスラロール0.5μｇを含
む）を加えたのち、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液1m
lを加え、酢酸エチル4mlで抽出した。酢酸エチル層を0.
4N塩酸2.5mlで抽出した。塩酸層に炭酸水素ナトリウム
の飽和水溶液2mlを加え、弱アルカリ性とし、酢酸エチ
ル4mlで再抽出した。酢酸エチル層を減圧留去し、残渣
に0.1MNaHCO30.05mlおよびダンシルクロライド（500μ
ｇ）のアセトン溶液0.1mlを加え、35℃で120分間反応さ
せた。反応液にエーテル4mlを加えたのち、有機層を水5
mlで洗浄した。有機層はさらに0.2N塩酸5mlで洗浄し
た。有機層を留去し、残渣を下記の操作条件の移動相の
混液0.05mlに溶解し全量を用いて次の操作条件の液体ク
ロマトグラフ法により定量した。
溶離液の流量を1.4mlとしたさいのダンシル−YM−12617
およびダンシル−アモスラロールの保持時間は、それぞ
れ8.1分,12.5分であった。
操作条件 検出器：螢光光度計（励起波長365nm,螢光波長500nm） カラム：内径約4mm,長さ約250mmのステンレス管に充填
剤として約５μｍのシリカゲル（例えばリクロソルブSI
100（Merck））を充填する。
カラム温度：約10℃ 移動相：ベンゼン：メタノール（100:1） 流量：毎分1.2〜1.9mlの一定流量 （iii） 結果を第２表，第３表及び第１図に示す。
第１図から明らかなように実施例20の錠剤投与の場合の
血中濃度パターンは良好で次の特徴を示した。
ａ） Cmax:Cminの比が小さく持続性である。
ｂ） 個体間の変動が小さい。
（Ｂ） （ｉ） 試料として実施例21で得られた錠剤と、対照と
して参考例１で得られた通常錠をYM−12617として1mg相
当をクロスオーバー法により成人男子５名に経口投与
し、各所定時間に採血し、前記（Ａ）（ii）の方法で血
漿中濃度を測定した。
（ii） 結果を第４表，第５表及び第２図に示す。
第２図から明らかなように実施例21の錠剤投与の場合血
中濃度パターンは良好で次の特徴を示した。
ａ）Cmax:Cminの比が小さく持続性である。
ｂ）個体間の変動が小さい。
（Ｃ） （ｉ） 試料として実施例22で得られた錠剤及び実施例
23で得られたカプセル剤と、対照として参考例２で得ら
れた通常錠をYM−12617として10mg相当をクロスオーバ
ー法によりビーグル犬６頭に経口投与し、各所定時間経
過後に採血し、前記（Ａ）（ii）の方法で血漿中濃度を
測定した。
（ii） 結果を第３図に示す。
第３図から明らかなように実施例22の錠剤投与実施例23
のカプセル剤投与の場合の血中濃度パターンは良好で次
の特徴を示した。
ａ） Cmax:Cminの比が小さい。
ｂ） 個体間の変動が小さい。
（３） 活性物質含有単位（粒子）の物理的強度 実施例15と同一条件で別個に製した粒子を用い打錠時の
圧力を変えて下記の処方で錠剤を製し、それらからの活
性物質の溶出性を調べた。（定量はHPLC法）。結果を第
６表に示す。
錠剤処方 粒 子 4.0mg 乳 糖 62.0 とうもろこしでんぷん 28.5 CMC−Ca 5.0 ステアリン酸マグネシウム 0.5 100 mg 上記結果から明らかなように圧力によって溶出挙動の変
化は殆んど認められない。即ち上記の如き打錠圧には充
分耐え（個々の粒子が破壊されない）、それによって一
定の溶出率が保たれる。
（４） 溶出試験の撹拌強度と溶出性 （１）の溶出テストにおけるパドルの回転数を変化させ
て撹拌強度の溶出率に及ぼす影響を調べた。結果を第７
表に示す（定量はUV法によった）。
第７表から明らかな如く、撹拌強度による溶出挙動の変
化はなく、これは生体に投与した場合生体側の要因（胃
腸管の運動）の影響を受けにくい製剤であることが判
る。
（５） 溶出特性の経時安定性 各実施例の製品を苛酷条件下に保存し、保存前と保存１
ケ月後に溶出テストを行った。テスト法は（１）と同様
であり定量はUV法で行った。
結果を第８表に示す。
上表から明らかな如く苛酷条件に保存しても溶出挙動の
変化が非常に小さく、経時的にも安定な製剤であること
が判る。
（６） 溶出再現性の良好さ 実施例４と同一条件で別個に３つの試料を作り溶出テス
トを行った（定量はUV法で行った）。結果を第９表に示
す。
第９表から溶出再現性は良好と認められる。
（実施例） 実施例1.（活性物質含有単位の製造） YM−12617 5gと結晶セルロース470gとを充分混合し、こ
れにオイドラギツトL30D−55 83.3g（固形分として25
g）に水を加えて500gとしたものを加え、高速撹拌造粒
機で造粒した。得られた粒子は球状であり、粒径は0.1
〜1.5mmであり、大部分は0.2〜1.0mmであった。
実施例2.〜7. 実施例１と同様にして第10表の処方により活性物質含有
単位を製造した。
実施例8. YM−12617 5g,結晶セルロース420g及びステアリン酸マ
グネシウム50gを充分混合し、これにオイドラギツトL30
D−55 83.3g（固形分として25g）に水を加えて500gとし
たものを加え、練合後遠心流動造粒機により造粒した。
得られた粒子は球状であり、粒径は0.1〜1.5mmであり、
大部分は0.2〜1.0mmであった。
実施例9.〜11. 実施例８と同様にして第11表の処方により活性物質含有
単位を製造した。
実施例12. YM−12617 20g,結晶セルロース300g及びエチルセルロー
ス80gを充分混合し、これにエタノール対水8:2の混合溶
媒230gを加え高速撹拌造粒機で造粒した。粒径等前記に
同じ。
実施例13. 実施例12と同じ処方で超高速撹拌造粒機で造粒した。粒
径等前記に同じ。
実施例14. YM-12617 10g,結晶セルロース490gを充分混合し、これ
に水500gを加え高速撹拌造粒機で造粒した。粒径等前記
に同じ。
実施例15.〜18. 実施例14と同様にして第12表の処方により活性物質含有
単位を製造した。
実施例19. 硬化ヒマシ油80gを熔融し、これにYM-12617 10gと低置
換度ヒドロキシプロピルセルロース30gとを分散させ、
これをスプレーコンジーリングにより粉粒化する。得ら
れた粉粒物60g（YM-12617として5g）と結晶セルロース4
40gとを充分混合し、これに水500gを加え、遠心流動造
粒機で造粒した。粒径等前記に同じ。
実施例20.（複合単位製剤の製造） 実施例１で得られた粒子（活性物質含有単位） 20gに、乳糖44.9g,でんぷん20g,結晶セルロース9.7g,CM
C−Ca 5g,ステアリン酸マグネシウム0.5gを加え、通常
の方法で錠剤を得た（１錠100.1mg中YM-12617 0.2mg含
有）。
実施例21〜23 実施例20と同様にして第13表の処方により複合単位製剤
を製した。
実施例24. 実施例５で得られた粒子40g,乳糖24g,結晶セルロース3
4.54g,低置換度ヒドロキシプロピルセルロース12g及び
とうもろこしでんぷん3gを混合し、これに10％とうもろ
こしでんぷん糊40gを加えて常法により造粒する。これ
に硬化油2.4gとステアリン酸カルシウム0.06gを加えて
常法により打錠する（１錠120mg中YM−12617 0.2mg含
有）。
実施例25 YM-12617 5gと結晶セルロース467.5gとを十分混合し、
これにオイドラギット L30D-55 83.3g（固形分として
2.5g）に水とPEG6000 2.5gを加えて500gとしたものを加
え，高速撹拌造粒機で造粒した。得られた粒子は，球状
であり，粒径は0.1〜1.5mmであり，大部分は0.2〜1.0mm
であった。
参考例１〜２ 第14表の処方により常法によって単位成形物質を含まな
い通常の錠剤を製した。
【図面の簡単な説明】 第１図および第２図は、本発明の持続放出性複合単
位製剤（錠剤）及び非持続性の通常錠をヒトに経口投与
した場合における生理活性物質（YM-12617）の血漿中濃
度の経時変化を示す。 第３図は、本発明の持続放出性複合単位製剤（錠剤
およびカプセル剤）及び非持続性の通常錠をビーグル犬
に経口投与した場合における生理活性物質（YM-12617）
の血漿中の濃度の経時変化を示す。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 有賀 政義 静岡県静岡市日出町１−７ シテイスペー ス602号 (72)発明者 添石 良晁 東京都板橋区高島平３−11−１−915 (72)発明者 樋口 三郎 埼玉県蓮田市大字椿山３−16−３ (56)参考文献 特開 昭59−190913（ＪＰ，Ａ) 特開 昭53−32111（ＪＰ，Ａ) 特開 昭50−131867（ＪＰ，Ａ)

Claims (8)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】個々の単位製剤が、生理活性物質と単位中
    の重量比率で50％以上の結晶セルロースの混合物にアク
    リル酸系重合体、共重合体及びセルロース誘導体から選
    択される一種又は二種以上の溶出制御剤を加え造粒して
    得られる粒状物（粒子）よりなり、その粒状物は消化管
    内において実質的に崩壊しないが、生理活性物質が徐々
    に放出される医薬用の持続放出性の個々の単位製剤もし
    くは複合単位製剤。
  2. 【請求項２】溶出制御剤が水不溶性高分子物質の水性懸
    濁液、水性乳化液または水含有有機溶媒溶液である特許
    請求の範囲第（１）項記載の製剤。
  3. 【請求項３】水不溶性高分子物質がメタクリル酸・アク
    リル酸エチルエステル・コポリマーまたはエチルセルロ
    ースである特許請求の範囲第（２）項記載の製剤。
  4. 【請求項４】溶出制御剤が水である特許請求の範囲第
    （１）項記載の製剤。
  5. 【請求項５】単位成形物質が結晶セルロースであり、溶
    出制御剤が水不溶性高分子物質の水性懸濁液、水性乳化
    液または水含有有機溶媒溶液である特許請求の範囲第
    （１）項記載の製剤。
  6. 【請求項６】水不溶性高分子物質がメタクリル酸・アク
    リル酸エチルエステル・コポリマーまたはエチルセルロ
    ースである特許請求の範囲第（５）項記載の製剤。
  7. 【請求項７】生理活性物質が５−｛２−〔２−（Ｏ−エ
    トキシフエノキシ）エチルアミノ〕プロピル｝−２−メ
    トキシベンゼンスルフオンアミド・ハイドロクロリド
    （YM−12617と記す）である特許請求の範囲第（１）〜
    （６）項いずれか一項記載の製剤。
  8. 【請求項８】個々の単位が直径0.1〜1.5mmの大きさの粒
    状物である特許請求の範囲第（１）〜（７）項いずれか
    一項記載の製剤。
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