JPH02278A - イソチアゾロンの製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、単一槽による３−イソチアゾロンの製造法に
関するものであり、３．３°−ジチオジプロピオン酸、
３−チオプロピオン酸またはそれらの対応酸ハライドを
、チオニルハライドと、［（ニ）酸ハライドが前もって
生成していない場合である。］次に約１当量のハロゲン
化剤と、そして約２モルの第一アミンおよび塩基（酸脱
除剤）と、さらに非ハロゲン化剤ゲン化イソチアゾロン
にするためにハロゲン化剤（約２当ｆｆ１）と、順次反
応させることにより製造する０本発明では別の工程での
（ジ）チオプロピオン−Ｎ、Ｎ’−ジアミンの製造を必
要としない。

また出発物質として（ニ）酸を使用した場合、加水分解
しやすい（ニ）酸クロライドの単離および処理を必要と
しない、さらに、５−ハローまたは４．５−ジハロチア
ゾロンへのハロゲン化も可能であって、即ち、最終工程
において、追加のハロゲンまたはハロゲン化剤を加える
か、単離した非ハロゲン化イソチアゾロンをさらにハロ
ゲン化するか、または、アミンとの反応後の中間体と追
加のハロゲンまたはハロゲン化剤とを、第２槽に同時供
給するとかによって行うことができる。

２−置換イソチアゾロン、４−ハロ、５−ハロー、およ
び４．５−ジハロイソチアゾロンは、生体の調整、特に
殺生効果のある化合物であることが知られている。この
ことについては米国特許第４．２０５．４３１号および
第４．２６５、Ｒ９９号を参照すればよい。

米国特許第３，７６１，４８８号およびヨーロッパ特許
出願第９５９０７号中に記載されているように、慣用の
製造法は、３−メルカプト−Ｎ−置換プロピオンアミド
（または３．３°−ジチオ−Ｎ、Ｎ’−置換プロピオン
アミド）を製造し、目的とする非ハロゲン化イソチアゾ
ロン生成物を製造するためにハロゲン化している。ハロ
ゲン化またはジハロゲン化イソチアゾロンの製造は、ハ
ロゲン／アミドの比率を高くすればよい、メルカプトプ
ロピオンアミドの製造は、経費がかかるかめんどうな方
法で得られる中間体を含む、いくつかの製造工程を必要
とするものであり、上記アミドを生成するのに必要なア
ミンの官能性が、例えばシクロアルキルとかアリール（
アミン）である場合のように、反応性に乏しいものであ
る場合には特に複雑である。

ハロゲンには塩素または臭素または両方が含まれるので
あって、好ましいハロゲンは塩素である。ハロゲンにつ
いての同様な限定は、ハロゲン化剤にも適用される。

Ｌｕｔｔｒｉｎｇｈａｕｓ等［Ａｎｇｅｗ、　Ｃｈｅｍ
、　Ｉｎｔ、　Ｅｄ、　Ｅｎｇ、　３．６７（１９６４
）　；　Ｌｉｅｂｉｇｓ　Ａｎｎ、　Ｃｈｅｍ、　６７
９．１２３（１９６４）　］は、ジジチオ酸と、チオニ
ルクロライドと次に塩素と、そしてさらにピリジン塩基
を含むアミンと順次別々の槽で反応させて、低収率の飽
和イソチアゾリジンが得°られたことを報告しているが
、その活性イソチアゾロンまでの反応は行われていない
。

同様に、Ｋｈａｒａｓｃｈ等［Ｊ、　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅ
ｍ、　２８．１９０１　（１９６３）】は、４−チオ酪
酸先駆物質から飽和６員環を製造している。

本発明は、公知の殺生効果のあるイソチアゾロンの新規
製造法を提供するものであり、これらは冷却塔、製紙工
場、金属加工、油田、ラテックス、化粧品、家庭用クリ
ーナー、ランドリー、テキスタイル、プラスチックおよ
び樹脂、木材、皮革および獣皮、写真、燃料、塗料、ス
イミングプール、医療用装置、薬剤、食品および飼料の
貯蔵、殺菌剤および消毒剤といった種々の利用分野で利
用できる。

本発明の製造法は、下記の反応順序によるものである。

（ハロゲンとして、塩素を利用した場合について示す、
） ２　Ｃｌ５Ｃ）Ｉ！ｌ！ＨＣＯＣＩ （ＩＩＩ） ↓ ２ＲＮＨ。

（Ｉａ） （Ｉｂ） 本発明の製造法における出発物質の第１アミンとしては
、アルキルアミン、好ましくはＣ４〜Ｃ１のアルキルア
ミン、シクロアルキルアミン、好ましくはシクロヘキシ
ルアミン、フェニルアミン、４−クロロフェニルアミン
のようなアリールアミン、ベンジルアミンにようなアル
カリールアミンおよび、ハロゲン化／環化反応に影響し
ない他の残基を使用できる。特に好ましいのは、ｎ−オ
クチルアミンである。（望ましい生成物を得るためには
アミンは第１アミンでなくてはならない、）ジチオ二酸
（Ｖ［）として適するものは、３．３°−ジチオジブロ
ビオン酸が最も好ましく、特に得られたイソチアゾロン
を、４．５−ジクロロイソチアゾロンのような塩素化誘
導体にする場合には、これが好ましい、他の出発物質と
しての酸としては、３．３°−ジチオ−２，２°−ジア
ルキルジプロピオン酸、３，３°−ジチオ−２，２°−
ジクロロジプロピオン酸のようなものがある。ハロゲン
化および環化反応に影響を与えないものであれば、２お
よび／または２°の位置に他の基が置換されていてもよ
い。

ジチオジメチルプロピオン酸を出発物質とし、最終へロ
ゲン化反応を行うと、目的とする４−メチル−５−・へ
ロー２−Ｗ１換イソチアゾロンを生成する。

このようなジチオ二酸は市販されており入手可能である
か、または公知の製造法により容易に製造することがで
きる。

チオ酸（Ｖ）としては、３−チオプロピオン酸が最も好
ましく、特に、このイソチアゾロンを例えばその４．５
−ジクロロイソチアゾロンのような塩素化誘導体にする
場合には、これが好ましい、他の出発物質としての酸と
しては、例えば３−チオ−２−（低級アルキル）プロピ
オン酸および３−チオ−２−クロロプロピオン酸がある
。ハロゲン化および環化反応に影響を与えないものであ
れば、２−位に他の置換基が置換されているものであっ
てもよい。

３−チオ−２−メチルプロピオン酸を出発物質とし、最
終のハロゲン化反応を行うと、目的とする４−メチル−
５−へロー２−置換イソチアゾロンが生成する。

チオ酸も、市販されており入手可能であるか、または公
知の製造法により容易に製造できる。対応の酸ハライド
も出発物質として適している。

（ジ）酸ハライド（ｒＶ）をその場で、または別途製造
するのにチオニルハライドを使用する場合、チオニルク
ロライドおよびチオニルブロマイドが好ましく、最も好
ましいのはチオニルクロライドである。（ニ）酸ハライ
ドを他の方法で、例えば三塩化リン、三臭化リンまたは
アセチルクロライドを使用して製造することもできるが
、単一反応槽による合成を順次続行する場合、これらの
反応の副生物が望ましくない影響を与える。

二酸ハライド（ＩＶ）をハロゲン化剤で処理するとへロ
チオブロビオニルハライド（ｍ）が生成する。ハロゲン
化剤としては、塩素または臭素が好ましいが、最も好ま
しいのは塩素である。他のハロゲン化剤としては、スル
フリルクロライド、スルフリルブロマイド、Ｎ−クロロ
スクシンイミド、Ｎ−ブロモスクシンイミド等がある。

過剰の酸と反応させるため酸脱除剤を使用する必要があ
る。酸脱除剤としては有機塩基または無機塩基のいずれ
を使用してもよい０反応条件下に悪影響を与えない第３
級アミンおよび窒素環化合物が好ましく、トリアルキル
アミンが最も好ましい。

へロチオブロビオニルハライド（ＩＩＩ）を、次式（式
中Ｒは上記の通りである。） で示されるアミンで処理して、閉環したイソチアゾロン
（ＩＩ）を製造し、これをハロゲン化して目的とする活
性イソチアゾロン（Ｉ）を製造する。

一連の反応（即ち、ハロゲン化、アミド化−ハロゲン化
）は、約−２０℃〜約３５℃の範囲の温度で行い、副反
応を最小限に抑える。熱論、この温度範囲外でも行うこ
とも可能ではある。不活性または実質的に不活性の溶媒
を使用してもよく、例えばクロロベンゼンのような八口
ベンゼンまたはハロゲン化脂肪族化合物を使用する。一
連の反応時間は、−工程当り約０．５〜約３時間である
。

【（ニ）酸パライトのその場での生成は約１〜約１０時
間とさらに長時間にわたって行われる。］（ニ）酸また
は（ニ）酸ハライドのハロゲンに対する比は、最初のハ
ロゲンの添加の際は約ｌ：１に保つ０次に反応性アミン
の２モルと、当量量の酸脱除剤をを加える。最終のハロ
ゲン化は、非ハロゲン化イソチアゾロンを目的生成物と
する場合は、約２モルのハロゲンを使用する。この非ハ
ロゲン化イソチアゾロンは、公知方法で分離し、安定化
および精製してもよく、また直接さらにハロゲン化する
ために使用してもよい。

５−八口イソチアゾロン（Ｉ　ｂ）を製造する場合は、
最終反応工程の間に、さらに４当量のハロゲン化剤を添
加する。好ましい方法は、粗生成物の非ハロゲン化イソ
チアジジンと約４当量のハロゲンを第１槽と一連となっ
ている第２槽に同時に加える方法である。このようにす
ると全体反応が１つの操作で行うことができる。

４．５−ジハロイソチアゾロン（Ｉ　ｂ）を中間体を単
離せずに製造しようとする場合には、非ハロゲン化アミ
ン化中間体を、５−ハロ化合物について記載したのと同
様にして、必要な添加ハロゲン（約６当量）と−緒に第
２反応槽中に加えればよい。

実施例１ ここでは、３．３°−ジチオジプロピオン酸から、３−
ｎ−オクチルイソチアゾロンを製造した。

機械的攪拌器、窒素導入口および１０％の水酸化ナトリ
ウムトラップへの出口を備えた５００ｎ＋１２用フラス
コに２０ｇ　（０，０９５Ｍ）の３．３°−ジチオジプ
ロピオン酸、２００ｍ！２のクロロベンゼンおよび０．
２５ｍβのピリジンを入れた。　２４．９ｇ（０，２１
Ｍ）のチオニルクロライドの入った添加ロートからチオ
ニルクロライドを滴下添加した。混合物を４５℃に加熱
し、２．５時間攪拌した。混合物は均一でなかったので
一夜攪拌した。（反応は全く均一とは言えなかったが、
この時点で反応が行われた。）混合物を４５℃まで再加
熱し、窒素で１５分間スパージした。残りのチオニルク
ロライドを真空下に１時間ストリッピングし、次に５０
ｍＩ２のクロロベンゼンを入れた。混合物を一２０℃ま
で冷却してから、６、Ｒｇ　（０，０９６Ｍ）の塩素を
１６分間かけて加えた。０．５時間攪拌してから、混合
物を０〜５℃まで温めて、２４．６ｇ（０，１８８Ｍ）
のｎ−オクチルアミンと１９．２８（０，１８８１Ａ）
のトリエチルアミンを１００＋ｎＩ２のクロロベンゼン
に溶かした溶液を、反応温度が５℃未満になるように滴
下添加した。（添加時間は１．７５時間）この溶液が温
まってから、３５℃まで加熱した。この間、反応により
一旦増粘し、次に粘度低下した１次に、塩素（１３，５
ｇ、　０．１９Ｍ）を３５℃で４０分間かけて供給し、
さらに１時間攪拌した。混合物を４００ｍ℃の水で３回
洗浄してから、溶媒を真空下に除去し、３６ｇの３−ｎ
−オクチルイソチアゾロンを、黒味かかった油状のもの
として得た。細管ガスクロマトグラフィーによる分析で
、３−Ｑ−オクチルイソチアゾロンの収量は２１、Ｒｇ
（５３，７％）であることがわかった。

実施例２ ここでは、３．３°−ジチオジブロビオニルクロライド
を製造した。

機械的攪拌器、窒素導入口と１０％の水酸化ナトリウム
トラップに通じる出口を備えた、３００ｍβ用丸底フラ
スコに、１６９ｇ（１，４２Ｍ）のチオニルクロライド
と１００ｇ　（０，４８Ｍ）の３．３°−ジチオジプロ
ピオン酸とを入れた。得られたスラリーを攪拌してから
ピリジンの０．５ｍｌを加えた。混合物を一夜攪拌した
。過剰のチオニルクロライドを室温で真空下に発泡がお
さまるまで除去してから、さらに４０°〜５０℃で１時
間半保った。オレンジ色の液体として得られた３、３°
−ジチオジプロビオニルクロライドは、精製せずに実施
例３で使用した。

実施例３ ここでは３−！ｌ！ｌオーチルイソチアゾロンを製造し
た。

実施例２の生成物をクロロベンゼンで稀釈し、−２０℃
まで冷却し、さらに塩素化する以外は、実施例１の方法
を（り返した０分析により、５９．６％の収率で３−！
２−オクチルイソチアゾロンが得られたことがわかった
。

同様にしてｎ−オクチルアミンの代りにシクロヘキシル
アミンを使用すると、３−シフＣヘキシルイソチアゾロ
ンが得られた。

実施例４ ここでは、３−チオプロピオン酸から、３−！！−オク
チルイソチアゾロンを製造した。

３．３°−ジチオジプロピオン酸の代りに３−チオプロ
ピオン酸を使用し、実質的に実施例１の方法を実施する
と、反応の発熱部分の間に、白色固体の３−ｎ−オクチ
ルイソチアゾロンが沈澱した。高圧液体クロマトグラフ
ィーによる最終反応混合物の分析結果は３−！！−オク
チルイソチアゾロンが４５．９％の収率で得られたこと
を示した。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒ＾１はアルキル、置換アルキル、アリール、置
   換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキルまた
   はアルカリールであり、Ｒ＾２は水素、ハロゲンまたは
   アルキルであり、Ｒ＾３は水素またはハロゲンである。 ） で示される化合物の単一槽による製造法であって、 式 ＸＯＣＣＨＲ＿２ＣＨ＿２ＳＳＣＨ＿２ＣＨＲ＿２ＣＯ
   Ｘ（式中Ｒ＾２は上記した通りであり、Ｘはハロゲンで
   ある。） で示される化合物を１当量のハロゲン化剤で処理し次に
   、酸脱除剤と式 Ｒ＾１−ＮＨ＿２ （式中Ｒ＾１は上記した通りである。） で示されるアミン２当量との混合物を添加し、最後に２
   〜６当量のハロゲン化剤を添加することからなる製造法
   。 ２、Ｘがクロロである請求項１記載の製造法。 ３、Ｒ＾２が水素であり、Ｘがクロロである請求項１記
   載の製造法。 ４、Ｒ＾２が低級アルキルである請求項１記載の製造法
   。 ５、Ｒ＾１がアルキルまたはシクロアルキルである請求
   項１記載の製造法。 ６、Ｒ＾１がｎ−オクチルである請求項５記載の製造法
   。 ７、Ｒ＾１がシクロヘキシルである請求項５記載の製造
   法。 ８、ジチオ二酸ハライドがチオニルハライドとＨＳＣＨ
   ＿２ＣＨＲ＿２ＣＯＯＨとを反応させることによりその
   場で形成される請求項１記載の製造法。 ９、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒ＾１はアルキル、置換アルキル、アリール、置
   換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキルまた
   はアルカリールである。） で示される、２−置換−５−ハロ−イソチアゾロンの製
   造法であって、式 ＸＯＣＣＨ＿２ＣＨ＿２ＳＳＣＨ＿２ＣＨ＿２ＣＯＸ（
   式中Ｘはハロゲンである。） で示される化合物をまず１当量のハロゲン化剤で処理し
   次に、式 Ｒ＾１−ＮＨ＿２ （式中Ｒ＾１は上記の通りである。） で示されるアミンの２当量を酸脱除剤と共に添加し、最
   後に４当量のハロゲン化剤を添加することからなる製造
   法。 １０、ハロゲンがクロロであり、Ｒ＾１がＣ＿１〜Ｃ＿
   ■のアルキルまたはシクロアルキルである請求項９項記
   載の製造法 １１、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒ＾１はアルキル、置換アルキル、アリール、置
   換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキルまた
   はアルカリールである。） で示される化合物の単一槽による製造法であって、式 ＣｌＯＣＣＨ＿２ＣＨ＿２ＳＳＣＨ＿２ＣＨ＿２ＣＯＣ
   ｌで示される化合物と、まず１当量のハロゲン化剤で処
   理し次に式 Ｒ＾１−ＮＨ＿２ （式中Ｒ＾１は上記の通りである。）のアミンの約２当
   量を酸脱除剤と共に添加し、最後に、この混合物を約６
   当量のハロゲン化剤で処理することからなる製造法。 １２、Ｒ＾１がＣ＿１〜Ｃ＿■のアルキルまたはシクロ
   アルキルである請求項１１記載の製造法。 １３、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒ＾１はアルキル、置換アルキル、アリール、置
   換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキルまた
   はアルカリールである。） で示される化合物の単一槽による製造法であって、式 ＣｌＯＣＣＨ＿２ＣＨ＿２ＳＳＣＨ＿２ＣＨ＿２ＣＯＣ
   ｌで示される化合物を、まず１当量のハロゲン化剤で処
   理し次に約２当量の、式Ｒ＾１−ＮＨ＿２で示されるア
   ミンを酸脱除剤と共に添加し、次にこの反応混合物と約
   ６当量の塩素化剤とを、ほぼ同じ速度で第２槽に添加す
   ることからなる製造法。 １４、Ｒ＾１がＣ＿１〜Ｃ＿■のアルキルまたはシクロ
   アルキルである請求項１３記載の製造法。 １５、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒ＾１はアルキル、置換アルキル、アリール、置
   換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキルまた
   はアルカリールである。） で示される化合物の製造法であって、式 ＨＳＣＨ＿２ＣＨ＿２ＣＯＣｌ で示される化合物を、まず約１当量の塩素で処理し、次
   に、２当量の式Ｒ＾１−ＮＨ＿２で示されるアミンを酸
   脱除剤と共に添加し、最後に得られた反応混合物を約４
   当量の塩素で処理することからなる製造法。 １６、Ｒ＾１がＣ＿１〜Ｃ＿■のアルキルまたはシクロ
   アルキルである請求項１５記載の製造法。 １７、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒ＾１はアルキル、置換アルキル、アリール、置
   換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキルまた
   はアルカリールである。） で示される化合物の製造方法でつて、式 ＨＳＣＨ＿２ＣＨ＿２ＣＯＣｌ で示される化合物を約１当量の塩素で処理し、次に、式 Ｒ＾１−ＮＨ＿２ で示されるアミンの２当量を酸脱除剤と共に添加し、得
   られた反応混合物と約４当量の塩素化剤とを、ほぼ同じ
   速度で第２槽に添加することよりなる製造法。 １８、Ｒ＾１がＣ＿１〜Ｃ＿■のアルキルまたはシクロ
   アルキルである請求項１７記載の製造法。