JPH0234954B2 - - Google Patents
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- JPH0234954B2 JPH0234954B2 JP55117644A JP11764480A JPH0234954B2 JP H0234954 B2 JPH0234954 B2 JP H0234954B2 JP 55117644 A JP55117644 A JP 55117644A JP 11764480 A JP11764480 A JP 11764480A JP H0234954 B2 JPH0234954 B2 JP H0234954B2
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D498/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D503/00—Heterocyclic compounds containing 4-oxa-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. oxapenicillins, clavulanic acid derivatives; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
-
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Description
【発明の詳細な説明】
この発明は、式〔〕:
で表わされるクラバラン酸、その医薬的に受容な
塩およびそのエステルを製造するのに有用なクラ
バラン酸t―ブチルアミン塩のアセトン溶媒化物
とその製法に関する。英国特許番号第1508977号
は、過されたブロス中のクラバラン酸陰イオン
を、陰イオン交換樹脂に吸着させ、電解質で溶離
し、得られた溶液を脱塩し、その脱塩溶液をさら
に陰イオン交換樹脂で処理し、電解質でクロマト
グラフイー的に溶離し、得られた溶液を脱塩した
後、溶剤を除去してクラバラン酸の塩が得られる
ことを特に開示している。この方法を用いると、
純物質が許容しうる収量で得られるが、樹脂カラ
ムを使用するのは、かなりの投資を伴ない、かつ
大規模な生産の操業を制限するのでわずかな樹脂
しか使わない別の有効な方法が望まれていた。ま
た、英国特許第1543563号は、クラバラン酸リチ
ウムの沈澱操作を経て、クラバラン酸塩を製造す
る方法を開示している。
塩およびそのエステルを製造するのに有用なクラ
バラン酸t―ブチルアミン塩のアセトン溶媒化物
とその製法に関する。英国特許番号第1508977号
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を、陰イオン交換樹脂に吸着させ、電解質で溶離
し、得られた溶液を脱塩し、その脱塩溶液をさら
に陰イオン交換樹脂で処理し、電解質でクロマト
グラフイー的に溶離し、得られた溶液を脱塩した
後、溶剤を除去してクラバラン酸の塩が得られる
ことを特に開示している。この方法を用いると、
純物質が許容しうる収量で得られるが、樹脂カラ
ムを使用するのは、かなりの投資を伴ない、かつ
大規模な生産の操業を制限するのでわずかな樹脂
しか使わない別の有効な方法が望まれていた。ま
た、英国特許第1543563号は、クラバラン酸リチ
ウムの沈澱操作を経て、クラバラン酸塩を製造す
る方法を開示している。
高純度に得られたクラバラン酸のt―ブチルア
ミン塩が、クラバラン酸を製造する際の有用な中
間体であることが、見出されたのである。この塩
は、ベルギー特許第862211号に開示されたが、医
薬製剤に適する成分として開示されているだけで
ある。
ミン塩が、クラバラン酸を製造する際の有用な中
間体であることが、見出されたのである。この塩
は、ベルギー特許第862211号に開示されたが、医
薬製剤に適する成分として開示されているだけで
ある。
この発明は、クラバラン酸のt―ブチルアミン
塩を、クラバラン酸その医薬的に受容な塩または
エステルに変換することからなる、クラバラン
酸、その医薬的に受容な塩又はエステルの製法を
提供するのに有用である。
塩を、クラバラン酸その医薬的に受容な塩または
エステルに変換することからなる、クラバラン
酸、その医薬的に受容な塩又はエステルの製法を
提供するのに有用である。
別の観点から、この発明は、
有機溶媒中の不純なクラバラン酸を、t―ブ
チルアミンと接触させ、 生成したクラバラン酸のt―ブチルアミン塩
を単離し、 次いで、生成したt―ブチルアミン塩を、ク
ラバラン酸、その医薬的に受容な塩またはエス
テルに変換する。
チルアミンと接触させ、 生成したクラバラン酸のt―ブチルアミン塩
を単離し、 次いで、生成したt―ブチルアミン塩を、ク
ラバラン酸、その医薬的に受容な塩またはエス
テルに変換する。
ことからなるクラバラン酸、その医薬的に受容な
塩又はエステルの精製法を提供するのに有用であ
る。
塩又はエステルの精製法を提供するのに有用であ
る。
上記の方法により作製されたクラバラン酸の医
薬的に受容な塩又はエステルは、参照のために示
した英国特許第1508977号および同第1508978号明
細書に記載のものと同じものである。
薬的に受容な塩又はエステルは、参照のために示
した英国特許第1508977号および同第1508978号明
細書に記載のものと同じものである。
特に適切な塩としては、医薬的に受容な、アル
カリ金属塩およびアルカリ土類金属塩、例えばナ
トリウム、カリウム、カルシウムおよびマグネシ
ウム塩が挙げられる。これらの塩のうち、ナトリ
ウムおよびカリウム塩が最も適切であり、カリウ
ム塩が好ましい。
カリ金属塩およびアルカリ土類金属塩、例えばナ
トリウム、カリウム、カルシウムおよびマグネシ
ウム塩が挙げられる。これらの塩のうち、ナトリ
ウムおよびカリウム塩が最も適切であり、カリウ
ム塩が好ましい。
適切なエステルとしては、水添分解のような化
学的方法又は生物学的方法により、脱離しうるも
ので、その結果クラバラン酸又はその塩を提供す
るものが挙げられる。
学的方法又は生物学的方法により、脱離しうるも
ので、その結果クラバラン酸又はその塩を提供す
るものが挙げられる。
カルボン酸としては、副式(a)、(b)、(c)又は(d)の
基でエステル化されているものが適切である。
基でエステル化されているものが適切である。
式中、R1は水素原子又は炭素数3までのアル
キル、アルケニル若しくはアルキニル基;R2は
水素原子又はメチル基;R3はフエニル基である
か、またはフツ素、塩素、臭素、ニトロ基、メチ
ル基もしくはメトキシ基で置換されたフエニル
基;R4は水素原子またはフエニル基であるか、
又はフツ素、塩素、臭素、ニトロ基、メチル基も
しくはメトキシ基で置換されたフエニル基;R5
は水素原子またはメチル基;R6は炭素数1〜4
のアルキル基、フエニル基もしくは炭素数1〜4
のアルコキシ基又はR5とR6が結合してフタリジ
ル、ジメチルフタリジル、もしくはジメトキシフ
タリジル基を形成してもよい;そしてR7は、炭
素数1〜4のアルキル、フエニル、クロロフエニ
ルまたはニトロフエニル基;又はCHR1R2がフエ
ナシルもしくはブロモフエナシル基である。
キル、アルケニル若しくはアルキニル基;R2は
水素原子又はメチル基;R3はフエニル基である
か、またはフツ素、塩素、臭素、ニトロ基、メチ
ル基もしくはメトキシ基で置換されたフエニル
基;R4は水素原子またはフエニル基であるか、
又はフツ素、塩素、臭素、ニトロ基、メチル基も
しくはメトキシ基で置換されたフエニル基;R5
は水素原子またはメチル基;R6は炭素数1〜4
のアルキル基、フエニル基もしくは炭素数1〜4
のアルコキシ基又はR5とR6が結合してフタリジ
ル、ジメチルフタリジル、もしくはジメトキシフ
タリジル基を形成してもよい;そしてR7は、炭
素数1〜4のアルキル、フエニル、クロロフエニ
ルまたはニトロフエニル基;又はCHR1R2がフエ
ナシルもしくはブロモフエナシル基である。
R1は水素原子又はメチル、エチル、ビニルも
しくはエテニル基;R2は水素原子;R3はフエニ
ル、p―ブロモフエニル、p―メトキシフエニル
又はp―ニトロフエニル基;R4は水素原子;R6
はメチル、t―ブチルもしくはエトキシ基である
か、又はR5と結合しているのがそれぞれ好適で
ある。
しくはエテニル基;R2は水素原子;R3はフエニ
ル、p―ブロモフエニル、p―メトキシフエニル
又はp―ニトロフエニル基;R4は水素原子;R6
はメチル、t―ブチルもしくはエトキシ基である
か、又はR5と結合しているのがそれぞれ好適で
ある。
副式(a)としての好ましい基としては、メチルお
よびエチル基が挙げられる。
よびエチル基が挙げられる。
副式(b)としての好ましい基としては、ベンジル
およびp―ニトロベンジル基が挙げられる。
およびp―ニトロベンジル基が挙げられる。
副式(c)としての好ましい基としては、アセトキ
シメチル、ピバロイルオキシメチル、α―エトキ
シカルボニルオキシメチル、およびフタリジル基
が挙げられる。
シメチル、ピバロイルオキシメチル、α―エトキ
シカルボニルオキシメチル、およびフタリジル基
が挙げられる。
副式(d)としての好ましい塩は、メトキシメチル
基である。
基である。
この方法に使用する不純なクラバラン酸物質源
としては、いずれのクラバラン酸産生微生物でも
よく、かような微生物を使用した醗酵で得た母液
を、溶剤抽出の前に、例えば、英国特許第
1508977号明細書に記載のごとき通常の方法で処
理してもよい。
としては、いずれのクラバラン酸産生微生物でも
よく、かような微生物を使用した醗酵で得た母液
を、溶剤抽出の前に、例えば、英国特許第
1508977号明細書に記載のごとき通常の方法で処
理してもよい。
クラバラン酸のt―ブチルアミン塩は、t―ブ
チルアミン(2―アミノ―2―メチルプロパン)
とクラバラン酸とを接触させて得られる。これ
は、不純クラバラン酸の有機溶剤溶液に、t―ブ
チルアミンの有機溶剤溶液を加えて行なうのが便
利である。
チルアミン(2―アミノ―2―メチルプロパン)
とクラバラン酸とを接触させて得られる。これ
は、不純クラバラン酸の有機溶剤溶液に、t―ブ
チルアミンの有機溶剤溶液を加えて行なうのが便
利である。
クラバラン酸の有機溶剤溶液は、酸性にされた
クラバラン酸水溶液から抽出して得られる。抽出
前の水溶液のPHは1〜3の範囲が好ましい。抽出
は、5℃〜15℃の温度で行なうのが好ましい。そ
の水溶液はクラバラン酸を少なくとも約25mg/ml
含有すべきであり、最良の結果を得るためには、
約100mg/ml含有するのが好ましい。抽出用の酸
性水溶液は、クラバラン酸イオンを、醗酵ブロス
から陰イオン交換樹脂に吸着させ、そのクラバラ
ン酸イオンを電解質水溶液で溶離し、任意に脱塩
し、得られた水溶液を酸性にすることにより、簡
便に得ることができる。
クラバラン酸水溶液から抽出して得られる。抽出
前の水溶液のPHは1〜3の範囲が好ましい。抽出
は、5℃〜15℃の温度で行なうのが好ましい。そ
の水溶液はクラバラン酸を少なくとも約25mg/ml
含有すべきであり、最良の結果を得るためには、
約100mg/ml含有するのが好ましい。抽出用の酸
性水溶液は、クラバラン酸イオンを、醗酵ブロス
から陰イオン交換樹脂に吸着させ、そのクラバラ
ン酸イオンを電解質水溶液で溶離し、任意に脱塩
し、得られた水溶液を酸性にすることにより、簡
便に得ることができる。
不純なクラバラン酸をt―ブチルアミンに接触
させるための適切な有機溶剤としては、式
(): (式中、R8は炭素数1〜6のアルキル基また
は炭素数1〜6のアルコキシ基;R9は炭素数1
〜6のアルキル基) で示される化合物が挙げられる。さらに適切な溶
剤として、テトラヒドロフランおよびジオキサン
のようなエーテル類が挙げられる。それらの溶剤
の混合物もまた、この発明に含まれる。
させるための適切な有機溶剤としては、式
(): (式中、R8は炭素数1〜6のアルキル基また
は炭素数1〜6のアルコキシ基;R9は炭素数1
〜6のアルキル基) で示される化合物が挙げられる。さらに適切な溶
剤として、テトラヒドロフランおよびジオキサン
のようなエーテル類が挙げられる。それらの溶剤
の混合物もまた、この発明に含まれる。
有機溶剤は、酸性水溶液から直接抽出するのに
使用しうるものがより適切であり、酢酸エチル、
酢酸メチル、酢酸プロピル、酢酸n―ブチル、メ
チルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、テ
トラヒドロフランおよびこれらの混合溶剤からな
る群から選ばれたものであればよい。これらのう
ち量も適切なものは、メチルイソブチルケトン、
メチルエチルケトンおよび酢酸エチルである。混
合溶剤として適切なものは、メチルエチルケト
ン/メチルイソブチルケトンおよびテトラヒドロ
フラン/メチルイソブチルケトンである。好まし
い溶剤は、酢酸エチルである。
使用しうるものがより適切であり、酢酸エチル、
酢酸メチル、酢酸プロピル、酢酸n―ブチル、メ
チルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、テ
トラヒドロフランおよびこれらの混合溶剤からな
る群から選ばれたものであればよい。これらのう
ち量も適切なものは、メチルイソブチルケトン、
メチルエチルケトンおよび酢酸エチルである。混
合溶剤として適切なものは、メチルエチルケト
ン/メチルイソブチルケトンおよびテトラヒドロ
フラン/メチルイソブチルケトンである。好まし
い溶剤は、酢酸エチルである。
t―ブチルアミンの適当な溶剤としては、アセ
トン、酢酸エチル、メチルイソブチルケトンおよ
びメチルエチルケトンが挙げられる。これらのう
ちアセトンが好ましい。
トン、酢酸エチル、メチルイソブチルケトンおよ
びメチルエチルケトンが挙げられる。これらのう
ちアセトンが好ましい。
溶剤又は混合溶剤中に少量の水が存在しても、
この方法の実施は可能であることが見出された。
一般に、0〜7v/v%の水が存在してもよく、
4v/v%以下が好ましい。しかしながら、クラ
バラン酸溶液は、乾燥される(例えば、硫酸マグ
ネシウムにより)のがより適切である。
この方法の実施は可能であることが見出された。
一般に、0〜7v/v%の水が存在してもよく、
4v/v%以下が好ましい。しかしながら、クラ
バラン酸溶液は、乾燥される(例えば、硫酸マグ
ネシウムにより)のがより適切である。
通常、1当量またはそれよりもわずかに過剰の
t―ブチルアミンが、クラバラン酸塩の作成に用
いられる。これらの溶液は、通常撹拌しながら
徐々に混合され、添加が完了後、しばらく撹拌さ
れる。その後、所望のクラバラン酸のt―ブチル
アミン塩を単離することができる。この方法によ
つて、クラバラン酸のt―ブチルアミン塩は、ほ
とんど、またはすべての不純物から分離される。
例えば、遠心分離してから、上澄液を除去するよ
うな通常の方法によつて行なわれる。
t―ブチルアミンが、クラバラン酸塩の作成に用
いられる。これらの溶液は、通常撹拌しながら
徐々に混合され、添加が完了後、しばらく撹拌さ
れる。その後、所望のクラバラン酸のt―ブチル
アミン塩を単離することができる。この方法によ
つて、クラバラン酸のt―ブチルアミン塩は、ほ
とんど、またはすべての不純物から分離される。
例えば、遠心分離してから、上澄液を除去するよ
うな通常の方法によつて行なわれる。
この発明の一つの好ましい実施態様として、ク
ラバラン酸のt―ブチルアミン塩はアセトン溶媒
化物として用いられる。このアセトン溶媒化物
は、これまで知られているクラバラン酸t―ブチ
ルアミン塩(例えば、ベルギー特許第862211号参
照)に比較して、有利な安定性と純度とを有して
いる。この溶媒化物は、高純度で安定な結晶状化
合物として容易に単離できるため、この発明に特
に有用である。
ラバラン酸のt―ブチルアミン塩はアセトン溶媒
化物として用いられる。このアセトン溶媒化物
は、これまで知られているクラバラン酸t―ブチ
ルアミン塩(例えば、ベルギー特許第862211号参
照)に比較して、有利な安定性と純度とを有して
いる。この溶媒化物は、高純度で安定な結晶状化
合物として容易に単離できるため、この発明に特
に有用である。
従つて、この発明は、クラバラン酸t―ブチル
アミン塩のアセトン溶媒化物をも提供するもので
ある。
アミン塩のアセトン溶媒化物をも提供するもので
ある。
アセトンの存在下、クラバラン酸t―ブチルア
ミン塩は、ヘミ又はモノの溶媒化レベルで結合し
たアセトンから成るアセトン溶媒化物として沈澱
する。単離および/又は乾燥を通して、いくらか
のアセトンは、溶媒化力が高くないため消失する
が、生成物中のアセトンの量は重要ではなく、通
常17w/w%までで変化する。(すなわちモノ溶
媒化までである)。我々は、溶媒化物中のアセト
ンの百分率は2%〜9%であるのが適切であり、
4%〜8%がより適切で、約7%であるのが好ま
しいことを見出した。また、有機溶剤、例えば、
メチルイソブチルケトン又は酢酸エチルで洗浄す
ることにより、溶媒化物中のアセトンの百分率が
大きく減少することも見出した。しかしながら、
減圧下で含有アセトンを除去することは困難であ
り、これは一つの明らかな化合物が存在すること
を示している。このアセトン溶媒化物は、有機溶
剤中のクラバラン酸を、アセトン存在下でt―ブ
チルアミンと接触させて形成される。通常、クラ
バラン酸を含む溶液を、少なくとも同容量のアセ
トン、およびt―ブチルアミンと混合することに
より、塩が沈澱する。t―ブチルアミンのアセト
ン溶液とクラバラン酸の有機溶剤溶液とを混合す
るのが好ましい。好適な有機溶剤としては、酢酸
エチル、テトラヒドロフラン、メチルエチルケト
ン、メチルイソブチルケトンおよびこれらの混合
溶剤が挙げられ、中でも酢酸エチルが好ましい。
所望のアセトン溶媒化物を形成させるためには、
有機溶剤:アセトンの比が、混合後約1:1であ
るのが好ましい。
ミン塩は、ヘミ又はモノの溶媒化レベルで結合し
たアセトンから成るアセトン溶媒化物として沈澱
する。単離および/又は乾燥を通して、いくらか
のアセトンは、溶媒化力が高くないため消失する
が、生成物中のアセトンの量は重要ではなく、通
常17w/w%までで変化する。(すなわちモノ溶
媒化までである)。我々は、溶媒化物中のアセト
ンの百分率は2%〜9%であるのが適切であり、
4%〜8%がより適切で、約7%であるのが好ま
しいことを見出した。また、有機溶剤、例えば、
メチルイソブチルケトン又は酢酸エチルで洗浄す
ることにより、溶媒化物中のアセトンの百分率が
大きく減少することも見出した。しかしながら、
減圧下で含有アセトンを除去することは困難であ
り、これは一つの明らかな化合物が存在すること
を示している。このアセトン溶媒化物は、有機溶
剤中のクラバラン酸を、アセトン存在下でt―ブ
チルアミンと接触させて形成される。通常、クラ
バラン酸を含む溶液を、少なくとも同容量のアセ
トン、およびt―ブチルアミンと混合することに
より、塩が沈澱する。t―ブチルアミンのアセト
ン溶液とクラバラン酸の有機溶剤溶液とを混合す
るのが好ましい。好適な有機溶剤としては、酢酸
エチル、テトラヒドロフラン、メチルエチルケト
ン、メチルイソブチルケトンおよびこれらの混合
溶剤が挙げられ、中でも酢酸エチルが好ましい。
所望のアセトン溶媒化物を形成させるためには、
有機溶剤:アセトンの比が、混合後約1:1であ
るのが好ましい。
はじめに作成したアセトン溶媒化物を再結晶さ
せるのは、不純物の度合をより一層減少させるの
に、しばしば有利である。再結晶のための通常の
溶剤は、水性アセトンである。このような再結晶
は、通常の方法、例えば、溶媒化物を水に溶解
し、少量のアセトンで処理し、過し、次いで、
より多量のアセトンで処理し、任意に撹拌およ
び/又は冷却して再結晶生成物を得る方法により
行なう。
せるのは、不純物の度合をより一層減少させるの
に、しばしば有利である。再結晶のための通常の
溶剤は、水性アセトンである。このような再結晶
は、通常の方法、例えば、溶媒化物を水に溶解
し、少量のアセトンで処理し、過し、次いで、
より多量のアセトンで処理し、任意に撹拌およ
び/又は冷却して再結晶生成物を得る方法により
行なう。
任意にアセトン溶媒化物の形である、クラバラ
ン酸のt―ブチルアミン塩は、イオン置換又はエ
ステル化反応によつて、クラバラン酸、その医薬
的に受容な塩又はエステルに変換される。
ン酸のt―ブチルアミン塩は、イオン置換又はエ
ステル化反応によつて、クラバラン酸、その医薬
的に受容な塩又はエステルに変換される。
上記イオン置換は、イオン交換樹脂を使つて、
例えば、ナトリウム、カリウム又はカルシウム形
態の陽イオン交換樹脂層に、t―ブチルアミン塩
溶液を通知させることによつて行なつてもよい。
適切な陽イオン交換樹脂として、アンバーライト
IR 120およびそれと均等の樹脂が挙げられる。
場合によつては、イオン置換はt―ブチルアミン
陽イオンを、塩基、例えば、医薬的に受容なアル
カリもしくはアルカリ土類金属の炭酸塩、重炭酸
塩もしくは水酸化物又は有機カルボン酸の塩、例
えば式(): R10―CO2H () 〔式中、R10は、例えば炭素数1〜20、好まし
くは1〜8のアルキル基である。〕 で表わされる脂肪酸(アルカン酸)の塩で複分解
することによつて行なわれる。適切な塩としては
例えば、酢酸塩、プロピオン酸塩、エチルヘキサ
ン酸塩が挙げられ、2―エチルヘキサン酸カリウ
ム塩および2―エチルヘキサン酸ナトリウム塩が
好ましい。
例えば、ナトリウム、カリウム又はカルシウム形
態の陽イオン交換樹脂層に、t―ブチルアミン塩
溶液を通知させることによつて行なつてもよい。
適切な陽イオン交換樹脂として、アンバーライト
IR 120およびそれと均等の樹脂が挙げられる。
場合によつては、イオン置換はt―ブチルアミン
陽イオンを、塩基、例えば、医薬的に受容なアル
カリもしくはアルカリ土類金属の炭酸塩、重炭酸
塩もしくは水酸化物又は有機カルボン酸の塩、例
えば式(): R10―CO2H () 〔式中、R10は、例えば炭素数1〜20、好まし
くは1〜8のアルキル基である。〕 で表わされる脂肪酸(アルカン酸)の塩で複分解
することによつて行なわれる。適切な塩としては
例えば、酢酸塩、プロピオン酸塩、エチルヘキサ
ン酸塩が挙げられ、2―エチルヘキサン酸カリウ
ム塩および2―エチルヘキサン酸ナトリウム塩が
好ましい。
エステル化の適切な方法としては、
a クラバラン酸のt―ブチルアミン塩と、式Q
―R11(式中Qは容易に置換しうる基であり、
R11は有機基である。)の化合物との反応、 b クラバラン酸のt―ブチルアミン塩とアルコ
ール又はチオールとの、カルボジイミドのよう
な縮合促進剤の存在下での反応、および c クラバラン酸のt―ブチルアミン塩とジアゾ
化合物との反応 が挙げられる。
―R11(式中Qは容易に置換しうる基であり、
R11は有機基である。)の化合物との反応、 b クラバラン酸のt―ブチルアミン塩とアルコ
ール又はチオールとの、カルボジイミドのよう
な縮合促進剤の存在下での反応、および c クラバラン酸のt―ブチルアミン塩とジアゾ
化合物との反応 が挙げられる。
もちろん前述の方法は、t―ブチルアミン塩が
まずクラバラン酸又は他の塩に変換され、続いて
所望のエステルに変換されるという態様を含むこ
とは明白である。
まずクラバラン酸又は他の塩に変換され、続いて
所望のエステルに変換されるという態様を含むこ
とは明白である。
さらに、エステル化方法の詳細は、英国特許第
1508977号および同第1508978号明細書に記載され
ている。
1508977号および同第1508978号明細書に記載され
ている。
この発明によれば、クラバラン酸の塩およびエ
ステルが、英国特許第1508977号および同第
1543563号明細書の方法よりも、より容易に高純
度物として得られる。例えば、好ましい生成物の
一つであるクラバラン酸カリウムは、該特許の方
法により結晶体として作られるが、これらの結晶
は微小結晶である。しかしながらこの発明によれ
ば、明確な針状晶の、又は中央のくびれた板状晶
(すなわち蝶形)の大きな結晶で純枠なクラバラ
ン酸カリウムが得られる。
ステルが、英国特許第1508977号および同第
1543563号明細書の方法よりも、より容易に高純
度物として得られる。例えば、好ましい生成物の
一つであるクラバラン酸カリウムは、該特許の方
法により結晶体として作られるが、これらの結晶
は微小結晶である。しかしながらこの発明によれ
ば、明確な針状晶の、又は中央のくびれた板状晶
(すなわち蝶形)の大きな結晶で純枠なクラバラ
ン酸カリウムが得られる。
次にこの発明を実施例により説明する。
実施例 1
公知の方法で得た、粗クラバラン酸を含有する
酢酸エチル抽出物(68、分析値は24.75mg/ml)
を、硫酸マグネシウム(1.7Kg)と共に10分間撹
拌した。これに炭素〔1.7Kg、ノリツトGSK
(Norrit GSK)〕を加え、混合物をさらに10分間
撹拌した。このスラリー状物を目の細かい帆布フ
イルター(ヌツツエフイルター)を通して吸引
過した後、酢酸エチル(10)で洗浄した。合し
た液と洗浄液(計71)は、乾燥酢酸エチル中
23.7mg/mlのクラバラン酸を含有していた。これ
にアセトン(71)を加え、次にt―ブチルアミ
ン(1.13)のアセトン(5.6)溶液を、30分
間かけて加えた。この混合物を、60分間撹拌し、
固型生成物を遠心分離して分離し、アセトンで洗
浄し(2回×10)、最後に流動床乾燥器で乾燥
(常温下)して、クラバラン酸t―ブチルアミン
塩のアセトン溶媒化物(2.25Kg)を得、分析によ
れば遊離酸は65.8%であり、クラバラン酸t―ブ
チルアミン塩のアセトン溶媒化物としては、97%
であつた。純品としての収率は88%であつた。
酢酸エチル抽出物(68、分析値は24.75mg/ml)
を、硫酸マグネシウム(1.7Kg)と共に10分間撹
拌した。これに炭素〔1.7Kg、ノリツトGSK
(Norrit GSK)〕を加え、混合物をさらに10分間
撹拌した。このスラリー状物を目の細かい帆布フ
イルター(ヌツツエフイルター)を通して吸引
過した後、酢酸エチル(10)で洗浄した。合し
た液と洗浄液(計71)は、乾燥酢酸エチル中
23.7mg/mlのクラバラン酸を含有していた。これ
にアセトン(71)を加え、次にt―ブチルアミ
ン(1.13)のアセトン(5.6)溶液を、30分
間かけて加えた。この混合物を、60分間撹拌し、
固型生成物を遠心分離して分離し、アセトンで洗
浄し(2回×10)、最後に流動床乾燥器で乾燥
(常温下)して、クラバラン酸t―ブチルアミン
塩のアセトン溶媒化物(2.25Kg)を得、分析によ
れば遊離酸は65.8%であり、クラバラン酸t―ブ
チルアミン塩のアセトン溶媒化物としては、97%
であつた。純品としての収率は88%であつた。
IR:(ヌジオールムル)1780(β―ラクタムカル
ボニル基)、1708(溶媒化アセトン)および
1695cm-1(c=c)。
ボニル基)、1708(溶媒化アセトン)および
1695cm-1(c=c)。
比較のため、上記試料に遊離のアセトンを加える
と、遊離アセトンに対応する1721cm-1の吸収が生
じ、溶媒化していないクラバラン酸のt―ブチル
アミン塩は、1708cm-1に吸収を示さない。
と、遊離アセトンに対応する1721cm-1の吸収が生
じ、溶媒化していないクラバラン酸のt―ブチル
アミン塩は、1708cm-1に吸収を示さない。
実施例 2
クラバラン酸t―ブチルアミン塩のアセトン溶
媒化物の再結晶 実施例1で生成した試料を、常温で水に溶解
し、20w/v%溶液(クラバラン酸イオン基準)
を得た。アセトン(8容)を約10分間かけて加
え、得られた溶液を過した。この液に、さら
にアセトン(32容)を、30分間かけて加え、得た
混合物を、0〜5℃に冷却しながら、さらに2時
間撹拌した。沈澱物を取し、流動床乾燥器で乾
燥して、クラバラン酸t―ブチルアミン塩のアセ
トン溶媒化物を得た。(分析によれば、66%が遊
離酸で、クラバラン酸t―ブチルアミン塩のアセ
トン溶媒化物としては99.7%であつた。また純品
としての収率は85%であつた。)(この実施例の生
成物は、出発物質よりも約1〜2%高純度であつ
た。) 参考例 1 クラバラン酸t―ブチルアミン塩のアセトン溶
媒化物(2.55Kg)を、水(1.4)を含む20℃の
イソプロパノール(68)に溶解した。この溶液
を、インライン・フイルター(in―line fillter)
で過し、イソプロパノール(2)で洗浄し
た。これに、エチルヘキサン酸カリウム含有イソ
プロパノール(1.4当量、2規定溶液6.1)を、
20分間かけて加えた。得られた混合物を常温で30
分間撹拌し、0〜5℃で2時間冷却した。生成物
を目の細かい帆布フイルター(ヌツツエフイルタ
ー)で、窒素パージをしながら吸引集し、イソ
プロパノール(10)およびアセトン(10)で
洗浄した。次いでこの生成物を、常温減圧下にて
乾燥して、クラバラン酸カリウム(1.8Kg)を得
た。(分析によれば、83.2%の純度であり、純品
としての収率は89%であつた。) 参考例 2 クラバラン酸t―ブチルアミン塩(溶媒化して
いない)(28.7g、純遊離酸として69.8%)を、
水(10〜40ml)を含有する20℃のイソプロパノー
ル(760ml)に溶解した。この溶液を過し、さ
らにイソプロパノール(25ml)で洗浄した。次に
エチルヘキサン酸カリウムを含有するイソプロパ
ノール(2規定溶液71ml、1.4当量)を15分かけ
て加えた。得られた混合物を常温で30分間撹拌
し、次に0〜5℃で2時間冷却した。生成物を
集し、イソプロパノール(100ml)およびアセト
ン(100ml)で洗浄した。次に生成物を、常温減
圧下で乾燥して、クラバラン酸カリウム(20.5
g、81.2%)を得、収率は83.0であつた。
媒化物の再結晶 実施例1で生成した試料を、常温で水に溶解
し、20w/v%溶液(クラバラン酸イオン基準)
を得た。アセトン(8容)を約10分間かけて加
え、得られた溶液を過した。この液に、さら
にアセトン(32容)を、30分間かけて加え、得た
混合物を、0〜5℃に冷却しながら、さらに2時
間撹拌した。沈澱物を取し、流動床乾燥器で乾
燥して、クラバラン酸t―ブチルアミン塩のアセ
トン溶媒化物を得た。(分析によれば、66%が遊
離酸で、クラバラン酸t―ブチルアミン塩のアセ
トン溶媒化物としては99.7%であつた。また純品
としての収率は85%であつた。)(この実施例の生
成物は、出発物質よりも約1〜2%高純度であつ
た。) 参考例 1 クラバラン酸t―ブチルアミン塩のアセトン溶
媒化物(2.55Kg)を、水(1.4)を含む20℃の
イソプロパノール(68)に溶解した。この溶液
を、インライン・フイルター(in―line fillter)
で過し、イソプロパノール(2)で洗浄し
た。これに、エチルヘキサン酸カリウム含有イソ
プロパノール(1.4当量、2規定溶液6.1)を、
20分間かけて加えた。得られた混合物を常温で30
分間撹拌し、0〜5℃で2時間冷却した。生成物
を目の細かい帆布フイルター(ヌツツエフイルタ
ー)で、窒素パージをしながら吸引集し、イソ
プロパノール(10)およびアセトン(10)で
洗浄した。次いでこの生成物を、常温減圧下にて
乾燥して、クラバラン酸カリウム(1.8Kg)を得
た。(分析によれば、83.2%の純度であり、純品
としての収率は89%であつた。) 参考例 2 クラバラン酸t―ブチルアミン塩(溶媒化して
いない)(28.7g、純遊離酸として69.8%)を、
水(10〜40ml)を含有する20℃のイソプロパノー
ル(760ml)に溶解した。この溶液を過し、さ
らにイソプロパノール(25ml)で洗浄した。次に
エチルヘキサン酸カリウムを含有するイソプロパ
ノール(2規定溶液71ml、1.4当量)を15分かけ
て加えた。得られた混合物を常温で30分間撹拌
し、次に0〜5℃で2時間冷却した。生成物を
集し、イソプロパノール(100ml)およびアセト
ン(100ml)で洗浄した。次に生成物を、常温減
圧下で乾燥して、クラバラン酸カリウム(20.5
g、81.2%)を得、収率は83.0であつた。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1 クラバラン酸t―ブチルアミン塩のアセトン
溶媒化物。 2 アセトンの含有率が4〜8%(W/W)であ
る特許請求の範囲第1項記載の化合物。 3 クラバラン酸の有機溶媒溶液を、アセトンの
存在下でt―ブチルアミンと接触させることを特
徴とするクラバラン酸t―ブチルアミン塩のアセ
トン溶媒化物の製法。 4 混合後の有機溶媒とアセトンとの比率がほぼ
1:1である特許請求の範囲第3項記載の方法。 5 有機溶媒が酢酸エチルである特許請求の範囲
第3項または第4項記載の方法。
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Cited By (3)
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---|---|---|---|---|
JPH0457085U (ja) * | 1990-09-14 | 1992-05-15 | ||
JPH0569557U (ja) * | 1992-02-26 | 1993-09-21 | 東京電機工業株式會社 | 固体蓄熱装置 |
JPH09152148A (ja) * | 1995-09-29 | 1997-06-10 | Tokyo Denki Kogyo Kk | 蓄熱式空調装置 |
Families Citing this family (34)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CA1326486C (en) * | 1987-01-29 | 1994-01-25 | Dennis Edward Clark | Potassium clavulanate |
ES2010143A6 (es) † | 1989-03-01 | 1989-10-16 | Pharma Mar S A Pharmar | Un nuevo procedimiento de obtencion del acido z(2r,5r)-3-(2-hiadroxietiliden)-7- oxo-4-oxa-1-azabiciclo(3,2,0) -heptano-2-carboxilico y de sales estares farmaceutiacamente aceptables del mismo,a partir de caldos de fermentacion de streptomyces, sp. |
AT400033B (de) * | 1992-03-10 | 1995-09-25 | Biochemie Gmbh | Neues verfahren zur isolierung und reinigung von clavulansäure und zur herstellung von pharmakologisch verträglichen salzen derselben |
AT399155B (de) * | 1992-03-26 | 1995-03-27 | Lek Tovarna Farmacevtskih | Neue alkylendiammonium-diclavulanat-derivate, verfahren zu deren herstellung sowie deren verwendung |
GB2282810B (en) * | 1992-06-11 | 1997-02-26 | Smithkline Beecham Plc | Preparation or purification of clavulanic acid |
SI9300296B (sl) * | 1992-06-11 | 1998-06-30 | Smithkline Beecham P.L.C. | Postopek in intermedianti za pripravo klavulanske kisline |
AT1447U1 (de) * | 1992-06-11 | 1997-05-26 | Smithkline Beecham Plc | Neue salze von clavulansäure |
AT475U1 (de) * | 1992-06-11 | 1995-11-27 | Smithkline Beecham Plc | Verfahren zur herstellung von clavulansaeure |
SI9200139A (en) * | 1992-07-08 | 1994-03-31 | Lek Tovarna Farmacevtskih | New inclusion complex of clavulanic acid with hydrophylyc and hydropholyc beta-cyclodextrin derivates for production of them |
KR100200239B1 (ko) * | 1992-10-21 | 1999-06-15 | 김충환 | 클라불란산 칼륨염의 제조방법 |
AT1446U1 (de) * | 1992-10-31 | 1997-05-26 | Smithkline Beecham Plc | Verfahren zur herstellung und/oder reinigung von clavulansäure |
GB9305565D0 (en) * | 1993-03-18 | 1993-05-05 | Smithkline Beecham Plc | Novel compounds and processes |
ES2070109T3 (es) * | 1993-03-26 | 1996-12-01 | Gist Brocades Nv | Sales diaminicas de acido clavulanico. |
US5760218A (en) * | 1993-03-26 | 1998-06-02 | Gist-Brocades N.V. | Diamine salts of clavulanic acid |
US5821364A (en) * | 1993-03-26 | 1998-10-13 | Gist-Brocades N.V. | Diamine salts of clavulanic acid |
DE4318916A1 (de) * | 1993-06-07 | 1994-12-08 | Bayer Ag | Cyclobutylazole |
ES2155839T3 (es) | 1993-11-17 | 2001-06-01 | Biochemie Gmbh | Separacion de isomeros de cefalosporina. |
GB9401969D0 (en) * | 1994-02-02 | 1994-03-30 | Smithkline Beecham Plc | Process |
GB9426261D0 (en) | 1994-12-24 | 1995-02-22 | Spurcourt Ltd | Clavulanic acid salts |
GB9500977D0 (en) * | 1995-01-19 | 1995-03-08 | Smithkline Beecham Plc | Novel process |
AU691727B2 (en) * | 1995-02-25 | 1998-05-21 | Spurcourt Limited | Clavulanic acid salts |
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KR100200242B1 (ko) * | 1995-05-16 | 1999-06-15 | 김충환 | 클라불란산염의 제조 방법 |
GB9515809D0 (en) * | 1995-08-02 | 1995-10-04 | Smithkline Beecham Plc | Process |
US6414142B1 (en) | 1996-06-13 | 2002-07-02 | Smithkline Beecham Corporation | Process for preparing potassium clavulanate |
AT404728B (de) * | 1996-11-27 | 1999-02-25 | Biochemie Gmbh | Verfahren zur herstellung von clavulansäure-aminsalzen |
MXPA00012930A (es) * | 1998-07-03 | 2002-05-08 | Dsm Nv | Proceso de fermentacion para producir acido clavulanico en una concentracion baja de aminoacidos libres. |
WO2000018947A1 (en) * | 1998-09-29 | 2000-04-06 | Dsm N.V. | Fermentation of clavulanic acid at a controlled level of ammonia |
GB0003305D0 (en) | 2000-02-15 | 2000-04-05 | Zeneca Ltd | Pyrimidine derivatives |
ES2177391B1 (es) * | 2000-04-19 | 2004-08-16 | Felipe Lopez Oliva Muñoz | Protesis de disco cervical. |
ATE273982T1 (de) * | 2000-05-13 | 2004-09-15 | Smithkline Beecham Plc | Verfahren zur reinigung eines salzes der clavulansäure |
CN105384758B (zh) * | 2015-12-01 | 2018-05-01 | 国药集团威奇达药业有限公司 | 克拉维酸胺盐的制备方法 |
CN109305978A (zh) * | 2017-07-26 | 2019-02-05 | 山东睿鹰先锋制药有限公司 | 一种制备克拉维酸盐的新方法 |
CN108822134B (zh) * | 2018-04-25 | 2021-06-25 | 国药集团威奇达药业有限公司 | 克拉维酸叔丁胺盐的制备方法 |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS51101994A (ja) * | 1975-02-07 | 1976-09-08 | Glaxo Lab Ltd | |
JPS5315408A (en) * | 1976-07-23 | 1978-02-13 | Beecham Group Ltd | Antibacterial agent |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB1508977A (en) * | 1974-04-20 | 1978-04-26 | Beecham Group Ltd | Beta-lactam antibiotic from streptomyces clavuligerus |
NZ177159A (en) * | 1974-04-20 | 1978-03-06 | Beecham Group Ltd | Clavulanic acid, salts, esters and preparation thereof from streptomyces clavuligerus: pharmaceutical compositions |
GB1543563A (en) * | 1975-02-07 | 1979-04-04 | Glaxo Lab Ltd | Beta-lactam antibiotic in purified form |
GB1572912A (en) * | 1977-01-19 | 1980-08-06 | Beecham Group Ltd | Clavulanic acid esters |
US4255332A (en) * | 1977-09-01 | 1981-03-10 | Beecham Group Limited | Process for the preparation of potassium clavulanate from lithium clavulanate |
-
1980
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Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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JPS51101994A (ja) * | 1975-02-07 | 1976-09-08 | Glaxo Lab Ltd | |
JPS5315408A (en) * | 1976-07-23 | 1978-02-13 | Beecham Group Ltd | Antibacterial agent |
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH0457085U (ja) * | 1990-09-14 | 1992-05-15 | ||
JPH0569557U (ja) * | 1992-02-26 | 1993-09-21 | 東京電機工業株式會社 | 固体蓄熱装置 |
JPH09152148A (ja) * | 1995-09-29 | 1997-06-10 | Tokyo Denki Kogyo Kk | 蓄熱式空調装置 |
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