NO820935L - Cefalosporinderivater og fremgangsmaate for deres fremstilling - Google Patents
Cefalosporinderivater og fremgangsmaate for deres fremstillingInfo
- Publication number
- NO820935L NO820935L NO820935A NO820935A NO820935L NO 820935 L NO820935 L NO 820935L NO 820935 A NO820935 A NO 820935A NO 820935 A NO820935 A NO 820935A NO 820935 L NO820935 L NO 820935L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- compound
- pharmaceutical preparation
- ethyl
- cephem
- acid
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 62
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 title claims description 58
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 title claims description 58
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 title claims description 58
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 55
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 75
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical group Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 67
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 52
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 49
- -1 1-(ethoxycarbonyloxy)ethyl-7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-ethoxyiminoacetamido]-3-cephem -4-carboxylate hydrochloride Chemical compound 0.000 claims description 34
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 29
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 21
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 14
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 12
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 12
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 claims description 10
- 239000000047 product Substances 0.000 claims description 10
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 claims description 9
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 9
- 150000004682 monohydrates Chemical group 0.000 claims description 7
- 150000007933 aliphatic carboxylic acids Chemical class 0.000 claims description 6
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 claims description 6
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 6
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 claims description 4
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 4
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 3
- WZZPHKOCVFFFME-MNTKGVNXSA-N 1-ethoxycarbonyloxyethyl (6R)-7-[[2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetyl]amino]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound NC=1SC=C(N=1)C(C(=O)NC1[C@@H]2N(C(=CCS2)C(=O)OC(C)OC(=O)OCC)C1=O)=NOC WZZPHKOCVFFFME-MNTKGVNXSA-N 0.000 claims description 2
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 claims 1
- 150000001261 hydroxy acids Chemical class 0.000 claims 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 50
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 37
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 32
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 29
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 28
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 23
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 19
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 16
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N triethylamine Natural products CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 229910001868 water Inorganic materials 0.000 description 14
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 13
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 13
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 9
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 9
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 9
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 8
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000002585 base Substances 0.000 description 7
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 7
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 7
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 7
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 7
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-WFGJKAKNSA-N acetone d6 Chemical compound [2H]C([2H])([2H])C(=O)C([2H])([2H])[2H] CSCPPACGZOOCGX-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 6
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 6
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 6
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N pyridine Substances C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 6
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 6
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 5
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 5
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 5
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 5
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 4
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 4
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 4
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 4
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RAIPHJJURHTUIC-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazol-2-amine Chemical group NC1=NC=CS1 RAIPHJJURHTUIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CJQUXHIVVZKPLR-PCWHVXPSSA-N 1-ethoxycarbonyloxyethyl (6r)-7-amino-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)OC(C)OC(=O)C1=CCS[C@@H]2C(N)C(=O)N12 CJQUXHIVVZKPLR-PCWHVXPSSA-N 0.000 description 3
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 3
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 3
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 3
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 3
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 241000894007 species Species 0.000 description 3
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 3
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 3
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical class CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 3
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 description 2
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WZZPHKOCVFFFME-ZBWHEPRRSA-N 1-ethoxycarbonyloxyethyl (6R,7R)-7-[[2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetyl]amino]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound NC=1SC=C(N=1)C(C(=O)N[C@H]1[C@@H]2N(C(=CCS2)C(=O)OC(C)OC(=O)OCC)C1=O)=NOC WZZPHKOCVFFFME-ZBWHEPRRSA-N 0.000 description 2
- LWRXBZDYMOWJEV-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxyimino-2-[2-(tritylamino)-1,3-thiazol-4-yl]acetic acid Chemical compound CCON=C(C(O)=O)C1=CSC(NC(C=2C=CC=CC=2)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=N1 LWRXBZDYMOWJEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 244000063299 Bacillus subtilis Species 0.000 description 2
- 235000014469 Bacillus subtilis Nutrition 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 2
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 2
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 2
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 2
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 description 2
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical group 0.000 description 2
- BDHXJIRTSWHBPR-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-iodoethyl carbonate Chemical compound CCOC(=O)OC(C)I BDHXJIRTSWHBPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 2
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 2
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005544 phthalimido group Chemical group 0.000 description 2
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 2
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 230000036325 urinary excretion Effects 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MYMALJRSNVUBAI-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazol-4-imine Chemical group N=C1CSC=N1 MYMALJRSNVUBAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 1-[6-[2-[3-[3-[3-[2-[2-[3-[[2-[2-[[(2r)-1-[[2-[[(2r)-1-[3-[2-[2-[3-[[2-(2-amino-2-oxoethoxy)acetyl]amino]propoxy]ethoxy]ethoxy]propylamino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-3-[(2r)-2,3-di(hexadecanoyloxy)propyl]sulfanyl-1-oxopropan-2-yl Chemical compound O=C1C(SCCC(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(=O)N[C@@H](CSC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CO)C(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(N)=O)CC(=O)N1CCNC(=O)CCCCCN\1C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2CC/1=C/C=C/C=C/C1=[N+](CC)C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C1 UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 0.000 description 1
- QHNAYTFMBHXBCI-BDSCKGBASA-N 1-ethoxycarbonyloxyethyl (6R)-7-[[2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-propoxyiminoacetyl]amino]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound NC=1SC=C(N=1)C(C(=O)NC1[C@@H]2N(C(=CCS2)C(=O)OC(C)OC(=O)OCC)C1=O)=NOCCC QHNAYTFMBHXBCI-BDSCKGBASA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLZOPXRUQYQQID-UHFFFAOYSA-N 3-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)-1-[4-[2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]propan-1-one Chemical compound N1N=NC=2CN(CCC=21)CCC(=O)N1CCN(CC1)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F YLZOPXRUQYQQID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AEMOLEFTQBMNLQ-AQKNRBDQSA-N D-glucopyranuronic acid Chemical compound OC1O[C@H](C(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O AEMOLEFTQBMNLQ-AQKNRBDQSA-N 0.000 description 1
- 241000283073 Equus caballus Species 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 241000192125 Firmicutes Species 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N Galacturonsaeure Natural products O=CC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 241000588747 Klebsiella pneumoniae Species 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 241000588772 Morganella morganii Species 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000009328 Perro Species 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Chemical compound CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000588770 Proteus mirabilis Species 0.000 description 1
- 241000588767 Proteus vulgaris Species 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 1
- 101100073357 Streptomyces halstedii sch2 gene Proteins 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- 238000000862 absorption spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 231100000460 acute oral toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- RTEXIPZMMDUXMR-UHFFFAOYSA-N benzene;ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O.C1=CC=CC=C1 RTEXIPZMMDUXMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000941 bile Anatomy 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 150000001782 cephems Chemical group 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 125000002668 chloroacetyl group Chemical group ClCC(=O)* 0.000 description 1
- 125000002603 chloroethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])Cl 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 229940097043 glucuronic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000004898 kneading Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012454 non-polar solvent Substances 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N oxazine, 1 Chemical compound C([C@@H]1[C@H](C(C[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)N(C)C)[C@H](O)C[C@]21C)=O)CC1=CC2)C[C@H]1[C@@]1(C)[C@H]2N=C(C(C)C)OC1 AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N 0.000 description 1
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical class [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 150000003016 phosphoric acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960003975 potassium Drugs 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940086066 potassium hydrogencarbonate Drugs 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940007042 proteus vulgaris Drugs 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 238000007873 sieving Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- ADLFUPFRVXCDMO-GILAUPEISA-M sodium (6R)-7-[[2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetyl]amino]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound NC=1SC=C(N=1)C(C(=O)NC1[C@@H]2N(C(=CCS2)C(=O)[O-])C1=O)=NOC.[Na+] ADLFUPFRVXCDMO-GILAUPEISA-M 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 238000000967 suction filtration Methods 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
Description
Oppfinnelsen vedrører cefalosporin-derivater med den generelle formel
hvor R, er en lavere alkylgruppe, samt syreaddisjonssalter derav, farmasøytiske preparater som inneholder nevnte cefalosporin-derivater eller syreaddisjonssalter derav som aktive bestanddeler, fremgangsmåter for fremstilling av nevnte cefalosporin-derivater og fremgangsmåte for fremstilling av nevnte farmasøytiske preparater.
Cefalosporiner absorberes vanligvis dårlig gjennom
fordøyelseskanalen og administreres derfor ved injeksjon.
Som et resultat av intensiv forskning for å
finne oralt administrerbare cefalosporin-derivater, har nærværende oppfinnere funnet 1) at de ovenfor nevnte nye cefalosporinderivatene (i) er absorberbare gjennom fordøyelseskana-len i en tilstrekkelig grad og kan hurtig hydrolyseres in vivo under påvirkningen av enzymer, hvorved esterresten på sub-stituenten i 4-stillingen i cefem-ring-strukturen hydrolyseres og cefalosporin-derivater (I) omdannes derved til de korresponderende uforestrede typer (nærmere bestemt forbindelsene med en fri karboksylsyregruppe i 4-stillingen), idet den orale administrering av cefalosporinderivater (I) resulterer i høye blodnivåer for de uforestrede typer som har en utmerket antibakteriell virkning, hvilke.høye blodnivåer kan opprettholdes i en forlenget tidsperiode, 2) at omdannelse av cefalospprinderivater (I) til syreaddisjonssalter derav resulterer i forbedret absorberbarhet og på samme tid i stabi-lisering av cefalosporinderivater (I), og letter isolerings-fremgangsmåten og fremstilling av farmasøytiske preparater for oral administrering, 3) at cefalosporinderivater (I) og syreaddisjonssalter derav i den krystallinske hydratformen,
særlig det krystallinske hydratet av hydrokloridet av den forbindelsen med den generelle formel (I), hvor R, er metyl,
er utmerket med hensyn til stabilitet og derfor er mer foretrukket som medisiner, 4) at spesifikke epimerer av nevnte cefalosporinderivater (I) er utmerkede med hensyn til absorberbarhet gjennom fordøyelseskanalen, og 5) at, når cefalosporinderivater (I) eller syreaddisjonssalter derav administreres- oralt i nærvær av organiske syrer,økes absorberbarheten av cefalosporinderivater (I) eller syreaddisjonssalter derav mye.
Den foreliggende oppfinnelse er fullført på grunn-lag av disse funn.
Oppfinnelsen tilveiebringer følgelig
1) cefalosporinderivater (I) og syreaddisjonssalter derav,
2) oralt administrerbare farmasøytiske preparater for behandlingen av infeksjonssykdommer forårsaket av bakterier,
idet preparatene inneholder i det minste et medlem valgt fra gruppen bestående av cefalosporinderivater (I) og syreaddisjonssalter derav, 3) en fremgangsmåte for fremstilling av cefalosporinderivater (I) eller syreaddisjonssalter derav, som omfatter å omsette en forbindelse med den generelle formel (II) gjengitt nedenfor, med en forbindelse med den generelle formel (III), gjengitt nedenfor, eller å omsette en forbindelse med'den generelle formel (IV), gjengitt nedenfor) med en forbindelse med den generelle formel (V), gjengitt nedenfor, og 4) en fremgangsmåte for å fremstille oralt administrerbare farmasøytiske preparater for behandlingen av infeksjonssykdommer forårsaket av bakterier,,som omfatter å fremstille en ensartet blanding av et cefalosporinderivat (I) og en organisk syre.
I den generelle formel (I), kan den lavere alkylgruppen pblftegnet \r1 enten være rettkjedet eller forgrenet og inneholder fortrinnsvis 1-4 karbonat<p>mer. Foretrukne eksempler er således metyl, etyl, n-propyl, iso-propyl, n-butyl, iso-butyl og tert.-butyl.
Cefalosporinderivater (I) kan eventuelt opptre i form av hydrater. Slike hydrater er omfattet av den forelig ge
tr
fc
En
da
sy
pa
sy
sc
me
ri
fc
fa
in
øv
ka
ta
oc
tr
ge
is
bd
1)
■Fr
:nde oppfinnelse. Foretrukne hydrater er hemihydrater til"ihydrater, særlig hemihydrat og monohydrat.
Det er foretrukket at cefalosporinderivater (I) ireligger i syreaddisjonssaltformen på aminothiazolresten. . hvilken som helst farmasøytisk akseptabel syre som kan inne salter med nevnte aminothiazol-rest, kan anvendes som rrer for dannelse av nevnte syreaddisjonssalter. Eksempler slike syrer er slike mineralsyrer som 1 saltsyre, svovel-rre, fosforsyre og salpetersyre, og slike organiske syrer im oksalsyre, fumarsyre,"maleinsyre, sitronsyre, vinsyre, (tansulfonsyre og toluensulfonsyre.
Blant de nevnte syreaddisjonssalter er hydroklo-.det foretrukket, særlig i form av et krystallinsk hydrat, irtrinnsvis hemihydrat eller monohydrat.
Hvert enkelt av cefalosporinderivatene (I) om-itter syn- og anti-geometriske isomerer med hensyn til oksy-lino-restén, syn-formen er imidlertid foretrukket ved ut-visen av foreliggende oppfinnelse.
Aminothiazolresten av cefalosporinderivater (I)
tn eventuelt foreligge i iminothiazolinformen, som er enLutpmer form. Det er underforstått at slike utførelsesformer rså er omfattet av foreliggende oppfinnelse.
Hvert av cefalosporinderivatene (I) inneholder
•e asymmetriske karbonatomer markert med<*>1/<*>2 og<*>3 i den jnerelle formel (I) og omfatter følgelig flere optiske iomere. En videregående forskning gjort på disse for-Lndelser iav nærværende oppfinnere har med hell ført til i isolering av to optisk aktive typer av en forbindelse med t rniol hvilke typer skyldes det asymmetriske karbohatomet markert med<*>3, idet en av typene (heretter betegnet "Epimer A") har den spesifikke rotasjon på [ct]^ +48°C(c=l, metanol) og den andre (heretter betegnet "Epimer,B") med den spesifikke rotasjon på [ct]D+113 (c=l, metanol), samt syreaddis jonssalter av disse, og har åpenbart 2) at syreaddisjonssalter av Epimer A utmerker seg.mer med hensyn til absorberbarhet gjennom fordøye!seskanal og sam-tidig er mer stabil, og 3) at syreaddisjonssalter av Epimer A kan opptre i form av krystallinske hydrater (f.eks. hemihydrat og monohydrat), som har god stabilitet og derfor foretrekkes ved bruk som legemidler.
Den foreliggende oppfinnelse omfatter også' slike . Epimer A og Epimer B"såvel som syreaddisjonssalter derav.
Cefalosporinderivater (i)(kanJf remstilles £f.eks. ved den følgende fremgangsmåte. De kan således fremstilles^ ved å omsette en forbindelse med den generelle formel
hvor R-, er som definert ovenfor og R2er H eller en aminobeskyttende gruppe, eller et reaktivt derivat derav med en forbindelse med den generelle formel:
hvor X er et atom eller en gruppe som er reaktiv med en karboksyl syre eller et reaktivt derivat derav, som eliminerer den beskyttende gruppe R2, dersom R2 er en slik.
Med hensyn til X i den generelle formel (III),
så er det nevnte reaktive atom eller gruppen f.eks. et halogenatom eller en gruppe med formel B-SO^- (B er en alkyl eller substituert aryl-gruppe). Alkylgruppen representert" ved B
er fortrinnsvis en lavere alkylgruppe inneholdende 1-4 karbonatomer, I slik som metyl, etyl,.n-propyl, eller n-butyl,
og den substituerte arylgruppen er fortrinnsvis en lavere-
(C^_^) alkyl-substituert fenylgruppe, slik som p-tolyl.
Eksempler på nevnte halogenatom er klor, brom og jod. Når
det gjelder PL, i den generelle formel (li) , så kan hvilke som helst beskyttende grupper som kan fjernes når det er nød-vendig, brukes. Eksempler på den beskyttende gruppe som i mange tilfeller er anvendbar er 2,2,2-trikloretoksykarbonyl, 2-metylsulfonyletyloksykarbonyl, tert.-butoksykarbonyl, kloracetyl og trityl.
Forbindelse (II) underkastes reaksjonen fortrinnsvis i form av et reaktivt derivat, selv om forbindelse (II)
kan brukes slik den er. Det reaktive derivat av forbindelse
(II) er et reaktivt derivat med hénsyhtil karboksylsyre-
gruppen derav og omfatter reaktive derivater vanligvis. brukt i forestringsreaksjoner, slik som uorganiske salter, f.eks. alkalimetallsalter (f.eks. natriumsålt;'.kaliumsalt) , og organiske salter, f.eks. organiske aminsalter (f.eks. trietylamin-salt).
Omsetningen av forbindelse (II) i saltformen med forbindelse (III) utføres fortrinnsvis under avkjøling for å unngå dannelse av biproduktet *A 2-isomer.
Omsetningen kan lett utføres i nærvær av et opp-løsningsmiddel som ikke innvirker på reaksjonen, slik som dimetylformamid, dimetylacetamid, hexametylfosfortriamid,
aceton eller acetonitril. Etter forestringsreaksjonen fjernes den beskyttende gruppe om nødvendig fra den beskyttede aminogruppe ved en konvensjonell fremgangsmåte kjent per se hvor-
ved man får cefalosporinderivater (I) .
Forbindelser (III) er vanligokjente forbindelser
og kan fremstilles ved den konvensjonelle fremgangsmåte. ^
. Cefalosporinderivater (i£ (kan også^fremstilles^f.eks. J ved å omsette en forbindelse med den generelle formel:
hvor og R2er som definert ovenfor, eller et reaktivt derivat derav med en forbindelse med den generelle formel
og fjerne den beskyttende gruppe R2dersom R2 er en slik.
Forbindelse (IV) brukes' i den fri karboksylsyre-formen eller som et reaktivt derivat derav. Den fri syre eller et slikt reaktivt derivat derav som et salt (f.eks. natrium, kalium-',' kalsium-, trietylamin- eller pyridin-salt) , et syrehalogenid (f.eks. syreklorid, syrebromid), et syre anhydrid, et blandet syreanhydrid (f.eks. med en substituert fosforsyre (f.eks. dialkylfosforsyre) eller en alkyl-karbon-syre (f.eks. monoetylkarbonsyre)), et aktivt amid (f.eks.
amid med imidazol) eller en ester (f.eks. cyanometylester, 4-nitrofenyl-ester) utsettes såle<c>Les for acyleringen.
I tilfeller-hvor forbindelse (IV) brukes i den
fri syre- eller saltformen, er bruken av et passende kondensasjonsmiddel foretrukket og brukbare.kondensasjonsmidler er f.eks.slike dehydratiseringsmidler som.N,N'-disubstituerte karbodiimider (f.eks. N,N<1->dicyklohexylkarbodiimid) og azol-forbindelser (f.eks. N,N'-karbonyldiimidazol, N,N'-thionyl-diimidazol). Når et slikt kondensasjonsmiddel brukes, skjer omsetningen antagelig via et reaktivt derivat av karboksyl syre.
Omsetningen utføres vanligivs i et inert oppløs-ningsmiddel. Eksempler på oppløsningsmidler er vann, aceton, dioksan, acetonitril, kloroform, benzen, metylenklorid, etylenklorid, tetrahydrofuran, etylacetat, N,N-dimetylformamid, pyridin, andre organiske oppløsningsmidler og blandinger av disse.
Omsetningen utføres fortrinnsvis ved romtemperatur eller under avkjøling.(-20°C til 0°C).
Forbindelse (V) kan fremstilles f.eks. ved å omsette en forbindelse med den generelle formel
hvor er H eller en aminobeskytteride gruppe, eller et reaktivt derivat derav med forbindelse (III).: Når det gjelder R^ i den génereiie formel (VI), omfatter den aminobeskyttende gruppe per se kjente aminobeskyttende grupper slik som benzyloksykarbonyl, 2-thienylacetyl, 2-furylacetyl,. D-5-amino-5-karboksyvaleryl, tri tyl og ftalimido.
Det er foretrukket at forbindelse (VI) utsettes for omsetningen i form av et reaktivt derivat: derav (f.eks. alkalimetallsalt, slik som natriumsal.t. eller, kaliumsalt, jordalkalimetallsalt, slik som kalsj-umsalt,trietylaminsalt, pyridinsalt) .
i2For å forhindre dannelse av. biproduktet A -isomer utføres denne omsetningen fortrinnsvis under, avkjøling. Nær-været av et oppløsningmiddel som ikke innvirker på omsetningen (f .eks. dimetylformamid,. dimetylacetamid, hexametylfosfortriamid, aceton, acétonitril) kan lette fremdriften i omsetningen.
Det er foretrukket ved utførelsen av omsetningen at R^i den generelle formel VI ér en aminobeskyttende gruppe. I dette, tilfelle gir.omsetningen av forbindelse (VI) med forbindelse (III) forbindelse (V), hvori aminogruppen i 7-stillingen er beskyttet. Den. beskyttende.gruppe kan fjernes ved en per se kjent fremgangsmåte for fjerning av beskyttende grupper.
Som fremgangsmåten f6r fjerning av nevnte beskyttende gruppe, kan det nevnes, for fjerning av benzyloksykarbonyl, 2-thienylacetyl, 2-furyiacetyl og D-5-amino-5-kar-boksyvaleryl, f.eks. fremgangsmåten som omfatter iminoklore-ring med fosforpentaklorid, fulgt av dekomponering med metanol, og for fjerning av trityl, f.eks. fremgangsmåten som omfatter behandling med en syre (f.eks. maursyre, tri-flubreddiksyre), og for fjerning av ftalimido, f.eks. Ing-Manske's fremgangsmåte ved bruk av hydrazin.
De således-erholdte cefalosporinderivater (I)
kan omdannes til syreaddisjonssalter derav ved en per se kjent fremgangsmåte.
Det krystallinske hydrat av hydrokloridet av cefalosporinderivåtet (I) kan fremstilles f.eks. ved å opp-løse cefalosporinderivatét (I) i en vandig saltsyre-inneholdende oppløsning eller hydrokloridet av cefalosporinderivat (I) i et vandig oppløsningsmiddel eller en vandig saltsyre- inneholdende oppløsning og således forårsake at det krystallinske hydratet av hydrokloridet av forbindelse (I) krystalliserer ut.
Som det vandige oppløsningsmiddel kan det brukes vann eller en blanding av vann og ét.organisk oppløsnings-middel, slik som en alkohol (f".eks. metanol, etanol, propanol), aceton, dioksan eller tetrahydrofuran.
Som det vandige saltsyre-inneholdende oppløs-ningsmiddel kan det. brukes vandig saltsyre eller en blanding av vandig saltsyre og et organisk oppløsningsmiddel slik som nevnt ovenfor.
Når det gjelder det vandige saltsyre-inneholdende oppløsningsmiddel som brukes ved fremstilling av det krystallinske hydrat, har den vandige saltsyre vanligvis saltsyre-konsentrasjonen på 0,01% til 20%, fortrinnsvis 0,1% til 10%.
Oppløsningen av cefalosporinderivat (I) eller syreaddis. j.onssaltet derav i et vandig oppløsningsmiddel eller et vandig saltsyre-inneholdende oppløsningsmiddel utføres vanligvis ved 10° til 70°C, fortrinnsvis ved 20° til 50°C.
Hydratet bringes til å krystallisere ut f.eks.
ved (1) oppkonsentrering under redusert trykk (fortrinnsvis
ved romtemperatur) til et passende volum eller (2) oppløsning under oppvarming og deretter avkjøling, eller (3) tilsetning av en passende mengde/f.eks. 5% til 15%) av natriumklorid, frafiltrering av det uoppløselige "materiale og hensetting og avkjøling av.filtratet.
Det således dannede krystallinske bunnfall av hydratet, kan samles opp ved per se - kjente midler, f.eks. ved filtrering. Når det således erholdte krystallinske hydratet er tilstrekkelig tørket og underkastet elementæranalyse, indi-kerer de analytiske data at produktet er hydratet. Observa-sjon gjennom et polarisasjonsmikroskop og røntgendiffraksjons-prøve bekrefter at produktet er krystallinsk.Videre er det infrarøde absorbsjonsspektret for produktet forskjellig fra det tilsvarende for det amorfe hydrokloridet av cefålosporin-derivat (I). Det førstnevnte spekter oppviser spisse topper.
Epimer A, Epimer B og syreaddisjonssalter derav fremstilles f.eks. ved de følgende fremgangsmåter:
Fremgangsmåte 1
En vektdel av den typen, av cefalosporinderivat (I) som er optisk inaktiv med hensyn, til det asymmetriske karbon-atom markert med *3 (heretter betegnet "optisk inaktiv forbindelse (I)") eller hydrokloridet derav,, oppløses i 20 til 120 vektdeler av 0,1-2% vandig saltsyre under oppvarming og tillates deretter å krystallisere ut,~ hvoretter Epimer B i hydrokloridformen krystalliserer ut. Epimer A hydroklorid o forblir i moderluten og kan utvinnes i den rå form, f.eks. ved oppkonsentrering av moderluten. Det rå epimer A hydrokloridet rekrystalliseres fra 40-60 ganger dets vekt av 0,1-0,5% vandig saltsyre, hvorved man får renset Epimer A hydroklorid.
Epimer A og Epimer B, begge i hydrokloridformen, som har krystallisert ut, kan samles opp ved et per se kjent middel, f.eks. ved filtrering.
Vanligvis opptrer Epimer A hydrokloridet erholdt ved denne fremgangsmåte som hemihydrat-krystaller av hydrokloridet, méns Epimer^B hydrokloridet opptrer som monohydrat-
krystaller av hydrokloridet.
Når slike hydrater oppløses i et polart oppløs-ningsmiddel, slik som etylacetat og et ikke-polart oppløsnings-middel, slik som isopropyleter deretter tilsettes, kan hver av de respektive epimerer utvinnes, i form av et fast bunnfall i den ikke-hydratiserte form. j Fremgangsmåte 2
En vektdel av et syreaddisjonssalt, særlig hydroklorid av "optisk inaktiv forbindelse (I)" oppløses i 20 vektdeler 9 5% etanol under oppvarming og bringes deretter til utkrystallisering, hvoretter Epimer B i syreaddisjonssaltformen krystalliserer ut. Epimer A i syreaddisjonssalt-formen forblir i moderluten og kan utvinnes i den rå form, f .eks. ved oppkonsentrering av moderluten. Det rå syreaddisjonssaltet av Epimer A kan renses ved rekrystallisering fra 10. ganger dets vekt av 95% etanol.
Fremgangsmåte 2 er tilpasset for fremstilling av Epimer A hydroklorid og Epimer B hydroklorid. Det således erholdte Epimer A hydroklorid fremkommer vanligvis som hemi-hydratkrystaller og epimer B hydrokloridet fremkommer vanligvis som monohydratkrystaller.
Fremgangsmåte 3
Epimer A kan fremstilles ved å omsette en forbindelse med formel:..
med en optisk aktiv isomer av forbindelse (III).
v
Fremgangsmåte 4
Epimer A kan isoleres ved rekrystallisering av cefalosporinderivat (I) fra et organisk oppløsningsmiddel.
Det .organiskel oppløsningsmiddel omfatter blant andre alkoholer slik som metanol og etanol, etere, slik som dietyleter og isopropyleter, aceton, kloroform, og blandinger av disse.
Det således erholdte syreaddisjcmssaltet av Epimer A eller B kan omdannes til Epimer A eller B som inneholder den frie aminogruppe, ved nøytralisering, f.eks. med natriumhydrogenkarbonat. Omvendt kan Epimer A eller B med den frie aminogruppe omdannes til et syreaddisjonssalt ved
i
et Per se kjent middel.
De oralt administrerbare terapeutiske preparater for'behandling av infeksjonssykdommer forårsaket av bakterier i henhold til den foreliggende oppfinnelse kan fremstilles ved å fortynne de således fremstilte cefalosporinderivater(I) eller syreaddisjonssalter derav med én farmasøytisk bærer eller hjelpestoff ved en per se kjent fremgangsmåte. For-tynningen utføres på en konvensjonell måte, f.eks. ved blanding. Bæreren eller hjelpestoffet omfatter stivelse, lactose, sucrose, • kalsiumkarbonat og kalsiumfosfat blant andre.
I samsvar med den foreliggende oppfinnelse er det foretrukket å tilsette en organisk syre, fortrinnsvis en alifatisk karboksylsrye, til det farmasøytiske preparatet.
> Tilsetningen av en slik syre letter absorbsjonen av cefalosporinderivater (I) og syreaddisjonssalter derav i blodomløpet. En hvilken som helst organisk syre, særlig alifatiske karbok-sylsyretyper, som er farmasøytisk akseptable, kan brukes. Vanligvis brukes alifatiske karboksylsyrer med en til 4 karboksyl syregrupper, fortrinnsvis 2-3 karboksylsyregrupper, og som eventuelt innehoider en hydroksylgruppe eller hydroksyl-grupper. Den alifatiske karboksylsyre inkluderer således vinsyre, eplesyre, glucuronsyre,'sitronsyre, maleinsyre, fumar-syre, etc.
Fordelene med faste preparater som inneholder cefalosporinderivater (I) eller syreaddisjonssalter derav, slik som tabletter, kapsler, granulater- og piller, sammen-lignet med væskeformede preparater som inneholder det samme,
er at de førstnevnte preparater er lettere å håndtere og at cefalosporinderivater (I) og syreaddisjonssalter derav er mer stabile i de førstnevnte preparater. Det er imidlertid funnet at når cefalosporinderivater (I) og syreaddisjonssalter derav lages i form av faste preparater, er de dårlige med hensyn til absorberbarhet etter oral administrering sammen-lignet med væskepreparater. Når den ovenfor nevnte organiske syre tilsettes slike faste preparater, oppnås det faste preparater som er utmerkede med hensyn til absorberbarhet etter oral administrering. Betydningen av den ovenfor nevnte organiske syre blir derfor åpenbar når den tilsettes slike faste preparater.
Nevnte organiske syre brukes i de terapeutiske preparater for behandling av bakterieforårsakede infeksjonssykdommer i henhold til oppfinnelsen i en mengde til-strekkelige til å Øke absorbsjonen av cefalosporinderivater (I) etter oral administrering. Mengden avhenger av typen cefalosporinderivat (I) og andre faktorer.. Vanligvis er den 0,1-20 mol/ fortrinnsvis 1-10 mol, pr. mol cefalosporinderivat (I) eller ét syreaddisj.onssalt derav, eller vanligvis 5-500 mg, fortrinnsvis 10-250 mg,, pr. dose.
■ Preparatene i henhold, til oppfinnelsen som behandler bakterieforårsakede infeksjonssykdommer, kan om ønsket inneholde andre tilsetningsstoffer.. Foretrukne eksempler på slike tilsetningsstoffer er bindemidler (f.eks., stivelse,
gummi arabicum, karboksymetylcellulose, hydroksypropylcellu-lose, krystallinsk cellulose), smøremidler (f.eks. magnesiumstearat, talkum) og oppsmuldringsmidler (f.eks. karboksymetyll-cellulose, talkum). De faste preparater kan også inneholde alkalimetallkarbonater (f.eks. natriumkarbonat, kaliumkarbonat), alkalimetallhydrogenkarbonater (f .eks. natri>umhydrogenkarbonat, kaliumhydrogenkarbonat), etc. Etter, blanding av bestanddelene kan blandingen formes til doseringsformer egnet for oral administrering, slik som kapsler, pulvere/granulater og tørr sirup, ved- per se kjente midler.
Når preparatene i henhold til oppfinnelsen som be handler bakterieforårsakede infeksjonssykdommer, administreres oralt, absorberes de aktive bestanddelene,.nemlig cefalosporin-derivater (I) eller syreaddisjonssalter derav, hurtig gjennom fordøyelseskanal og umiddelbart etter absorbering, hydrolyseres in vivo under påvirkning av enzymer, hvorved man får de tilsvarende uforestrede cefalosporiner eller salter derav.
Nevnte uforestrede cefalosporiner og salter derav har en utmerket antibakteriell virkning. De er utpreget virk-somme mot slike grampositive bakterier som Staphylococcus aureus og slike gramnegative bakterier som Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Proteus vulgaris, Proteus mirabilis og Proteus morganii. Videre har de uforestrede cefalosporiner
og salter derav svært lav giftighet.
Preparater i henhold til foreliggende oppfinnelse som behandler bakterieforårsakede infeksjonssykdommer, kan derfor brukes som terapeutiske midler, f .eks. mot bakterieforårsakede sykdommer (f.eks. verkdannende sykdommer, infeksjon i åndedretspassasjen, infeksjon i gallepassasjen, infeksjon i urinpassasjen)~hos mennesker og varmblodige dyr (f.eks. hund, katt, kveg, hest, rotte, mus).
Mengden cefalosporinderivat (I) eller salter derav avhenger av individer, alvorligheten av symptomer og andre faktorer. F.eks. ved behandling' av verkdannende sykdommer hos voksne mennesker administreres cefalosporinderivater (I) eller salter derav oralt i en mengde på ca. 1-20 mg (som de'tilsvarende uforestrede cefalosporiner)(pr. kg kroppsvekt, tre eller fire ganger pr. dag.
Referanseeksempel 1
Fremstilling av 1-(etoksykarbonyloksy)etyl 7-(fenyl-acétamido)-3-cefem-4-karboksylat.
Til en oppløsning av 5,0 g'| kalium-7- (fenylacetamido) - 3-cefem-4-karboksylat i 100 ml dimetylformamid, ble tilsatt 5,1 g etyl-1-jodetyl-karbonat under isavkjøling (-20°C til
-10°C) og omrøring. Blandingen ble omrørt i 0,5 til 1 time. Deretter ble 80 0 ml "etylac.etat tilsatt og blandingen ble vasket med vann (300 ml x 3) og deretter med-en mettet vandig
natriumkloridoppløsning (100 ml x 2) og tørket over natriumsulfat. Konsentrering av oppløsningen og tilsats av 100 ml isopropyleter ga 3,5 g av tittelforbindelsen som et hvitt krystallinsk pulver.
IR (Nujol, cnfl): 1775, 1750, 1740, 1680 NMR((GD3)2C0,ppm): 1,25(t,J=7Hz, 3H,-CH2-CH3), 1,52
(d,J=5Hz, 3H.-CH-CH-)#3,4~3,75
(m,2H,S-CH2) i 3,'6(s,2H,< 4,5(q,J=7Hz, 2H, -CH„CH.
CH2-) 4,96(d,J=5Hz, 1H, 6-H), 5,82 (d x d),J=5 og 9Hz,1H,7-H),6f15 *'(d x d, J=5,5 og 3Hz, 1H,3-H) 6,8 <(rq,J=5Hz, 1H, -CH-CHO , 7,23 (s,5H,
),7,87 (d,J=9Hz,lH,
-CONH-)
Referanseeksempel 2
Fremstilling av p-toluensulfonsyresalt av 1-(etoksykarbonyloksy)etyl-7-amino-3-cefem-4-karboksylat.
I 250 ml vannfri metylenklorid ble oppløst 4,3 g av forbindelsen fremstilt i referanseeksempel 1. Oppløsningen ble avkjølt til -15°C .og det ble tilsatt 9,7 ml vannfri pyridin og 8 0 ml av en 8% (vekt/volum) oppløsning, av. fosforpentaklorid i metylenklorid. Blandingen ble omrørt ved -10°C til 5°C i en time. Deretter ble 67 ml råbsolutt metanol tilsatt med forsiktighet for at temperaturen ikke skulle tillates å stige over -10°C. Omrøring ble deretter fortsatt under de samme betingelser i en time, hvoretter temperaturen ble tillatt å stige til romtemperatur over en time og 200 ml 0,5 M KH2P0^ble tilsatt ved kraftig omrøring. Blandingen ble jus-tert til pH 2,0 med 5 M H-^PO^ og omrørt ved romtemperatur i 2 0 minutter. Det organiske sjiktet ble fraseparert, det vandige, sjiktet ble ekstrahert med to 130 ml porsjoner metylenklorid og det ovenfor nevnte organiske sjikt og ekstrakt- sjiktene ble kombinert, vasket to ganger med vann, tørket over natriumsulfat og oppkonsentrert til tørrhet. Den således erholdte rest ble dppløst i 5' ml etylacetat og det ble tilsatt en oppløsning av 2,8 g p-toluensulfonsyre i 38 ml etylacetat. Den derpå følgende oppkonsentrering, tilsats av en liten mengde metylenklorid og tilsats av etyleter ga et fast bunnfall. Dette ble samlet opp ved filtrering, hvorved mån fikk 3,2 g av tittelforbindelsen.
IR (Nujol, cm=}: 1790, 1755
NMR (CDCJ!,<3>,ppm) : 1,24 (t(br)),
J=7Hz, 3H, -CH2CH3, 1,51 (d (br)
J=5Hz, 3H, -CHCH3), 2,3(s(br), 3H
CH3
, 3,05~3,6 (m, 2H,-SCH2-), 4,2.(q (br) , :j=7Hz,2H, -rCH2CH3) , 4,77~5,05 (m,lH,6-H), 6,86 (q, J=5Hz, 1H,-CHCH-.), 7,05(d, J=8Hz, 2H, • S03~), 7,73(d, J=8Hz, 2H,
S03), 6,4 -8,5 (br,-NH3)
S ynteseeksempel 1
Fremstilling av 1-(etoksykarbonyloksy)etyl-7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-metoksyiminoacet-amido]-3-cefem-4-karboksylat (syn isomer)
[Forbindelse 1]
Til en isavkjølg og omrørt oppløsning av 1,0 g natrium 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-metoksyiminoacetamido]-3-cefem-4-karboksylat i 10 ml dimetylformamid, ble det tilsatt 0,5 g etyl—1-jodetylkarbonat, og.blandingen ble omrørt i 30 minutter. Deretter ble 80 ml etylacetat tilsatt og blandingen ble vasket med vann (30: ml' x 3) og så med en mettet vandig natriumkloridoppløsning (10 ml x 2) og tørket over natriumsulfat. Oppløsningen ble oppkonsentrert og 10 ml isopropyleter tilsatt, hvorved man fikk 0,7 g av tittelforbindelsen som et hvitt krystallinsk pulver.
IR (KBr, cm<-1>): 3320", 1780, 1760
NMR ((CD3)2C0, ppm): 1,26 (t, 3H,
J=7Hz, -CH3), 1,55 (d, 3H, J=6Hz,
-CH3), 3,5~3,8(m, 2H, -SCH2-),3,9 (s,'3H,-OCH3) , 4 ,17 (q,2H, J=7Hz, -CH2-), 5,17 (d,lH,J=5Hz, -CH-), 6,01 (d,d, lH,J=5Hz, J=9Hz,-CH-), 6,5~6,7(m,lH,=CH-), 6,5~7,5 (b,2H, -NH2), 6,76(s, 1H,=CH-), 6,84 (q, 1H, -CH-), 8,42 (d,1H,J=9Hz,-CONH-)
," Synte~ seeksempel 2
Fremstilling av forbindelse 1.
Til 26 ml av wn 2,2% oppløsning av fosfor penta-klorid i metylenklorid ble det tilsatt 1,27 g 2-(2-trityl-aminothiazol-4-yl)-2-imetoksyiminoeddiksyre ved -2 0°C til -15°C under omrøring. Blandingen ble omrørt ved den samme temperaturen i 30 minutter. 'Déréttéf ble 1,1 ml trietylamin tilsatt ved -20°C, så en oppløsning av 0,82 g 1-(etoksykarbonyloksy)-etyl-7-amino-3-cefem-4-karboksylat fremstilt i referanseeksempel 2 i 25 ml metylenklorid tilsatt "alt på en gang, og temperaturen i blandingen ble tillatt å stige til romtemperatur iløpet av 'én time under omrøring. Reaksjonsblandingen ble etter tilsats. av 100 ml vann, ekstrahert med to 120-ml porsjoner metylenklorid. Det organiske sjiktet ble vasket med en mettet, vandig natriumhydr.o.genkarbonatoppibøsning og tørket over, natriumsulfat. Metylenkloridet ble"deretter destillert av og isopropyleter tilsatt til resten for krystallisering av dénne, hvorved'man fikk 1,5 g 1-(etoksy-karbonyloksy )etyl-7- [2- (2-tritylåminothiazol-4-yl)-2-metoksy-iminoacetamido] -3-cef em-4-karboksylat ' ( syn isomer). Denne forbindelse (1,5 g) ble oppløst i 15 ml maursyre og 5 ml vann ble tilsatt. Reaksjonen ble tillatt å fortsette ved rom temperatur i to timer. Reaksjonsblandingen ble deretter helt over i en passende mengde vann, det uoppløselige stoff ble frafiltrert og filtratet gjort alkalisk med natriumhydrogenkarbonat og ekstrahert med etylacetat. Det organiske sjiktet ble vasket med en mettet, vandig natriumkloridopp-løsning og tørket over natriumsulfat, etylacetatet ble fra-destillert under redusert trykk og isopropyleter tilsatt til resten for utkrystallisering av denne hvorved man fikk 0,8 g av tittelforbindelsen.
Synteseeksempel 3
Produktforbindelsen fra Synteseeksempel 1 (0,5 g) ble oppløst i 10 ml etylacetat og det ble tilsatt 300 mg 13% hydrogenklorid-i-isopropylalkohol-oppløsning og 4 ml etyleter, hvoretter et hvitt krystallinsk pulver ble utfelt. Pulveret ble samlet opp ved sugefiltrering og tørket under redusert trykk hvorved man fikk tittelforbindelsen fra Synteseeksempel 1- i hydrokloridformen [Forbindelse 2] . Utbytte 0,4 g.
IR (KBr, cm"<1>): 1780, 1758
NMR((CD3)2SO), ppm): 1,2 5 (t, 3H,
J=7Hz, -CH3), 1,52 (d, 3H, J=6Hz, -CH3), 3,46~3,86(m,2H, -SCH2"), 3,96 (s,3H,-OCH3), 4,15 (q,2H,J=7Hz,-CH2-), 5,16 (d, 1H, J=5Hz, -CH-) 5,86 (d.d, 1H, J=5Hz, J=9Hz, -CH-), 6~8 (br,
<3>H, -NH 3)^ 6,5~6,8(mf 1H, =CH-) , 6,8(q, 1H,J=6Hz,-CH -), 6,95 (s, 1H, =CH-), 9,88 (d,lH, J=9Hz, --CONH-)
Synteseeksempel 4
Fremstilling av 1-(etoksykarbonyloksy)etyl-7-[2-(2-tritylaminothiazdl-4-yl)-2-etoksyiminoacet-amido]-3-cefém-4-karboksylat (syn isomer).
Fremgangsmåte A ■
Til en oppløsning av 4 , 6 g ' 2-1eToksyimiho-2-(2-tri-tylaminothiazol-4-yl)eddiksyre (syn isomer) i .100 ml vannfritt metylenklorid, ble det tilsatt ved -20°C 27 ml av en 8% fosfor-pentaklorid-i-metylen-kldrid-oppløsning og blandingen ble omrørt ved -20°C til -15°C i 30 minutter. Deretter ble 4 ml trietylamin tilsatt ved -20°C'og blandingen ble om-rørt i 5 minutter. Den resulterende'oppløsning ble tilsatt til en oppløsning av 3,2 g 1-(etoksykarbonyloksy)etyl-7-amino-3-cefem-4-karboksylat i 100 ml vannfritt metylenklorid ved -25°C og blandingen ble omrørt ved -20°C til -15°G i 30 minutter, vasketmed en mettet vandig,natriumhydrogenkarbo-natoppløsning og deretter med en mettet, vandig natriumklorid-oppløsning, tørket og inndampet til tørrhet under redusert trykk. - Tilsats av isopropyleter til resten ga 6,0 g av tittelforbindelsen som et pulver.
Fremgangsmåte. B
Vannfritt metylenklorid (200 ml) ble tilsatt til 4,6 g 2-etoksyimino-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-eddiksyre (syn isomer), 3,2 g 1-(etoksykarbonyloksy)-etyl-7-amino-3-cefem-4-karboksylat og 2,1 g dicyklohexylkarbodiimid. Blandingen ble omrørt i suspensjonstilstanden ved romtemperatur i 2 timer og deretter filtrert, filtratet ble inndampet til tørrhet og resten ble oppløst i 200'ml etylacetat. Oppløs-ningen ble filtrert, vasket med en mettet vandig natriumhydrogenkarbonat-oppløsning (150'ml x 2) og deretter med en mettet vandig natriumkloridoppløsning (150 ml x 2), tørket over magnesiumsulfat og inndampet til tørrhet under redusert trykk.
Resten ble kromatografert på silicagel idet det ble brukt etylacetat-benzen (1:1 volum/volum) som eluerings- middel. Eluatfraksjonene som inneholdt den ønskede forbindelse ble slått sammen og konsentrert under redusert trykk. Tilsats av isopropyleter til resten ga 4,5 g av tittelforbindelsen som et pulver.
Fremgangsmåte C
I 100 ml vannfritt metylénklorid ble oppløst
4 ,6 g 2-etoksyimino-2-(2-tritylaminoth'iazol-4-yl) eddiksyre
(syn isomer) og det ble tilsatt 1,5 ml trietylamin. Deretter ble vannfri, metylenkloridoppløsning som inneholdt 1 ml kloretylkarbonab, tilsatt dråpevis'ved -15°C under omrøring. Blandingen ble omrørt ved den sammé temperatur i 3 0 min. og deretter avkjølt til -30°C og en oppløsning av 3,2 g 1-(etoksykarbonyloksy)etyl-7-amino-3-cefem-4-karboksylat i 100 ml vannfritt metylenkloridbble tilsatt dråpevis litt etter litt....Den resulterende blanding ble omrørt ved -25°C til -15°C i 'én time og deretter'ved -15°C til -10°C i 30 min.
Oppløsningen ble vasket med' en mettet, vandig natriumhydrogenkarbonatoppløsning og deretter med en mettet, vandig natriumkloridoppløsning, tørket over magnesiumsulfat og inndampet til tørrhet.under redusert trykk.
Resten ble behandlet på samme måte som i fremgangsmåte B, hvorved man fikk 4,1 g av tittelforbindelsen.
IR (KBr, cm"<1>): 3300 (br), 1785, 1760;, 1680, 1520
NMR (CDCl3,ppm) :.. 1,2 9 (t, J=7Hz, 3H, -CH2CH3) ,
1,33 (t, J=7Hz, 3H, -CH2CH3), 1,56 (d/J=5Hz, 3H, -CH-CH3), 3,25~3,65 (m,2H,-SCH2-), 4,23
(q, J=7Hz, 2H, -CH2CH3),
4,36 (q, J=7Hz, 2H, -CH2CH3), 5,0 . (d, J=5iHz, 1H, 6-H) ,
5,95 (d x d, J=5 og 9Hz, 1H, 7-H)!, 6 ,5~6 , 75'. (nC 1H, 3-H) ,
6 ,78 (s, ■ 1H, thiazol 5-H) ,
6,92' (q,- J=5Hz, 1H, -CH-CH-,),
T, 39 (s, 15H, -NH—
3<>>6,4~8,0 (br, 2H, -CONH- og -NH—I
'3)
Synteseeksempel 5
Fremstilling av 1-(etoksykarbonyloksy)etyl-7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-etoksyiminoacetamido]-3-cefem-4-karboksylat (syn isomer) [Forbindelse 3].
Produktforbindelsen fra Synteseeksempel 4 (1,5 g) ble oppløst i 15 ml maursyre og 5 ml vann ble tilsatt. Reaksjonen ble tillatt å fortsette ved romtemperatur i to timer. Reaksjonsblandingen ble så helt ovér i en passende mengde vann, det uoppløselige materiale ble frafiltrert og filtratet ble gjort alkalisk med natriumhydrogenkarbonat og ekstrahert med etylacetat. Det organiske sjikt ble<r>vasket med en mettet, vandig natriumkloridoppløsning og tørket over natriumsulfat, etylacetatet fradestilleres ounder redusert trykk og isopropyleter ble tilsatt til resten for utkrystallisering av denne, hvorved man fikk 0,82 g av tittelforbindelsen.
IR(KBr, cm<-1>): 3300 (br), 1760 (br)
1670, 1530
NMR ((CD3)2CO, ppm):
1.27 (t, J=7Hz, 6Hr -CH2CH3) og
-CH2CH3)
2,54 (d, J=5Hz, 3H, -CH-CH3), 3,59~3,89 (m, 2H, -SCH2~) ,,
4.28 (q, J=7Hz, 4H, -CH2CH3og
-CH2CH3)
5,17 (d, J=5Hz, 1H, 6-H)
5,99 (d x d, J=5 og 9Hz, 1H, 7-H) , 6,5.~6,75 (m, 1H, 3-H)
6,73 (s, 1H, thiazol 5-H),
6,9 (q, J=5Hz, 1H,-CH-CH-.)
i J
6,4~7,7 (br, 2H,-NH2),
8,33 (d, J=9Hz, 1H, -CONH-)
Synteseeksempel 6
Produktforbindelsen fra Synteseeksempel 5 ble behandlet på samme måte som i Synteseeksempel 3, hvorved man fikk tittelforbindelsen fra synteseeksempel 5 i hydrokloridformen [Forbindelse 4]. y IR (KBr, cm"<1>): 1775, 1765, 1735, ytø *■
1655, 1545 1
NM R ( (CD3) 2 SO, ppm) :
1,21 (t, J=7Hz, 3H, -CH2CH3)
1,26 (t, J=7Hz, 3H, -CH2CH3),
1 1,51 (d> J=5Hz, 3H, -CH-CH3)
3,4~3f85 (m, 2H, S-CH2),
4,15 (q, J=7Hz, 2H, -CH2CH3),
4,19 (q, J=7Hz, 2H, -CH2CH3),
5,13 (d, J=5Hz, 1H, 6-H),
5,86 (d x d, J=5Hz,og 9Hz, 1H,7-H), 6,5~6,75 (m, 1H, 3-H),
6,75 (q, J=5Hz, 1H, -CH-CH,,),
6,89 (s, 1H, thiazol 5-H)
5,5~7,9 (br, 3H, -NH<*>),
9,71 (d, J=9Hz, 1H, -CONH-)
Synteseeksempler 7- 10
Ved å følge fremgangsmåte A fra Synteseeksempel 4
og fremgangsmåten.ifølge Synteseeksempel 5 og/eller Synteseeksempel 6, ble de følgende forbindelser erholdt: 1-(etoksykarbonyloksy)etyl-7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-isobutoksyiminoacetamido]-3-cefem-4-karboksylat (syn t isomer) [Forbindelse 5]<A>rfA
IR (Nujol, cm"<1>): 3300 (br), 1760 (br), 1675,
1525
NMR ((CD3)2CO, ppm):
0,85 (d, J=6Hz, 6H, -CH3x 2)
1,26 (t, J=7Hz, 3H, -CH2CH3),
1,52 (d, J=5Hz, 3H, -CH-CH3),
1,6-2,2 (m, 1H, -CH2CH<),
3,45~3,75 (m, 2H, - SCH2~),
3.8 (d, J=7Hz, 2H, -CH2CH<), 4,25(q, J=7Hz, 2H, -CH2CH3), 5,19(d, J=5Hz, 1H, 6-H),
6,02(d x d, J=5 og 9Hz, 1H, 7-H), 6,5-6,75 (m, 1H, 3-H) ,
6,78(s, 1H, thiazol 5-H),
6,84(q, J=5Hz, 1H, -CH-CH3-)
6,4~7,5 (br, 2H, -NH2) ,
8,3 (d, J=9Hz, 1H, -CONH-)
1-(etoksykarbonyloksy)etyl-7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-n-propoksyiminoacetamido]-3-cefem-4-karboksylat (syn isomer) [Forbindelse 6]
IR (Nujol, cm<-1>): 3300 (br), 1760 (br), 1675, 1530
NMR( (CD3) 2CO, ppm) .:
0,93 (t, J=7Hz, 3H,-CH2CH2CH3), 1,26 (t, J=7Hz, 3H,-CH2CH3),
1,53 (d, J=5Hz, 3H, -CH-CH3),
1,58 (sextet, J=7Hz, 2H,-CH2CH2CH3)
3,45-3,8 (m, 2H,-SCH2-),
4.09 (q, J=7Hz, 2H,-CH2CH2CH3), 4,18 (q, J=7Hz, 2H,-CH2CH3),
5,18 (d, J=5Hz, 1H, 6-H),
6,01 (d x d, J=5 og 9Hz, 1H, 7-H)
6,5-6,7 (m, 1H, 3-H),
6,77 (s,lH, thiazol 5-H),
6,84 (q, J=5Hz, 1H, -CH-CH-)
i J 6,2-8,0 (br, 2H, -NH2)
8,38 (d, J=9Hz, 1H, -CONH-)
Hydrokloridet av forbindelse 5 [Forbindelse 7]
IR (Nujol, cm"<1>): 1780, 1760, 1660, 1630, 1545
NMR ((CD3)2SO, ppm):
0,85 (d, J=6Hz, 6H, -CH3X2),
1,25 (t, J=7Hz, 3H, -CH2C<H>3),
1.52 (d, J=5Hz, 3H, -CHCH-j)
1,7-2,25 (m, 1H, -CH2CH<),
3,4~3£.75 (m, 2H, S-CH2),
3,95 (d, J=7Hz, 2H, -CH2CH<),
4.23 (q, J=7Hz-, 2H, -CH2CH3) ,
5,19 (d, J=5Hz, 1H, 6-H),
5,97 ('d x d, J=5 og 9Hz, 1H, 7-H), 6,5-6,75 (m, 1H, 3-H) ,
6,82 (q, J=5Hz, 1H, -CHCH^)'
6,95 (s, 1H, thiazol 5-H),
5,5-7,5 (br, 3H, -NH<*>)
9.75 (d, J=9Hz, 1H, -C0NH-)
Hydrokloridet av forbindelse 6 [Forbindelse 8] ^
IR (Nujol, cm"<1>): 1780, 1760, 1655, 1630, 1545
NMR ((CD3)2SO, ppm):
0,92 (t, J=7Hz, 3H, -CH2CH3),
1.24 (t, J=7Hz, 3H, -CH2CH3),
1.53 (d, J=5Hz, 3H, -CHCH3),
1,61 (sextet, J=7Hz, 2H, -CH2CH2CH3), 3.4- 3,85 (m, 2H, -SCH2~)
4,14 (q, J=7Hz, 2H, -CH2CH2CH3),
4,16 (q, J=7Hz, 2H, -CH2CH3),
5,18 (d, J=5Hz, 1H, 6-H),
5,88 (d x d, J=5 og 9Hz, 1H, 7-H), 6.5- 6,8 (m, 1H, 3-H),
6,78 (q, J=5Hz, 1H, -CHCH ),
i j
6,94 (s, 1H, thiazol 5-H),
4,0-7,5 (br, 3H, -NH<*>)
9.76 (d, J=9Hz, 1H, -CONH-),
Synteseeksempler 11- 16
Forbindelsene 3, 4, 5, 6, 7 og 8 ble fremstilt
ved fremgangsmåten ifølge synteseeksempel 1 og/eller synteseeksempel 3.
Synteseeksempel 17
I 300 ml 0,1% saltsyre ble det oppløst ved romtemperatur 1 gram rått 1-(etoksykarbonyloksy)etyl-7-[2-(2-amimothiazol-4-yl)-2-metoksyiminoacetamido]p3-cefem-4-karboksylat-hydroklorid (syn isomer). Oppløsningen ble oppkonsentrert ved romtemperatur under redusert trykk inntil volumet av opp-løsningen var redusert til ca. 1/5,av det opprinnelige. Det uoppløselige materiale ble frafiltrert, filtratet ble satt til avkjøling og det resulterende krystallinske bunnfall ble samlet opp ved filtrering og vasket med vann, hvorved man fikk 0,8 g 1-(etoksykarbonyloksy)etyl-7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-metoksyiminoacetamido]-3-cefem-4-karboksylat-hydroklorid-monohydrat (syn isomer) [Forbindelse 9]. Smeltepunkt 162-164°C (dekomponering).
IR(Nujol, cm"<1>): 3270, 1770, 1760,
1730, 1655, 1260
NMR ((CD3)2SO, ppm):
1,24 (t, J=7Hz, 3H, -CH3)
1,55 (d, J=6Hz, 3H, -CH3),
3,55~3,8 (m, 2H, -SCH2~),
3,96 (s,' 3H, -OCH3),
4,15 (q, J=7Hz, 2H, -CH,-),
5,12 (d, J=5Hz, 1H, -CH-),
5,17~5,98 (m, 1H, -CH-),
6,5~6,8 (m, 2H, -CH=, -CH-),
6,93 (s, 1H, =CH-)
6,0~8,5 (br, 5H, -NH3,H20)
9,74 (d, J=8Hz, 1H, -CONH)
Elementæranalyse:
Beregnet for<C>18<H>21<N>5°8<S>2 ' HC1 *H2°(554/°°):
C:39,02% H:4,37% N:12,64% Cl:6,40%
Funnet: C:38,98% H:4,ll% N:12,41% Cl:6,67%
Synteseeksempel 18
Fremstilling av epimer A i hydrokloridformen [Forbindelse 10]. 5 gram 1-(etoksykarbonyloksy)etyl (6R,7R) - 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-metoksyiminoacetamido]-3-cefem-4-karboksylat (syn isomer) ble oppløst i 100 ganger dets vekt med 0,5% vandig saltsyre under oppvarming, det resulterende krystallinske bunnfall (første utfelling) ble samlet opp og filtratet ble oppkonsentrert og det resulterende krystallinske bunnfall ble rekrysfcallisert fra 50 ganger dets vekt med 0,3% vandig saltsyre. Det ble på denne måte erholdt 1,5 g rent hydroklorid av Epimer A som farveløse nåler.
Smeltepunkt 156-158°C.
[a]2^ 43° (C=l, 95% etanol)
u.v.: X max 236,'5nm (95% etanol)
IR (Nujol, em"1): 1775, 1763; 1730, 1655
NMR ((CD3)2S0,ppm):
1?23 (t, J=7Hz, 3H,~CH3),
1,53 (d, J=5,5Hz, 3H, -CH3),
3,62 (m, 2H, -SCH2~)
3,89 (s, 3H, -0CH3),
4,15 (q, J=7Hz, 2H, - CE2~),
5,15 (d, J=5,5Hz, 1H, 6-H),
5,86 (d,d, J=5,5Hz, 8Hz, 1H, 7-H), 4,50~6,80 (br, 3H, -NH<*>),
6,64 (m, 1H, 3H),
6,78 (q, J=5,5Hz, 1H, -C<i>H-),
6,83 (s, 1H, thiazol 5-H),
9,68 (d, J=8Hz, 1H, -CONH-)
Elementæranalyse:
Beregnet for<C>18H22N5°8S2C1'1//2H2°<544,98):
C: 39,67% H: 4,25% N: 12,85% Cl: 6,51%
Funnet: C: 39,44% H: 4,30% N: 12,69% Cl: 6,47%
Synteseéksempel 19
Fremstilling av Epimer A [Forbindelse 11] . //
Til 0,5 g av produktforbindelsen fra Synteseeksempel 18 ble det tilsatt 5 ml av en mettet, vandig natriumhydrogenkarbonat-oppløsning og 10 ml etylacetat for å frem-bringe ekstraksjon. Det organiske sjiktet ble vasket med en mettet, vandig natriumkloridoppløsning og deretter inndampet til tørrhet under redusert trykk. Tilsats av isopropyleter til resten ga 0,45 g Epimer A som et pulver.
Smeltepunkt 12 3,0°C - 124,0°C.
[q]<26>+4 8° (C=l, metanol)
IR (KBr, Sm"<1>): 1770, 1675
NMR (CDC&3, ppm):
! T729,(t, J=7Hz, 3H, -CH2CH3),
1,56(d, J=5,5Hz, 3H, -CH-CH3), 3,34~3,70 (m, 2H, -SCH2"),
3,96 (s, 3H, -OCH3),
4,19 (q, J=7Hz, 2H, -CH2CH3),
5,02 (d, J=5,5Hz, 1H, 6-H), 5,67~6,25 (m, 3H, 7-H og -NH2), 6,46~6,75 (m, 1H, 3-H),
6,61 (s, 1H, thiazol 5-H),
6,82 (q, J=5,5Hz, 1H, -CH-CH3), 8,12 (d, J=8Hz, 1H, -CONH-)
Synteseeksempel 20
Fremstilling av Epimer B i hydrokloridformen
[Forbindelse 12] ^
Det første utbytte oppnådd i Synteseeksempel 18 ble rekrystallisert to ganger fra 100 ganger dets vekt av 0,5% saltsyre, hvorved man fikk 2 g Epimer B hydroklorid som farveløse nåler.
Smeltepunkt 158-160°C.
[a]<25>+108° (C=l,' 95% etanol)
u.v: X 236,5nm (95% etanol)
max
IR (Nujol, cm"<1>): 1785, 1730, 1655
NMR ((CD3)2SO, ppm):
1,22 (t, J=7Hz, 3H, -CH2CH3), 1,53 (d, J=5,5Hz, 3H, -CH-CH3), 3,62 (m, 2H, -SCH2"), 3,89 (s, 3H, -0CH3),
4>15 (q, J=7Hz, 2H, -CH2CH3), 5,15 (d, J=5,5Hz, 1H, 6-H), 5,86 (d x d, J=5,5Hz og 8 Hz, 1H,7-H), 4,85~7,15 (br, 3H, -NH<*>6,64 (m, 1H, 3-H),
6,76 (q, J=5,5Hz, 1H, -CH-CH3
6,85 (s, 1H, thiazol 5-H), 9,73 (d, J=8Hz, 1H, -CONH-)
Elementæranalyse:
Beregnet for C18H22<N>5<0>gS2Cl . H20 (553,99)
C: 39,02% H: 4,37% N: 12,64% Cl: 6,40% Funnet: C: 39,08% H: 4,21% N: 12,64% Cl: 6,33%
Synteseeksempel 21
Fremstilling av Epimer B [Forbindelse 13] /
Ved å følge fremgangsmåten ifølge Synteseeksempel 19, ble det oppnådd Epimer B fra produktforbindelsen ifølge Synteseeksempel 20.
Smeltepunkt 121,0°C - 122,0°C.
[a]^<5>+ 113° (C=l, metanol)
IR (KBr, cm"1): 1770, 1670
NMR (CDC£3, ppm):
1,30 (t, J=7Hz, 3H, -CH2CH3), 1,57 (d, J=5,5Hz, 3H, -CH-CH3), 3,30~3,75 (m, 2H,-SCH2), 3,99 (s, 3H, -OCH3),
4,22 (q, J=7Hz, 2H, -CH2CH3), 5,06 (d, J=5,5Hz, 1H, 6-H), 5,80~6,40 (m, 3H, 7-H og -NH2), 6,45~6,75 (m, 1H, 3-H), 6,70 (s, 1H, thiazol 5-H), 6,87 (q, J=5,5Hz, 1H, -CH-CH3), 8,15 (d, J=8Hz, 1H, -CONH-)
Synteseeksempel 2 2
Oppløsning av 70 0 mg 1-(etoksykarbonyloksy)etyl-(6R,7R)-7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-metoksyiminoacetamido]-3-cefem-4-karboksylat [Forbindelse 1] i 10 ml metanol etter-fulgt av hensetting av oppløsningen, ga 195 mg Epimer A [Forbindelse 11].
Preparateksempel 1
En forblandingen fremstilles ved å blande forbindelse 10, vinsyre og stivelse, og til dette å tilsette en vandig hydroksypropylcellulose-oppløsning, i henhold til sammensetningen (per tablett) gjengitt nedenfor. Blandingen granuleres ved knaing, tørking, knusing og sikting. En annen forblanding fremstilt fra en porsjon stivelse og magnesiumstearat tilsettes og blandes med granulatproduktet.
Den oppnådde blanding formes til tabletter.
Preparateksempel 2
Tabletter som hver har sammensetningen gjengitt nedenunder,'fremstilles ved fremgangsmåten ifølge preparat-
Preparateksempel 3
Tabletter som hver har sammensetningen gjengitt nedenunder, fremstilles ved fremgangsmåten ifølge preparateksempel 1.
Preparateksempel 4
Tabletter som hver har sammensetningen gjengitt nedenunder, fremstilles ved fremgangsmåten ifølge preparat-
Preparateksempel 5
Tabletter som hver har sammensetningen gjengitt nedenunder, fremstilles ved fremgangsmåten ifølge.preparat-
30 eksempel 1.
eksempel 1,
eksempel 1.
Preparateksempel 6
Tabletter som hver har sammensetningen gjengitt nedenunder, fremstilles ved fremgangsmåten ifølge preparat-
Preparateksempel 7
15
Tabletter som hver har sammensetningen.gjengitt nedenunder, fremstilles ved fremgangsmåten ifølge preparat-
eksempel 1:
Preparateksempel 8
Tabletter som hver har sammensetningen gjengitt nedenunder, fremstilles ved fremgangsmåten ifølge preparat-
eksempel 1.
Preparateksempel 9
Tabletter som hver har sammensetningen gjengitt nedenunder, fremstilles ved fremgangsmåten ifølge preparat-
R eksempel 1.
Preparateksempel 10
Tabletter som hver har sammensetningen gjengitt nedenunder, fremstilles ved. fremgangsmåten ifølge preparat-
eksempel 1.
Preparateksempel 11
Tabletter som hver har sammensetningen gjengitt nedenunder, fremstilles ved fremgangsmåten ifølge preparat-
eksempel 1.
Preparateksempel 12
Tabletter som hver har sammensetningen gjengitt nedenunder, fremstilles ved fremgangsmåten ifølge preparat-
eksempel 1.
Preparateksempel 13
Tabletter som hver har sammensetningen gjengitt nedenunder,.fremstilles ved fremgangsmåten ifølge preparat-
eksempel 1.
Preparateksempel 14
Tabletter som hver ahar sammensetningen gjengitt nedenunder, fremstilles ved fremgangsmåten ifølge preparat-
eksempel 1.
Preparateksempel 15
Tabletter som hver har sammensetningen gjengitt nedenunder, fremstilles ved fremgangsmåten ifølge preparat-
eksempel 1.
Preparateksempel 16
I overensstemmelse med sammensetningen (pr. kapsel) gjengitt nedenunder, ble stivelse, forbindelse 12 og ravsyre satt til og blandet med en forblanding fremstilt fra en del av stivelsen og magnesiumstearat, og kapsler- ble fylt med den oppnådde blanding ipå en vanlig kjent-måte. , jct^v b -
Preparateksempel 17
En blanding med sammensetningen (pr. kapsel) gjengitt nedenunder fremstilles ved fremgangsmåten ifølge preparateksempel 16 og kapsler fylles med den.
Preparateksempel 18
En blanding med sammensetningen (pr. kapsel) gjengitt nedenunder fremstilles ved fremgangsmåten ifølge preparateksempel 16 og kapsler fylles med den.
Preparateksempel 19
En tørr sirup fremstilles i overensstemmelse med den følgende sammensetning:
Prøve på akutt giftighet
Dataene for den akutte, orale giftighet for cefalosporinderivater (i) og syreaddisjonssalter ifølge foreliggende oppfinnelse hos mus er gjengitt nedenunder.
Dyr: Hann-mus (ICR, 5 uker gamle), n=3
Administreringsmetode: Cefalosporinderivater fremstilt ifølge synteseeksemp-léne ovenfor ble administrert i suspensjonsform i 1% metyl-cellulose-oppløsning oralt til mus i mengder på 0,5 g til 5,0 g/kg.
Oral administrasjonsprøve 1
Cefalosporinderivater fremstilt ifølge synteseeksemplene ovenfor ble administrert oralt til mennesker. Hastighetene for utskilling i urinen som ble funnet for de uforestrede artene), er gjengitt nedenunder i Tabell 1. -. Individer: 3 friske, voksne mennesker av hankjønn.
Administrasjonsmetode: Preparater i enhetsform som inneholder 62,5 mg (aktiv forbindelse) i form av de uforestrede artene ble administrert oralt.
Måling: Målingen ble utført ved hjelp av papir-plate-metoden, idet Bacillus subtilis ble.brukt som prøveorga-nisme.
Anmerkn. 1) Hver organisk syre ble tilsatt i en mengde på
3 mol pr. mol uforestret cefalosporin.
Anmerkn. 2) De ovenfor gjengitte data for utskilling i urin
er hver en middelverdi for de tre individer.
Oral administrasjonsprøve 2
De optisk aktive cefalosporiner ifølge oppfinnelsen ble administrert oralt til mennesker. De funne hastigheter for utskilling i urinen er gjengitt nedenunder i Tabell 2 og 3..
Administrasjonsmetode: Preparater i enhetsform som inneholder 125 mg (aktiv forbindelse) i form av uforestrede arter, ble administrert oralt ved / krysningsmetoden. I
Måling: Målingene ble utført ved hjelp av papirplatemetoden, idet det ble brukt Baeillus subtilis som prøve-organisme.
Resultater: Som vist i Tabell 2 og 3.
Anmerkn. 1) Den organiske syre ble tilsatt i en mengde på 3 mol pr. mol av de uforestrede typene. Anmerkn. 2) Dataene er hver en middelverdi for 4 friske -
voksne.'
Anmerkn. 1) Den organiske syre ble tilsatt i en mengde på
3 mol pr. mol av de uforestrede typene. Anmerkn. 2) Dataene er hver en middelverdi for 4 friske
voksne.
Oral administrasjonsprøve 3
Cefalosporinpreparatene ifølge oppfinnelsen ble administrert oralt til menneskeindivider. Dataene for blod-nivå og utskillingshastighet i urinen funnet for de uforestrede typene er gjengitt nedenunder i Tabell 4.
Administrasjonsmetode: Preparatene i enhetsform fremstilt ifølge preparateksemplene angitt i Tabell 4 ble administrert oralt til voksne menn.
Måling: Målingen ble utført ved hjelp av papirplatemetoden, idet Bacillus subtilis ble brukt som prøveorganisme.
Resultater: Som vist i Tabell 4.
Oral administrasjonsprøve 4
Doseringsformene fremstilt i henhold til basis-sammensetningene gjengitt nedenunder ble administrert oralt til menneskeindivider. Dataene for' utskilling i urinen
funnet for de uforestrede typene er vist nedenunder i Tabell 5. Administrasjonsmåten og prøvemetoden var de samme som i
oral administrasjonsprøve 3.
Basissammensetning 1 (tablett)
BasissaitMensétnirig 2 (tablett) Basissammensetning 3 (kapsel) Basissammensetning 4 (kapsel) Basissammensetning 5 (kapsel)
Basissammensetning 6 (kapsel)
Basis sammens etning 7 (kapsel)
Claims (28)
1. Forbindelse med formel
hvor er en laverealkylgruppe eller dens farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalt.
2. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er i hydrokloridformen.
3. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er syn isbmeren av 1-(etoksykarbonyl-oksy) etyl-7- [2- (2-aminothiazol-4-yl).-2-metoksyiminoacetamido] - 3-cefem-4-karboksylat.
4. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er syn isomeren av 1-(etoksykarbo-nyloksy) etyl-7-[2-(2-aminothiazbl-4-yl)-2-metoksyiminoacet-amido] -3-cefem-4-karboksylat-hydroklorid.
5; Forbindelse ifølge krav 4, karakterisert ved at den er i krystallinsk hydratform.
6. Forbindelse ifølge krav 4, karakterisert ved at den er i krystallinsk monohydratform..
7. Forbindelse ifølge krav 3, karakterisert vedat den er.optisk aktiv og har den spesifikke rotasjon på [a] <26> + 48° (c-1, metanol).
8. Forbindelse ifølge krav 4, karakterisert ved at den er optisk aktiv og har den spesifikke rotasjon på [a]25 +43° (c=l, 95% etanol).
9. Forbindelse ifølge krav 1, karakteris» sert ved at den er syn isomeren' av 1-(etoksykarbonyl-oksy) etyl-7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-etoksyiminoacetamido]-3-cefem-4-karboksylat-hydroklorid. -
10. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er syn isomeren av 1-(etoksykarbonyl-oksy) etyl-7- [2- (2-aminothiazol-4-yl) -2-isobutok-syiminoacet-amido]-3-cefem-4-karboksylat-hydroklorid.
11. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er syn isomeren av 1-(etoksykarbonyl-oksy) etyl-7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-n-propoksyimino-acetamido]-3-cefem-4-karboksylat-hydroklorid.
i
12. Oralt administrerbart farmasøytisk preparat for behandling av infeksjonssykdommer forårsaket av bakterier, karakterisert ved at det som aktiv bestanddel omfatter en forbindelse med formel
hvor er en-lavere alkylgruppe eller dens farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalt.
13. Farmasøytisk preparat ifølge krav 12, karakterisert ved at syreaddisjonssaltet er hydroklorid.
14. Farmasøytisk preparat ifølge krav 12, karakterisert ved at den aktive bestanddel er syn isomeren av 1-(etoksykarbonyloksy)etyl-7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-metoksyiminoacetamido]-3-cefem-4-karboksylat.
15. Farmasøytisk preparat ifølge krav 12, karakterisert ved at den aktive bestanddel er syn isomeren av 1-(etoksykarbonyloksy) etyl-7T-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-metoksyiminoacetamido]-3-cefem-4-karboksylat-hydroklorid.
16. Farmasøytisk preparat ifølge krav 15, karakterisert ved at den aktive bestanddel er i form av et krystallinsk hydrat.
17. Farmasøytisk preparat ifølge krav 15, karakterisert ved at den aktive bestanddel er i form av et krystallinsk monohydrat.
18. Farmasøytisk preparat ifølge krav 14, karakterisert ved at den aktive bestanddel er optisk aktiv og har den spesifikke rotasjon på [ct]^ <6><+> 48° (c=l, metanol).
19. Farmasøytisk preparat ifølge krav 15, karakterisert ved at den aktive bestanddel er optisk aktiv og_har den spesifikke rotasjon på [a] <25> + 43° (c=l,
95% etanol).
20. Farmasøytisk -preparat ifølge krav 12, karakterisert ved at den aktive bestanddel er syn isomeren av 1-(etoksykarbonyloksy)etyl-7-[2-(2-aminothiazolr 4-yl)-2-etoksyiminoacetamido]-3-cefem-4-karboksylat-hydroklorid.
21 Farmasøytisk preparat ifølge krav 12, karakterisert ved at den aktive bestanddel er syn isomeren av 1-(etoksykarbonyloksy)etyl-7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-isobutoksyiminoacetamido]-3-cefem-4-karboksylat- hydroklorid.
22. Farmasøytisk preparat ifølge krav 12, karakterisert ved at den aktive bestanddel er syn isomeren av 1-(etoksykarbonyloksy)etyl-7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-n-propoksyiminoacetamido]-3-cefem-4-karboksylat-hydroklorid.
23. Farmasøytisk preparat ifølge Pet'"hvilket som helst av kravene 12-22, karakterisert ved at det også inneholder en organisk syre.
24. Farmasøytisk preparat ifølge krav 23, karakterisert ved at den organiske syren er en alifatisk karboksylsyre som inneholder i det minste to karboksyl-grupper.
25. Farmasøytisk preparat ifølge krav 23, karakterisert ved at den alifatiske karboksylsyren er en hydroksysyre.
26. Farmasøytisk preparat ifølge et hvilket som helst av kravene 23-25, karakterisert ved at det er i form av et fast preparat.
27. Farmasøytisk preparat ifølge krav 25, karakterisert ved at det også inneholder i det minste et medlem valgt fra gruppen bestående av alkalimetallkarbonater og alkalimetallhydrogenkarbonater.
28. Fremgangsmåte for fremstilling av oralt administrerbare preparater for behandling av bakterieforårsakede infek-sjons sykdommer, karakterisert ved at den omfatter å blande et cefalosporinderivat med den generelle formel
hvor R-j^ er en lavere alkylgruppe eller et syreaddisjonssalt derav med en organisk syre.
29, Fremgangsmåte for fremstilling av cefalosporin-derivater med den generelle formel:
hvor R^ er en lavere alkylgruppe, farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter derav og krystallinske hydrater av disse, karakterisert ved at den omfatter å omsette en forbindelse med den generelle formel:
hvor R^ er som definert ovenfor og R2 er H eller en aminobeskyttende gruppe, eller et reaktivt derivat derav med en forbindelse med den generelle formel
hvor X er et atom eller en gruppe som reagerer med karboksyl-syregruppen eller et reaktivt derivat derav, idet den beskyttende gruppe R2 , dersom R2 er en slik, elimineres, eller å omsette en forbindelse med den generelle formel
hvor R-^ og R2 er som definert ovenfor,
eller et reaktivt derivat derav med en forbindelse med den generelle formel
eventuelt å omdanne produktet til et syreaddisjonssalt, og eventuelt å rekrystallisere sluttproduktet fra et vandig oppløsningsmiddel, vandig saltsyre eller et organiske opp-løsningsmiddel.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP4271881A JPS57156495A (en) | 1981-03-23 | 1981-03-23 | Cephalosporin derivative and remedy for microbism used in oral administration |
| JP56156466A JPS5857385A (ja) | 1981-10-01 | 1981-10-01 | 水和物、その製造法および細菌感染症治療剤 |
| JP56175388A JPS57156496A (en) | 1981-10-30 | 1981-10-30 | Preparation of cephalosporin derivative |
| JP18260081A JPS5885895A (ja) | 1981-11-15 | 1981-11-15 | セフアロスポリン誘導体および経口投与用細菌感染症治療剤 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO820935L true NO820935L (no) | 1982-09-24 |
Family
ID=27461254
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO820935A NO820935L (no) | 1981-03-23 | 1982-03-22 | Cefalosporinderivater og fremgangsmaate for deres fremstilling |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0061162A3 (no) |
| AR (1) | AR231293A1 (no) |
| AU (1) | AU8166182A (no) |
| DK (1) | DK124682A (no) |
| ES (1) | ES510626A0 (no) |
| FI (1) | FI820999L (no) |
| GR (1) | GR76477B (no) |
| IL (1) | IL65297A0 (no) |
| NO (1) | NO820935L (no) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2482587A1 (fr) * | 1980-05-14 | 1981-11-20 | Poudres & Explosifs Ste Nale | Procede de synthese de chloroformiates a-chlores et nouveaux chloroformiates a-chlores |
| DK554481A (da) * | 1980-12-15 | 1982-06-16 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Fremgangsmaade til fremstilling af cephalosporansyrederivater |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1598568A (en) * | 1977-04-19 | 1981-09-23 | Glaxo Lab Ltd | Esters of(6r,7r)-3-carbamoyloxymethyl-7-((z)-2-(fur-2-yl)-2-methoxyiminoacetamido)-ceph-3-em-4-carboxylic acid |
| EP0009671B1 (en) * | 1978-09-12 | 1984-06-13 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Starting compounds for preparing cephem compounds and processes for their preparation |
-
1982
- 1982-03-18 GR GR67640A patent/GR76477B/el unknown
- 1982-03-18 AU AU81661/82A patent/AU8166182A/en not_active Abandoned
- 1982-03-19 DK DK124682A patent/DK124682A/da not_active Application Discontinuation
- 1982-03-19 EP EP82102243A patent/EP0061162A3/en not_active Withdrawn
- 1982-03-19 IL IL65297A patent/IL65297A0/xx unknown
- 1982-03-22 AR AR288824A patent/AR231293A1/es active
- 1982-03-22 ES ES510626A patent/ES510626A0/es active Granted
- 1982-03-22 FI FI820999A patent/FI820999L/fi not_active Application Discontinuation
- 1982-03-22 NO NO820935A patent/NO820935L/no unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AR231293A1 (es) | 1984-10-31 |
| DK124682A (da) | 1982-09-24 |
| FI820999L (fi) | 1982-09-24 |
| IL65297A0 (en) | 1982-05-31 |
| EP0061162A2 (en) | 1982-09-29 |
| EP0061162A3 (en) | 1983-06-08 |
| ES8307819A1 (es) | 1983-07-01 |
| GR76477B (no) | 1984-08-10 |
| AU8166182A (en) | 1982-09-30 |
| ES510626A0 (es) | 1983-07-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0049119B1 (en) | Cephalosporin derivatives, a process for their preparation and compositions containing them | |
| JP2509689B2 (ja) | セファロスポリン誘導体およびそれらの製法 | |
| US5081116A (en) | Cephalosporin derivatives | |
| DK147513B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af cefuroximestere | |
| EP0264091B1 (en) | 3-propenylcephem derivative, preparation thereof, chemical intermediates therein, pharmaceutical composition and use | |
| US4866055A (en) | Cephalosporin derivatives and their crystalline derivatives | |
| AU2006300882B2 (en) | Crystalline sodium salt of cephalosporin antibiotic | |
| HU190166B (en) | Process for producing 7-substituted 3-vinyl-3-cepheme-derivatives | |
| US4189479A (en) | Cephalosporin esters | |
| US5389625A (en) | Cephalosporin compounds | |
| NO820935L (no) | Cefalosporinderivater og fremgangsmaate for deres fremstilling | |
| JP2004536870A (ja) | セフロキシムアキセチルの改良された調製方法 | |
| EP0026811B1 (en) | Cephalosporin derivatives | |
| JPS5953273B2 (ja) | シアノメチルチオアセチルセフアロスポリン類の製造法 | |
| JPS609698B2 (ja) | 経口投与用セフアロスポリン剤 | |
| EP0068403B1 (en) | Cephalosporin compound | |
| GB2051066A (en) | Cephalosporin derivatives suitable for oral administration | |
| EP0109294A2 (en) | Cephalosporin esters | |
| JPS6011714B2 (ja) | セフアロスポリン誘導体およびその製造法 | |
| US5306717A (en) | Cephalosporin derivatives | |
| EP0128028A2 (en) | Cephalosporin derivatives, their production and use | |
| JPH01242589A (ja) | セフエム化合物 | |
| JP3041309B2 (ja) | ３―置換ビニルセファロスポリン誘導体 | |
| HU185685B (en) | Process for preparing new cefem-carboxylic acid derivatives | |
| EP0134132A2 (en) | Cephalosporin esters, their production and use |