JP4919421B2

JP4919421B2 - （ｒ）‐３‐モルフォリンカルボン酸の製造方法

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Publication number: JP4919421B2
Application number: JP2007146535A
Authority: JP
Inventors: 雄一北; 智近藤; 将憲山口
Original assignee: Hokko Chemical Industry Co Ltd
Current assignee: Hokko Chemical Industry Co Ltd
Priority date: 2007-06-01
Filing date: 2007-06-01
Publication date: 2012-04-18
Anticipated expiration: 2027-06-01
Also published as: JP2008297269A

Description

本発明は、Ｌ−４−オキサリジンから、医薬品原料及び中間体として有用な高光学純度を有する（Ｒ）‐３‐モルフォリンカルボン酸を製造する方法に関する。

Ｌ−４−オキサリジン及び（Ｒ）‐３‐モルフォリンカルボン酸は下記の化学式で表すことのできる化合物である。

薬理活性を有する化合物の創製において、３−モルフォリンカルボン酸を分子内に含んだ化合物や、３−モルフォリンカルボン酸を合成中間体または原料として利用した例は多数あり（非特許文献１、特許文献１〜８参照）、したがって、特に光学純度の高い光学活性３−モルフォリンカルボン酸は、合成医薬品の原料として重要な化合物である。

従来の光学活性（Ｒ）‐３‐モルフォリンカルボン酸を製造する方法としては、光学活性アジリジン−２−カルボン酸誘導体を出発物質として、３段階の化学反応（２−クロロエタンの付加、ベンジル基の脱離およびトリエチルアミンを環化剤として使用する環化反応）を経て製造する方法が知られているのみである（非特許文献２、３参照）。

その他、光学不活性であるラセミ体３‐モルフォリンカルボン酸の製造方法として、Ｎ−アセチルモルフォリンを出発物質にして有機合成でラセミ体の３‐モルフォリンカルボン酸を製造する方法（非特許文献４参照）、２−アセトアミド−２−（β−クロロエトキシメチル）マロン酸エステル又はメチル２−ブロモ−３−（β−クロロエトキシ）−プロピオン酸から有機合成でラセミ体の３‐モルフォリンカルボン酸を製造する方法（非特許文献５参照）が知られている。

また、本発明の類似技術として、（１）Ｌ−リジンを出発物質として、亜硝酸ナトリウムによるα位アミノ基のジアゾ化および水酸化バリウムや水酸化ナトリウムを環化剤として用いる環化反応によって光学活性ピペコリン酸を合成する方法（非特許文献６、特許文献９参照）、（２）Ｌ−４−オキサリジンを出発物質として、酵素によるα位アミノの酸化および酵素による還元反応を経て（Ｓ）−３−モルフォリンカルボン酸を合成する方法（特許文献１０参照）が知られている。
国際公開第０２／８３６２４号パンプレット国際公開第０２／８５８６０号パンプレット国際公開第２００４／７４２９１号パンプレット国際公開第２００４／９２１６７号パンプレット国際公開第２００５／１０８３５９号パンプレット米国特許第７１６９７８０号米国特許出願公開第２００２／９９０４７号米国特許出願公開第２００４／１５２７４５号特開２００４−５１６０６号公報特開２００５−９５１６７号公報Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９５，Ｖｏｌ．３８，ｐ．１８５３‐１８６４Ｂｕｌｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｊｐｎ．，１９８７，Ｖｏｌ．６０，ｐ．２９６３‐２９６５ＰｅｐｔｉｄｅＣｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９８６，ｐ．１５３−１５６ＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎＬｅｔｔｅｒｓ．，１９８１，Ｖｏｌ．２２，ｐ．１４１−１４４ＡｍｅｒｉｃａｎＣｈｅｍｉｃａｌＳｏｃｉｅｔｙ，１９５７，Ｖｏｌ．７９，ｐ５６９３−５６９６Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，１９７６，Ｖｏｌ．２４，ｐ．６２１−６３１ＡｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌＡｇｅｎｔｓａｎｄＣｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ，１９６７，ｐ．４０１−４０６

非特許文献２及び３に記載されているような光学活性アジリジン−２−カルボン酸誘導体から光学活性（Ｒ）‐３‐モルフォリンカルボン酸を合成する方法は、各反応終了時に中間体を反応液から取り出す工程が必要であり、操作が煩雑であることから生産コストが高くなる問題点があり、工業的には適さない方法である。

また、類似技術（１）の非特許文献６には、Ｌ−４−オキサリジンを出発物質として、光学活性３−モルフォリンカルボン酸を合成することは記載されていないが、仮に、それらの技術をそのまま応用した場合には下記の問題が生じる。例えば、非特許文献６の類似技術では精製方法の中に、ピペコリン酸をトシル化して精製し、更にトシル基をはずす工程が記載されているが、操作が煩雑となり生産コストが高くなる問題点があることに加え、光学純度自体も低い。

また、特許文献９の類似技術には、出発物質Ｌ−リジンから（Ｓ）−ピペコリン酸が生成することが記載されており、キラル中心の絶対配置が保持される点が、本願のキラル中心の絶対配置が反転する点と異なっている。また、特許文献９には、精製方法の具体的な記載もなく、安価に精製を行うことができないという問題点がある。
類似技術（２）の特許文献１０は、本発明と同じＬ−４−オキサリジンを出発物質としているが、酵素法による（Ｓ）−３−モルフォリンカルボン酸の製造方法である。

本発明は従来の課題を解決するためになされたもので、高光学純度を有する（Ｒ）‐３‐モルフォリンカルボン酸を簡便、安価に製造する方法を提供することを課題とする。

本発明者らは、上記の課題を解決すべく鋭意研究を行った。その結果、出発物質としてＬ−４−オキサリジンを使用し、Ｌ−４−オキサリジンをジアゾ化剤でジアゾ化し、単離・精製することなく環化剤で環化させる製造方法を用いることで、非特許文献２及び３に記載されているような反応溶液中から中間体を精製して合成していくという問題点を解決した。

また、精製方法として強酸性陽イオン交換樹脂（Ｈ^＋型）への（Ｒ）‐３‐モルフォリンカルボン酸の吸着・脱着、強酸性陽イオン交換樹脂（ＮＨ_４ ^＋型）及び強酸性陽イオン交換樹脂（Ｃａ^２＋型）を使用した不純物の除去という簡便な方法を新たに見出した。これによって、精製に関する問題点も解決し、高光学純度の（Ｒ）‐３‐モルフォリンカルボン酸の工業的製造方法を完成させた。

したがって、本発明は、下記のＡ工程〜Ｃ工程、すなわち
（１）Ｌ−４−オキサリジンを酸性溶媒下にジアゾ化剤でジアゾ化し、このジアゾニウム塩溶液をアルカリ剤でｐＨ７．０に調製するＡ工程；
（２）Ａ工程で得た溶液に、Ｌ−４−オキサリジンに対して０．５〜１．２モル当量の水酸化ナトリウム、水酸化カリウム又は水酸化バリウムを加えて環化反応を行い、粗（Ｒ）‐３‐モルフォリンカルボン酸溶液を生成させるＢ工程；
（３）Ｂ工程で得た粗（Ｒ）‐３‐モルフォリンカルボン酸溶液のｐＨを６．５〜７．０に調製した後、イオン交換樹脂を用いて精製するＣ工程；
を含むことを特徴とする、高光学純度を有する（Ｒ）‐３‐モルフォリンカルボン酸の製造方法に関する。

本発明の製造方法は、中間体を反応系から取り出すなどの煩雑な操作を不要とし、同一溶液内で反応操作を行うことを可能とする。また、本発明は、精製に関しても全て水溶媒系で操作できること、（Ｒ）‐３‐モルフォリンカルボン酸を誘導体化するなどの工程が不要であるという、工業的に生産可能な方法を提供することができる。従って、本発明の製造方法を実施することにより、効率良く簡便、安価に高光学純度を有する（Ｒ）‐３‐モルフォリンカルボン酸を製造することができる。

以下に本発明の製造方法について詳細に説明する。
本発明の出発物質であるＬ−４−オキサリジンは、市販のＬ−４−オキサリジン一塩酸塩（和光純薬工業社製及びＡｌｄｒｉｃｈ社製）を購入して使用することができる。また、公知の方法によって微生物による発酵生産物から製造することもできる。一例を挙げると非特許文献７に記載のように、Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓｃｈａｒｔｒｅｕｓｉｓ又はＳｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓｅｒｙｔｈｒｏｃｈｒｏｍｏｇｅｎｅｓに属する放線菌を培養し、培養液中からＬ−４−オキサリジンを一塩酸塩として分離・精製することが可能である。また、新たにＬ−４−オキサリジン生産微生物を自然界から分離して製造に使用してもよい。発酵生産によってＬ−４−オキサリジンを製造することで、安価に出発物質としてのＬ−４−オキサリジンを容易に入手することができる。

Ｌ−４−オキサリジンを酸性溶媒下にジアゾ化剤でジアゾ化する本方法のＡ工程は、次のように行うことができる。
ジアゾ化反応に使用できる溶媒としては、Ｌ−４−オキサリジンが溶解してジアゾ化が進行する溶媒であれば特に限定されないが、試薬の溶解性を考慮すると特に好ましいのは水である。
酸性溶媒の酸としては、鉱酸、有機酸などが使用できるが、好ましくは、塩酸、硫酸、臭化水素酸であり、特に好ましいのは、塩酸である。
ジアゾ化するときの塩酸の濃度としては、１〜１３規定にするのが好ましい。より好ましくは、６〜１２規定の範囲である。
使用するジアゾ化剤は、アミノ基をジアゾ化できる亜硝酸塩試薬が使用でき、例えば、亜硝酸ナトリウムまたは亜硝酸カリウムを挙げることができる。このなかで、好ましくは亜硝酸ナトリウムである。
ジアゾ化剤の添加量は、Ｌ−４−オキサリジンに対して、０．５〜５モル当量の間であり、より好ましくは、１〜２モル当量である。
ジアゾ化反応終了後、アルカリ剤を用いて中和する。この際に、ｐＨ計などを用いて厳密にｐＨ７．０に中和する必要がある。その範囲外では光学純度が著しく低下するか、収率が低くなるという問題が生じる。使用するアルカリ剤は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムであることが好ましく、より好ましくは水酸化ナトリウムである。

Ａ工程で得られた反応溶液から中間体を単離することなく、次のＢ工程の環化反応を同一溶液内で行うことができる。添加する環化剤としては、塩基性塩が挙げられる。例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムまたは水酸化バリウムを挙げることができる。これらのうち、好ましくは水酸化ナトリウムである。

環化剤の添加量は、Ｌ−４−オキサリジンに対して０．５〜１．２モル当量を添加するが、より好ましくは１．０モル当量である。環化剤の添加量が１．２モル当量より多くなると、生成する（Ｒ）‐３‐モルフォリンカルボン酸の光学純度が顕著に低下するため、添加量を厳密に管理する必要がある。

環化剤を添加後に溶液を加熱して反応を促進させる。環化反応温度は２５℃以上であれば特に限定されないが、冷却管を付けた反応容器で加熱還流を行うことがより好ましい。反応時間は環化反応が終了するまでであるが、加熱還流条件ではおよそ５〜３０分である。

環化反応終了後、反応液を室温まで冷却してｐＨを６．５〜７．０に調整する。ｐＨの調整剤はｐＨを６．５〜７．０に調節できるものであれば特に限定されないが、好ましくはジアゾ化反応に使用した酸と、中和に使用したアルカリ剤と同じ物質であり、より好ましくは塩酸と水酸化ナトリウムである。

ｐＨ調整した反応溶液中の陽イオン性物質をそのまま次のＣ工程である強酸性陽イオン交換樹脂（Ｈ^＋型）に吸着させてもよいが、樹脂の使用量を少なくするために、反応溶液中の塩類を減少させてからイオン交換樹脂処理を行うのが好ましい。原理的には水に対する塩類と（Ｒ）‐３‐モルフォリンカルボン酸の溶解度差を利用した塩類の析出除去である。

塩類を析出させるために反応溶液の濃縮を行うが、濃縮は（Ｒ）‐３‐モルフォリンカルボン酸が析出してこない水分量まで行えばよく、好ましくは（Ｒ）‐３‐モルフォリンカルボン酸量の１〜５倍量（ｗ／ｗ）である。

析出した塩類は一般的な方法よって固液分離することが出来る。例えばろ過や遠心分離などである。

次に、Ｃ工程であるイオン交換樹脂による精製工程を説明する。強酸性陽イオン交換樹脂（Ｈ^＋型）にＢ工程で得られた反応溶液中の陽イオン性物質を吸着させ、溶出液で（Ｒ）‐３‐モルフォリンカルボン酸を含んだ陽イオン性物質を遊離させる。この時、使用する溶出液は樹脂から陽イオン性物質を遊離できる物質であれば特に限定されないが、好ましくはアンモニア水、塩酸水または塩化ナトリウム水溶液であり、より好ましくはアンモニア水である。

上述の（Ｒ）‐３‐モルフォリンカルボン酸を含んだ溶出液を濃縮して、溶液中のアンモニアを除去する。その後、未反応のＬ−４−オキサリジンをＮＨ_４ ^＋型の陽イオン交換樹脂に吸着させて溶液中から除去する。使用するイオン交換樹脂としては、強酸性陽イオン交換樹脂（ＮＨ_４ ^＋型）または弱酸性陽イオン交換樹脂（ＮＨ_４ ^＋型）を使用することができるが、強酸性陽イオン交換樹脂（ＮＨ_４ ^＋型）を使用することが好ましい。

強酸性陽イオン交換樹脂（ＮＨ_４ ^＋型）に未反応のＬ−４−オキサリジンを吸着させて除去した溶液を濃縮し、強酸性陽イオン交換樹脂（Ｃａ^２＋型）を充填したカラムを用いてクロマトグラフィーを行う。この操作によって、（Ｒ）‐３‐モルフォリンカルボン酸の合成時に生成する副生産物（Ｌ−４−オキサリジンのα位アミノ酸が水酸化された、２−ｈｙｄｏｒｏｘｙ−３−（β−ａｍｉｎｏｅｔｈｏｘｙ）−ｐｒｏｐｉｏｎｉｃａｃｉｄと推察している）と（Ｒ）‐３‐モルフォリンカルボン酸を分離することができる。副生産物はＣａ^２＋型の強酸性陽イオン交換樹脂に親和性があるため、（Ｒ）‐３‐モルフォリンカルボン酸より後に溶出する。そのため、簡単に両物質を相互に分離することができる。

その後、（Ｒ）‐３‐モルフォリンカルボン酸を含む画分を集めて活性炭で脱色し、濃縮後にメタノール又はエタノールを添加して結晶を析出させて、（Ｒ）‐３‐モルフォリンカルボン酸を回収することができる。
このようにして、高光学純度を有する（Ｒ）‐３‐モルフォリンカルボン酸を簡便に製造することができる。

以上、本発明の実施形態を説明したが、本発明は、他の形態で実施することが可能である。

例えば、上述の実施形態では、Ｃ工程で陽イオン交換樹脂を使用する実施形態を示したが、本発明は、陰イオン交換樹脂を使用することもできる。さらに、シリカゲルクロマトグラフィーを用いた精製工程も可能である。

本発明による製造方法の具体例を以下の実施例に示すが、本発明はこれらの実施例等により何ら限定されるものではない。

本実施例では、３−モルフォリンカルボン酸の定量分析及び光学純度分析を以下の方法で実施した。

定量分析は高速液体クロマトグラフィーを用い内部標準法にて算出した。分析条件は以下のとおりである。
カラム：ＹＭＣ社製ＨｙｄｒｏｓｐｈｅｒｅＣ１８（内径４．６ｍｍ、カラム長２５ｃｍ）
カラム温度：４０℃
検出器：ＵＶ検出器
測定波長：２５４ｎｍ
溶媒：アセトニトリル：水（０．０２５％硫酸銅、０．０２５％オクタンスルフォン酸ナトリウム）＝１３：８７
流速：１．０ｍｌ／ｍｉｎ
内部標準物質：Ｌ−バリン
溶出時間：３−モルフォリンカルボン酸５．４（ｍｉｎ）

光学純度分析法はキラルカラムを用いた高速液体クロマトグラフィーで行った。分析条件は以下のとおりである。
カラム：ダイセル社製ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＷＨ（内径４．６ｍｍ、カラム長２５ｃｍ）
カラム温度：５０℃
検出器：ＵＶ検出器
測定波長：２５４ｎｍ
溶媒：０．２５ｍＭ硫酸銅水溶液
流速：０．５ｍｌ／ｍｉｎ
溶出時間：（Ｒ）−３−モルフォリンカルボン酸２５．４（ｍｉｎ）
（Ｓ）−３−モルフォリンカルボン酸３０．１（ｍｉｎ）

^１Ｈ‐および^１３Ｃ‐ＮＭＲは特に指示がない限り、重水（Ｄ_２Ｏ）の溶液で、日本電子（株）社製の核磁気共鳴装置（モデルＪＮＭ−ＬＡ３００）を使用して測定した。

Ｌ−４−オキサリジン一塩酸塩５．５２ｇを水３０．０ｍｌに溶解し、濃塩酸３６．０ｇを加え撹拌した。この水溶液の温度を０〜５℃に保ちながら、亜硝酸ナトリウム２．８９ｇを水１８．０ｍｌに溶かした亜硝酸ナトリウム水溶液を１時間かけて滴下した。滴下終了後、溶液の温度を１５℃以下に保ちながら約４．５時間撹拌した。次に溶液の温度を２５℃以下に保ちながら４８％（ｗ／ｗ）水酸化ナトリウム水溶液を加えて反応溶液をｐＨ７．０に中和した。引き続き環化剤として４８％（ｗ／ｗ）水酸化ナトリウム水溶液２．４５ｇ（Ｌ−４−オキサリジンに対して１．０モル当量）を加え、加熱還流下にて２０分間反応させた。室温まで反応溶液を冷却後、塩酸水溶液でｐＨを６．９に調整した。この反応溶液中の３−モルフォリンカルボン酸量を測定した結果、３−モルフォリンカルボン酸生成量は３．１６ｇ（反応収率８０．６％）であった。
反応溶液を塩化ナトリウムが析出するまでエパポレーターで減圧濃縮し、結晶をろ紙でろ過して溶液と分離した。結晶を少量の冷メタノールで洗浄し、ろ液と洗浄液を混合した。この操作をもう一度行って溶液中から析出してくる塩化ナトリウムを除去した。
ろ液と洗浄液の混合液をエパポレーターで減圧濃縮してメタノールを除去し、蒸留水を加えて１００ｍｌになるよう希釈した。この溶液を強酸性陽イオン交換樹脂ＤｕｏｌｉｔｅＣ２０（Ｈ^＋型）５０ｍｌを充填したカラムに通液して、イオン交換樹脂に３−モルフォリンカルボン酸を吸着させた。イオン交換水を１５０ｍｌ通液してカラムを水洗後、２％アンモニア水２５０ｍｌを通液して３−モルフォリンカルボン酸をイオン交換樹脂から遊離させ、カラムから溶出した。この溶出液を回収し、エパポレーターで減圧濃縮してアンモニアを除去した。
濃縮残渣に蒸留水を加えて１５０ｍｌになるよう希釈した。この溶液を強酸性陽イオン交換樹脂ＤｕｏｌｉｔｅＣ２０（ＮＨ_４ ^＋型）５０ｍｌを充填したカラムに通液して、イオン交換樹脂に未反応のＬ−４−オキサリジンを吸着させた。３−モルフォリンカルボン酸を含んだカラム通過液を回収し、エパポレーターで減圧濃縮した。
濃縮残渣に蒸留水を加えて１００ｍｌになるよう希釈した。この溶液を強酸性陽イオン交換樹脂ＤｉａｉｏｎＵＢＫ５３０（Ｃａ^２＋型）１００ｍｌを充填したカラムに通液して、合成中に生成する副生産物と３−モルフォリンカルボン酸をクロマト分離した。副生産物より先に溶出してくる３−モルフォリンカルボン酸を回収し、エパポレーターで約１００ｍｌになるまで減圧濃縮した。その溶液に活性炭（フジ活性炭花Ｆ２）を０．５ｇ添加して撹拌し、一晩静置して溶液の脱色を行った。この溶液をろ紙でろ過して活性炭を除去後、更に孔径０．２μｍのフィルターでろ過した。そのろ液をエパポレーターで減圧濃縮し、その濃縮液にエタノールを添加して結晶化させた。この結晶をグラスフィルターでろ過して回収し乾燥させたところ、３−モルフォリンカルボン酸の白色結晶１．９４ｇ（回収率６１．４％）を得た。
この結晶サンプルのＮＭＲ分析を行なったところ、次の^１Ｈ‐ＮＭＲ及び^１３Ｃ−ＮＭＲケミカルシフト値を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ；δ（ｐｐｍ）３．９８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．６，１１．４Ｈｚ）、３．７７（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝３．６，１３．２Ｈｚ）、３．５１‐３．６８（３Ｈ，ｍ）、３．１７（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝３．２，１３．２Ｈｚ）、３．０１（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝３．６，９．９，１３．５Ｈｚ）
^１３Ｃ−ＮＭＲ；δ（ｐｐｍ）１７１．３、６６．８、６４．０、５７．７、４２．９
得られた３‐モルフォリンカルボン酸の絶対配置は（Ｒ）型で、（Ｒ）‐３‐モルフォリンカルボン酸の光学純度は、９９．８％ｅ．ｅ．であった。

Ｌ−４−オキサリジン一塩酸塩５．５２ｇを水３０．０ｍｌに溶解し、濃塩酸３６．０ｇを加え撹拌した。この水溶液の温度を０〜５℃に保ちながら、亜硝酸ナトリウム２．８９ｇを水１８．０ｍｌに溶かした水溶液を滴下した。滴下終了後、溶液の温度を１５℃以下に保ちながら約４．５時間撹拌した。次に溶液の温度を２５℃以下に保ちながら３０％（ｗ／ｗ）水酸化カリウム水溶液を添加して反応溶液をｐＨ７．０に中和した。引き続き環化剤として３０％（ｗ／ｗ）水酸化カリウム水溶液５．６１ｇ（Ｌ−４−オキサリジンに対して１．０モル当量）を加え、加熱還流下にて２０分間反応させた。室温まで反応溶液を冷却後、塩酸水溶液でｐＨを６．９に調整した。この反応溶液中の３−モルフォリンカルボン酸量を測定した結果、３−モルフォリンカルボン酸生成量は２．６８ｇ（反応収率６８％）であった。
反応液の一部を実施例１に準じて精製して光学純度を測定したところ、（Ｒ）‐３‐モルフォリンカルボン酸の光学純度は９８．３％ｅ．ｅ．であった。

Ｌ−４−オキサリジン一塩酸塩５．５２ｇを水３０．０ｍｌに溶解し、濃塩酸３６．００ｇを加え撹拌した。この水溶液の温度を０〜５℃に保ちながら、亜硝酸ナトリウム２．８９ｇを水１８．０ｍｌに溶かした水溶液を滴下した。滴下終了後、溶液の温度を１５℃以下に保ちながら約４．５時間撹拌した。次に溶液の温度を２５℃以下に保ちながら４８％（ｗ／ｗ）水酸化ナトリウム水溶液を添加して反応溶液をｐＨ７．０に中和した。引き続き環化剤として水酸化バリウム・８水和物４．６５ｇ（Ｌ−４−オキサリジンに対して０．５モル当量）を加え、加熱還流下にて２０分間反応させた。室温まで反応溶液を冷却後、塩酸水溶液でｐＨを６．９に調整した。この反応溶液中の３−モルフォリンカルボン酸量を測定した結果、３−モルフォリンカルボン酸生成量は２．１ｇ（反応収率５４％）であった。
反応液の一部を精製して光学純度を測定したところ、（Ｒ）‐３‐モルフォリンカルボン酸の光学純度は９７．６％ｅ．ｅ．であった。

Ｌ−４−オキサリジン一塩酸塩１．８４ｇを水１０．０ｍｌに溶解し、濃塩酸１２．０ｇを加え撹拌した。この水溶液の温度を０〜５℃に保ちながら、亜硝酸ナトリウム０．８３ｇを水６．０ｍｌに溶かした水溶液を滴下した。滴下終了後、溶液の温度を１５℃以下に保ちながら約４．５時間撹拌した。次に溶液の温度を２５℃以下に保ちながら４８％（ｗ／ｗ）水酸化ナトリウム水溶液を添加して反応溶液をｐＨ７．０に中和した。引き続き環化剤として４８％（ｗ／ｗ）水酸化ナトリウム水溶液０．４１ｇ（Ｌ−４−オキサリジンに対して０．５モル当量）を加え、加熱還流下にて２０分間反応させた。室温まで反応溶液を冷却後、水酸化ナトリウム水溶液でｐＨを６．９に調整した。この反応溶液中の３−モルフォリンカルボン酸量を測定した結果、３−モルフォリンカルボン酸生成量は０．６ｇ（反応収率４６％）であった。
反応液の一部を実施例１に準じて精製して光学純度を測定したところ、（Ｒ）‐３‐モルフォリンカルボン酸の光学純度は９８．２％ｅ．ｅ．であった。

Ｌ−４−オキサリジン一塩酸塩０．９２ｇを水１０．０ｍｌに溶解し、濃塩酸１２．０ｇを加え撹拌した。この水溶液の温度を０〜５℃に保ちながら、亜硝酸ナトリウム０．４８ｇを水６．０ｍｌに溶かした水溶液を滴下した。滴下終了後、溶液の温度を１５℃以下に保ちながら約４．５時間撹拌した。次に溶液の温度を２５℃以下に保ちながら４８％（ｗ／ｗ）水酸化ナトリウム水溶液を添加して反応溶液をｐＨ７．０に中和した。引き続き環化剤として４８％（ｗ／ｗ）水酸化ナトリウム水溶液０．４８ｇ（Ｌ−４−オキサリジンに対して１．２モル当量）を加え、加熱還流下にて２０分間反応させた。室温まで反応溶液を冷却後、塩酸水溶液でｐＨを６．９に調整した。この反応溶液中の３−モルフォリンカルボン酸量を測定した結果、３−モルフォリンカルボン酸生成量は０．４６ｇ（反応収率７０％）であった。
反応液の一部を実施例１に準じて精製して光学純度を測定したところ、（Ｒ）‐３‐モルフォリンカルボン酸の光学純度は９７．６％ｅ．ｅ．であった。

Ｌ−４−オキサリジン一塩酸塩３．６８ｇを水１０．０ｍｌに溶解し、濃塩酸１２．０ｇを加え撹拌した。この水溶液の温度を０〜５℃に保ちながら、亜硝酸ナトリウム１．９３ｇを水６．０ｍｌに溶かして滴下した。滴下終了後、溶液の温度を１５℃以下に保ちながら約４．５時間撹拌した。次に溶液の温度を２５℃以下に保ちながら４８％（ｗ／ｗ）水酸化ナトリウム水溶液を添加して反応溶液をｐＨ７．０に中和した。引き続き環化剤として４８％（ｗ／ｗ）水酸化ナトリウム水溶液１．９２ｇ（Ｌ−４−オキサリジンに対して１．２モル当量）を加え、加熱還流下にて２０分間反応させた。室温まで反応溶液を冷却後、塩酸水溶液でｐＨを６．９に調整した。この反応溶液中の３−モルフォリンカルボン酸量を測定した結果、３−モルフォリンカルボン酸生成量は２．０４ｇ（反応収率７８％）であった。
反応液の一部を実施例１に準じて精製して光学純度を測定したところ、（Ｒ）‐３‐モルフォリンカルボン酸の光学純度は９７．６％ｅ．ｅ．であった。

比較例１
Ｌ−４−オキサリジン一塩酸塩１．８４ｇを水１０．０ｍｌに溶解し、濃塩酸１２．０ｇを加え撹拌した。この水溶液の温度を０〜５℃に保ちながら、亜硝酸ナトリウム０．８３ｇを水６．０ｍｌに溶かした水溶液を滴下した。滴下終了後、溶液の温度を１５℃以下に保ちながら約４．５時間撹拌した。次に溶液の温度を２５℃以下に保ちながら４８％（ｗ／ｗ）水酸化ナトリウム水溶液を添加して反応溶液をｐＨ７．０に中和した。引き続き環化剤として４８％（ｗ／ｗ）水酸化ナトリウム水溶液１．２３ｇ（Ｌ−４−オキサリジンに対して１．５モル当量）を加え、加熱還流下にて２０分間反応させた。室温まで反応溶液を冷却後、塩酸水溶液でｐＨを６．９に調整した。この反応溶液中の３−モルフォリンカルボン酸量を測定した結果、３−モルフォリンカルボン酸生成量は０．９３ｇ（反応収率７１％）であった。
反応液の一部を実施例１に準じて精製して光学純度を測定したところ、（Ｒ）‐３‐モルフォリンカルボン酸の光学純度は８７．１％ｅ．ｅ．であった。

比較例２
Ｌ−４−オキサリジン一塩酸塩１．８４ｇを水１０．０ｍｌに溶解し、濃塩酸１２．０ｇを加え撹拌した。この水溶液の温度を０〜５℃に保ちながら、亜硝酸ナトリウム０．８３ｇを水６．０ｍｌに溶かした水溶液を滴下した。滴下終了後、溶液の温度を１５℃以下に保ちながら約４．５時間撹拌した。次に溶液の温度を２５℃以下に保ちながら４８％（ｗ／ｗ）水酸化ナトリウム水溶液を添加して反応溶液をｐＨ７．０に中和した。引き続き環化剤として４８％（ｗ／ｗ）水酸化ナトリウム水溶液１．６４ｇ（Ｌ−４−オキサリジンに対して２．０モル当量）を加え、加熱還流下にて２０分間反応させた。室温まで反応溶液を冷却後、塩酸水溶液でｐＨを６．９に調整した。この反応溶液中の３−モルフォリンカルボン酸量を測定した結果、３−モルフォリンカルボン酸生成量は０．９２ｇ（反応収率７０％）であった。
反応液の一部を実施例１に準じて精製して光学純度を測定したところ、（Ｒ）‐３‐モルフォリンカルボン酸の光学純度は６５．９％ｅ．ｅ．であった。

比較例３
Ｌ−４−オキサリジン一塩酸塩１．８４ｇを水１０．０ｍｌに溶解し、濃塩酸１２．０ｇを加え撹拌した。この水溶液の温度を０〜５℃に保ちながら、亜硝酸ナトリウム０．６９ｇを水６．０ｍｌに溶かした水溶液を滴下した。滴下終了後、溶液の温度を１５℃以下に保ちながら約４．５時間撹拌した。次に溶液の温度を２５℃以下に保ちながら４８％（ｗ／ｗ）水酸化ナトリウム水溶液を添加して反応溶液をｐＨ７．０に中和した。引き続き環化剤として４８％（ｗ／ｗ）水酸化ナトリウム水溶液２．０５ｇ（Ｌ−４−オキサリジンに対して２．５モル当量）を加え、加熱還流下にて２０分間反応させた。室温まで反応溶液を冷却後、塩酸水溶液でｐＨを６．９に調整した。この反応溶液中の３−モルフォリンカルボン酸量を測定した結果、３−モルフォリンカルボン酸生成量は０．６６ｇ（反応収率５０％）であった。
反応液の一部を実施例１に準じて精製して光学純度を測定したところ、（Ｒ）‐３‐モルフォリンカルボン酸の光学純度は５５．０％ｅ．ｅ．であった。

比較例４
Ｌ−４−オキサリジン一塩酸塩１．８４ｇを水１０．０ｍｌに溶解し、濃塩酸１２．０ｇを加え撹拌した。この水溶液の温度を０〜５℃に保ちながら、亜硝酸ナトリウム０．６９ｇを水６．０ｍｌに溶かした水溶液を滴下した。滴下終了後、溶液の温度を１５℃以下に保ちながら約４．５時間撹拌した。次に溶液の温度を２５℃以下に保ちながら４８％（ｗ／ｗ）水酸化ナトリウム水溶液を添加して反応溶液をｐＨ７．０に中和した。引き続き環化剤として４８％（ｗ／ｗ）水酸化ナトリウム水溶液４．２０ｇ（Ｌ−４−オキサリジンに対して５．１モル当量）を加え、加熱還流下にて２０分間反応させた。室温まで反応溶液を冷却後、塩酸水溶液でｐＨを６．９に調整した。この反応溶液中の３−モルフォリンカルボン酸量を測定した結果、３−モルフォリンカルボン酸生成量は０．６５ｇ（反応収率５０％）であった。
反応液の一部を実施例１に準じて精製して光学純度を測定したところ、（Ｒ）‐３‐モルフォリンカルボン酸の光学純度は２５．４％ｅ．ｅ．であった。

比較例５
Ｌ−４−オキサリジン一塩酸塩１．８４ｇを水１０．０ｍｌに溶解し、濃塩酸１２．０ｇを加え撹拌した。この水溶液の温度を０〜５℃に保ちながら、亜硝酸ナトリウム０．６９ｇを水６．０ｍｌに溶かした水溶液を滴下した。滴下終了後、溶液の温度を１５℃以下に保ちながら約４．５時間撹拌した。次に溶液の温度を２５℃以下に保ちながら４８％（ｗ／ｗ）水酸化ナトリウム水溶液を添加して反応溶液をｐＨ７．０に中和した。引き続き環化剤として４８％（ｗ／ｗ）水酸化ナトリウム水溶液９．６０ｇ（Ｌ−４−オキサリジンに対して１１．６モル当量）を加え、加熱還流下にて２０分間反応させた。室温まで反応溶液を冷却後、塩酸水溶液でｐＨを６．９に調整した。この反応溶液中の３−モルフォリンカルボン酸量を測定した結果、３−モルフォリンカルボン酸生成量は０．２２ｇ（反応収率１７％）であった。
反応液の一部を実施例１に準じて精製して光学純度を測定したところ、（Ｒ）‐３‐モルフォリンカルボン酸の光学純度は８．４％ｅ．ｅ．であった。

表１に実施例と比較例の反応条件とその結果を示す。

表１の結果から明らかなように、添加した環化剤のオキサリジンに対するモル比が１．５以上であると、光学純度が９７％ｅ．ｅ．より極端に低下することがわかる。
また、３種類の環化剤によって合成された（Ｒ）‐３‐モルフォリンカルボン酸の光学純度は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム及び水酸化バリウムの間で大きな差が認められないこともわかる。

Claims

下記のＡ工程〜Ｃ工程、すなわち
（１）Ｌ−４−オキサリジンを酸性溶媒下にジアゾ化剤でジアゾ化し、このジアゾニウム塩溶液をアルカリ剤でｐＨ７．０に調製するＡ工程；
（２）Ａ工程で得た溶液に、Ｌ−４−オキサリジンに対して０．５〜１．２モル当量の水酸化ナトリウム、水酸化カリウム又は水酸化バリウムを加えて環化反応を行い、粗（Ｒ）‐３‐モルフォリンカルボン酸溶液を生成させるＢ工程；
（３）Ｂ工程で得た粗（Ｒ）‐３‐モルフォリンカルボン酸溶液のｐＨを６．５〜７．０に調製した後、イオン交換樹脂を用いて精製するＣ工程；
を含むことを特徴とする、高光学純度を有する（Ｒ）‐３‐モルフォリンカルボン酸の製造方法。
Ｃ工程におけるイオン交換樹脂を用いる精製が、強酸性陽イオン交換樹脂（Ｈ^＋型）、強酸性陽イオン交換樹脂（ＮＨ_４ ^＋型）または弱酸性陽イオン交換樹脂（ＮＨ_４ ^＋型）および強酸性陽イオン交換樹脂（Ｃａ^２＋型）を順次使用することを特徴とする、請求項１に記載の高光学純度を有する（Ｒ）‐３‐モルフォリンカルボン酸の製造方法。