JPH02156899A

JPH02156899A - 光学活性化合物の製造法

Info

Publication number: JPH02156899A
Application number: JP63309832A
Authority: JP
Inventors: Kazutoshi Miyazawa; 宮沢　和利; Naoyuki Yoshida; 尚之吉田
Original assignee: Chisso Corp
Current assignee: JNC Corp
Priority date: 1988-12-09
Filing date: 1988-12-09
Publication date: 1990-06-15
Anticipated expiration: 2013-12-16
Also published as: JP2838527B2

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】（産業上の利用分野）本発明は、生理活性物質、機能性材料などに使用されう
る光学活性化合物の出発物質となる光学活性化合物とそ
の製造方法に関するものである。

（従来の技術と発明が解決しようとする課題）光学活性
アルコール類および光学活性エステル類は、医薬、農薬
などの生理活性物質、あるいは機能性材料等の出発物質
またはその中間体として有用な物質であると考えられる
が、光学異性体が存在することから、その一方の対掌体
のみを多く含有していなければ充分な生理活性あるいは
充分な機能特性を示さない。従って、どちらか一方を純
度良く含むものが必要である。

光学活性体を得るためには、不斉合成を行うか、通常の
合成化学的手法で得られるラセミ体を分割するか、ある
いは光学活性な物質から立体化学的手法で変換して合成
するかしなければならないが、これらの方法は工程が煩
雑であったり、希少な原料を使用しなければならないな
ど、工業的に不利なものが殆どであった。

それゆえ、工業的に有利な方法によって本発明の光学活
性体を得る技術の開発が望まれてきた。

特に本発明者らは工業的に有利な方法で光学活性なアル
コールおよびそのエステル化合物を製造するべく鋭意努
力の結果、酵素を用いて極めて効率的に光学活性化合物
を得る方法を見出すに至った。

（課題を解決するための手段）即ち、本発明は次式（ｒ）ＲＲ２−ＣＨＣＨｚ　　ＯＸ　　　　・・・（Ｉ）＊（但し、上式において、Ｒ１は水素原子又は炭素数２〜
２０のアルカノイル基を示し、Ｒ２は炭素数１〜４０の
アルキル基、アルケニル基、アルキニル基を示すが、鎖
中にハロゲン原子、シアン基、ベンゼン環、シクロヘキ
サン環、ピリジン環、ピリミジン環、ピリダジン環、ピ
ラジン環、ジオキサン環、ビシクロオクタン環、又はそ
れらの置換生成物、酸素原子、窒素原子、ケイ素原子、
硫黄原子のいずれかを含むことができ、Ｘはテトラヒド
ロピラニル基、ベンジル基、アルカノイル基等の有機合
成化学的手法により着脱可能な保護基を示し、＊で付さ
れた炭素は不斉炭素を示す。）で表される新規な化合物
である。

また、本発明は、次式（ＩＩ）ＯＲ’ Ｒ２−ＣＨ−ＣＨ２−０Ｘ　　・・・（Ｉ［）（但し、
上式において、Ｒ’　、Ｒ”　、Ｘは上記と同じである
。）で表される化合物に、加水分解酵素の存在下に、実
質的に水分の存在しない条件下でエステルを作用させエ
ステル交換反応を行い、Ｒ一体およびＳ一体のどちらか
一方に冨む光学活性なアルコールおよびそのエステル体
に分割することを特徴とする前記式（１）で表される光
学活性化合物の製造法である。

本発明の方法においては、実質的に水分の存在しない条
件下で反応を行う。この方法は水分や水分の代わりに低
級アルコールなどを用いる必要がないことから、交換さ
れるエステルや合成されるエステルの加水分解、目的物
でないエステルの生成物等の副反応を殆ど起こさず、ま
た酵素の反応後の容易な分離、再使用が容易である。さ
らに実質的に水分の存在しない条件下で反応を行うため
微生物汚染が起こらず、特別な装置、防腐剤、滅菌処理
等の必要がなく、開放系で反応が行なえる。

また、基質濃度も通常の有機合成反応と同等かそれ以上
の高い基質濃度で行なえる。

次に本発明について詳細に説明する。

本発明において、原料となる（Ｒ，Ｓ）−化合物は例え
ば次の様な経路によって容易に製造できる。

ＯＨＯＨＲ”ＣＨＣＨ２０１（−Ｒ”ＣＨＣＨ２ＯＸ（ＩＩＩ　
）　　　　　　　（（ＩＩ　）式においてＲ１が水素原
子のもの）即ち、工業的に入手可能な（ＩＩＩ）式で示されるジオ
ールに保護基を導入することによって（１’ｌ、Ｓ）−
化合物（ｎ）が得られる。また、（ＩＶ）（Ｖ）ＯＨ →　　Ｒ２ＣＨＣＨｚＯＸ（（■）式においてＲ１が水素原子のもの）上式の様に
入手可能な（ＴＶ）に保護基を導入した後、還元剤を用
いカルボニル基を還元することによって（Ｒ，Ｓ）−化
合物（ｎ）が得られる。

また、（Ｖｌ）　　　　　　　（（ｎ）式においてＲ１が水素
原子のもの）上式の様に工業的に安価に生産されるエポキシ化合物（
Ｖｌ）を開環することによって（Ｒ，Ｓ）−化合物が得
られる。また、その他−船釣な有機合成化学的手法を用
いて様々な経路で製造することが可能である。

また、使用するエステルも容易に入手できる市販品で充
分であり、プロピオン酸メチル、酪酸エチル、ステアリ
ン酸エチル、ラウリン酸トリクロロエチル、ラウリン酸
ブチル、エチレングリコールジアセテート等が使用でき
るが、中でもトリグリセリドが好ましく、例えばトリア
セチン、トリプロピオニン、トリブチリン、トリカプロ
イン、トリステアリン、トリラウリン、トリミリスチン
、トリオレイン等が挙げられる。

更に本発明において用いられる酵素としては、加水分解
酵素が用いられ、特にリパーゼ、リボプロティンリパー
ゼ、エステラーゼ等が好ましい。

しかしくＲ，Ｓ）−化合物に作用してＲ一体、Ｓ一体の
どちらか一方の化合物と優先的にエステルと不斉エステ
ル交換反応させる能力を有するものであれば、その種類
を問わない。例えば市販されている酵素として次表に示
したものが挙げられる。

また、これらの酵素の外に、上述の不斉エステル交換反
応を行う加水分解酵素を生産する微生物であれば、その
種類を問わずに、その酵素を取り出し使用することがで
きる。かかる微生物の例として、アルスロバクタ−（Ａ
ｒｔｈｒｏｂａｃｔｅｒ）属、アクロモバクタ−（八ｃ
ｒｏｍｏｂａｃ　ｔｅｒ）属、アルカリゲネス（Ａｌｃ
ａｌｉｇｅｎｅｓ）属、アスペルギルス（Ａｓｐｅｒｇ
ｉｌｌｕｓ）属、クロモバクテリウム（Ｃｈｒｏｍｏｂ
ａｃｔｅｒｉｕｍ）属、カンディダ（Ｃａｎｄｉｄａ）
属、ムコール（Ｍｕｃｏｒ）属、シュウドモナス（Ｐｓ
ｅｕｄｏｍｏｎａｓ）属、リゾプス（Ｒｈ　１ｚｏｐｕ
ｓ）属等に属するものが挙げられる。

次に本発明の製造方法について更に詳しく説明する。本
発明においては、（Ｒ，Ｓ）−化合物をエステル、好ま
しくはトリグリセリドと混合し、酵素と効率良く接触す
ることにより反応が行われる。ここで使用する（Ｒ，Ｓ
）−化合物、およびトリグリセリドなどのエステルはい
ずれも特別の処理をせずに使用することができる。（Ｒ
，Ｓ）−化合物がエステルに難溶である場合は、ヘプタ
ンやトルエン等の有機溶媒を加えても良い。このとき反
応温度は０ないし１００℃が適当であり、酵素の種類に
より最適な反応温度は違うが、特に好ましくは３０ない
し４５℃である。反応時間は、基質の種類により、５な
いし２０００時間であるが、反応温度、酵素の種類、基
質濃度を変化させることにより短縮も可能である。

基質である（Ｒ，Ｓ）−アルコールとエステルの割合は
ｔ：Ｏ，Ｓないし１：２（モル比）、好ましくは１：１
．１ないし１：２　（モル比）が適当である。

この様にして不斉エステル交換反応を行った後、酵素は
通常の濾過操作で反応系より除去することができ、その
まま再使用することができる。濾液である反応物は減圧
蒸留あるいは、カラムクロマトグラフィー等の操作によ
り光学活性なアルコールと対掌体である光学活性なエス
テルにそれぞれ分離することができ、さらに得られた光
学活性なエステルは加水分解反応を行うことにより、前
述の光学活性なアルコールと対掌体である光学活性なア
ルコールを得ることができる。

以上の操作により、Ｒ一体、Ｓ一体それぞれ光学活性な
アルコールを得ることができる。

（発明の効果）本発明（１）式の化合物は、一方の水酸基のみが保護さ
れたジオール化合物あるいは、２つの水酸基が異なる置
換基で修飾された化合物であるため容易に種々の化合物
に変換される。

例えば、一般式（１）弐において、Ｒ’＝−Ｈｌ（実施
例１の化合物）は容易に光学活性な３−ヒドロキシペン
クン酸あるいは、光学活性な２−メチル−３−ヒドロキ
シペンクン酸に変換されるが、これはタバコシバンムシ
（Ｌａｓｉｏｄｅｒｍａ　５ｅｒｒｉｃｏｒｎｅ）のフ
ェロモンであるセリコニン（ｓｅｒｒｉｃｏｒｎｉｎ）
あるいは無水セリコニンの出発原料として有用である（
Ｒ，Ｗ、　ｌ（ｏｆｆｍａｎｎ　ｅｔ　ａｌ、、　Ｔｅ
ｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔ、。

刹、　　３４７９　　（１９８２））。

更に例えば一般式（１）式に於いてＲ’＝−ＩＩ。

Ｒ”　−−（−ＣＩ２ｂＣＬである化合物は容易に１−
ヨード２−ヘプタツールに変換されるが、これはプロス
タグランジンの出発原料として有用である（ＥＪ、　Ｃ
ｏｒｅｙ　ｅｔ　ａｔ、、　Ｊ、　Ａｍ、ｃｈｅｍ、　
Ｓｏｃ、＋　９３＋　１４９１（１９７１））。

またＮ）式の化合物は、ジオール化合物あるいはエポキ
シ化合物に変換されるので様々の化合物の出発物質とし
て有用である。

更に、本発明の製造法による効果を次に列挙する。

■　不斉エステル変換反応につ鈷ては実質的に水分の存
在しない条件で反応を行うことから、不必要なエステル
の加水分解が殆ど起こらない。

■　酵素の回収、再使用が容易に行なえる。

■　反応が比較的低温で、なおかつ開放系で行えるため
、特別の装置、材料を必要としない。

■　−段階の反応で高純度の光学活性体を得ることがで
きる。

■　緩衝溶液などを必要としないため、生化学反応にも
かかわらず基質濃度を高くでき、基質に対して大容量の
反応容器を必要としない。

（実施例）以下、さらに本発明を代表的な実施例により具体的に説
明する。

実施例１光学活性１−テトラヒドロピラニルオキシ−２−ブタノ
ール（（■）式に於いてＲ’　＝　−Ｈ。

の製造第一段　（±）−１−テトラヒドロピラニルオキシ−２
−ブタノンの製造１−ヒドロキシ−２−ブタノン１００ｇ、　２．３−ジ
ヒドロピラン１４３ｇ、ジクロロメタン２００　ｒｎｌ
の混合物を０℃に冷却して、ここにｐ−トルエンスルホ
ン酸ピリジウム塩４．８ｇのジクロロメタン７５＋＋＋
４！溶液を滴下し、水冷下４時間、続いて室温にて１時
間攪拌し一夜放置した。溶液を氷冷し、炭酸水素ナトリ
ウム３ｇを加え１時間攪拌した後、減圧下でジクロロメ
タンを除去した。ｎ−へブタン２００　ｍｌを加えシリ
カゲルクロマトグラフィーで精製し、溶媒留去後、減圧
蒸留して（±）−１−テトラヒドロピラニルオキシ−２
−ブタノン１７４ｇヲ得た。

ｂ、ｐ、　８２°Ｃ（４，５Ｔｏｒｒ）第二段　（±）
−１−テトラヒドロピラニルオキシ−２−ブタノールの
製造ＬｉＡＺＨ４３８ｇ、テトロヒドロフラン１１の混合物
を０℃に冷却しく±）−１−テトラヒドロピラニルオキ
シ−２−ブタノン１７３ｇのテトラヒドロフラン４５０
　ｍｌ溶液を徐々に滴下したのち室温において３時間攪
拌した。

反応物を氷冷し、酢酸エチル３００　ｍｌｌ、水３００
　ＭＥ、２Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液３００艷を加え
た。

反応系より濾過により固体を除去したのち、濾液より減
圧下でテトラヒドロフランを除去し、シリカゲルクロマ
トグラフィーで精製し、溶媒を留去しく±）−１−テト
ラヒドロピラニルオキシ−２ブタノ一ル６４ｇを得た。

第三段　（±）−１−テトラヒドロピラニルオキシ−２
−ブタノールの光学分割酵素（天野製薬、リパーゼ「アマノＪ　ＣＥＳ）１０ｇ
、　　（Ｒ，５）−１−テトラヒドロピラニルオキシ２
−ブタノール６０ｇ、ｌ−リブチリン１１７ｇの混合物
を３８℃で１０日間攪拌した。反応停止後、濾過により
酵素を除き、酵素をｎ−へブタンにより濾紙上で洗浄し
た。濾液よりｎ−へブタンを留去し、残香をシリカゲル
クロマトグラフィーで精製し、光学活性な１−テトラヒ
ドロピラニルオキシ−２ブタノール２２．５ｇ及び光学
活性な１−テトラヒドロピラニルオキシ−２−ブチリル
オキシブタノール２０．８ｇを得た。

得られた化合物の同定は、ＮＭＲチャートによる構造解
析により行った。

実施例２光学活性１−テトラヒドロピラニルオキシ−２ブタノー
ルの光学純度の決定第一段　光学活性１．２−ブタンジオールの製造実施例
１の第三段で得られた光学活性１−テトラヒドロピラニ
ルオキシ−２−ブタノール４．３　ｇ　。

ｐ−）ルエンスルホン酸ピリジウム塩０．６ｇ、エタノ
ール２０艷の混合物を６０℃にて３時間攪拌した。

減圧下にてエタノールを留去したのち、減圧蒸留にて０
．４８ｇの光学活性１，２−ブタンジオールを得た。ｂ
、　ｐ、　７８°Ｃ（１０Ｔｏｒｒ）。

第二段　光学活性１．２−ブタンジオールジアセテート
の製造光学活性１，２−ブタンジオール０．４８ｇ、トルエン
５ｍ！、ピリジン２，５　ｒｎｌの混合物に水冷上塩化
アセチル１．７ｇを滴下したのち２時間攪拌した。水１
０ｍ１、トルエン１０　ｍｌを加え攪拌したのち、２Ｎ
＝水酸化ナトリウム、次いで水で洗浄し、トルエン層を
無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。減圧下トルエンを
留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精
製し１．２−ブタンジオールジアセテートを得た。この
もののガスクロマトグラフィー純度は９８．９％であり
、また、比施光度は、（α）　Ｐ−１２，２℃（Ｃ＝１
．０８、ＣＨｚ　ＣＪ　ｚ）　Ｔ：　’ｊｏ　ッた。ま
た光学分割カラム（商品名Ｃｈｉｒａｌ　Ｃｅｌ　ＯＢ
、ダイセル化学工業製）を用いて光学純度を測定したと
ころ、そのピーク面積から、このものの光学純度は８５
％ｅｅであることが判明した。

実施例３光学活性１−テトラヒドロピラニルオキシ−２−ブチリ
ルオキシブタノールの光学純度の決定第一段　光学活性
２−ブチリルオキシ−１−ブタノールの製造実施例１の第三段で得られた光学活性１−テトラヒドロ
ピラニルオキシ−２−ブチリルオキシブタノール９．５
ｇ、　ｐ　−）ルエンスルホン酸ピリジウム塩１．５ｇ
、エタノール５９ｍ１の混合物を６０℃にて３時間攪拌
した。減圧下にてエタノールを留去したのち、減圧蒸留
にて５．Ｏｇの光学活性２−ブチリルオキシ−１−ブタ
ノールを得た。ｂ、　ｐ、　９０℃　（４Ｔｏｒｒ）。

第二段　光学活性１．２−ブタンジオールの製造ＬｉＡ
ｊ）Ｉｔ　５．Ｏｇ、テトランドロフラン３Ｑｍｌの混
合物を０°Ｃに冷却し、光学活性２−プチリルオキシ−
１−ブタノールのテトラヒドロフラン１５−溶液を徐々
に滴下したのち、室温に於いて３間接半攪拌した。反応
物を氷冷し、酢酸エチルｌ　Ｑ　ｍｌ、水１〇−１２Ｎ
＝水酸化ナトリウム水溶液ＩＱ＋＋＋ｆを加えた。

反応系より濾過により固体を除去したのち、濾液より減
圧下でテトラヒドロフランを除去し、３，４ｇの光学活
性１．２−ブタンジオールを得た。

第三段　光学活性１，２−ブタンジオールジアセテート
の製造光学活性１．２−ブタンジオール０．３４ｇ、トルエン
５　ｍｌ、ピリジン２．５ｍｌの混合物に水冷下、塩化
アセチル１．２ｇを滴下したのち２時間攪拌した。水ｌ
　Ｑ　ｍｌ、トルエン１０ｍｆを加え攪拌したのち、２
Ｎ水酸化ナトリウム水溶液、次いで水で洗浄し、トルエ
ン層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。

減圧下、トルエンを留去し残渣をシリカゲルクロマトグ
ラフィーにより精製し、１．２−ブタンジオールジアセ
テートを得た。このもののガスクロマトグラフィー純度
は９５．０％であり、また比施光度は、（α）　ａＯ＝
　＋１４．８　（ｃ　＝１．１２、ＣＨ（１！３）　Ｔ
：　；ｊｏ　ッた。

また、光学分割カラム（商品名Ｃｈｉｒａｌ　Ｃｅｌ　
ＯＢダイセル化学工業製）を用いて光学純度を測定した
ところ、対掌体の存在は認められず、光学純度が１００
％ｅｅであることがわかった。

特許出願人　チ　ッ　ソ　株　式　会　社手続補正書平成元年１１月ＩＯ日

Claims

【特許請求の範囲】

（１）一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼・・・（ I ）（但し、上式において、Ｒ＾１は水素原子又は炭素数２
〜２０のアルカノイル基を示し、Ｒ＾２は炭素数１〜４
０のアルキル基、アルケニル基、アルキニル基を示すが
、鎖中にハロゲン原子、シアノ基、ベンゼン環、シクロ
ヘキサン環、ピリジン環、ピリミジン環、ピリダジン環
、ピラジン環、ジオキサン環、ビシクロオクタン環、又
はそれらの置換生成物、酸素原子、窒素原子、ケイ素原
子、硫黄原子のいずれかを含むことができ、Ｘは有機合
成化学的手法により着脱可能な保護基を示し、＊で付さ
れた炭素は不斉炭素を示す。）で表されるＲ−体或いは
Ｓ−体である光学活性化合物。
（２）Ｒ＾２が炭素数１〜４０のアルキル基である請求
項１記載の光学活性化合物。
（３）Ｘがテトラヒドロピラニル基である請求項１記載
の光学活性化合物。
（４）Ｒ＾２が炭素数２〜１０のアルキル基である請求
項１記載の光学活性化合物。
（５）Ｒ＾２がエチル基である請求項１記載の光学活性
化合物。
（６）Ｒ＾２がエチル基、Ｘがテトラヒドロピラニル基
である請求項１記載の光学活性化合物。
（７）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼・・・（II）（但し、上式において、Ｒ＾１は水素原子又は炭素数２
〜２０のアルカノイル基を示し、Ｒ＾２は炭素数１〜４
０のアルキル基、アルケニル基、アルキニル基を示すが
、鎖中にハロゲン原子、シアノ基、ベンゼン環、シクロ
ヘキサン環、ピリジン環、ピリミジン環、ピリダジン環
、ピラジン環、ジオキサン環、ビシクロオクタン環、又
はそれらの置換生成物、酸素原子、窒素原子、ケイ素原
子、硫黄原子のいずれかを含むことができ、Ｘは有機合
成化学的手法により着脱可能な保護基を示す。）で表さ
れる化合物に、加水分解酵素の存在下に、実質的に水分
の存在しない条件下でエステルを作用させエステル交換
反応を行い、Ｒ−体およびＳ−体のどちらか一方に富む
光学活性なアルコールおよびそのエステル体に分割する
ことを特徴とする請求項１記載のＲ−体或いはＳ−体で
ある光学活性化合物の製造法。
（８）使用するエステルがトリグリセリドである請求項
７記載の製造法。
（９）加水分解酵素がリパーゼである請求項７記載の製
造法。
（１０）リパーゼがシュウドモナス属に由来する請求項
９記載の製造法。